DK157764B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tri-, tetra- eller pentapeptider med indvirkning paa immunreguleringen - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af tri-, tetra- eller pentapeptider med indvirkning paa immunreguleringen Download PDFInfo
- Publication number
- DK157764B DK157764B DK264782A DK264782A DK157764B DK 157764 B DK157764 B DK 157764B DK 264782 A DK264782 A DK 264782A DK 264782 A DK264782 A DK 264782A DK 157764 B DK157764 B DK 157764B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- lys
- arg
- asp
- val
- amino acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 12
- 108010001055 thymocartin Proteins 0.000 claims description 8
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 7
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N Lys-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 102100023981 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Human genes 0.000 description 6
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 6
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 5
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- -1 pentafluorophenyl ester Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 description 3
- FYLUBIRVRMDTFQ-HNNXBMFYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) (2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC=1C(=C(F)C(F)=C(F)C=1F)F)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FYLUBIRVRMDTFQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- USBVDPVTFGLYPZ-NSHDSACASA-N (4-nitrophenyl)methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 USBVDPVTFGLYPZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010543 22q11.2 deletion syndrome Diseases 0.000 description 1
- PIITZDSTZQZNQH-JTQLQIEISA-N 4-o-tert-butyl 1-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O PIITZDSTZQZNQH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N Ala-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000398 DiGeorge Syndrome Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007924 IgA Deficiency Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YAVWDJDEOLOYQO-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOO YAVWDJDEOLOYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOO JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039915 Selective IgA immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 201000007156 immunoglobulin alpha deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009802 regulation of hormone levels Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 208000029138 selective IgA deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034252 thymus extracts Drugs 0.000 description 1
- BZPCSFNCKORLQG-NSHDSACASA-N z-arg(no2)-oh Chemical compound [O-][N+](=O)NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BZPCSFNCKORLQG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/66—Thymopoietins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/18—Thymus derived hormone or factor; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
O
1 DK 157764 B:
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte tri-, tetra- eller pentapeptider, der har en indflydelse på immunreguleringen.
Forsøg, som er gennemført i de seneste få år, har 5 afsløret, at thymushormoner direkte deltager i de processer, der regulerer den T-lymphocyt-afhængige immunologiske ligevægt.
De formodes at omdanne unge T-celler til modne, differentierede celler, der spiller en central rolle ved den celle-medierede immunitet og ved reguleringen af de forskellige immunreaktioner. 10 Thymushormonerne udøver ikke blot deres virkning i thymus, men også uden for denne og spiller en rolle ved dannelsen af cytotok-siske og undertrykkende celler samt hjælpeceller. De lovende resultater af de første kliniske forsøg, der blev foretaget med thymusekstrakter på patienter lidende af immundefekter 15 eller cancer, gav en yderligere tilskyndelse til forskningsaktivitet inden for dette område. Det er endvidere blevet påvist, at ved DiGeorge-syndromet, IgA-mangel og generel hudturberku-lose falder thymus-niveauet i serum, medens der ved rheumatoid arthritis er blevet observeret en forhøjelse af thymus-niveauet. 20 Det kan derfor med rimelighed konkluderes, at regulering af hormonniveauet vil have en gunstig indflydelse på disse sygdomme (E. Arrigoni-Martelli: Drugs of Today 1(5, 203 (1980)).
Et af thymushormonerne, der er blevet isoleret som et ensartet produkt, strukturelt identificeret og endog synteti-25 seret, er thymopoietin (Goldstein et al.. Nature 247, 11 (1974), Goldstein et al., Ann. N.Y. Sci. 249 177 (1975) og US patentskrift nr. 4,002.740 og 4.071.949) bestående af 49 aminosyrer. Forsøgene, der er gennemført med det naturlige og derefter det syntetiske produkt (Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. 25, 1486 30 (1977), Bliznakov et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 80, 631 (1978)), viser utvetydigt, at thymopoietin inducerer differentieringen af T-celler både in vitro og in vivo.
På grund af de begrænsede naturlige ressourcer af thymopoietin, der ikke er tilstrækkelige til at opfylde det store 35 behov, og den høje pris af det syntetiske produkt, er der blevet påbegyndt en omfattende forskningsaktivitet for at finde det
O
2 DK 157764 B
aktive center i thymopoietin. Først blev et tridecapeptid, thymopoietin (24-41), (Schlesinger et al., Cell 5., 631 (1978)) og derefter et pentapeptid, thymopoietin (32-36) (betegnet TP5) rapporteret at besidde de biologiske egenskaber af det komplet-5 te hormon (Goldstein et al., Science 204, 1309 (1979), US patentskrift nr. 4.190.646). For nylig er der også blevet beskrevet visse fragmenter og analoge af TP5, som imidlertid er uvirksomme ved forsøgssystemet (Abiko et al., Chem. Pharm.
Bull. 28, 2507 (1980)).
10 Det har nu vist sig, at hvis TP5-kæden afkortes fra den C-terminale del og ikke fra den N-terminale del som foreslået af Abiko et al., er Arg-Lys-Asp-Val-tetrapeptidet og endog Arg-Lys-Asp-tripeptidet aktive, dvs. forøger antallet af E-rosette-dannende lymphocyter. Det har overraskende vist sig, 15 at visse analoge udviser en modsat biologisk aktivitet. Dette er det første eksperimentelle bevis på, at de immunreaktionsin-ducerende og -inhiberende aktiviteter er knyttet til nært beslægtede strukturelle elementer.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen syn-20 tetiseres trinvis i en opløsning ifølge konventionelle metoder fra peptidkemien. Kombinationen af beskyttelsesgrupper, der anvendes under syntesen, tillader selektiv eliminering af beskyttelsesgrupperne, især i et enkelt trin. I de fleste tilfælde dannes peptidbindingen ved pentafluorphenylester-proceduren 25 (Kisfaludy et al., HU patentskrift nr. 169.431, og Kisfaludy et al., Tetrahedron Letters 1785 (1974)).
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte tri-, tetra- eller pentapeptider, med indvirkning på immunreguleringen og valgt fra følgende grup-30 pe: 35 4 i
O
3
DK 157764 B
Arg-Lys-Asp Arg-Lys-Asp-Val Arg-Lys-Asn-Val Arg-Lys-Asu-Val 5 Arg-Lys-Asp-Ala Arg-Lys-Glu-Val Arg-Asp-Lys-Val Ala-Lys-Asp-Val Lys-Arg-Asp-Val 10 Glp-Arg-Lys-Asp
Glp-Arg-Lys-Asp-Val et syreadditionssalt, et amid eller en lavere alkylester deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den omfatter acy-lering af den C-terminale aminosyre i peptidet, der skal frem-15 stilles, eller et amid eller en lavere alkylester deraf med et aktivt derivat af den aminosyre, der ligger foran den nævnte første aminosyre i aminosyresekvensen i det ønskede produkt, hvilket derivat er beskyttet ved aminogruppen og eventuelt ved sidefunktionen, frigørelse af aminogruppen, der skal acyleres 20 i det efterfølgende trin, i produktet og gentagelse af acylerin-gen med et beskyttet og ved carboxylgruppen aktiveret derivat af den næste aminosyre i sekvensen, indtil den ønskede sekvens er fremkommet, og om ønsket omdannelse af peptidet til et salt deraf. Udtrykket "lavere alkyl" anvendes i den foreliggende beskri-25 velse til at betegne alkylgrupper med 1-4 carbonatomer.
