DK157132B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinothiazolforbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

DK 157132 B

Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangs-mâde til fremstilling af hidtil ukendte guanidinothia-zolforbindelser, der er nyttige som inhibitorer for mavesyre-sekretion.

5

If0lge den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte guanidinothiazolforbindelser med den almene formel (I) som vist og beskrevet i krav l's indledende del, samt de syreadditionssalte af guanidinothiazolforbindel-10 serne, der er anvendelige til medicinske formai. Eksemp-ler pâ substituenter-, som kan indgâ i den omtalte almene formel er for en alkylgruppe: methyl, ethyl, isopropyl og butyl; for en alkenylgruppe: vinyl, allyl og isopro-penyl; for en alkenylgruppe: ethynyl, propenyl og butyn-15 yl; for en acylaminogruppe: acetyl og propionyl; yder- ligere kan en phenyl- eller naphthylgruppe hâve en eller flere substituenter sâsom et halogenatom, en hydroxyl-gruppe, en aminogruppe eller en alkoxygruppe med 1-5 carbonatomer.

20

Forbindelserne med den omtalte almene formel I danner yderligere let syreadditionssalte, og der eksisterer ligeledes tautomere forbindelser til disse forbindelser ved placeringep af N-R 25 //

-C

\ NH-R2 30 Opfindelsen omfatter ligeledes fremstilling af disse syreadditionssalte og fremstilling af de tautomere forbindelser til forbindelserne med den almene formel I.

Som ovenfor nævnt danner de omhandlede guanidinothiazol-35 forbindelser let syreadditionssalte, der er i stand til at blive anvendt til medicinske formâl. Som sâdanne 2

DK 157132 B

salte kan nævnes saltene af guanidinothiazolforbindel-serne med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler pâ salte med en uorganisk syre er hydrochlorider, hydro-bromider og sulfater. Eksempler pâ salte med særligt an-5 vendelige organiske syrer er saltene med alifatiske car-boxylsyrer sâsom eddikesyre, maleinsyre og fumarsyre.

Det er et f0rste træk i forbindelse med denne opfindel-se, at de forbindelser, der er fremstillet if0lge opfin-10 delsen, har en inhiberende virkning pâ mavesyre, og at denne virkning ikke forarsages af en anticholinerg virkning. Eftersom konventionelle kommercielt tilgængelige inhibitorer for mavesyre-sekretion sædvanligvis er base-ret pâ den anticholinerge virkning, og eftersom man har 15 pâvist u0nskede bivirkninger forârsaget af den anticholinerge virknirig, er de omhandlede forbindelser nyttige sorti en ny type inhibitorer for mavesyre-sekretion.

Det er et andet traak ved den foreliggende opfindelse, at 20 nogle af de omhandlede forbindelser udviser en virkning til inhibering af mavesyre-sekretion gennem en histamin H2~receptor. Ash og Schild har foreslâet at klassificere histamin-receptorer i H^-receptorer og ikke-Hi-recepto-rer eller H2-receptorer, se "Brit. J. of Pharmacol.

25 Chemother.", 27, 427 (1966) og Black et al., "Nature", 236, 385 (1972). Histaminets indvirkning pâ mavesyre-sekretion og pâ hjertefrekvensen i isoleret atrium fra marsvin mildnes af en H^-receptor, og disse histamin-virkninger inhiberes ikke ved konventionelle antihist-30 aminer, sâsom mepyramin, men de modvirkes af blokerings-midler for H2~receptorer, sâsom metiamid.

Eftersom et blokeringsmiddel for en histamin H2~receptor udviser en virkning til inhibering af den grundliggende 35 sekretion af mavesyre og den sekretion af mavesyre, der fremkaldes af gastrin eller af mad, kan det anvendes ved 3

DK 157132 B

behandling af mavesâr og sâr pâ tolvfingertarmen forâr-saget af hypersekretion af mavesyre.

Hidtil kender man forbindelser, som viser samme træk som 5 de omhandlede forbindelser, f.eks. forbindelserne omtalt i belgisk patentskrift nr. 804 145; 866 156; 867 105; 867 594; i OSA patentskrift nr. 3 950 333 osv., men de omhandlede forbindelser er aile hidtil ukendte forbindelser, som har en anderledes struktur, og som udviser 10 bedre farmakologiske egenskaber end de kendte forbindelser.

De omhandlede forbindelser kan indgives pérorait eller parenteralt, men man foretraskker pérorai indgift. De om-15 handlede forbindelser anvendes som de frie baser eller som farmakologisk acceptable salte deraf, og de anvendes i almindelighed som medicinske eller farmaceutiske blan-dinger med bærestoffer eller fortyndingsmidler som al-mindeligt anvendt ved fremstilling af lægemidler. Nâr 20 det drejer sig om pérorai indgift, er det mest bekvemt at anvende de medicinske blandinger med de omhandlede forbindelser i form af kapsler eller tabletter, men de kan ligeledes anvendes i form af præparater med forsin-ket frigivelse, Blandingerne kan yderligere anvendes som 25 præparater med sukkerovertræk eller som sirupper. Dose-ringerne til pérorai indgift er· fra 50-800 mg pr. dag, og det er rimeligt at indgive lægemidlet i fra 1 til 4 opdelte doseringer.

30 De omhandlede forbindelser vist ved den almene formel I er inhibitorer for mavesyre-sekretion fremkaldt af hi-stamin, hvilket vil blive pâvist gennem de i det f0lg-ende beskrevne afpr0vninger.

35 4

DK 157132 B

(i) Mavesyre-sekretion i anæstetiserede hunde:

Almindelige blandingshunde, der vejede 5 til 15 kg, blev nægtet f0de i 24 timer og derpâ anæstetiseret intraven-5 0st med pentobarbital (30 mg/kg). Man indf0rte en kanyle af rustfrit stâl gennem ventrikelvæggen i maven efter ligation af pylorus og eâophagus (Okabe, S. et al.,:

Japan J. Pharmacol. 27, 17-22, 1977). Mavesaften blev opsamlet fra mavekanylen ved frit udl0b hvert 15. minut.

10 De forbindelser, der skulle afpr0ves, blev indgivet in-traven0st, efter at mavesekretionen, som blev fremkaldt ved kontinuert intraven0s infusion af histamin (160 pg/kg/time) havde nâet en stabil tilstand. Syreindholdet i mavesaften blev mâlt ved titrering med 0,05 n NaOH 15 under anvendelse af en automatisk titrator (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107). Den procentvise in-hibering af mavesekretionen for hver dosering af læge-midlerne blev beregnet ud fra forskellen mellem produk-tionen af syre f0r lægemidlet, og den minimale produk-20 tion af syre, som sædvanligvis blev opnâet inden for 45 minutter efter indgift af lægemidlet. Den dosis, der fremkaldte 50% inhibering af syreproduktionen, blev fundet ud fra en kurve dosis-respons, i hvilke inhiberin-gen blev optegnet semilogaritmisk i forhold til doserin-25 gen. De opnâede data er vist i tabel I under den s0jle, der er betegnet (A).

(ii) Mavesyre-sekretion hos rotter med pylorus-ligatur: 30 Wistar hanrotter, der vejede ca. 200 g, blev nægtet f0de i 24 timer, men fik fri adgang til vand forud for ekspe-rimenterne og i hvert sit bur. Pylorus blev ligateret under etheranæstesi i overensstemmelse med metoden be-skrevet af Shay et al. (Gastroenterol. 5, 43-61, 1954).

35 De forbindelser, der skulle afpr0ves, blev indf0rt i tolvfingertarmen umiddelbart efter ligateringen af py- 5

DK 157132 B

lorus. Dyrene blev slagtet 4 timer efter indgiften af lægemidlet, og maveindholdet blev opsamlet. Surhedsgra-den af mavesaften blev malt ved titrering med 0,05 n NaOH under anvendelse af en automatisk titrator (Kyoto 5 Electronics Manufacturing Co., AT-107). Den procentvise inhibering af mavesekretionen for hver dosering af læge-midlerne blev beregnet fra produktionen af syre i kon-trolgrupper og i behandlede grupper. EDso-værdierne blev bestemt ved den sâkaldte probit-metode. De opnâede data 10 er vist i tabel I under s0jlen betegnet med (B).

(iii) Akut toxicitet hos mus: Lægemidlerne blev indspr0jtet intraven0st til ICR han-15 mus, der vejede ca. 35 g, med en hastighed pâ 0,1 ml/10 mg/10 sek., og dyrene blev holdt under observation i 7 d0gn. LD50-værdierne blev bestemt ved den sâkaldte op-og-ned-metode under anvendelse af 10 dyr. Disse data er vist i tabel 1 under s0jlen, der er betegnet (C).

20 25 30 35

6 DK 157132 B

•t

IA

. i ia

S i—I IO

. H

•H b O

Λ m ^-n ho w ·ρ σ' 'Τ' π ϋ 3 Ο Ά g i-.ro ιη uo -ί η co N m νο ο _ , Η g [Q ·* ·» λ ·> ·* ·* *Η · γΗ — ο <tC\]C^-VÛC\I<t A Η ο ^0

A 4 1Λ ο> <f ΐη -Ρ β NVO

Ο CM Η HH Η cdOO

LO >» £ Τ* ρ A <Η Λ ,· ^ -μ -Η -μ β α> β <—1 β Ë ,14 Η U Η -μ Λ <Μ ® 0 ·>, β -Ρ Η jj Η ί) 0 Η ΰ Ο -Ρ _ S Λ

ο Ν 0 -P Ο W

ρ 0 Ρι Η ·Η ·Ρ *β 0 A β η) Ή 4] Η -P 0 >ζ) ,—χ /^ν g W Ο Η -Ρ 0 . t-~ /*~ν κ-Ν. ΙΟ ΙΓ\ τ) 5 ^ ^»0 PI L ^ 00 t>— νΟ ~ ·" I 0 A Ρ.