Ifølge en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden syntetiseres tetrapeptidet Arg-Lys-Asp-Val på følgende måde: L-Valin-p-nitrobenzylester acyleres med N-tert.butyloxycarbonyl--L-asparaginsyre-f3-benzylester-a-pentaf luorphenylester, fra det 30 fremkomne beskyttede dipeptid fjernes tert.butyloxycarbonyl-gruppen selektivt, hvorpå det frie dipeptid acyleres med N-a-tert.butyloxycarbonyl-N-£ -benzyloxycarbonyl-L-lysin-penta-fluorphenylester. Ved behandling af det beskyttede tripeptid med trifluoreddikesyre fås et tripeptid, der er frit ved den 35 N-terminale del, og som derpå acyleres med N-benxyloxycarbonyl--O-nitro-L-arginin-pentafluorphenylester. Alle beskyttelsesgrup- 4
DK 157764B
o perne i det fremkomne beskyttede tetrapeptid kan fjernes i et enkelt trin ved katalytisk hydrogenering. De fremkomne frie peptider kræver sædvanligvis ikke yderligere rensning.
I visse tilfælde renses de frie peptider ved chromatografi 5 på en silicagelsøjle. Slutproduktet isoleres derefter ved ind-dampning eller frysetørring. De fremkomne peptider kan omdannes til ønskede salte eller komplekse derivater.
Den biologiske undersøgelse af de her omhandlede peptider udføres ved følgende forsøgsmetoder: 10 I. In vitro-metode:
Forsøget med aktive E-rosetter gennemføres ved en modificeret metode ifølge Wybran et al., New Engl. J. Med. 292, 475 (1975), med lymphocyter fra sunde og autoimmune patienter (rheumatoid arthritis og systemisk lupus erythematosus). Til -3 -11 15 50 juliter af en lymphocytcellesuspension sættes 10 - 10 molære opløsninger af prøvematerialet, og blandingen inkuberes i en atmosfære indeholdende 5,0% carbondioxid ved 37°C i 60 minutter, Derefter tilsættes 50 jiliter af en 1%'s fåre-erythrocyt-suspension, og blandingen centrifugeres ved 1000. o/m i 20 10 minutter, hvorefter den omrystes med et modificeret GalLen- kampf-rysteapparat (rystetid 30 sek., slaglængde 8 cm, rystefrekvens 65 pr. min} Rosetterne fikseres med 0,1%'s glutaralde-hyd (50 pliter pr. rør, 3 min.). Lymphocyter, der binder mere end tre fåreerythrocyter, tælles under mikroskop, og 4 x 100 25 celler bedømmes. De fraskilte lymphocyter indeholder makrofager og polymorfkernede celler (op til 10%) som en urenhed. Antallet af celler, der danner rosetter, korrigeres med denne værdi hyer gang. Resultaterne er anført i tabel 1 og 2.
II. In vivo-metode: 30 (1) Virkningen på antistofproduktionen undersøges ved metoden ifølge Ceglowski, Ann. N.Y. Acad. Sci. 249, 343 (1975).
Nyfødte H. Wistar-rotter behandles med enkelte 25 uliters do--3-7 ser af 4 x 10 - 4 x 10 molære opløsninger af forsøgsma terialet (9 dyr pr. dosis) senest 12 timer efter fødslen. De 35 14 dage gamle dyr immuniseres derpå med en fåre-erythrocytsuspen- sion ved indgivelse af 0,5 ml af en 5%’s fåreerythrocytsuspen- i
O
5
DK 157764B
sion intraperitonealt til hvert dyr. På den 7. dag efter immuniseringen decapiteres dyrene. Blodet fra tre dyjr blandes, og i det fremkomne serum (efter centrifugering ved 3000 o/m i 10 min.) bestemmes indholdet af antistoffer ved metoden iføl-5 ge Takåtsy, Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung. 3, 191 (1955).
Resultaterne udtrykkes som agglutinationstiteren. Titeren svarer til den laveste fortynding af serum, hvorved der kan observeres agglutination. Resultaterne er anført i tabel 3.
(2) Antallet af celler, der producerer et specifikt 10 antistof, bestemmes ved metoden ifølge Canningham, Handbook of Experimental Immunology (redigeret af D.M. Weir), 2. bind, side 285, Blackwell, Oxford-London (1978). Ifølge denne metode fremstilles der ud fra miltceller fra immuniserede dyr, fåre-erythrocytsuspension og komplement én homogen suspension, og 15 den anbringes i et kammer egnet til dannelse af et enkeltcellelag. Omkring miltcellerne dannes der lytiske areoler, hvis antal er identisk med antallet af celler, der producerer et specifikt antistof (plaque-dannende celler (PFC)). Til forsøgsdyrene gives senest 12 timer efter fødslen en enkelt intraperitoneal dosis 20 af forsøgsmaterialet. På den 7. dag efter immunisering undersøges plaque-dannelsen af miltceller isoleret fra dyrene. Forholdet mellem plaquedannelse hos behandlede og ubehandlede dyr (kontroldyr) er anført i tabel 4. .
25 30 35
DK 157764 B
6 0) ro ΝΝιηβΝΟΟΐΐη'βΜΜΌ'ί H I I.............
+j O ^r^rHfnt-HCMOCMmHinooLn
-H H fllNnnnNMNNMNNN
M Λ -P M tO
m f-Lniococooonir-cntncMcotnnj Ό I *.......... * * · -ri o u3iHootTiLnOfnærHniO<Ni'^,'n ** O i—1 CNr0(N(NO4mCNrHCNCNCN|CNCNCN r·* •PM ® ίο 0) ® e +> j? 3 H ^ <D H 2
+« 'xt"- »^oomcM^'finiotntDiflcO'i C
M Hl 2
O O m'JODHir|Nrlmfll'i(rininiD I
rQ g rH CMmOJCNOOrOCNHCNCNr-ICNCNCN W
d) w C
p (0 B a -μ Μ δ s -P -P > C (0 cn oooor'Oor'^'i'r^r'iDt^-c^mm
0) Ml ...... -P
-Η -P O νοιοΟ^ιηΓ-'σισιΗοοΟΗΐηΓ·' 0) +J C i—[ (Ntnrommm.—ΐιΗΓΜ(Ν(ΜίΝ(Ν(Ν ·* Ό id o ·μ Q. o xp ΙΩ C 1 . (0 O II 1-1 M W i-l M-l H Ci Ό Η I ...........* w ® Μ OOCNooooi£5'nO°0'3,mcNOt''r- >
H (1) HCNrOOJCNCNCNCNHCNCNCNCNOlC'4 M
0) M ® ^ •Q > ti & to ϋ E-I O £ _ „C —· ιο^’^'^’οο^'Γ'ΐ^Γ'ίΟΐ^Γ'^'Γ' ΟΌ
a ,q .............. -CO
P O mo'iiDioOOforor^Otomior^ gi g
>. NINNNNOIOIOINNNNNO) E
<—I ri -P
H 0)
iw C! -P
m <D &> m > H <1)
η -Η H -P
jj (0 Λ « -P Φ •M \ ro g m
> t n § -P H
H (¾ Jl· « C «
-p ^ Ή. ω ,2 ’S
\ 0"> Ό C
* ρΓ I β « 4J S Λ ^ S’ f ? ΐΐ 6 S “ £ * C HH HHHC-i DtHHHHtOH ^•P'drM'®· m tOtO (OtOtOWWtOtOtOtdHtO W Φ ®
d 11+ I I I I I I I I I I I -P RO
tO ftao.ftOtftOlMfiSftftft« C rn iq g H
h inwi/3www>i>itntntnwtn>i o O O M
S <<<<<<ΡΐΜΐ<ί<<<:·<Ηΐ S « « ,2 .5
4J IIIIIIIIII1III 0OO>WH
+> (nojmcQdtwdid'WwtowwOi μ Q
® >i >i >i >i M >iM M >i>iH ® aftf^diCQ
0 i i i i i i i i i i i i i i li il il il Μ ΟιΟιΟιόι® ¢0)01(3101(311¾ (TtJ1 1 MMMM>tMHHMMMHMM + W <<<<μ1<ϋΟ<ι<(ί«!<'< *+ 3 Λ 7
DK 157764B
m ^ησιΟοί^οοΓΊΗΐηΓ'ΊΟ'Ίΐη i .............
ΟίΐΗ®σ>Γΐη»^®Η®ηιη HIN'iNN'i'JNrtNnNnfl ··» ··* LO r-HHCOlOCft<NincO<£>r^CftH ·~· i ............. in in
Ofom'^mcri^pi^r^fOincriMffs Pift £ rHCNfnnroromcNmmrMrvjnro 0 0) Ό ό G 4J Φ g
O -Η E E
tø rH
U \ ^Lnr^HcoLn^r^HOOrNj -P«P
ø hi ............i SIS!
ft O ΟΗΟΟΗΐηΟΓ'-σιΓ-^Ο^'η G C
g H(Nfr)'3’C'1'3,'3,CNrQ.rr)rr)0'jrr) tT> t7>
Φ w HH
Ό H H
C rj C C
5 o ø o) ØH Eg
+) CTi ΗΟΓΟΙΟ^ΗΟΟ^νΟΗΟΟ^·^· EE
ø Cd I ......... .- (0 rt μ G ΟΓ^Γπσι'χινοσι^ΟνοσιΓΜίηιη •-'øø u-ι +) H(NTTH(NHHn)'a,cNiC'iforofn ^ c 0) 0) U 0) 11 w «
0 O ,« >t H
jJ £ C rH rH
>1 O Η Λ w 5 S
n ft η (ΝΓ^σΐΗΐηΐΝοο'ί'ΗσιΐηΟΓ^ G G
O I ............. M ø ø 6 ΟίηΗΐηοοΟνοΗνοοοηΐΗΗΐη <1)1 'Ή Η η, ΗΓνΙΠΗΓΟ^ΗΓΜηΓΟΗΓΟΗΓΟ +>0 0,%
Hg >1 G G <D
>L u ø ns M-i
HH O -ri Η H
ø Λ M Sh <D
ja H ft ø rd ti td ^-sOoooroHmrop'HfniTir'tTiH g ^ *2
C_j ^ *······«····· ^*1 C
+) Or-mOOLnLncriCNOoocriHiN H +> +> ø ø (NHrnHfnrotNHHCNCNnrn (1)0)1%
jj 0) Ό *0 H
Η > Η Η «Η
5 H 0 0 H
H +> I I G
jj Μ Η H t7> 0) ΐ ^ 0 HØ ti ø Ό t) 0 h ro \ 0 0 0 O) 0 m « ,> >. +» ^
Ti ft ? jj S
r* CH G 4J -H
ø \ ® 4J 4J G Λ
G U nj 0 g 0 ø 0 G
C >t K g + 0 0 T O O' ti E?+ g 0+ ++ ,¾ +> G M-ι S.
h 1+ i 1+ ++0 +1003
0 HH H (dHHH ftH HHH H ft ft W O G
4-1 00 ØH 0 0000000 -G ^ ^ +> >> ><>>><>>>> C in h in øh
ø II i i i i i I I I I I ØOOOGT
ø ftftftftftftftØØftSGG O * J * ω R
0 0000000>ι>ι00Η0 OOOOU-jH
U 44<<<<<AA<<0< ^
1 I I g I 1 i I I I I I I I ftftftftKW
ft øøøøøøØftO>CnØøø ....
>i >1 >1 >i >1 >1 >1 ω M G >1 >1 >. II II II HH
ΡΡηΙΡΡι4η4]<|(31ι4ι4ι4 I I I I I I I I i i i tr>tntntnCnø cntnO^cQ cr>CntT> + u + + 7 7 8
DK 157764B
: *- in in m on in on
H r—I rH rH rH rH
Λ +1 +1 +1 +1 +1 +1 O m m cm cm m cm ······ σι σι in in σι in cm oo 00 . ·
1 rH O
O I I +1 +1 1 I
Η o 00 • . « sr to vo
VI
β) mj -η η ίο jj p~ · ·
0) I Ο H CM
C O I +1 I I +1 +1 0 i—i o cs in -H r-s · · · +j vi cm P' in
Id ® η c -y -rl Ή
MJ rH
p \ r~ ίο O
rH H 10 · ·
O' θ I Η O CM
O' E O+l I +1 +1 I I
nj '-r η o cn cm • · · · irj C σι p' ιο S 0
> -rH MJ
mj id η σι iO m ih Vi m · · · ·
% MJ I cm O O O
jh C O +i +i i i +l +i mj <D r-H p> in n in h-η Ό 2 * · H 3 C -tf Ο H 00 ^ H + 3
rH C
fl) 0 ja -ri n cm id +> γ · _
Eh m i om O cm p O +i i +i +i i i
Ό H p. o CM
o · · · ·
Vi 'tf oo vo m
Ck
+H
0 mj in vo p> m cn · * »
•H i O rH CM rH
MJ O +1 +1 I I +1 +1
C rH o in O O
id ... . .
+1 cm O σι vo
•ίΰ rH rH
04 *
W Q
-P
M W
(i) 4J
uh ns +i ω o uh \ 0) tn
dj in X MJ rH
1 di 0) o EH II +> Ό
Vi \ C
jj μ cmhojvmmJ-h a >, m <e s o C Λ > S > O MJttJVi 1 I + I I I -Η Ό 0
fi rHld HftrH 4J31H
μ id rH ojintd i mJ a)
><+><> HHCQO
I I + I I I o c
Dl tti fil Di 10 Οι -P in 0) tn in in ω >1 tn in o n «J (¾ < < i? < -H · tt) I I I I I I +> O mh in in tn in oi in c a> >ι >ι >ι >i M >i S j d pi S pi
I I I I I I II II II
O' O' O' O' Di O' a a a a s a + t «
O
DK 157764 B
9
Tabel IV
Effekt på plaque-dannende miltceller (PFC)-.