0 ^0. - - ~ - fO ΙΑ ' ΙΑ β g -P

ΗΙ pq-μ-Η Η Ο Ά A CO Ch R I φ ίβ W0 1 CM <Μ CM I I Η -P Ο ra •ni ω W) οο ι ι ι ω ο >, <ρ ^ ο ·η SI -Η X ΙΟ 00 Ο CM « - £ Φ ,η .5 01 ω Η \ --- » Η 0 -Ρ W ·Η Η 50 β | W) Ο ΙΑ VO N CM CM 0 0 0 ·βφ

β| Η Μ g wwwww -— S ro Η Η A

t\ jjj 3 w t>- ο β S β 51 ίι ,¾ & » <* ^ °ï * ά a?

oi > J>, ρ O C0 CM IA CM σι I H β O H

Hl K U H H <1- <f ΟΜΡΟβΦ n| 0 | P SH 0

il H ·—' O O

CM C | <H 0 O W

Kl 0 = ra ι H

K ρ Λ S ÿ H CM Φ ch , 0 - ι ra φ w -β

01 X > bl Q. 0 CM -H

I Ο β · >» p. β cm h

β H OH V L

01 AH H -P A j_ H

50 I -p 50 Ο Φ β -3- O

01 CM 0 A ifi vû 0 N * W S β O I *Η

•hi Kl β - CM - I Φ H O

βΙ * M bO O CM O O <J- CM ÇA

£, <01 +1 +1 +1 +1 +1 +1 ^ h S

PI — Μ O N H 4 ΙΑ IO W ΐβ β'βΗ «_| a | ·.#»·. r ·« » Ο Ή Jh *H m >î 0 ο co σ co co ία î} S *3 .2 S fc*

I > ΙΟ H H · IA IA 0 H ·β 0 -P

ΦΙ 0Q IA S h 3» 0

Xi SW - ? § β 6o β 01 n> 0 I P p I Φ “i 0 m 12: 5) 14 cm ^ 50 ^ x-v 0 0 ra 0

O, 0 0 Φ Φ 0 A

hi ra ra m w a ^ ·· ”

Ol 0 0 0 0 β β Χ,Ι A A A AH ÇM £ £ 01 Φ w w w ^-·Μ -f* 0 0 si m < cq β β co! 0 CM IA Ch ΙΑ 0^Φ X Λ

γ£ ·β CM CM w $)0 W W

β HH "β *cj

• H HH Φ2® S S

H A Φ Φ βχβ 0 0

β a ft β^β W M

H o 6 S h-hh 2 fa $ S ' ' £§£ | â â 2¾ 3 « 7

DK 157132 B

De omhandlede guanidinothiazolforbindelser med den alme-ne formel I kan fremstilles ved f0lgende fremgangsmâder.

Premgangsmâde 1: 5 ./tlv " V.

\X / II2 / / bi-wI2 / -V \l 15 15 R-.NHX /VN'Tr(CI12)r,-Y-(CH?) -C^N_R1

2 10 2 Π \ J

1ψ' Nll-Rg A1 20 I de oven for anf0rte- formler betyder R* en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, og R, R]_, R2, Y, m og n har den i krav 1 anf0rte betydning.

Denne omsætning udf0res enten derved, at man omsætter 25 udgangsmaterialeforbindelsen med formlen ΙΙχ og en reak-tionsdygtig mængde af ami;nen med formlen IHi eller ved, at man omsætter udgangsmaterialeforbindelsen med formlen Il2 med en reaktionsdygtig mængde af aminen med formlen IIl2· De aminer, der er vist med formlerne ΙΙΙχ eller 30 III2, og som anvendes ved omsætningen, er sâdanne, som er i stand til at fremstille det 0nskede reaktionspro-dukt Ii ved omsætning med udgangsmaterialeforbindelsen ΙΙχ eller II2.

35 Eksempler pâ aminer, som de er vist med formlen ΙΙΙχ, er ammoniak (ammoniumchlorid); en alkylamin med 1-5 carbon- 8

DK 157132 B

atomer, sâsom methylamin, dimethylamin, ethylamin eller isopropylamin; en alkenylamin med 1-5 carbonatomer, sâsom allylamin eller 2-butenylamin; en alkynylamin med 1-5 carbonatomer, propargylamin eller pentynylamin. Ek-5 sempler pâ en amin, sâledes som den er vist med formel IIl2, er ammoniak (ammoniumchlorid); cyanamid; urinstof, hydroxylamin; O-alkylhydroxylamin med 1-5 carbonatomer i alkyldelen sâsom o-methylhydroxylamin eller o-butylhy-droxylamin; en acylamin med 1-5 carbonatomer sâsom acet-10 amid; acylhydrazin med 1-5 carbonatomer, sâsom acetylhy-drazin eller benzoylhydrâzin; benzensulfonylhydrazin; semicarbazid; benzylamin eller phenethylamin; en alkyl-sufonamid med 1-5 carbonatomer, sâsom methansulfonamid eller ethansulfonamid; halogen-alkylsulfonamid med 1-5 15 carbonatomer i alkyldelen, sâsom trifluormethansulfon- amid; substitu'eret eller usubstitueret benzensulfonamid, φ p-chlorbenzensulfonamid eller p-aminobenzensulfonamid; suifamid; et alkylsulfamid med 1-5 carbonatomer i alkyldelen, sâsom methylsulfamid eller diethylsulfamid; phe-20 nylsulfamid eller naphthylsulfamid; benzylsulfamid; eller glycin.

Omsætningen udf0res sædvanligvis i et opl0sningsmiddel, og egnede opl0sningsmidler omfatter f.eks. organiske op-25 l0sningsmidler sâsom methanol, éthanol, isopropanol, chloroform, ether, tetrahydrofuran, benzen etc. Man foretrækker, at disse opl0sningsmidler ikke indeholder vand. Der er ingen særlige restriktioner med hensyn til reaktionstemperaturen, men omsætningen udfpres fortrins-30 vis ved stuetemperatur eller under opvarmning. Man foretrækker ligeledes, at omsætningssystemet befinder sig i en neutral til basisk tilstand.

35 9

DK 157132 B

Produktionsfremgangsmâde 2: /Ν'-γ-ίαι.,) -Y-icu.j -c >N-f ΙΓ 2 " 2 " '"u-u· n.

5 R4_*NH2 Iri3

V

R-NH\ //V"(ci1 oL-Y-ÎCHo) -cr° 10 >-«-C I 2m 2n Nih-r. h I de oven for anf0rte formler har R, R', R4, Y, ra og n den i forbindelse med krav 1 anf0rte betydning.

15 Denne omsaetning udf0res derved, at inan omsætter udgangs-materialeforbindelser med formlen II3 med en reaktions-dygtig mængde af aminen med formlen III3. Udgangsmateri-aleforbindelsen med formlen II3 fremstilles ved, at man hydrolyserer pâ konventionel mâde udgangsmaterialefor-20 bindelsen med formlen ΙΙχ eller Il2, hvori R3 eller R2 betyder et hydrogenatom. Eksempler pâ aminen, som be-skrevet ved formlen III3, er ammoniak; en alkylamin med 1-5 carbonatomer, sâsom methylamin, ethylamin eller iso-propylamin; hydroxylamin. Reaktionsbetingelserne sâsom 25 det til reaktionen anvendte opl0sningsmiddel, reaktions-temperaturen etc. er de samme, som er anvendt ved frem-stillingsmetode 1.

Som andre fremgangsmâder til fremstilling af de om-30 handlede forbindelser kan yderligere nævnes fremgangsmâder, sâsom omsætningen til gensidig omdannelse af R^ eller R2 i det 0nskede produkt I og lignende. Der kan nævnes f0lgende processer.

35 Forskellige specifikke udf0relsesformer for fremgangs-mâden if0lge opfindelsen er genstand for krav 2-7.

10

DK 157132 B

Fremgangsmâden if0lge den foreliggende opfindelse vil yderligere blive forklaret ved de efterf0lgende anf0rte eksempler. I de efterf0lgende eksempler er smp.. Anal., NMR og Mass..forkortelser for henholdsvis smeltepunkt, 5 elementæranalyseværdier, kernemagnetresonansspektrum og massespektrum.

10 15 20 25 30 35 EKSEMFEL 1 11

DK 157132 B

H2N\c=n ^N0H h2n/" —^¾50¾0¾0^^ I 35 ml methanol opl0stes 4,72 g methyl-3-[(2-guanidino-thiazol-4-yl) -methylthio jpropionimidat, og derpâ blev der til oplosningen sat 25 ml af en methanolisk opl0sning af 5 fri hydroxylamin, der var fremstillet ved behandling af 1,2 g hydroxylaminhydrochlorid med 0,93 g natriummethoxid. Efter omrering af blandingen i 2 timer ved stuetemperatur blev oplesningsmidlet afdestilleret under vacuum, og den dannede inddampningsrest blev renset ved seôlechromatografi 10 under anvendelse af et blandet oplesningsmiddel af chloro-form og methanol som fremkaldervæske, og det blev omkrystal-liseret ud fra methanol-acetone til dannelse af 1,3 g 3- [ ( 2-guanidinothiazol-4-yl ) methylthio Jpropionamidoxim. Dette produkt har folgende fysiske-kemiske egenskaber: • 15 (i) Smeltepunkt: 177-179°C (dekomp.)

(ii) Elementæranalyse for CgH^^NgOS2» I/4H2O CH N

Beregnetî - 34,46# 5,24# 30,14#

Fundetî 34,78# 5,23# 30,06# 20 Derudover fremstillede man methyl-3- [ ( 2-guanidinothiazol- 4-yl ) methylthio Jpropionimidat, der blev anvendt som udgangs-materiale i dette eksempel, og som blev fremstillet ved folgende metode.

(a)

Kv ch«sch9ck0cn

DK 157132 B

12 I en blanding af 490 ml vand og 320 ml éthanol blev op-lest 98,1 g S-(2-aminothiazol-4-yl-methyl)isothiourinstof- 2-hydrochlorid (se; "J. Amer. Chem. Soc.n, 68, 2155-2159 (1946) i en nitrogenstrem, og efter tilsætning af 37,0 g 5 chlorpropionitril, blev blandingen afkelet til 0-10 °C, og en oplosning af 45,1 g natriumhydroxid i 450 ml vand blev til denne blandlng tilsat drâbe for drâbe. Derefter blev blandingen holdt under omrering i 1 time ved 0-10 °C og yderligere i 1 time ved stuetemperatur, og det sâledes 10 fremstillede produkt blev ekstraheret fire gange med hver 600 ml chloroform.

Det sâledes fremstillede chloroformlaglag blev vasket med vand og terret med vandfrit magne siumsulfat. Derpâ blev oplosningsmidlet inddampet under vacuum, og de udskilte 15 krystaller blev opsamlet ved filtrering til dannelse af 47,2 g 3-(2-aminothiazol-4-yl-methylthio)propionitril, der udviste et smeltepunkt pâ 104-106°C.