Dosis (mmol) Antal PFC-celler (behandlet)
Antal PFC-celler 5 (ubehandlet)
Arg-Lys-Asp 1.0 . 10 4 0.7 1.0 . 10-6 2.1 1.0 . 10"8 1.8 -4 10 Arg-Lys-Asp-Val-NH2 1.0 . 10 0.3 1.0 . 10~6 0.52 1.0 . 10-8 2.7
Arg-Lys-Asp-Val 2.5 . 10 8 0.34 2.5 . 10”4 0.8 -4 15 Arg-Lys-Asp-Ala 1.0 . 10 4.9 1.0 . 10_6 1.9 1.0 . ΙΟ-8 3.0
Ala-Lys-Asp-Val 1.0 . 10 4 0.04 1.0 . 10"6 0.01 20 25 30 35
O
10
DK 157764B
Resultaterne i tabel 1 viser, at den E-rosette-dannende aktivitet af lymphocyter fra patienter med rheumatoid arthritis stimuleres betydeligt af tetrapeptidet Arg-Lys-Asp-Val (forbindelse nr. 2), dets amid (forbindelse nr. 4), tripeptidet 5 Arg-Lys.-Asp (forbindelse nr. 3) , tetrapeptidet Lys-Arg-Asp-Val (forbindelse nr, 5), tetrapeptidet Arg-Lys-Asu-Val (forbindelse —9 nr. 101 i en koncentration på 10 mol/liter, og en dosis e -11 -7 pa 10 mol/liter af forbindelse nr. 5 og en dosis på 10 mol/liter af tetrapeptidesteren Arg-Lys-Asp-Val-OMe har også io en stimulerende effekt. Penta- og tetrapeptiderne, der starter med pyroglutaminsyre (forbindelse nr. 7 og 8) i en koncentra- -9 -5 tion på henholdsvis 10 og 10 mol/liter samt tetrapeptidet indeholdende asparagin (forbindelse nr. 9) i en koncentration på 10 ^ mol/liter viser en betydelig inhiberende aktivitet.
15 Resultaterne i tabel 2 vedrørende den E-rosette-dannende aktivitet af lymphocyter fra sunde personer viser, at tetrapeptidet Arg-Lys-Asp-Val (forbindelse nr. 2) i en koncentration på 10 mol/liter, tripeptidet Arg-Lys-Asp (forbindelse nr. 3) i en koncentration på 10 mol/liter, tetrapeptidet Ala-Lys-Asp-20 -Val (forbindelse nr. 6) i en koncentration på 10 mol/liter og tetrapeptidet Arg-Asp-Lys-Val (forbindelse nr. 8) i en kon--9 centration på 10 mol/liter har en betydelig stimulerende effekt. Amidet af forbindelse nr. 2 (forbindelse nr. 4) i en koncentration på 10 ^ mol/liter, tetrapeptidet Arg-Lys-Asp-25 Ala (forbindelse nr. 5) og tetrapeptidet Glp-Arg-Lys-Asp (forbindelse nr. 9) begge i en koncentration på 10-11 mol/-liter har også en stimulerende effekt. Ved dette forsøg udviser methylesteren af forbindelse nr. 2 (forbindelse nr. 7) en inhiberende effekt, når den anvendes i en koncentration på 30 10 ^ mol/liter.
In yivo-effekten på antistofproduktionen, udtrykt ved agglutinationstiteren, er illustreret i tabel 3. Det fremgår, at tripeptidet Arg-Lys-Asp i en koncentration på 4 x 10-6 mol/liter, tetrapeptidet Arg-Lys-Asp-Ala i en koncentration 35 på 4 x 10 mol/liter samt Arg-Lys-Asp-Val-NH0 i en koncentra- —8 ^ tion på 4 x 10 mol/liter har en betydelig stimulerende
. DK 157764 B
11 o virkning. Peptidet, hvori sekvensen startes med pyroglutamin-syre, dvs. Glp-Arg-Lys-Asp-Val (i en koncentration på _7 4 x 10 mol/liter), udviser også en inhiberende virkning ved dette forsøg.
5 Resultaterne af in vivo-effekten på plague-dannende milt- celler er anført i tabel 4. Ifølge disse resultater medfører tripeptidet Arg-Lys-Asp og tetrapeptidamidet Arg-Lys-Asp-Val-NE^ i lavere doser en ca. 2 ganges forøgelse, medens tetrapepti-det Arg-Lys-Asp-Ala inducerer en væsentlig forøgelse ved alle 10 afprøvede doser. I de afprøvede doser har tetrapeptidet Ala-Lys--Asp-Val en betydelig inhiberende virkning.
Peptiderne fremstillet ifølge opfindelsen samt deres salte og komplekser kan anvendes i terapien i form af konventionelle farmaceutiske præparater. De farmaceutiske præparater 15 indeholder de aktive forbindelser ifølge opfindelsen i blanding med uorganiske eller organiske bærestoffer, der er egnede til enteral eller parenteral indgivelse. Typiske farmaceutiske præparater omfatter faste lyofilisater indeholdende bærestoffer, der ikke reagerer med peptider, f.eks. carbonhydrider, fortyn-20 dede eller koncentrerede suspensioner eller emulsioner, tabletter eller injektionspræparater osv.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
Forkortelserne og symbolerne, der anvendes i eksemplerne, 25 er udbredt anvendt i den kemiske litteratur (J. Biol. Chem.
247, 977 (1972). Andre anvendte symboler er: Z = benzyloxycarbonyl,
Boc = tert.butyloxycarbonyl,
OfcBu = tert.butyloxy, 3? OPfp = pentafluorphenoxy,
Asu = L-amino-succinyl, OMe = methoxy, OBzl = benzyloxy, ONB = 4-nitrobenzyloxy.
35
O
»
DK 157764B
Smeltepunkterne bestemmes i et udstyr af Dr. Tottoli (Biichi, Schweiz). TLC-målingerne udføres på et silicagel-ab-sorptionsmiddel (DC-Fertigplatten, Merck) under anvendelse af følgende opløsningsmiddelblandinger: 5 1. Ethylacetat:(pyridin:eddikesyre:vand = 20:6:11) = 95:5 2. ethylacetat:(pyridin:eddikesyre:vand = 20:6:11) = 9:1 3. ethylacetat:(pyridin:eddikesyre:vand = 20:6:11) = 4:1 4. ethylacetat:(pyridin:eddikesyre:vand = 20:6:11) = 3:2 5. n-butanol:(pyridin:eddikesyre:vand = 20:6:11) = 3:7 10 6. chloroform:methanol = 9:1 7. n-butanol:eddikesyre:vand = 1:1:1 8. .n-butanol:eddikesyre:vand =4:1:5, Øvre fase.
Chromatogrammerne fremkaldes med med ninhydrin eller efter chlorering med KJ-toluidin. Den specifikke optiske drej-15 ning bestemmes med et Perkin-Elmer 141 fotoelektrisk polarimeter. Opløsningsmidlerne fjernes (afdampes) på en Biichi Rotavapor fordamper i et vandbad, hvis temperatur ikke overskrider 40°C.
Eksempel 1 (metode A)
20 Z-Arg (N02) -Lys (Z) -Asp (OBz 1) -Val-ONB
Til en opløsning af 1,73 g (6 mmol) Val-ONB-HCl i 15 ml dimethylformamid sættes 0,84 mol (6 mmol) triethylamin og 2,45 g (5 mmol) Boc-Asp(OBzl)-OPfp. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, opløsningen inddampes, 25 og remanensen opløses i 30 ml ethylacetat. Opløsningen omrystes derpå med 15 ml's portioner IN saltsyre, 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum. Det beskyttede g dipeptid, der fås som en remanens (Rf « 0,9) henstilles i 30 10 ml 8N saltsyre i dioxan, fortyndes efter 15 minutter med 40 ml vandfri ether og inddampes til tørhed. Det tilbageværende 2 frie dipeptid (R^ = 0,5) opløses i 10 ml dimethylformamid, pH-værdien indstilles til 8 med triethylamin, og der tilsættes 3,1 g (5,5 mmol) Boc-Lys(Z)-OPfp. Reaktionsblandingen om-35 røres ved stuetemperatur i 30 minutter, idet opløsningens pH-værdi holdes på 8 ved tilsætning af triethylamin. Opløsnin-
O
DK 157764B
13 gen fortyndes derefter med 60 ml chloroform og omrystes med 15 ml's portioner IN saltsyre og vand. Den organiske fase tørres og inddampes til tørhed, og remanensen gøres fast ved tilsætning af tør ether. Det fremkomne beskyttede tripeptid 5 (Fj1 = 0,4) udfældes med 100 ml tør ether, filtreres og vaskes to gange med ether. Det fremkomne produkt opløses i 20 ml dimethyl formamid, opløsningens pH-værdi indstilles til 8 med triethylamin, og der tilsættes 3,3 g (7 mmol) Z-Arg(N02)“Opfp· Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, 10 idet pH-værdien holdes på 8 med triethylamin. Derefter afdampes opløsningsmidlet, remanensen tritureres med 50 ml ethanol, filtreres og vaskes med 2 x 10 ml ethanol. Der fås 3,05 g af det tilsvarende beskyttede tetrapeptid i et udbytte på 73% beregnet på det anvendte Boc-Asp(OBzl)-OPfp og med smp. 135-15 -148°C. Rf2 = 0,80.
Eksempel 2 (metode B) Z-Arg(N02)-Lys(Z)-Asp(PBzl)-OBzl
En blanding af 1,62 g (3,3 mmol) Boc-Lys(Z)-OPfp, 20 1,40 g (4,0 mmol) Asp(OBzl)-OBzl-HCl og 0,98 ml (7,0 mmol) triethylamin i 10 ml ethylacetat henstilles ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen fortyndes med 20 ml ethylacetat, omrystes med 10 ml IN saltsyre og 10 ml 5%'s vandig natriumhy-drogencarbonatopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat, 25 opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen gøres fast med n-hexan, filtreres og vaskes med n-hexan. Det fremkomne
A
beskyttede dipeptid (udbytte 81,2%, smp. 92-95°C, Rf * 0,75) behandles med 30 ml af en 4N opløsning af saltsyre i dioxan, og efter 30 minutter inddampes opløsningen til tørhed. Det 2 30 frie dipeptid (R^ * 0,10) opløses i 10 ml dimethylformamid, opløsningen neutraliseres med 0,35 ml triethylamin, og derefter sættes suspensionen til et blandet anhydrid fremstillet på følgende måde: En opløsning af 10,6 g (3,0 mmol) Z-Arg(N02)-OH Og 0,42 ml (3,0 mmol) triethylamin i 5 ml dimethylformamid af-35 køles til -10°C. Til opløsningen sættes dråbevis ved denne temperatur 0,36 ml (3,0 mmol) pivaloylchlorid. Tilsætningen af opløsningen af det frie dipeptid til opløsningen af det bian- * Ο i« DK 157764Β dede anhydrid begyndes efter 5 minutter ved -10°C. Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i yderligere 30 minutter, henstilles ved stuetemperatur natten over og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 50 ml chloroform og omrystes derefter med 5 10 ml’s portioner IN saltsyre, 5%'s vandig natriumhydrogencar- bonatopløsning og vand. Den organiske fase tørres og inddampes til tørhed, og remanensen gøres fast med en l:l-blanding af ether og n-hexan. Der fås 1,82 g (84%) af det beskyttede 2 tripeptid (titelforbindelsen) R^ =0,70.
10
Eksempel 3 (metode C)
Z-Arg(N02)-Lys(Z)-Asu-Val-OH
2,51 g (12 mmol) Val-OtBu-Hd opløses i 50 ml chloroform, og der tilsættes 3,86 g (10 mmol) Boc-Asp(OtBu)-OSu efter-15 fulgt af tilsætning af 1,68 ml (12 mmol) triethylamin. Den følgende dag omrystes opløsningen med 3 10 ml*s portioner IN saltsyre og 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning.
Efter tørring afdampes opløsningsmidlet, og det tilbageværende 2 beskyttede dipeptid (Rf = 0,80) henstilles 1 uge i 30 ml 20 af en 5 N opløsning af hydrogenbromid i eddikesyre. Reaktionsblandingen inddampes derefter til tørhed, og remanensen gøres fast med tør ether. Der fås 2,65 g (98,2%) Asu-Val-OH-HBr 4 (Rf = 0,15), som acyleres som beskrevet i eksempel 1. Det fremkomne beskyttede tetrapeptids karakteristika er anført i 25 tabel 5.
Eksempel 4 Arg-Lys-Asp-Val 2,25 g (2,22 mmol) Z-Arg(N02)-Lys(Z)-Asp(OBzl)-Val-ONB 30 (eksempel 1) suspenderes i 50 ml af en 90%'s eddikesyreopløsning, hvorefter der tilsættes 1 g katalysator af 5% palladium på aktiveret carbon og bobles hydrogen gennem blandingen i 14 timer. Katalysatoren frafiltreres, vaskes med to 10 ml's portioner af en 90%‘s eddikesyreopløsning, og filtratet inddampes 35 til tørhed. Remanensen afdampes igen med vand og ethanol, hvorefter den opløses i 2 ml vand, og der tilsættes 30 ml ethanol.
15 DK 157764B
O
Den fremkomne suspension filtreres, og bundfaldet vaskes med ethanol. Der fås 0,92 g (80%) frit tetrapeptid-monoacetat.
Aminosyreanalyse: Lys 1,05 (1,00), Arg 0,95 (1,00),
Asp 1,04 (1,00), Val 0,95 (1,00).
5 ajj2 = -24,8° (c 1,0, 10% 's eddikesyre). Rf8 = 0,10.
Ifølge den ovenfor illustrerede metode A, B og C, men ud fra ækvimolære mængder af tilsvarende andre udgangsforbindelser fås forbindelserne med analog struktur, der er anført i tabel 5 og 6.