(b) _ __ 5 /N^ CH0SCH..CH„CN

^-corAn-^ y I 500 ml acetone oplestes 50 g S-(2-aminothiazol-4-yl-methylthio)propionitril, og efter tilsætning dertil af 20 45 g benzoylisocyanat blev blandingen holdt under tilbage-

svaling Og opvarmning i 5 timer. Derefter blev oplosningsmidlet inddampet under vacuum, og de udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering til dannelse af 79,4 g af nâleformede krystaller af 3-[2-(3-benzoylthioureido)thiazol-4-yl-25 methylthio jpropionitril, der udviste et smeltepunkt pâ 158-160°C

(~\ «5

,j W v^CH2SCH2CK2CN

H2NCNH—y JJ

13

DK 157132 B

I en blanding af 1400 ml acetone og 350 ml methanol blev oplest 80 g 3-[2-(3*-benzoylthioureido)thiazol-4-yl-methylthio ]propionitril, og efter tilsætning af en op-lasning af 20 g kaliumcarbonat i 300 ml vand blev 5 blandingen holdt under omrering i 5 timer ved 50 °C. Der-pâ blev oplasningsmidlerae inddampet under vacuum, og den dannede inddampningsrest blev sat til 2000 ml isvand efterfulgt af omroring i lebet af 24 timer, og de ud-fældede krystaller blev opsamlet ved filtrering til dan-10 nelse af 53 »3 g af 3- (2-thioureidothiazol-4-yl-methyl- thio)propionitril, der udviste et smeltepurikt pâ 135-137°C.

(d) y

S

I 200 ml éthanol blev oplast 15 g 3-(2-thioureidothiazol- 4-yl-methylthio)propionitril, og efter tilsætning dertil af 12,4 g methyliodid blev blandingen opvàrmet under tilbage-15 svaling i 1 time. Derpâ blev oplesningsmidlet inddampet under vacuum, og de udskilte krystaller blev opsamlet ved filtrering til dannelse af 20,9 g 3-[2-(S-methylisothio-ureido ) thiazol-4-yl-methylthio Jpropionitril, hydroidid, der udviste et smeltepunkt pâ 148-149°C (dekomp.).

(e) HA r vS" 'V CH2SC

HJ ·

c O

20 I 200 ml methanol indeholdende 17,0 g (1,0 mol) ammoniak oplestes 20 g (0,05 mol) 3-[2-(S-methylisothioureido)-thiazol-4-yl-methylthioJpropionitril,hydroiodid og 2,68 g (0,05 mol) ammoniumchlorid, og oplesningen blev opvarmet

DK 157132 B

14 i et forseglet ror til 80-90°C i 15 timer.

Efter afkoling af reaktionsblandingen blev oplasnings-midlet afdestilleret imder vacuum. Til den dannede ind-dampningsrest blev tilsat 200 ml vand, og blandingen 5 blev gjort alkalisk ved tilsætning af en mættet vandig oplosning af kaliumcarbonat. Derpâ blev det udskilte brune bundfald opsamlet ved filtrering, t0rret i luften og omkrystalliseret ud fra aeetone til dannelse af 6,2 g 3-(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)propionitril, der 10 udviste et smeltepunkt pâ 132°C.

(f) ll2f'>c=K-<" X s-m

W HpN CH0SCH>CHp(X

^ 2 2 ^ ^0CH3 I en blanding af 60 ml vandfrit methanol og 120 ml vandfrit chloroform blev oplest 10 g 3-(2-guanidinothiazol-4-yl-methylthio)propionitril, og efter nedkeling af oplosningen til 0-10°C i en nitrogenstrem og efter gennembobling gennem 15 gasformig t0r hydrogenchlorid igennem 3 timer fik oplosningen lov til at henstâ i en lukket beholder ved 0-4°C i 20 timer.

Derpâ blev oplosningsmidlerne afdestilleret under vacuum, og den koncentrerede inddampningsrest blev hældt ud i 20 200 ml isvand indeholdende 30 g kaliumcarbonat, og oplos- ningen af blandingen blev ekstraheret tre gange med 150 ml chloroform indeholdende 20% methylalkohol.

Det organiske lag blev torret over vandfrit magnesiumsulfat, og oplosningsmidlet blev afdestilleret under vacuum til 25 dannelse af 10,3 g methyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio Jpropionimidat.

EKSEMPEL 2 15

DK 157132 B

Idet man gik frem analogt med fremgangsmâden i eksempel 1 blev fremstillet folgende forbindelse.

'W'I

H2N CHpSCHpCHpC^ 0CK3 ^nh2

CKCOOH

H u

CHCOOH

o-methyl-3- [ ( 2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio jpropion-3 amidoxim,maleat.

Den til omsætningen anvendte aminî i^NOCH^

Produktets fysisk-kemiske egenskaber:

(i) Smeltepunkt: 161-164°C

(ii) Elementæranalyse for

C H N

10 Beregnet: 38,00% 5,01% ' 18,99%

Fundet: 38,04% 4,94% 19,31% EKSEMPEL 3 H2N\ ^ CHpSCHpCH 2

v>!,XsJ

Til 1,9 g ethyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-propionimidazat blev tilsat 10 ml af en ethanolisk oplos-15 ning af 0,28 g cyanamid, og blandingen fik lov at henstâ natten over ved stuetemperatur. Derpâ blev oplesnings-midlet afdestilleret fra reaktionsblandingen under vacuum, og den dannede inddampningsrest blev renset ved hjælp af chromatografi pâ en silicagel-sojle under anvendelse af en 20 oplosningsmiddelblanding af chloroform og methanol

DK 157132 B

16 som fremkaldervæske til dannelse af 1,35 g N-cyano-3-[ ( 2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio ]propionamidin. Reaktionsprodüktet viste folgende fysisk-kemiske egen-skaber: (i) Smeltepunkt: 102,5-104°C (omkrystalliseret ud fra methanol-ether).

(ii) Elementæranalyse for CgH-^^NyS^:

C H N

Beregnet: 38,15% 4,62% 34,60%

Fundet: 37,84% 4,59% 34,26% EKSEMPEL 4-8

DK 157132B

17

Idet man gik frem analogt med omsætningsfremgangsmâden \ i eksempel 3 blev f0lgende forbindelser fremstillet:

Eksempel 4: ^mz ti 7r y ** CH9SCxL,CH9Cv h2"\c=n__^ f 2 2 2 ^îich2c=ch

Hjfi \ s y* 5 N-(2-propinyl)*-3-[ (2-guanidinotMazol-4-yl)methylthio ]- propionamidin.

Den til omsætning anvendte amin: I^NCI^SCH

Reaktionsproduktets fysiskkemiske egenskaber: (i) Massespektrum: m/e 296(M+) 10 (ii) NMR spektra (DMS0-d6 + CD30D) S: 2,30 (2H, 7· SCILjCH/,)!!! 2,83 (1H, t, CH5C=CH) 2,70 (2H, t J c c * 3,60 (2H, S, >CH2S”), 3,70 (2H, d, NCH^CH), 6,48 (1H, S, Λ V S H' 15 Eksempel 5 : KHp ' ττ λτ ✓ N w CKpSCHpCHpC^ Z /r~\

y 2 2 2 v-O

N-benzyl-3- [ ( 2-guanidinothiazol-4-yl )methylthio ]propion-amidin.

DK 157132 B

18

Den til omsætning anvendte amin: I^NCHg··^ ^

Slutproduktets fysiskkemiske egenskaber: (i) Massespektrum: m/e 241 (M-NHgC^CgH^) (il) NMR spektra (DMSO-dg): 5 cf: 2,38 (2H, t') rSCH«CH«), 3,60 (2H, S, VCH^S”), 2,75 (2H, tj ^ / * 4,17 (2H, S, NCH2-(Q> ), 6,45 (1H, S, ),

Hx_F

7,30 (5H, S, -f>H ).

Eksempel 6: — tt -v- Ptj °γ>ϊι pï- r c trm 2 >c=K-Y ^ 2 2 ‘2^îh H2Îiy \s^- 10 3-[ (2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionamidin, hydrochlorid.

Den til omsætning anvendte amin: NH^Cl

Slutproduktets fysiskkemiske egenskaber: (i) Smeltepunkt: 109-112°C.

13 (ii) Elementær analyse for C8H15N6S2Clî

C H N

Beregnet 32,5990 5,13% 28,51%

Fundet 32,33% 5,01% 28,28%.

DK 157132 B

19

Eksempel 7: — /1¾ u ,r „ ^ CH9SCH9CK9CvN * /r^\ H2f 2 2 2 ^K.NHCCM^ Η2ΗΧ \gj ' N-benzoyl-3- [ ( 2-guanidinothiazol-4-yl )methylthlo ] -propionamidrazon.

Den til omsætning anvendte amin: HgNNHCO— 5 Slutproduktets fysiskkemiske egenskaber: (i) Smeltepunkti 103-106°C.

(ii) Elementær analyse for C15H19N70S2!

C H N

Beregnetî 47,73% 5,01% 25,97%

Fundet: 47,43% 5,00% 25,72% 10 Eksempel 8: "2]Np ,τ I ^ ^ ^ ^ îi-NHCOCH, \s J 3 N-acetyl-3- [ ( 2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio ]propion-amidrazon.

Den til omsætning anvendte amin: HgNNHCOCH^

Slutproduktets fysiskkemiske egenskaber: 15 (i) Smeltepunktï 163-166°C.

(ii) Elementær analyse for C10H17N^0S2ï

DK 157132 B

20

C H N

Beregnet: 38,08% 5,43% 31,09%

Fundet: 37,86% 5,62% 30,73% EKSEMPET, 9 m2 „ N ,CH,SCK,CH„C^ .2HC1 2 >C=N-<^ Y 2 2 2 ^BOOBHa V \s< I en blanding af 15 ml éthanol og 10 ml chloroform blev 5 oplost 0,5 g N-cyano-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)- ® methylthio Jpropionamidin, og efter at man havde ledt gennem oplosningen ter gasformig hydrogenchlorid i 1,5 timer under afkoling med isvand, blev reaktionsblandin-gen inddampet under vakuum. Til inddampningsresten blev 0 sat 10 ml éthanol, blandingen blev igen inddampet under vakuum. Den dannede inddampningsrest blev oplost i en lille mængde éthanol og efter tilsætning dertil af ether og henstand natten over blev de udskilte krystaller op-samlet ved filtrering til dannelse af 0,55 g N-carbamoyl-5 3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionamidin,di- hydrochlorid. Reaktionsprofuktet viste f0lgende fysisk-kemiske egenskaber: (i) Smeltepunkt: 171-173°C.

(ii) Elementær analyse for Ο^Η-^Ν,^ΟΟ^ :

) C H N

Beregnet: 28,88% 4,58% 26,19%

Fundet: 28,73% 4,64% 25,78% 21 EKSEMPEL 10

DK 157132 B

CH.NH /S^n

3.>0=Ν“Λν J! ^KCN

NHo ' M cpp mz n' Z i» οιΐ2θθπ.2'-'^2ν'\ x NH2 I 30 ml éthanol blev oplost 6,4 g methyl-3-(2-methyl-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionimidat, og efter tilsætning dertil af 0,9 g cyanamid og omrering af 5 blandingen i 2 timer ved stuetemperatur blev oplos- ningsmidlet afdestilleret under vakuum. Den dannede inddampningsrest blev renset ved soôlechromatografi under anvendelse af en blanding af chloroform og éthanol soin fremkaldervæskef og den blev omkrystalliseret ud 10 fra éthanol til dannelse af 2,0 g.N-cyano-3-(2-methyl- guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamid, der ud-viste et smeltepunkt pâ 144-145°C.

Elementær analyse for :

C H N

15 Beregnet : 40,39% 5,08% 32,97%

Pundet: 40,13% 5,00# 32,68% EKSEMPEL 11 c'"3-d\c.v_y ^ -ru / JL /KCONHp λ“2 X CH0SCH9CH9CCT , 2KC1 ^ ^ - χΓίΗ2 ' I en blanding af 20 ml éthanol, 30 ml chloroform og 10 ml methanol blev oplost 1,0 g N-cyano-3- (2-methylguanidino-20 thiazol-4-ylmethylthio)propionamidin, og efter koling af oplosningen til 0-5 °C og gennembobling af gasformig hydrogenchlorid i 1 time blev oplosningsmidlerne afdestilleret under vakuum. Den sâledes dannede inddampnings-

DK 157132 B

22 rest blev omkrystalliseret fra éthanol til dannelse af 1,2 g N-carbamoyl-3-(2-methylguanidinothiazol-4-ylmethyl-thio)propionamidin,dihydrochloridt der viste et smelte-punkt pâ 180-182°C.

5 Elementær analyse for , 1/21^0 :

C H N

Beregnet: 30,2396 5,07% 24,68%

Fundet: 30,52% 5,06% 24,41% EKSEMPEL 12

^ S

/0=N j] NNHS o fj

»2» % ^ CK2SCH20H2C^ ^ 2 W

kd2 I 49 ml methanol blev oplost 2,0 g methyl-3-(2-guanidino-10 thiazol-4-ylmethylthio)propionimidat og 1,21 g benzen- sulfonylhydrazin, og efter omroring af oplesningen i 24 timer ved stuetemperatur blev oplosnlngsmidlet afde-stilleret under vakuum. Derpâ blev den sâledes dannede inddampningsrest renset ved s0 j1echromât0grafi under an-15 vendelse af en blanding af chlonoform og methanol som 3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio )propionamidrazon, . der udviste et smeltepunkt pâ 159,5-161°C.

Elementær analyse for C^H^NyO^S·^:

C H N

20 Beregnet: 40,66% 4,63% 23,71%

Fundet: 40,30% 4,54% 23,46% EKSEMPEL 13 23

DK 157132 B

H < \ jL· ^NCHpCOOH

2*’ X N CH2SCH2CH2C^ 2 .

—1^2 I 20 ml methanol blev bragt i suspension 2 g methyl- 3- ( 2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio )propionimidat og derpâ blev tilsat til suspensionen en oplesning af 5 0,5 g glycin i 5 ml vand. Efter omroring af blandingen i 2 timer ved stuetemperatur blev oplosningsmidlet af-destilleret under vakuum, og den sâledes dannede ind-dampningsrest blev omkrystalliseret ud fra en blanding af vand og acetone til dannelse af 1,0 g 3-(2-guanidino-10 thiazol-4-ylmethylthio)propionamidinoglycin, der udviste et smeltepunkt pâ 140-141 °C (dekomponering).

Elementær analyse for cioH16^6^2^2,21/41^0:

C . H N

Beregnet: 33,65% 5,79% 23,55%

Fundetï 33,82% 5,43% 23,65% 15 EKSEMPEL 14 H2N . CHoSCHoCH^C^ ' ’ ’

d d d ÎJHGN

I 35 ml methanol blev oplest 5,1 g methyl-3-(2~guanidino-thiazol-4-methylthio)propionimidat, og efter tilsætning af 0,9 g cyanamid til oplesningen og omroring af blandingen i 24 timer ved stuetemperatur blev oplesningsmidlet af-20 destilleret under vakuum. Derpâ blev den sâledes dannede inddampningsrest renset ved soôlechromatografi under an-vendelse af en blanding af chloroform og methanol som frem- 24

DK 157132 B

kaldervæske, hvorved dannes 4,8 g N-cyano-3-(2-guanidino-thiazol-4-ylmethylthio)propionamidin og 0,3 g Ν,Ν1-dicyano-3- ( 2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio )propion-amidin, der udviste et smeltepimkt pâ 223-224°C (de-5 komponering).

Massespektrum (FD méthode); m/e 309 (M+ + 1) NMR (dgDMSO): 2,5-2,8(4H,m, -SCH2CH2-), 3,75(2H,s, -CH2S-) 7,10(lH,s,_^rS-trH ), 8,10(4H,bs, Η2Ν\£=Ν_ ) • h2it EKSEWPEL 15 H2N\ * - d /C=N—ςν II . . ^iut«0*.«2 ^ ur-2 10 Til en oplosning af 246,6 mg kaliumtert.-butoxid i 10 ml vandfrit methanol blev tilsat 245,3 mg semicarbazid,hydro-chlorid under isafkoling, og efter omroring af blandingen i 10 minutter ved stuetemperatur blev en opl0sning af 540 mg methyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)thiomethyl]-15 propionimidat sat til blandingen. Efter omroring af blan dingen i 2 dage ved stuetemperatur blev oplesningsmidlet afdestilleret under vakuum, og den sâledes dannede ind-dampningsrest blev renset ved sojlechromatografi pâ sili-cagel under anvendelse af en blanding af chloroform og 20 methanol til dânnelse af 0,4 g N-carbamoylamino-3-[(2- guanidinothiazol-4-yl)methylthio]propionamidin. Dette pro-dukt blev oplost i 5 ml methanol, og efter tilsætning af 0,4 g maleinsyre til oplosningen og omroring af blandingen i 10 minutter blev oplosningsmidlet afdestilleret, 20 ml 25 acetone blev sat til inddampningsresten, og uoploselige bestanddele blev frafiltreret til dânnelse af 0,3 g N-

DK 157132 B

25 carbamoylamino-3- [ ( 2-guanidinothiazol-4-yl )methylthio ] -propionamidin,dimaleat,monohydrat, der udviste et smel-tepurikt pâ 109-111°C.

Elementær analyse for C^yE^gNgSgO:

C H N S

5 Beregnet; 36,04% 4,59% 19,79% 11,30%

Fundet: 36,01% 4,53% 19,55% 11,37% EKSEMPEL 16 26

DK 157132 B

S- H0ÏÏ.

2 >C=N-<^ Il A\OH

K9N CH0SCH9CH?C \

2 2 2 2 ‘KHCK

Til 5,2 g methyl-N-cyano-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]propionimidat blev tilsat 50 ml af en methano-lisk oplesnlng af 40# methylamin, og efter henstand i 20 5 timer ved stuetemperatur af blandingen·, blev oplosnings- midlet afdestilleret under vakuum. Den sâledes dannede ind-dampningsrest blev renset ved S0jlechromatografi under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol som fremkaldervæske, det sâledes oprensede produkt blev om-10 dannet til maleatet i acetone og omkrystalliseret ud fra metbanol til dannelse af 1,0 g N-cyano-N1 -3- ( 2-guanidino-thiaz ol-4-ylmethylthio ) propionam idin, der udviste et smel-tepuhkt 159 - 161° C.

Elementæranalyse for 0η N^O^Sp, I/2H2OÎ

C H N

Beregnet for 39,99# · 4,61# 20,40#

Fundet: 39,89# 4,69# 20,24#

Det methyl-{N-cyano-3- [ ( 2-guanidinothiazol-4-yl)methyl-15 thio]}propionimidat, der blev anvendt i eksemplet som râ-materiale, fremstilles ved folgende fremgangsmâde.

I en blanding af 90 ml skarpt terret chloroform og 5ml skarpt terret methanol blev oplest 7,5 g 3-(2-guanidino-thiazol-4-ylmethylthio)propionitril, og efter afkoling af 20 oplesningen til 0 - 10° C i nitrogenstrsm og gennembobling derigennem af 25 g gasformig hydrogenchlorid fik oples-ningen lov til at henstâ i 48 timer ved 0 - 10° C. Op-

DK 157132 B

27 I0 sningsmidlet blev derpâ afdestilleret under vakuum, og den sâledes dannede inddampningsrest blev opl0st i 50 ml skarpt t0rret methanol, og efter tilsætning dertil af 1,3 g cyanamid blev blandingen omrort 3,5 timer ved stuetempera-5 tur. Derefter blev oplo sningsmidlet afdampet under vakuum. Efter tilsætning til den sâledes dannede inddampningsrest af 50 ml isvand, hvori var oplost 12 g kaliumcarbonat, blev produktet ekstraheret 3 gange med hver 50 ml chloro-form. Det sâledes dannede ekstrakt blev torret med vand-10 frit magnesiumsulfat, og derpâ blev oplosningsmidlet afdestilleret under vakuum.

EKSEMPEL 17 S -

i CHC00H

2 \r_N—Z i \\ O Oïl n-J Q 5

H5N 2 CHC00H

I 10 ml dimethylformamid blev oplost 1,2 g 3- [2-guanidino-thiazol-4-ylmethylthio]propionainidin, og efter tilsætning 15 af 0,4 g triethylamin til oplesning og nedkoling af blandingen til under 15° C blev en oplosning af 1,4 g ace-tylchlorid i. 3 ml chloroform tilsat drâbe for drâbe til denne blanding. Derefter blev blandingen omrert i 30 mi-nutter ved stuetemperatur, og derpâ blev oplosningsmidlet 20 afdestilleret. Til den sâledes dannede inddampningsrest blev tilsat en oplosning af 0,8 g kaliumcarbonat i 2ml vand. Efter af destination af vandet blev inddampnings-resten underkastet sîlicagelsojlechromatografi, og reak-tionsproduktet blev fremkaldt med en blanding af chloro-25 form og methanol. Derpâ blev elueringsmidlet afdestilleret til dannelse af 0,3 g N,Nl-diacetyl-3-(2-guanidinothia-zol-4-ylmethylthio )propionamidin. Reaktionsproduktet blev sat til en oplosning af 0,2 g maleinsyre i 10 ml acetone efterfulgt af omroring i 30 minutter ved stuetemperatur.

30 Det dannnede bundfald blev opsamlet ved filtrering til dan-

DK 157132 B

28 nelse af 0,2 g N, N * -diacetyl-3- ( 2-guan i dinothiaz ol-4-ylmethylthio )propionamidin, 1/2 maleat, H2O, der udviste et smeltepunkt pâ 180 - 181° C.