10 15 20 25 30 35 t
DK 157764B
16 #**s CM CM «tf _ I * * * _ % ϊ'—- tji *—t H tn <—I “ — CM C ·~' '"'C ^
φ »· H H (U
n c h c m m c mm tMifl'-'Cnfl) Φ tn 0) >i , tn in X ΟΛ 43 O 43 M -P +} C 0) Φ — A! -P 4J Αί 4-> Φ <ΰ ιβ
Η Αί 43 t n ^ Φ Φ w Φ 44 -P -P
G -ri IC -Η Φ Φ ω ό cMHHHHHHHHti y y CO COOOOOOOO'O'tf <0 0)0)MAiCC CCCCCCO)'rl ^ K αΐΜπ5Λ(ΰιΰ(ΰιΰ(β(β h <#>£<ιΙ4343434343Χ!43α:£>41 Λ 0-Ρ>-Ρ·Ρ·Ρ·Ρ·Ρ·Ρ·Ρ·ΡΟ·Ρ -p οοΦ^ΦΦΦΦΦΦΦΦνοω φ <*-v #«-» /-s r~** /*· «—«* ^ ^
CM CM CMCMCNHCMroHrOHCM CM
IM O O OOOOOOOOmm in 05 ær- r-covDæint^roæ'ij'æ m «· I I » » · t » · · 4 * O O OOOOOOOOOO o i oo lOOmcM'a'iniD^'tD'-H r- (U+j <q< m ^(ΝΓΟΓ-ΟσίΓ-ΛΡΜ'ϊ cm
44 44 Η M ΓΜΗΗΗΗΗΗ^ΗΗ H
Μ H C U I O I I I I I I I II I
οι οι ao mg «tfr-tntoOm'tf^i'^j'VD 'i' Ό E Dj '— n tu HHCMvoOtnr-æcMcn ^
-H CO i—I CMi-liMHr-IHr-l HH H
44
Dj Φ Φ ^ O <CQ ®
Φ +J
Ό Φ *
Φ S U
P
4-1
>i ID
L> »rj tn^-> o cm HCMO'tftn'tfæmOu·1 m <ΰ <x> c w æ oocnæoooor-criaooor- r~
43 H
M
m -P
> (0 tH Μ Φ
φ Φ -P H
« β >ιί CO CO «NCOCMæOHOCMOCM Dl E-i 44 Λ o r-io ιοηιηιοΦΊ'ΐΟΌΐΠ'ί CD Ό 4-> C O _ φ s cn S , Φ o , *
IH HH
O W ffl φ Η N CQ N Φ o s cm g s φ « gm> 0 rc O O > O O O i tn I H S I i I I ' ri C Η N I Η H >— <—
H Ojffl H <8 <0 Η H CQ Η Π) I
H > O l«>>NNHg <>'f Η II > I I tt ffl N O ® i I 1
H ^ i ^ . O O ffl I
4J HH r— Η H *w' ' , OH I H N H
(D NN HNNDiO|I«HN'“'N
S ffl« NCQmintDH>refflw®
Φ O O 0JOOrt!<<ei>OfeiO
£ ft ØJ '-'OjDj^'-IHSOjIS
ID (D CjtøtONNCNtOW'-'H
(ΐ< UlfiC<-'-'IDffl»<<HU
II djl i to il) ril O I 'S1
NN <— CMNHH·«— DjNNON
— — N O ~ I 1 N Μ w ~ T ~ tOW ^ >, >·, in — >i CM CM tn i >ι >ι ω ^ 1 I PI M I Z Z PI N I ΛΛ ""cm '"cm JL i Ίμ tn tn i- tn 'nj cm cm cm
O O cm —-O Μ M cm >i O O O O
s s S55ii5f5555
tn tn tn in D> ft ft s< <1 tji & tu InH
3 £ S O O S I ί I
II i i i i i i y I i I I O
NN NNNNNNNNNNNI
...........
H CM rn^rin^Dt^CO^Or-iiN OO
t—I i—I ?—I 4—1
DK 157764B
17 tn (ϋ o cm oo ιηιηηη^θ'ίθυ',;Γ';Γ
(\J Q * ······*·**· H
i—t '3' 0'£>o'ico>_iH('ocDiHCJ\erir—t O
53 cn (NcnojLnrocNronHHcs β i—· i i i i i i i i i i i i (d X!
•P
0) 6 όοΓ'Γ'ΐηΐΛΐηιηιηιηιηιηΓ'Γ' m
1| I *_' ·*-* -w -W» -W '-' --* '-* 'w' ' (Q
Pi ooOOmOmOioininLnO
·······*····· β
ooooooooooooo *H
Ό β β
*—«» rH
(AO Λ ιΗ U Φ ΓΟ KD Ifi ··
<D +J · · · H
Ό -P ο^'^^’^ΓΠΟσιΟοοοοίΤιΓ' •h >i tocotor'oooihhff'ioojioffi β •P Λ ®
AO
0) D ^
ο, I
5 S
HP H
> H £ HQ) 05 Φ Ό r, Λ o rti <P o
t* Φ H
P OH
Q) SC SB CN W
λ o o » β ϋ ϋ Η 44 < rt! · Φ
tn Λ cs rvi S3 BC tF
C S3 S3 OtCOæS3B3<UH
S O · O O O O O O O H <D
tn ϋ ϋ Λ < P < P P P j* "} ω < ro < <D H J3 ni i N <| < »i Μ Φ S3 S3 S <d M © fi . o a · o > o......