Elementæranalyse for;

C H N S

Beregnet: 40,19# 4,52# 20,00# 15,30#

Fundet; 39,91# 4,53# 20,01# 15,27# 5 EKSEMPEL 18 'l ^0 |HC1

H2N

I 30 ml af en methanoli.sk af 40# methylamin blev oplost 3 g methyl-3- (2-guanidinothiazol-4~ylmethylthio )propionat, og efter henstand af oplosningen i 24 timer ved stuetempe-ratur blev oplasningen afdestilleret under vakuum. Den sâ-10 ledes dannede inddampningsrest blev renset ved sajlechroma- tografi under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol som fremkaldervæske, og det sâledes rensede reaktionsprodukt blev omdannet til hydrochloridet ved be-handling med saltsyTe og derpâ omkrystalliseret ud fra 15 en blanding af isopropanol og ethylacetat til dannelse af 1,5 g N-methyl-3- ( 2-guanidinithiazol-4-ylmethylthio )pro-pionam id, hydrochlorid, der udviste et smeltepunkt pâ 126 -127° C.

Elementæranalyse for ^9^6^5^2^

C H N

Beregnet: 34,89# 5,20# 22,60#

Fundet; 34,51# 5,19# 22,55#

DK 157132 B

29

Det som râmateriale i dette eksempel anvendte methyl- 3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionat blev frem-stillet ved felgende metode.

I en blanding af 60 ml methanol og 120 ml chloroform blev 5 oplest 10 g 3- (2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio )propio-nitril, og efter nedkoling af oplesningen til 0 - 10° C og gennembobling derigennem af 30 g gasformig hydrogen-chlorid fik oplosningen lov til at henstâ i 20 timer ved 0 - 10° C. Til reaktionsblandingen blev tilsat 0,7 ml 10 vand, og efter henstand af blandingen i 20 timer ved stue-temperatur blev reaktionsblandingen sat til 250 ml isvand, der indeholdt 120 g kaliumcarbonat, og derpâ ekstraberet 4 gange hver med 100 ml chloroform indeholdende 20% methanol. Det dannede ekstrakt blev inddampet under vakuum,

Og inddampningsresten blev renset ved S0jlechromatografi 15 under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol som fremkaldervæske til dannelse af 5,0 g methyl-3-(2-guanidino-thiazol-4-ylmethylthio)propionat, der udviste et smelte-punkt pâ 106 - 107° C.

EKSEMPEL 19 ii2*’>c=n—^ H2K- X^CH2SCn2CH2CNRE0a 20 Idet man gik frem analogt med fremgangsmâden i eksempel 18; men idet man anvendte hydroxylamin i stedet for me-thylamin, blev fremstillet 3-(2-guanidinothiazol-4-ylme-thylthio)propionhydroxamsyre. Reaktionsproduktet udviste felgende kemiske egenskaber; 25 (i) smeltepunkt; 155 - 156° C.

DK 157132 B

30 (ii) NMR (DMSO-dg ) S: 2f24 (2H, t, -CH2-C^° ) 2,66 (2Ή, t, -SCH2CH2~) 3r58 (2H, s, -*CH2S-)

6*48 (1H, s, T^H

(iii) Mass.(FD méthode m/e 276 (M+ + 1) EKSEMPEL 20 ' Hpî'ïX ^ CK SCH2Cn2C< i, ^ «iip I en blanding af 30 ml éthanol og 30 ml vand blev oplest 5,0 g methyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propion-imidat, og efter at oplasningerne fik lov til at henstâ 5 i 20 timer ved 40° C blev oplesningsmidlet afdestilleret under vakuum. Den· sâledes dannede inddampningsrest blev ren-set ved sojlechromatografi under af anvendelse af en blanding af chloroform og methanol og derpâ omkrystalliseret ud fra methanol til dannelse af 3,2 g 3-(2-guanidinothia-10 zol-4-ylmethylthio)propionamid, der udviste et smeltepuhkt pâ 193 - 194° C (dekomponering).

Elementæranalyse for CgH-^^N^0S2 :

C H N

Beregnet: 37,05% 5,05% 27,00%

Fundet: 36,97% 5,06% 26,84% EKSEMPEL 21 ^ \ Γ*—M —0

Ko N CHoSCHpCKoC"

d *» £ £ £ ^ lVTIJCfA

iïixuÎ-/ 2a1aa"2 31

DK 1 57132 B

I 50 ml 1 n HCl blev opl0st 2,5 g N-sulfamoyl-3-(2-guani-dinithiazol-4-ylmethylthio)propionamidin, og efter omraring af oplasningen i 2 timer ved 40° C blev de udskilte kry-staller indsamlet ved filtrering og omkrystalliseret ud 3 af en blanding af methanol og ethylacet&t til daimelse af 1,65 g 3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionylsul-famid, hydrochlorid, der udviste et smeltepunkt pâ 166 -167° C.

Elementæranalyse for CgH-^^NgO^S-jCl * ^0 ·

C H N

Beregnet; 24,46$ 4,36$ 21,39$

Fundet: 24,78$ 4,23$ 21,61$ EKSEMPEL 22 H2Î<>c=n—^ 1 __ ^nso2he2 lui2 10 I 30 ml methanol blev oplast 4,09 g methyl-3-[(2-guani-dinothiazol-4-yl )methylthio Jpropionimidat, og derpâ blev til oplosningen under tilbagesvaling tilsat 15 ml af en methanolisk oplesning af 2,88 g sulfamid. Efter tilbagesvaling i ca. 3 timer blev oplasningsmidlet afdestilleret 15 under vakuum, og den dannede.inddampningsrest blev renset ved silicagelsajlechromatografi under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol (20:1-> 10:1) som fremkaldervæske til dannelse af 3,26 g N-sulfamoyl-3-C(2-guanidinothiazol-4=yl )methylthio jpropionamidin. Reaktions-20 produktet udviste f0lgende fysiske-kemiske egenskaber: i) Smeltepunkt: 163 - 164° C.

DK 157132 B

32 ii) Elementæranalyse for C8H15N7°2S3:

C H N

Beregnet 28,48% 4,48% 29,06%

Fundeti 28,37% 4,48% 28,97% iii) N M R sjaektra (DMSO-dg) cf : 2,50 (2H, m, -SCH2CH2-), 2,65 (2H, m, -SCH2CH2-), 3,60 (2H, s, Λ CH2S-),

• 6,45 (1H, s, ^>- J

iv) Massespektrum (FD méthode), m/e 338

DK 157132 B

33 EKSEMPEL 23

K2N\~ ÏÏS0oCH, ECCOOK

/c=^*-\ L 11 2 3 li

*2* ^4 ^ ch2sCH2CH2C-NH2“ } HCCOOH

a) I 10,2 ml methanol blev opl0St 1,27 g methyl-3- [(2-gua-nidinothiazol-4-yl)methylthio]propionimidat og 0,86 g methansulfonamid, og efter omsaetning i 48 timer ved stue-temperatur blev oplesningsmidlet afdestilleret under va- 5 kuum. Derpâ blev den dannede inddampningsrest renset ved silicagelsojlechromatografi under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol (20:1 10:1) til dannelse af 1,44 g amorft N-methansulfonyl-3-C(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio]propionamidin. Reaktionsproduktet udviste 10 folgende fysisk kemiske egenskaber: i) NMR spektra (CD^OD) S : 2 j 5b ( 2H, cl, — SCn2^112- )» 2,76 (2x4, d, -SÇHpCHp- ), 2.91 (34» s, —CK-3 ), 3,0? (2ïi, S, '^'CE S— 1 —2 6,50 (1H, s, SjXck,s- >· ii) Massespektrum (El metode): m/e 336.

b) N-methansulfonyl-3-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio] propionamidin, der var fremstillet pâ denne mâde, blev oplost i acetone, og derpâ blev til oplesningen tilsat drâ-be for drâbe en acetoneoplosning af 0,5 g maleinsyre, hvor- 15 ved der udskilledes krystaller. Krystallerne blev opsam- let ved filtrering til dannelse af N-methansulfonyl-3-^(2-guani dino thi az ο 1 - 4- yl ) - methy1thi0]propionamidin, maleat. Reaktionsproduktet viste felgende fysisk kemiske egenskaber:

34 DK 157132 B

i) Smeltepunkt: 195-197°C

ii) Elementær analyse for ci3H20%^6S3:

C H N

Beregnet 34^51$ 4,45^ 10^57^ , -j a 4 »49/£ 18.125-0

Fundet 3^°-^ { EKSEMPEL 24 h2n H2N/C NA.JLc, SC:, j— c^NS02"C~^ 2 i'i CiApSCxlr^CxipC V \ i/ XN H2 X 8 ml methanol blev oplost 800 mg methyl-3-L(2-guanidino-thiazol-4-yl)methylthio]propionimidat samt 590 mg benzen-sulfonamid, og efter at hâve ladet omsætningen foregâ i 24 timer ved siuetemperatur blev oplesningsmidlet afdestil-5 leret under vakuum. Den dannede inddampningsrest blev ren-set ved silicagels0jlechromatografi under anvendelse af en blanding af chloroform. og methanol (20:1->10:1) til dannel-se af 855 mg amorft N-benzensulfonyl-3-(2-guanidinothiazol- 4-yl)-methylthiopropionamid. Reaktionsproduktet udviste 10 folgende fysisk kemiske egenskaber: i) NMR spektra (DMSO-dg) £ : 2|60 (4H, m, -S-CH2CH2C^ ), 3;55 (23, s, ), 6,40 UH, s, ), N/ia 7^50 (3K, m, S02-Ç\H ), 7{6Q (2H, m, SO2~Çj ).

35 DK 157132 B

ii) Massespektrum (FD metode): m/e 398 EKSEMPEL 25 H2t!^ _/S1 C=N—<\ ( /HS0oCH, H2N ^N GH2SGH2Ciï2G ^ ^ KH2 I 10 ml methanol blev oplest 1 g methyl-3- (2-guanidinothia-zol-4-yl)methylthio propionimidat og 0,38 g methansulfonamid, og efter at hâve ladet omsætningen foregâr i 48 timer ved stuetemperatur blev oplesningsmidlet afdestilleret under va-5 kuum. Derpâ blev den sâledes dannede inddampningsrest oplest i 3 ml .éthanol, og oplesningen fik lov til at nedkole, hvorved der udskilledes hvide krystaller. Krystallerne blev indsamlet ved filtrering og terret tll dannelse af 0,7 g N-methansulfonyl-3- (2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio -10 propionamidin. Reaktionsproduktet udviste folgende fysisk kemiske egenskaber:

i) Smeltepunkt: 117-118°C

il) NMR spektra (CD^OD) : 2.60 (2H, m, -SCHgCHgC^ ), 2.80 (2K, m, -SCE2CH2C^ ), 2-92 (3H, s, S02CH3 ), 3.66 (2H, s, ) 6,50 (1H, », ).

EKSEMPEL 26

36 DK 157132 B

'> ! /,NSO7~f V-ÎIHp H,N VT CH0SCH0CH0C^ \ — / 2 * 2 2 2 \ÎIH2 I 10 ml éthanol blev oplest 1 g methyl-3- [(2-guanidinothia-zol-4-yl)methylthiolpropionimidat og 0,69 g p-aminobenzen-sulfonamid, og efter at hâve ladet omsætningen foregâ i 48 timer ved stuetemperatur blev oplosningsmidlet afdestil-5 leret under vakuum. Den sâledes dannede inddampningsrest blev renset ved silicagelsaQlechromatografi under anvendel-se af en blanding af chloroform og methanol (20:1-910:1) til dannelse af 1,2 g N-(p-aminobenzensulfonyl)-3-(2-guani-dinothiazol-4-yl)-methylthio-propionamidin i form af et 10 amorft, fast stof. Reaktionsproduktet viste folgende fysisk kemiske egenskaber: NMR spektra (DMSO-dg) ξ : 2^0 (2K, n, -SCH2CH2cC ), 2,64 (2H, a, -SCH2CH2C^ ), 3p6 (2*i, s, 5,68 (2K, s -/j^-KTHg . ), 6,40 (1H, s, ^τ~1Γ~ ), (2H, d, ''7-N'd2. )j

'''H

6^80 7.44 (2K, d, ), 3 *38 JïSO,,- 7.74/(2H, s, -c/ ^ ) 1^2

37 DK 1S 713 2 B

J

EKSEMPEL 27-28

Idet man gik frem analogt med fremgangsmâden i eksem-pel 26, blev folgende forbindelser fremstillet.

Eksempel 27: CK-^EN / ^

- >C=N~< Ji ^H302NH

H2N \ï CH0SCH9CE?G^ 2 ά d nh2 N- suif amoyl-3- [( 2-N-methylguanidinothiazol-4-yl )methylthio^] propionamidin.

5 Den til omsætning anvendte amin: H2NSO2NH2

Reaktionsproduktets fysiskkemiske egenskaber: i) Smeltepunkt: 163-164°C (omkrystalliseret ud fra anethanol) ii) Elementær analyse for CgH^yNyOgS^: C H îï

Beregnet ^

Fundet ‘ < ' 30 j 47$ 4^84$ 27 j60?j ' Eksempel 28:

S

K2N'-,r_v_X l ' .IiSOpNHp F NX CH2SCK2CH2CH2C^ K2JN nN^ 2 2 2 2 ^iîk N-suifamoyl-4- [(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthioJ -butyr- 10

Den til omsætningen anvendte amin: H2NS02NH2

Reaktionsproduktets fysiskkemiske egenskaber:

DK 157132 B

38 i) Smeltepunkt: l59-l6l°C (omkrystalliseret fra éthanol) ii) Elementær analyse for C9H17N7S3°2:

C H N

Beregnet ^0^76/* 4j88^ 27 ^9GJi

Fundet 30,39?* 4j86fo 27η01-/= EKSEMPEL 29-32

Idet man gâr frem analogt med fremgangsmâden i eksempel 23 blev fremstillet folgende produkter:

Eksempel 29; g * 2

^ \c=N —4 NSO

l^N CHgSCL^CHgC^ \=z/ N-benzylsulfamyl-3- [(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio] -propionamidin.

b: Maleatet deraf.

5 Den til omsætningen anvendte amin: HgKSOgNHCHg-^"^ Reaktionsproduktets fysiskkemiske egenskaber: a: i) NMR spektra (DMSO-dg): 39

DK 157132 B

S: 2,50 (2K, SCH2CH2C\ ),

2,64 ( 2H, tu, SCrl^C-'In^)-3 j60 (2H, s, ACh g- K

4,02 (2K, d, CK2-0 ),

/s A

6,46 (1H, S, -<NX^S_ ), 6|Ô2 (4H, s, ), 7fl5 (IH, o, S02NHCH2-^^ ), 7 »24 (5K, s, )i

A

7*50, δ.30 (2H, s, -cCîsi )* b)

i) Smeltepunkt: 160-162°C

ii) Elementær analyse for cX9H25N7°6S3:

c H N

Beregnet 41,.38^ 4,64$> 18^04?*

Fundet 41,79/-¾ 4,64/3¾ 17-90/S

Eksempel 30: A’ v / 7 /CK-, a) ^C=N~\ ^NS092ï< 3 H2N \^CH2SCH2CH2C^ ^ ‘CH.

Kri 2 J

N - dime thyl s IIfamy1 » 3 ~ (2-guanidinotMazol~4-yl)methylthio -

DK 157132 B

40 b) Maleatet deraf /CH3

Den til omsætningen anvendte amin: HgNSOgNv

Reaktionsproduktets fysiskkemiske egenskaber: a) i) NMR spektra (DMSO-dg): S : 2.59 (6H, d, liCH^ ),

Jf 2,5-2^b (4H, n, SCH2CH2 ), 3764 (2K, s, ^CHgS.

6,50 (1H, s, ) 1 ii H2- ‘ f. ?_ Λ 6^84 (4H, s, ρ,ΐ)s 7170, 8^36 (2H, s, ) b)

i) Smeltepunkt: 183-186°C

ii) Elementær analyse for C14H23N7°6S3:

c H N

Beregnet 34}92^ 4?8l* 20,30*

Fundet 34,82* 4f76* 19,96*

DK 157132 B

41

Eksempel 31: ^>0^ I /KS02C?3 F.y ^K-^ra2sœ2œzcXMj -5 „hcooh

2 )Z CHCOOH

N-trifluormethansulfonyl-3- (2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthio propionamidin, dimaleat.

Den til omsætningen anvendte amin: I^NSC^CF^ i) Smeltepunkt: 168-170°C (omkrystalliseret ud fra methyl-ethylketon) ii) Elementær analyse for :

c H N

Beregnet 32^0^ 3^40# 13^50^ fundet 32f70^ 3f46# 14j00^

Eksempel 32:

* H01T / S

a) 1 /C=N-^< ÿNSOpNKCH^ H0KX N^,t^~CK9SC H5CH3CC * .

^ ά ά ά m2 N-methylsulfamyl-3- (2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio -5 propionamidin· t>) Maleatet deraf.

Den til omsætningen anvendte amin: ^NSC^NHCH^ ReaktionsprodUktets fysiskkemiske egenskaber: a).

' 42

DK 157132 B

i) NMR spektra (DMSO-dg): /: 2 7 45 (2H, cL, SKCH3 ), 2f55 (2K, m, SCH2ÇH2-cC ), 2t70 (2H, m, SÇHgOHg-C^ ), 3»60 (2H, s, -( J .. ) 6.46 (1H, s, ), 6.46 (1H, q, SO RHCH, ) 6.80 (4K, s, —U'K£~iï~ ) 1 h,n/ sït1SOz 7«4δ, 8 26 (2ΡΓ, s, -Cf^ ) ' 1 /v rj2 b).

i) Smeltepunkt: 181-184°C

ii) Elementær analyse for C^H^NyOgS^:

C H N

Beregnet 33,40^ 4,53$ 20f97$

Fundet 33,36$ 4^43p 20r63$ EKSEMPEL 53 Lægemiddelblanding --------' Tabletter til pérorai indgift

Recept for 1000 tabletter:

Aktiv bestanddel 260 g

Stivelse 37 g Mælkesukker 50 g

Magnesiumstearat 3 g 43

DK 15 713 2 B

De ovenfor viste bestanddele blev granuleret pâ sædvanlig mâde under anvendelse af stivelsespasta som et bindemid-del, og derpâ slâet til tabletter med hver 9,5 nim diame-ter, EKSEMPEL 54

Lasgemiddelblanding ----- recept til in^ektionsbrug

Recept for 2 ml injektionsvæske:

Aktiv bestanddel 260 mg

Destilleret vand til injektionsbrug til dannelse af 2 ml 5 Destilleret vand til injektionsbrug blev sat til aktiv bestanddelen, Og aktivbestanddelen blev oplast, medens man gennemboblede en gasformig nitrogen til dannelse af en oplosning med en koncentration pâ 13% (en koncentra-tion pâ 1096 beregnet pâ basen). Efter filtrering af oples-10 ningen gennem et bakterie-filter blev 2,2 ml af oplæsnin-gen anbragt i 2 ml ampuller i sterilttilstend,og efter at rummet i ampulen var blevet fyldt med nitrogengas, blev ampullen forseglet.

EKSEMPEL 55 /NH viNCN' K N __- (Cfi„) .C^ iu»\ (C;i ) C x 2 |J 2 4 ^OCIL_* 2 >=N—<f Ί[ 2 4 '-KH, 1I0N ° H N/ C. ά I 10 ml methanolisk oplesning af 2,5 g methyl-5-(2-guani-15 dinothiazol-4-yl)pentanoimidat blev tilsat 0,6 g cyanamid, og oplesningen blev holdt under omrering ved stuetemperatur i 1,5 timer. Oplosningsmidlet blev afdestilleret, og til inddampningsresten blev tilsat 10 ml acetone. De udskilte krystaller blev frafiltreret, og reaktionsproduktet blev 20 renset under anvendelse af dimethylforaamid-vand. Det ren- 44

DK 15 713 2 B

sede produkt blev oplost i en blanding af 0,7 ml eddikesyre, 8 ml éthanol og 16 ml vand, og til oplesningen blev tilsat 11,6 ml ln-NaOH oplosning. De bundfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering til dannelse af 1,9 g N-cyano-5-5 ( 2-guanidinothiazol-4-yl )pentanoamidin.

i) Smeltepunkt: 195-196°C

ii) Elementær analyse for cioH15N7S

c H N

Beregnet 45f27 5J70 36^.95

Fundet 45,13 5,82 36f62

Det i dette eksempel som râmateriale anvendte methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat blev fremstillet ved folgende metode.

(a) ckch^)4coci -—^ ci (ch2}4coch2ci I 300 ml af en etheroplosning af diazomethan, der var frem-10 stillet ud fra 43 g p-tosyl-N-methyl-N-nitrosoacetamid, blev tilsat under omrering 13 ml af en etheropl0 sning af 8 g 5-chlorvalerylchlorid drâbe for drâbe ved -5 til 0°C, og oplesningen fik lov til at benstâ ved samme temperatur i 2 timer. Gasformig hydrogenchlorid blev boblet gennem 15 reaktionsoplosningen ved 0°C og oplesningen fik lov at henstâ ved samme temperatur i 0,5 timer. 3?il oplosningen blev tilsat 100 ml vand, og etherlaget blev frasepareret.

Det vandige lag blev yderligere extraheret 2 gange med hver 100 ml ether. Etherlagene blev forenet, og den sâledes frem-20 stillede etheroplesning blev terret over vandfrit magnesium-sulfat, og oplosningsmidlet blev afdestilleret, og ind-dampningsresten blev destilleret under vakuum til dannelse af 8,2 g l,6-dichlorhexanon-2,· der udviste et kogepunkt pâ 120-125°C (14 mmHg).

DK 157132 B

45 (b) Η0Ν· ÎCH0).C1 C1CH2C0(CH9) Cl -} 2 Nc_v_/ |f “ 1 2 2 4 > h2N^ \ J J™1 h I 200 ml acetone-opl0sning af 23,5 g l,6-dichlorhexanon-2 blev tilsat 16,4 g guanylthiourinstof, og oplosningen blev holdt imder omrering i 2 dage. Oplesningsmidlet blev af-destilleret, og inddampningsresten blev renset ved silica-5 gelsojleehromatografi under anvendelse af en blanding af chloroform Og methanol som fxemkaldervæske til dannelse af 2-guanidino-4-(4-chlorbutyl)thiazol, hydrochlorid (dette produkt udviser et smeltepunkt pâ 113-ll4°C efter omkrystal-lisation fra en blanding af éthanol og ether). Dette hydro-10 chlorid blev oplost i 300 ml vand, og til oplosningen blev tilsat 100 ml vandig oplesning af 17,4 g kaliumcarbonat.

Den sâledes fremstillede oplesning blev extraheret 3 gange med henholdsvis 500 ml, 200 ml og 200 ml chloroform» Chloro-formextrakterne blev forenet og torret over vandfrit kalium-15 carbonat, og oplosningsmidlet blev afdestilleret. De fremstillede krystaller blev omkrystalliseret fra en blanding af ether og n-hexan til dannelse af 20 g 2-guanidino-4-(4-chlorbutyl)thiazol, der udviste et smeltepunkt pâ 83-84°C.

(c) r(cwi_„ h*n>«-/Y<cw" 20 Til 24 ml dimethyldulfoxid blev tilsat 4,9 g natriumcyanid, og den sâledes fremstillede blanding blev opvarmet til 70°C. Under omrering blev ved 70-75°C 19,5 g 2-guanidino-4-(4-chlorbutyl)thiazol sat til oplosningen, og oplasningen blev holdt under omrering ved samme temperatur i 3 timer.

DK 157132 B

46

Reaktionsblandingen blev k0let, og til oplssningen blev tilsat 100 ml chloroform. Efter frafiltrering af det ikke-opl0ste materiale blev opl0sningen inddampet, og inddamp-ningsresten blev renset ved silicagelssjlechromatografi 5 under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol som fremkaldervæske til dannelse af 15 g 2-guanidino-4-(4-cyanobutyl)thiazol. Reaktionsproduktet udviste et smel-tepunkt pâ 104-105°C efter omkrystallisation ud fra en blanding af ethylacetat og n-hexan.

(d) NH

10 10 g 2-guanidino-4-(4-cyanobutyl)thiazol blev bragt i sus pension i en blanding af 60 ml methanol og 110 ml chloroform, og gasformig hydrogenchlorid blev boblet gennem op-losningen under omrsring ved -5 til 5°C i 2 timer. Den sâledes fremstillede oplssning fik lov at henstâ ved 5°C i 15 2 dage, og oplosningsmidlet blev afdestilleret. Inddamp- ningsresten blev bragt i suspension i en blanding af chloroform og methanol, og. suspensionen blev hældt ud i is-vand indeholdende 60 g kaliumcarbonat. Chloroformlaget blev frasepareret, og det vandige lag blev extraheret 20 yderligere 3 gange med hver 150 ml chloroform· Extrakter-ne blev forenet og tsrret over vandfrit kaliumcarbonat. Oplssningsmidlet blev afdestilleret til dannelse af 11 g methyl-5-(2-guanidino-4-yl)pentanoimidat, der udviste et smeltepunkt pâ 143-145°C.

DK 157132 B

47 EKSEMPEL 56

/NCN

H2N\ //V^C

2 >=N-// (Γ XnH2 iï2N/ N/ ^NCONH9 1 g N-cyano-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidin blev bragt i suspension i en blanding af 20 ml methanol og 30 ml chloroform. Gasformig hydrogenchlorid blev boblet gennem suspensionen i 1,5 timer ved -5 til 5°C, og reaktionsop-5 losningen blev inddampet under vakuum, Den olieagtige ind-dampningsrest blev omkrystalliseret ud fra en blanding af methanol og ether indeholdende en lille mængde vand til dannelse af 1,1 g N-carbamoÿl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl) pentanoamidin, dihydrochlorid, monohydrat, der udvlste 10 et smeltepunkt pâ 148-150°C.

Elementær analyse for C^QH^yN^OS, 2HC1, H2O

C H N

Beregnet 32^09 5^.65 26^20

Fundet 32f10 5^5 26^06 EKSEMPEL 57 ^nso9nh„ h n /n>n^'(CH2)4C\ H2N/

DK 157132 B

48 1,3 g methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat og 1»1 S sulfamid blev oplost i 4,3 ml methanol, og oplosningen fik lov at henstâ natten over ved s tue temperatur. Oplos-ningsmidlet blev afdestilleret under vakuum, og inddamp-5 ningsresten blev renset ved silicagelsojlechromatografi under anvendelse af en blandlng af acetone og methanol som fremkaldervæske. De sâledes dannede krystaller blev oplost i en blanding af 0,4 ml eddikesyre, 4 ml éthanol og 8 ml vand, og de blev behandlet med aktivkul. Til fil-10 tratet herfra blev tilsat 6,6 ml ln N-NaOH, og de udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering til dannelse af 0,70 g N-sulfamoyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoami-din, der udviste et smeltepunkt pâ 156-157°C.

Elementær analyse for C H n

Beregnet 33^.84 5^.36 30^70

Pundet 33,55 5,45 30,24

Ved at folge en fremgangsmâde analog med det ovenfor an-15 forte eksempel blev fremstillet N-propylsulfamyl-5-(2-gu-anidinothiazol-4-yl)pentanoamidin, der udviste et smeltepunkt pâ 175-175°C (reaktionskomponenten: H2NSO2NH( CH2 ) 2^3 î reaktionstemperatur, tid og reaktionsbetingelser: tilbage-svaling under opvarmning, 5 timer).

^ (CH,

DK 157132 B

49

Elementær analyse for ci2H23N7°2S2 C H n

Beregnet 39 f 87 6,41 27fl2

Fundet 40,09 6,48 26,.87 EKSEMPEL 58

^NFI

HJ1 //N'N^(CH2)4C\ /C=N.—C |j NH2 ,IIC1 »2K \/

Til 5 ml af en methanolisk opl0sning af 0,64 g methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat blev tilsat 0,084 g anunoniumchlorid, og oplosningen blev holdt under omrering ved stuetemperatur natten over. Til reaktionsopl0sningen 5 blev tilsat 5 ml acetone, og de udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering. De sâledes dannede krystaller blev omkrystalliseret ud fra vandig éthanol til dannelse af 0,37 g 5- (2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidin, hydrochlorid.

Elementær analyse for C^H-j^NgS, HCl

C H N

Beregnet 39/06 6^19 30^,36

Fundet 39,16 6,30 30^17 EKSEMPEL 39 ,NS°2Hf3-NII2

_ m '- CII-C00H

E2N\ // n NH fil

* XC=N—(/ IJ 2 J CIÎ-COOH

H2N

DK 157132 B

50

Til 5 ml methanol blev tilsat 0,64 g methyl-5-(2-guanidi-nothiazol-4-yl)pentanoimidat og 0,27 g p-aminobenzensul-fonamid, og oplosningen blev boldt under tilbagesvaling under opvarmning i 5 timer. Oplasningsmidlet blev afdestil-5 leret under vakuum, og inddampningsresten blev renset ved silicagels0jlechromatografi under anvendelse af chloroform-methanol som fremkàldervæske. Det sâledes fremstillede pro-dukt blev oplost i acetone, og til den dannede oplosning blev tilsat acetoneoplosning af 0,4 g maleinsyre. De ud-10 fældede krystaller blev omkrystalliseret ud fra methanol-ether til dannelse af 0,51 g N-(4-aminobenzensulfonyl)-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidin, maleat, der udviste et smeltepunkt pâ 143-146°C.

Elementær analyse for ci9H25N7°6S2 c h n

Beregnet 44f61 4^93 19fi7

Fundet 44f89 4,96 le 67

Ved at gâ frem analogt med omsætning i ovennævnte eksempel 15 (reaktionskomponentî /_y-so NH } » blev fremstillet N-ben- zensulfonyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidin, malein-syresalt, der udviste et smeltepunkt pâ 162-164°C.

H2N\ //'^T'(CH2)4C\ \=/

2 XC=N—|T 4 XNH_ CH-COOH

H?N \ J /11

* . CH-COOH

Elementær analyse for ¢^19^24%¾¾

C H N

Beregnet 45(96 4r87 16,92

Fundet 45,67 4T92 Xi5j81

DK 157132 B

51

Ved at falge ovennævnte omsætningsfremgangsmâde (reaktions-komponent: H2nso2nh—), blev yderligere fremstillet N-cyclohexylsulfamyl-5-(2-guanidinothia2ol-4-yl)pentanoami-din, maleinsyresalt, der udviste et smeltepunkt pâ 130-5 131°C.

„ „>-κ y -* >

2* NS^ CII-COOH

Elementær analyse for cigH3iN7°6S2

C H N

Beregnet 44J09 6f04 18Γ94

Fundet 44,05* 6f00 18?66 EKSEMPEL 40

.NCR C=CH

T ; - rC00H

az CII-COOiI

I 5 ml methanol blev oplest 0,64 g methyl-5-(2-guanidino-thiazol-4-yl)pentanoimidat og 0,09 g propargylamin blev sat til oplesningen, hvorpâ demie fik lov til at henstâ natten over ved stuetemperatur. Ople sningsmidlet blev af-10 destilleret, og inddampningsresten blev renset ved silicagel-S0jlechromatografi under anvendelse af ehloroform-methanol-triethylamin som fremkaldervæske. Det sâledes fremstillede olieagtige produkt blev oplest i acetone, og til acetone-oplesningen blev tilsat en oplesning af 0,4 g maleinsyre 15 i acetone. De udfældede krystaller blev opsamlet ved fil-trering og omkrystalliseret ud fra éthanol til dannelse af 0,14 g N-propargyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidin, dimaleat.

52

DK 157132 B

Elementær analyse for ^Q^gNgOgS

C h n

Beregnet 47^05 5,13 16,46

Fundet 46,75 5,20 16 34

Idet man gik frem analogt med omsætningsfremgangsmâden i ovennævnte eksempel (reaktionskomponent: h2nch2-£^) ), blev fremstillet N-benzyl-5- (2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoami-din, dimaleat, der udviste et smeltepunkt pâ 92-94°C.

.NCH

H Nr /N\^^(CHq)C \—/ \\>ά y ^ >4“

2 CH-COOH

Elementær analyse for ^z^qN^OqS

c H n

Beregnet; 51,24 5,37 14,94

Fundet 50,76 5,35 14.82 EKSEMPEL 41 V /v-<C(V4<KS°2C2H5 3 5 Til 5 ml methanol blev tilsat 0,17 g ethansulfonamid og 0,64 mg methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat, og oplasningen blev holdt under tilbagesvaling under op-varmning i 5 timer. Oplesningsmidlet blev afdestilleret under vakuum, og inddampningsresten blev renset ved silica-10 gelsojlechromatografi under anvendelse af chloroform-me- thanol som fremkaldervæske til dannelse af 0,36 g N-ethyl-sulfonyl-5- (2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidin, der

DK 157132 B

53 udviste et smeltepunkt pâ 115-116°C.

Elementær analyse for CnHgQÎÏgOgSg

C H N

Beregnet 39^74 6?06 25,» 28

Fundet 39.10 6.07 25-12 r i r EKSEMPEL 42

.NNHCOCFL

H2N\c-Ν-//ΝΥ" I 5 ml methanol blev oplest 0,64 g methyl-5-(2-guanidino-thiazol-4-yl)pentanoimidat, og 0,27 g acetylhydrazin blev sat til oplesningen. Reaktionsoplesningen blev holdt under omrering ved stuetemperatur natten over, og de udfældede 5 krystaller blev opsamlet ved filtrering. Det sâledes frem-stillede produkt blev vasket med éthanol-ether til dannel-se af 0,27 g N-acetyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentano-amidrazon, der udviste et smeltepunkt pâ 157-159°C»

Elementær analyse for C11H19N70S C H N

_ . 44.43 6.44 32.97

Beregnet » ) (

Fundet 44^06 6^37 32^60

Idet man gik frem med den samme omsætningsfremgangsmâde 10 som i ovennævnte eksempel (reaktionskomponent; h2nnhso2— blev fremstillet N-benzensulfonyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidrazon, der udviste et smeltepunkt pâ 206-207°C.

DK 157132 B

54 .nnhso2-/~^ H^c=N_//Y(CH2>4Cn»2 ^

Elementær analyse for ^15^21^7^2¾

C H N

Beregnet 45^55 5^35 24^.79

Fundet 45^33 5?38 24^79 EKSEMPEL 45 H0N' //X^(CV4C0NHCH3 /feN-/ |f H2»'/

Til 0,27 g 5-(2-guanidinothiazol-4-yl)propionsyreethyles-ter blev tilsat 1 ml 40# methanolisk oplasning af methylamin, og oplasningen fik lov til at henstâ ved stuetemperatur i 2 dage. De udfældede krystaller blev opsamlet ved filtre-5 ring og vasket med methanol og derpâ med ether til dannel-se af 0,2 g N-methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentansyre-amid. Dette produkt blev omkrystalliseret ud fra vandig methanol til dannelse af det rensede produkt, der udviste et smeltepunkt pâ 228-232°C.

Elementær analyse for C^qH^N^OS

C H n

Beregnet 47^04 6^71 27^43 FUndrt 6,54 27,68

DK 157132 B

55

Den soin râmateriale i dette eksempel anvendte 5-(2-guani-dinothiazol-4-yl)pentansyreethylester blev fremstillet ved fslgende metode.

(a) y mi ha // v- (CV4< «>*-{ y 2 2 g 2-guanidino-4-(4-cyanobutyl)thiazol blev bragt i sus-5 pension i en blanding af 15 ml éthanol og 25 ml chloroform, og gasformig hydrogenchlorid blev boblet gennem oplosningen under omrering ved -5 til 5°C igennem 2 timer. Den sâledes fremkomne oplssning fik lov til at henstâ ved 5°C i 4 da-ge, og oplesningsmidlet blev afdestilleret under vakuum.

10 Inddampningsresten blev bragt i suspension i éthanol, og suspensionen blev hældt ud i isvand indeholdende 15 g ka-liumcarbonat. De udskilte krystaller blev opsamlet ved fil-trering, vasket med vand og ether til dannelse af 2,1 g ethyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat, der udviste 15 et smeltepunkt pâ 138-139°C· (b)

ycN H

«2Nx //N'N^'(CH2)4C\ >=N—(' Il xOCH CH,

' . V

Λ ^ «2<\ /\^(CH2>4C00C!12C«3

DK 157132 B

56

Til 1,2 g ethyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat blev tilsat 30 ml éthanol og 3 ml vand. Den sâledes frem-stillede oplosning blev gjort kraftigt sur med ethanolisk saltsyre, og den blev opvarmet til 50°C i 10 minutter.

5 Efter koling blev 30 ml chloroform og 30 ml vand sat til reaktionsblandingen. Oplosningen blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat, og chloroformlaget blev frasepareret.

Det vandige lag blev yderligere extraheret 2 gange med hver 20 ml chloroform. Chloroformlagene blev forenet og 10 torret over vandfrit magnesiumsulfat. Oplesningsmidlet blev afdestilleret under vakuum og inddampningsresten blev renset ved sojlechromatografi under anvendelse af chloro-form-methanol som fremkaldervæske til dannelse af 2,0 g 5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentansyreethylester. Dette pro-15 dukt blev omkrystalliseret ud fra éthanol til dannelse af det rensede produkt, der udviste et smeltepunkt pâ 109-110°C.

EKSEMPEL 44

^NOH

h2nxc=n /γ(<:#2)ΑΚΗ2 b2n/ \sJJ

0,13 g hydroxylamin, hydrochlorid og 0,117 g natriumhydroxid blev oplost i 5 ml methylalkohol. Efter tilsætning af 0,64 g 20 methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat fik reaktionsblandingen lov at henstâ ved stuetemperatur i 3 dage. Oplesningsmidlet i reaktionsblandingen blev afdestilleret, og inddampningsresten blev krystalliseret ved tilsætning af ethylalkohol og vand. De sâledes opnâede krystaller blev 25 oplost i 0,4 ml eddikesyre, 4 ml ethylalkohol og 8 ml vand, og de blev behândlet med aktivkul. Til. filtratet derfra blev tilsat 6,6 ml ln natriumhydroxid, og de udfældede krystal-

„ DK 157132 B

57 1er blev opsamlet ved filtrering til dannelse af 0,24 g 5-(2-guanidillO'thiazol-4-yl)pemtanoainidoxid, der udviste et smeltepunkt pâ l67-l68°C.

Elementær analyse for C^H^^NgOS

c H N

Beregnet 42 j17 6^.29 32,79

Fundet 42,24 6,39 32,47

Claims (7)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af guanidino-5 thiazolforbindelser med den almene formel } -y_(cho) -a /C=N~X lj 2 m 2 n (l) 'ψ' XS> K J 10 hvori R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, Y betyder et svovlatom eller en methy-lengruppe, m og n betyder hver et helt tal 1-3, A betyder en gruppe med formlen 15 - ^N_R1 eller -CONH-R4 hvori igen R^ betyder et hydrogenatom, en cyangruppe, en carbamoylgruppe, en ureidogruppe, en hydroxylgruppe, en alkoxygruppe med 1-5 carbonatomer, en alkanoylgruppe med 20 1-5 carbonatomer, en sulfamoylgruppe, en phenylalkyl- eller naphthylalkylgruppe med 1-5 carbonatomer i alkyl-delen, en carboxymethylgruppe eller en gruppe med formlen -SO2-R3, hvori R3 betyder en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en halogenor-alkylgruppe med 1-5 carbonato-25 mer, en usubstitueret eller substitueret phenyl- eller naphthylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-alkyl-aminogruppe med 1-5 carbonatomer, en phenyl- eller naph-thylaminogruppe eller en phenylalkyl- eller naphthylal-kylaminogruppe med 1-6 carbonatomer i alkyldelen, og R2 30 betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en alkenylgruppe med 1-5 carbonatomer, en alky-nylgruppe med 1-5 carbonatomer, en cyanogruppe eller en gruppe med 1-5 carbonatomer, og R4 betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en hydroxyl-35 gruppe eller en sulfamoylgruppe, samt syreadditionssalte af sâdanne forbindelser, kendetegnet ved, at DK 157132 B man omsætter en forbindelse med formlen R-NHv ,N^(CH ) -Y-(CH_) -C^ 2™ 2n N H2N/ ''s-— 5 hvori R' betyder en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, X betyder et oxygenatom, N-R^ eller N-R2, og hvori R, R^, R2, Y, m og n har den i kravets indledende del anf0rte betydning, med en amin med formlen R5-NH2 , hvor R5 har en af de for grupperne Ri, R2 eller R4 oven for angivne 10 betydninger, hvorefter reaktionsproduktet om 0nsket overf0res i et tilsvarende syreadditionssalt.

2. Fremgangsmàde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen

15. R R-NHv ïï^pr-(CIL·) -Y-(CH ) -C^~“l | 2 m · 2 " 'Nt-R' K// - \-> ... hvori R, R', R]_, Y, m og n har den i krav 1 anf0rte be- 20 tydning, med en amin med formlen R2-NH2, hvori R2 har den i krav 1 anf0rte betydning.

3. Fremgangsmàde if0lge krav lr kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 25 R-NHv (CH2) -Y-(eH ) -C^N~R2 ¥/cnJ 2n 2n hvori R, R', R^, Y, m og n har den i krav 1 anf0rte be- 30 tydning, med en amin med formlen R1-NH2, hvori R^ har den i krav 1 anf0rte betydning.

4. Fremgangsmàde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 35 DK 157132 B R-N1U ( CH ) -Y- (CH ) -C ^ ° V>-<T hvori R, R1, Y, m og n har den i krav 1 anf0rte betyd-5 ning, med en amin med formlen R4—NH2, hvori R4 har den i krav 1 anf0rte betydning.

5. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at den omtalte omsætning udf0res i et organisk op- 10 l0sningsmiddel, som ikke indeholder vand.

6. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at den omtalte omsætning udf0res ved stuetemperatur eller under opvarmning. 15

7. Fremgangsmâde if0lge krav lf kendetegnet ved, at den omtalte omsætning udf0res under neutrale eller basiske reaktionsbetingelser. 20 25 30 35