ϋ I I I ϋ H
HrijHHHA<iHHHfdHH 30¾
te ns iø Φ to ιί n) ni η n) ni ό A
?·ΐ,!Γ!Γί·!Γί!ίΐϊ·ΐ' ® .Η 8 * &ΑΑΑΑΐηωβΑβΑιηβ op m >ι tncntntntQ>i!>iMWWW>i>-) O ni w <<<<<ΗΐΡΐ<«ι;*:<:Ρΐφ hp φ t i I I I I I i I i i i C7> 44 aimtntrto&itPWW wtnAw ·ηο ·η
1111111111111 h g <D
¢161^10 tJ'AA&'C tPOiOibi OO
PPPSiPHHPHPPPP UhiS11 o u ? s ............. o HCsno^jitnvor^oocriOHfMro ^ —· ϋ
Η Η Η Η β Λ <C
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af tri-, te-tra- eller pentapeptider med indvirkning på immunreguleringen 5 og valgt fra følgende gruppe: Arg-Lys-Asp Arg-Lys-Asp-Val Arg-Lys-Asn-Val Arg-Lys-Asu-Val io Arg-Lys-Asp-Ala Arg-Lys-Glu-Val Arg-Asp-Lys-Val Ala-Lys-Asp-Val Lys-Arg-Asp-Val 15 Glp-Arg-Lys-Asp Glp-Arg-Lys-Asp-Val et syreadditionssalt, et amid eller en C^^-alkylester deraf, kendetegnet ved, at den omfatter acylering af den C-terminale aminosyre i peptidet, der skal fremstilles, eller 20 et amid eller en lavere alkylester deraf med et aktivt derivat af den aminosyre, der ligger foran den nævnte første aminosyre i aminosyresekvensen i det ønskede produkt, hvilket derivat er beskyttet ved aminogruppen og eventuelt ved sidefunktionen, frigørelse af aminogruppen, der skal acyleres i det efterføl-25 gende trin, i produktet og gentagelse af acyleringen med et beskyttet og ved carboxylgruppen aktiveret derivat af den næste aminosyre i sekvensen, indtil den ønskede sekvens er fremkommet, og om ønsket omdannelse af peptidet til et salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at acyleringen gennemføres med et beskyttet aminosyre--pentafluorphenylester-derivat.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at acyleringen gennemføres med et aminosyre-pentafluorpheny 1-derivat, der er beskyttet med en tert.butyloxycarbonylgruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU175581 | 1981-06-12 | ||
| HU811755A HU185263B (en) | 1981-06-12 | 1981-06-12 | Process for producing peptides effective on the immuncontroll analogous with the tp5 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK264782A DK264782A (da) | 1982-12-13 |
| DK157764B true DK157764B (da) | 1990-02-12 |
| DK157764C DK157764C (da) | 1990-07-09 |
Family
ID=10956026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK264782A DK157764C (da) | 1981-06-12 | 1982-06-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tri-, tetra- eller pentapeptider med indvirkning paa immunreguleringen |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4428938A (da) |
| EP (1) | EP0067425B1 (da) |
| JP (1) | JPS5849350A (da) |
| AT (1) | AT382625B (da) |
| AU (1) | AU551770B2 (da) |
| BG (1) | BG60738B2 (da) |
| CA (1) | CA1241643A (da) |
| DE (1) | DE3266354D1 (da) |
| DK (1) | DK157764C (da) |
| HU (1) | HU185263B (da) |
| IL (1) | IL66034A (da) |
| SU (1) | SU1277903A3 (da) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1164225B (it) * | 1983-05-13 | 1987-04-08 | Anic Spa | Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione |
| US4686282A (en) * | 1983-08-12 | 1987-08-11 | Immunetech, Inc. | Immunotherapeutic polypeptide agents which block immune complex binding to immunoglobulin Fc receptors |
| US4579840A (en) * | 1983-08-12 | 1986-04-01 | Immunetech Pharmaceuticals | Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin Fc receptors |
| DE3421614A1 (de) * | 1984-06-09 | 1985-12-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von pentapeptiden mit wirkung auf das immunsystem und zwischenprodukte dieses verfahrens |
| US4585757A (en) * | 1984-07-27 | 1986-04-29 | Texas Tech University Health Sciences Center | Hypotensive active peptides |
| JPS61148198A (ja) * | 1984-12-22 | 1986-07-05 | Ajinomoto Co Inc | 新規トリペプチド化合物および甘味剤 |
| JPS6221465A (ja) * | 1985-07-18 | 1987-01-29 | Toyota Motor Corp | アルミニウム系母材への２層肉盛方法 |
| FR2591227B1 (fr) * | 1985-12-06 | 1988-11-10 | Pasteur Institut | Peptides capables d'inhiber les interactions entre les virus lav et les lymphocytes t4, produits qui en sont derives et leurs applications |
| IT1188645B (it) * | 1986-04-09 | 1988-01-20 | Ellem Ind Farmaceutica | Tripeptide ad attivita' immunostimolante |
| HUT46044A (en) * | 1986-11-21 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing immunstimulant peptides inhibiting multiplication of leukaemic cells and pharmaceutics comprising same |
| HU199878B (en) * | 1987-06-19 | 1990-03-28 | Berlin Chemie Veb | Process for producing acylated splenopentynes and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
| US4904802A (en) * | 1987-06-30 | 1990-02-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Imides |
| IT1222437B (it) * | 1987-08-04 | 1990-09-05 | Ellem Ind Farmaceutica | Tripeptidi utili come immunostimolanti e nella prevenzione delle metastasi e relativo procedimento di preparazione |
| FR2622587B1 (fr) * | 1987-10-30 | 1990-12-21 | Inst Vaisseaux Sang | Peptide lysyl-arginyl-aspartyl-serine et ses applications en tant que medicament, notamment antithrombotique |
| US5807830A (en) * | 1987-12-30 | 1998-09-15 | Cytoven J.V. | Method for treatment of purulent inflammatory diseases |
| US5814611A (en) * | 1988-12-14 | 1998-09-29 | Cytoven J.V. | Pharmaceutical for the therapy of immune deficiency conditions |
| US5728680A (en) | 1987-12-30 | 1998-03-17 | Cytoven J.V. | Methods for normalizing numbers of lymphocytes |
| US6136788A (en) * | 1987-12-30 | 2000-10-24 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical preparation for the therapy of immune deficiency conditions |
| DE3873327D1 (de) * | 1987-12-30 | 1992-09-03 | Vsesojuznyj Kardiologitsches | Arzneimittelzubereitung zur behandlung des immunmangels. |
| DK15888D0 (da) * | 1988-01-14 | 1988-01-14 | Carlsberg Biotechnology Ltd | Enzymatisk fremgangsmaade til fremstilling af immunmodulerende pentapeptider samt mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden |
| NZ229004A (en) * | 1988-05-19 | 1993-09-27 | Immunobiology Res Inst Inc | Tetrapeptides having t cell helper acitivity |
| HU201095B (en) * | 1988-06-14 | 1990-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New peptides inhibiting the activity of the immune system and pharmaceutical compositions comprising same, as well as process for producing these peptides and compositions |
| US5602100A (en) * | 1988-06-30 | 1997-02-11 | Astra Ab | Dermorphin analogs having pharmacological activity |
| ES2085865T3 (es) * | 1988-06-30 | 1996-06-16 | Astra Ab | Analogos de dermorfina, sus metodos de preparacion, composiciones farmaceuticas, y metodos de tratamiento terapeutico que los emplean. |
| US5225400A (en) * | 1988-07-29 | 1993-07-06 | Ellem Industria Farmaceutica S.R.L. | Immunostimulating peptides, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5316775A (en) * | 1988-08-04 | 1994-05-31 | Kremers-Urban Company | Method of treating hepatitis B infection |
| US5334395A (en) * | 1988-08-04 | 1994-08-02 | Kremers-Urban Company | Method of treating an epstein-barr viral infection |
| US5284664A (en) * | 1988-08-04 | 1994-02-08 | Kremers-Urban Company | Method of treating the symptoms of Alzheimer's disease |
| US5055296A (en) * | 1988-08-04 | 1991-10-08 | Wagle Sudhakar S | Method of treating chronic fatigue syndrome |
| US5013546A (en) * | 1988-08-23 | 1991-05-07 | Imreg, Inc. | Methods for modulating antibody production in treating patients with AIDS, ARC and other diseases |
| WO1990003180A1 (en) * | 1988-09-30 | 1990-04-05 | Immunobiology Research Institute, Inc. | Peptides having t cell suppressor activity |
| US5811399A (en) * | 1988-12-14 | 1998-09-22 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: immunodepressants |
| US5036050A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-30 | Immunobiology Research Institute, Inc. | Compositions containing thymopentin for topical treatment of skin disorders |
| HU201964B (en) * | 1989-01-13 | 1991-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing peptides inhibiting maturation of t-lymphocytes and activity of macrophages, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| DD296084A5 (de) * | 1989-07-27 | 1991-11-21 | Adw | Verfahren zur herstellung von humanen spleninderivaten |
| US5770576A (en) * | 1989-08-30 | 1998-06-23 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: systemic toxicity |
| IT1237474B (it) * | 1989-10-05 | 1993-06-07 | Polifarma Spa | Composti tripeptidici e loro uso farmaceutico come immuno-modulatori |
| HU205952B (en) * | 1990-08-23 | 1992-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing cristalline h-arg-lys-asp-oh and h-arg-lys-asp-val-oh and pharmaceutically active compositions containing them |
| IT1244548B (it) * | 1991-02-06 | 1994-07-15 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche |
| US6100380A (en) * | 1991-10-28 | 2000-08-08 | Cytran, Inc. | Immunomodulating peptides and methods of use |
| US6066622A (en) * | 1991-10-28 | 2000-05-23 | Cytran, Inc. | Immunomodulating peptides and methods of use |
| US5585359A (en) * | 1994-09-29 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| RU2107691C1 (ru) * | 1995-03-02 | 1998-03-27 | Дейгин Владислав Исакович | Пептид и способ его получения |
| US6159940A (en) * | 1996-02-28 | 2000-12-12 | Immunotech Developments Inc. | Method for modulating hemopoiesis |
| DE59710628D1 (de) | 1996-08-12 | 2003-09-25 | Mgb Endoskopische Geraete Gmbh | Starres endoskop mit beleuchtung |
| US8568766B2 (en) | 2000-08-24 | 2013-10-29 | Gattadahalli M. Anantharamaiah | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease |
| US7199102B2 (en) * | 2000-08-24 | 2007-04-03 | The Regents Of The University Of California | Orally administered peptides synergize statin activity |
| US7723303B2 (en) * | 2000-08-24 | 2010-05-25 | The Regents Of The University Of California | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response |
| FI20012082A0 (fi) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Paeivi Liesi | Biologisesti aktiiviset peptidit hermovauroiden korjaamiseksi |
| RU2208442C1 (ru) * | 2002-04-22 | 2003-07-20 | Восточно-Сибирский государственный технологический университет | Комплексное иммунокорригирующее средство |
| US6770763B2 (en) * | 2002-06-11 | 2004-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones |
| CA2580501A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-30 | The Regents Of The University Of California | G-type peptides and other agents to ameliorate atherosclerosis and other pathologies |
| KR20070089996A (ko) | 2004-12-06 | 2007-09-04 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 세동맥의 구조 및 기능의 개선 방법 |
| US20080293639A1 (en) * | 2005-04-29 | 2008-11-27 | The Regents Of The University Of California | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response |
| MX2007013430A (es) * | 2005-04-29 | 2008-03-19 | Univ California | Peptidos y peptidos mimeticos para tratar patologias caracterizadas por una respuesta inflamatoria. |
| RU2301074C1 (ru) * | 2006-05-30 | 2007-06-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Пептид, обладающий иммуногеропротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| US8557767B2 (en) | 2007-08-28 | 2013-10-15 | Uab Research Foundation | Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use |
| AU2008296478B9 (en) * | 2007-08-28 | 2015-03-19 | The Uab Research Foundation | Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use |
| AU2015298263B2 (en) | 2014-07-31 | 2020-05-14 | Anji Pharmaceuticals, Inc. | ApoE mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190646A (en) | 1975-11-11 | 1980-02-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Polypeptide compositions and methods |
| GB1565032A (en) * | 1978-01-27 | 1980-04-16 | Sloan Kettering Inst Cancer | Polypeptide compositions and methods for their manufacture |
| CA1157466A (en) * | 1979-04-12 | 1983-11-22 | Gideon Goldstein | Peptides having thymopoietin-like activity |
| US4261886A (en) | 1980-03-13 | 1981-04-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Peptides having thymopoietin-like activity |
| DE2938420A1 (de) * | 1979-09-22 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue peptide und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-06-12 HU HU811755A patent/HU185263B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-11 IL IL66034A patent/IL66034A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 US US06/387,655 patent/US4428938A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-11 EP EP82105097A patent/EP0067425B1/de not_active Expired
- 1982-06-11 DK DK264782A patent/DK157764C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 SU SU823454444A patent/SU1277903A3/ru active
- 1982-06-11 CA CA000405011A patent/CA1241643A/en not_active Expired
- 1982-06-11 AT AT0227082A patent/AT382625B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 DE DE8282105097T patent/DE3266354D1/de not_active Expired
- 1982-06-11 JP JP57099430A patent/JPS5849350A/ja active Granted
- 1982-06-11 AU AU84799/82A patent/AU551770B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-12-02 BG BG098260A patent/BG60738B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4428938A (en) | 1984-01-31 |
| IL66034A0 (en) | 1982-09-30 |
| EP0067425B1 (de) | 1985-09-18 |
| HU185263B (en) | 1984-12-28 |
| IL66034A (en) | 1985-09-29 |
| DK264782A (da) | 1982-12-13 |
| ATA227082A (de) | 1986-08-15 |
| EP0067425A1 (de) | 1982-12-22 |
| DE3266354D1 (en) | 1985-10-24 |
| DK157764C (da) | 1990-07-09 |
| AU551770B2 (en) | 1986-05-08 |
| SU1277903A3 (ru) | 1986-12-15 |
| BG60738B2 (bg) | 1996-01-31 |
| JPH0357920B2 (da) | 1991-09-03 |
| AT382625B (de) | 1987-03-25 |
| CA1241643A (en) | 1988-09-06 |
| JPS5849350A (ja) | 1983-03-23 |
| AU8479982A (en) | 1982-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157764B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tri-, tetra- eller pentapeptider med indvirkning paa immunreguleringen | |
| CA1326326C (en) | Platelet-aggregation inhibitors | |
| US4885283A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| US4929601A (en) | Tripeptides useful as immunostimulants as well as in the prevention of metastases | |
| IL90229A (en) | Tetrapeptides with the activity of T cells help and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4992463A (en) | Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation | |
| Holladay et al. | Synthesis and biological activity of CCK heptapeptide analogs. Effects of conformational constraints and standard modifications on receptor subtype selectivity, functional activity in vitro, and appetite suppression in vivo | |
| JPH0153268B2 (da) | ||
| US3749703A (en) | Asn15-bovine thyrocalcitonin | |
| DK149093B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPS6330318B2 (da) | ||
| AU627781B2 (en) | Peptides having t cell suppressor activity | |
| US4530836A (en) | Peptide | |
| CA2011874C (en) | Sdk peptides, a preparation process of the same and therapeutic compositions containing them | |
| DE69312698T2 (de) | Trizyklische tachikinin-antagonisten, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate | |
| RU2010799C1 (ru) | Производные пентапептидов | |
| Swallow et al. | Synthesis of∈-aspartyl-lysines and of isohexylamides of aspartic acid | |
| US3780015A (en) | Process for preparing lysine containing peptides | |
| JPH0578394A (ja) | フコースで標識した細胞増殖抑制物質 | |
| RU2144038C1 (ru) | Пептиды для ингибирования высвобождения пепсина, фармацевтическая композиция | |
| AU596665B2 (en) | Novel hepta and/or octa-peptides | |
| JPH047360B2 (da) | ||
| Ueda et al. | Facile synthesis of AM-toxin II. | |
| US4146614A (en) | Threonyl-valyline leucine containing peptides and pharmaceutical compositions | |
| JPH07316193A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |