DK156412B - Praeparat til fremstilling af et technetiumbaseret knoglemineral- eller infarktscanningsmiddel - Google Patents

Praeparat til fremstilling af et technetiumbaseret knoglemineral- eller infarktscanningsmiddel Download PDF

Info

Publication number
DK156412B
DK156412B DK324479AA DK324479A DK156412B DK 156412 B DK156412 B DK 156412B DK 324479A A DK324479A A DK 324479AA DK 324479 A DK324479 A DK 324479A DK 156412 B DK156412 B DK 156412B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methane
technetium
acid
bone mineral
composition according
Prior art date
Application number
DK324479AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK156412C (da
DK324479A (da
Inventor
John Althorp Bevan
Original Assignee
Mallinckrodt Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25457914&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK156412(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mallinckrodt Inc filed Critical Mallinckrodt Inc
Publication of DK324479A publication Critical patent/DK324479A/da
Publication of DK156412B publication Critical patent/DK156412B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156412C publication Critical patent/DK156412C/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/025Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus inorganic Tc complexes or compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839Polyphosphonic acids
    • C07F9/386Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

DK 156412 B
Denne opfindelse angâr et præparat til fremstilling af et techneti-umbaseret knoglemineral- eller infarktscanningsmiddel, hvilket præparat omfatter: 5 1) fra 0,1 til 0,5 mg af et vandopleseligt reduktionsmiddel, som er udvalgt blandt stannochlorid, -sulfat, -maleat og -tartrat, og 2) fra 1-5 mg af et knoglemineralspgende stof.
10 I nogen tid har det været erkendt, at traditionelle rpntgentteknik-ker ikke er helt tilfredsstillende til pâvisning af mange sygdomme pâ et tidligt stadium. En uheldig mangel ved rpntgenunderspgelser er denne tekniks manglende evne til at pâvise skelétalé métastaser i 15 deres begyndelsesstadier, nâr meningsfuld behandling er mulig.
Tidlig "knoglescannings-"arbejde til pâvisning af métastaser var rettet mod brugen af radioaktive isotoper, navnlig isotopen fluor-18 18 ( F), som selektivt vandrer til skelettet og navnlig til "aktive" 20 steder derpâ, sâsom leddene og tumorstederne, hvor det udveksler med 18 hydroxylgruppen i kalciumhydroxyapatit. F Har imidlertid visse begrænsninger pâ grund af dets korte halveringstid (110 minutter); nemlig en meget kort "opbevaringstid", sâvel som stor energiudsend- else, hvilket gpr det uegnet til brug sammen med visse pâvüsningsud- 25 styr, navnlig Anger-scintillationskameraet. Yderligere kræver 18 fremstilling af F meget dyrt udstyr, og det er derfor ganske uegnet til aile hospitaler undtaget de bedst udstyrede.
85
Strontium-85 ( Sr) er ogsâ blevet brugt til knoglescanning. Dette 30 radionuclid spger til skelettet og udveksler med kalcium i kalciumhydroxyapatit, navnlig pâ aktivt metaboliserende steder. Strontium- 85 ligger i den modsatte ende af det brugbare halveringstidsspektrum 18 i forhold til F, idet det har en halveringstid pâ 65 dage. Medens denne meget forpgede halveringstid (sammenlignet med F) tilveje-35 bringer en pnskelig "opbevaringstid", kræver det, at der anvendes meget lange eksponeringstider til opnâelse af et brugbart scan, eftersom der kun kan gives smâ mængder, da patientens totale eks-poneringstid med strâling mà gpres mindst mulig.
2
DK 156412 B
18 85 Pâ grund af manglerne ved F og Sr, er nyere arbejder indenfor QQm nuclearmedicin blevet rettet mod technetium-99m ( Tc),som har en QQrfî halveringstid pâ 6 timer, Interessen for Te er ogsâ steget pâ grund af tilgængeligheden af hensigtsmæssige kommercielle midler til 5 efter behov at levere dette radionuclid i hospitalet. En radionu- QQm _ clidoplpsning i den oxiderede pertechnetatform ( TcO^ ) opnâs fra kommercieTle kilder ved eluering af en aluminiumoxids0jle med en isotonisk saltvandsopldsning. "Umiddelbar technetium" ekstraheret med organisk solvent er ogsâ tilgængelig.
10
Pertechnetat fra kommercielle kilder foreligger i, hvad der formodes at være +7 oxidationstrinnet, som ikke kombinerer med knoglemineral-S0gende midler for tilvejebringelse af knoglescanninger og lignende.
Dette problem overvindes let ved at reducere pertechnetaten til hvad 15 der formodes at være +3,+4 og/eller +5 oxidationstrinnet, herefter QQm omtalt som technetium-99m eller Te.
1 O OC
Technetium-99m er forskellig fra bâde F og Sr ved, at det ikke specifikt S0ger eller reagerer med skelettet. Dets brug afhænger 20 derfor af dannelsen af en forbindelse eller et kompleks mellem ^mTc og knoglemineralsogende midler.
gQm
Almindeligvis fremstilles Tc-mærkede knoglescanningsmidler ved at blande en pertechnetat-99m isotonisk saltvandsopl0sning med et 25 pertechnetat-reducerede middel, sàsom stanno-, ferro-, titan- eller chromsaltet af svovlsyre eller saltsyre, og det til at ramme knogle-mineraler pnskede bæremiddel. F.eks. beskrives i beskrivelsen til US patent nr. 4.016.249 et middel til at ramme knoglemineraler med gQm radioaktivt technetium ved brug af Te i kombination med visse 30 oploselige phosphater. Flydende, torpulverblandinger og frysetprrede knoglescanningsanalysesæt, der indeholder knoglesdgende phosphat-eller phosphonatmidler kommer for tiden pâ markedet fra forskellige producenter.
35 Tofe og Francis omtaler i beskrivelsen til US patent nr. 3.983.227 brugen af torpulverblandinger af reducerende salte ved et stort antal organophosphonat knogles0gende bærere til frembringelse af knoglescanningsmidler, ud fra radioaktive pertechnetatopl0sninger. Methanhydroxydiphosphonaterne, der bruges heri, indbefattes blandt
DK 156412 B
3 myriaden af phosphonattyper, der af patenthavere omtales som brug-bare 7 tprblandinger, der er egnede til fremstilling af knogle-scanningsmidler.
5 Henvisninger angâende knogl emi lieraispgende midler og deres brug QQm sammen med Te vækker ikke formodninger om de specielle fordele ved methanhydroxydiphosphonat i radiodiagnostiske produkter, der bruges for at ranime knogl emi neraler. F.eks. i beskrivelsen, hvor der omtales methanhydroxydiphosphonat i knoglescanningsmidler (US patent 10 nr 3.983.227) nævnes det kun som en de! af en temmelig generel opstilling over mange forskellige organophosphonater, og kun i sammenhæng med pulverblandingsprodukttyper.
Det er nu blevet erkendt, at methanhydroxydiphosphonat, nâr det 15 bruges som her beskrevet, uventet frembringer bâde skarpe billeder af knoglemineraler og udmærket læsionspàvisning. Ydermere er methan-hydroxydiphosphonaterne overlegne i forhold til andre velkendte QQm organiske phosphonater, nâr det bruges sammen med Te til afbild-ning af myocardialinfarkter, som i den akutte fase associeras med 20 store niveauer af calcium.
QQm
Radiodiagnostiske midler, der omfatter Te og forskellige orga-nophosphonat- eller uorganisk phosphatbaserede knoglescanningsmidler anvendes for tiden pâ hospitaler. Det er nu blevet erkendt, at det 25 heri omtalte methanhydroxydiphosphonatbaserede knogleminerals0gende middel, er enestâende ved, at det uventet tilvejebringer den dobbel-te fordel med skarp radiografisîc afbildning og udmærket Issions-pâvisning, nâr det bruges sammen med ^®®Tc. Desuden kan d&t minm-hydroxydiphosphonatbaserede middel ogsâ anvendes sammen med 'ïinic 30 til pâvisning af forkalkning i blddt væv (f.eks. myocardialinfarkt-afbildning) pâ samme mâde som de uorganisk phosphatbaserede radiodiagnostiske midler.
Radionuclidoptagelse i uforkalket blddt væv er sædvanligvis et 35 stprre problem ved scanningsmidler, der er fremstillet ud fra reducerende métal!er/pertechnetat/organophosphonater, eftersom overskudsoptagelse i blpdt væv, navnlig i leveren, kan tilslpre store dele af skeletscannet. Tidligere anstrengelser for at gpre optagelse i blpdt væv mindst mulig har hovedsageligt koncentreret
DK 156412 B
4 sig om brugen af minimale mængder af det reducerede métal, og forholdet organophosphonat:reducerende métal er i mange kommercielle produkter typisk 10-40 til 1.
5 Præparatet er ejendommeligt ved, at det knoglemineralsdgende stof er methanhydroxydiphosphonsyre eller et vandoplpseligt alkalimétal -eller ammoniumsait heraf.
Ved at bruge det nævnte knoglemineralspgende stof, undgâs upnsket ÛQm 10 aflejring af Te i leveren, og skarpheden/pâvisningen/myocardinal-infarktafbildningsfordele sikres, uden at scannet bliver tilslpret af optagelse i leveren.
Den foreliggende opfindelse er baseret pâ brugen methanhydroxy-15 diphosphonsyre (og de vandoplpselige salte og hydrolyserbare estere heraf) som et knoglemineralspgende middel, til at ramme den uorgani-ske del af benvævet med radioaktiv technetium. Methanhydroxydiphos-phonatet leveres passende i en frysetprret sammensætning, hvor sammensætningen tilvejebringer bâde stannoion til reduktion af 20 pertechnetat (TcO^-) til en lavere valens (oxidationstrin) og methanhydroxydiphosphonatdelen til at bære technetium med det lavere valenstrin til knoglemineraler i de i indledningen angivne mængder.
Sammensætningen kan valgfrit indeholde en ikke-interfererende mængde 25 af et stabiliserende materiale til inhibering eller reduktion af +2 +4 oxidationen af Sn til Sn under opbevaring og/eller til inhibering eller forhindring af reoxidationen af reduceret technetium og/eller dannelse af technetiummærkede urenheder under brug.
30 I en anden produktform kan methanhydroxydiphosphonatet leveres i en vandig oplpsning i kombination med et technetiumreducerende middel. Eftersom det technetiumreducerende middel fortrinsvis er et oplpse-ligt stannosalt, som let oxideres, foretrækkes det meget at sâdanne vandige sammensætninger indeholder et stabiliserende materiale af 35 den type, som er nævnt ovenfor.
I endnu en anden produktform omfatter sammensætningerne ifolge den foreliggende opfindelse simple blandinger af technetiumreducerende middel, methanhydroxydiphosphonat og eventuelt en stabilisator.
DK 156412 B
5
Methanhydroxydiphosphonsyre har molekylformlen HC(OH)(POgHglg· Denne forbindelse, alkalimétal- (navnlig natrium-) og ammoniumsalte deraf samt fremgangsmâde til fremstilling af samme beskrives fuldt ud i beskrivelsen til U.S.A. patent nr. 3.422.137, udstedt 14. jaunar 5 1969 til Quimby.
Repræsentative eksempler pâ methanhydroxydiphosphonater, som er egnede her, omfatter fplgende salte: mononatrium, dinatrium, tri-natrium, tetranatrium og blandinger heraf; monokalium, dikalium, 10 tri kalium, tetrakalium og blandinger heraf; monoammonium, diammonium, tri ammonium, tetraammonium og blandinger heraf; mono-, bis-, tris-, og tetrakis (tetraalkylammonium), hvor alkyl f.eks. er methyl, ethyl, eller propyl; mono-, bis-, tris- og tetrakis (alka-nolammonium), f.eks. mono-(tri éthanol ammonium), bis-(triethanolam-15 monium), tri s-(tri éthanol ammonium) og tetrakis-(triéthanolammonium) og blandinger af de fprnævnte methanhydroxydiphosphonater, som er oplpselige i vand ved brugskoncentrationerne ifplge den foreliggende opfindelse. Den "frie syre" af methanhydroxydiphosphonsyre kan ogsâ bruges.
20
De mest foretrukne heri er natriumsaltene af methanhydroxydiphosphonsyre og selve den frie syre.
Udtrykket "pertechnetat-reducerende middel" omfatter heri stanno-25 chlorid, stannosulfat, stannotartrat og stannomaleat, som er i stand til at reducere heptavalent technetium (TcO^-) fil trivalenf, tetravalent og/eller pentavalent technetium.
Sammensætningerne heri indeholder eventuelt og foretrukkec en 30 stabiliserende mængde af et stabiliserende materiale til forhinding eller inhibering af oxidationen af Sn+2 til $n+4 under opbevaring og/eller til inhibering eller reduktion af reoxidationen af reduce-ret technetium-99m og/eller til formindskelse af dannelsen af technetium-mærkede urenheder, som kan dannes under brug af sammen-35 sætningerne.
De stabilisatorer, der bruges heri, er ejendommelige ved deres toksikologiske accepterbarhed under brugsbetingelserne, deres evne til at stabiliséré produktet i en rimelig opbevaringsperiode og/el-
6 DK 156412B
1er under brugsbetingelser, og ved i ait væsentligt ikke at inter-ferere med tilfprslen af technetiumradionuclidet til knoglemineral-er.
5 Stabilisatorer, som impdekommer de f0rnævnte krav, og som er ganske egnede til intraven0s injektion, omfatter gentisinsyre og dets vandopl0selige sa!te og estere, ascorbinsyre og dets vandoplpselige sa!te og estere og erythorbinsyre (eng: erythorbic acid) og dets vandoplpselige salte og estere. Gentisinsyre, ascorbinsyre og 10 erythorbinsyre er aile kendte, kommercielt tilgængelige materialer. Natriumsaltene af disse syrer er aile tilgængelige, ganske vandoplpselige og foretrækkes til anvendelse heri.
Som det kendes fra litteraturen kan stabiliserende materialer, sâsom 15 ascorbinsyre chelatere/danne kompleks med technetium og bevirke, at det bliver aflejret i uforkalket væv. Eftersom udpveren af den foreliggende opfindelse vil pnske at undgâ al unpdvendig aflejring i blpdt væv, vil det forstâs, at den mængde af stabilisatormateriale, der eventuelt anvendes i de foreliggende sammensætninger, ikke skal 20 være sâ stor, at den overskygger den knogledirigerende effekt af methanhydroxydiphosphonatet, og derved interfererer med knoglescan-net. Passende, ikke interfererende mængder af stabilisatormaterialet til brug i kombination med methanhydroxydiphosphonatet omtales herefter mere detaljeret.
25
Sammensætningerne ifplge den foreliggende opfindelse er beregnet til intravenps injektion i mennesker eller 1 avéré dyr. Fplgelig anvendes passende produktions-og operationsbetingelser for tilvejebringelse af egnede stérile pyrogenfrîe sammensætninger.
30
Det er blevet erkendt, at methanhydroxydiphosphonatdoser pâ ca 0,1 mg per kg legemsvægt (mg/kg) er overdrevne til et radiodiagnostisk produkt, som er beregnet til scanning af knoglemineraler, eftersom optagelsen i leveren af technetiumradionuclidet bliver umâdeholdent 35 og det gâr ud over scankvaliteten. Fortrinsvis overskrider den per scan anvendte totale mængde af methanhydroxydiphosphonat-baseret knoglemineralspgende middel ikke ca. 0,1 mg per kg, og det ligger mere fortrinsvis i omràdet pâ fra ca. 0.001 mg/kg til ca. 0,05 mg/kg; mest fortrinsvis ca. 0,4 mg per 70kg.
DK 156412 B
7
Som omtalt ovenfor kan u0nsket optagelse i blpdt væv yderligere formindskes ved at undgâ overskudsmængder af det pertechnetat-reducerende middel. Vægtforholdet mèllem methanhydroxydiphospho-nat-baseret knoglemineralspgende middel og technetiumreducerende 5 middel ligger almindeligvis pâ fra Ι0Π til 30:1, mere fortrinsvis 8:1 til 13:1, mest fortrinsvis 12:1.
Som en yderligere mâde til undgâelseaâf udnskelig technetiumopta-gelse i blpdt væv, holdes vægtforholdetrmellem methanhydroxydiphos-10 phonat: eventuel stabilisatormateriâlenndenfor omrâdet, der ligger pâ fra 20:1 og 1:1, mere fortrinsvis22ïl og 20:1, mest fortrinsvis 3:1 og 5:1.
Sammensætningerne ifplge den foreliggeride opfindelse kan fremstilles 15 ved simpel blanding af det technetiumrreducerende middel med det methanhydroxydiphosphonat-baserede müddèl i t0r tilstand. Den éventuelle stabilisator kan ogsâ tptblandes i sâdanne blandinger, lige sâ vel som yderligere, ikke-iftterfererende midler, sâsom natriumchlorid. Sâdanne sammensætningerffrembringes hensigtsmæssigt ,i blandingsbeholdere, som er udstyret med en gummiskillevæg til nem rblanding med en pertechnetatopldsn i ng og nem brug pâ hospital et. Beholderne fyldes fortrinsvis medmitrogen som en yderligere beskyt-telse mod .oxidation af det tteetteétium-reducerende middel under opbevaring.
25
Alternativt kan sammensætningerne Hieri tilvejebringes i frysetprret form. Sâdanne sammensætninger fremstilles ved samtidig oplpsning af det methanhydroxydiphosphonatbaserede middel og det technetiumreducerende middel i en vandig oplpsning, sammen med enhver pnsket 30 eventuel stabilisator, og frysetprring af sammensætningen ved brug af standardudstyr. Fortrinsvis anvendes der sterilt, deoxygeneret vand i fremstillingen og produktet opbevares under nitrogen. Sk0nt det frysetprrede produkt er noget mere kompliceret at fremstille end det t0rre blandingsprodukt, har det frysetprrede produkt den fordel, 35 at vanduopldseligt partikelformet materiale, som kunne være til stede i râmaterialet, kan fjernes ved filtrering f0r frysetorrings-trinnet.
I en anden fremgangsmâde kan sammensætningerne heri tilvejebringes
DK 156412 B
8 som vandige opl0sninger i sterilt, pyrogen-frit vand. Fortrinsvis deoxygeneres vandet, og sammensætningen opbevares under nitrogen, hvorved udnsket oxidation af det pertechnetatreducerende middel g0res mindst muligt under opbevaring. Eftersom det reducerende 5 middel er mere tilb0jelig til at oxideres i opl0sning end i form af t0rt pu!ver eller fryset0rret sammensætning, foretrækkes det, at vandige sammensætninger indeholder en stabilisator.
Der foretrækkes sammensætninger af den foreliggende type, hvor 10 vægtforholdet mellem methanhydroxydiphosphonat og technetiumreduce-rende middel ligger pâ fra 10:1 til 15:1, mere fortrinsvis 8:1 til 13:1.
Stabiliserede sammensætninger, hvor vægtforholdet mellem methanhy-15 droxydiphosphonatbaseret knoglemineralsegende middel og stabilisator ligger pâ fra 2:1 til 20:1, mest fortrinsvis 2:1 til 10:1, og hvor vægtforholdet mellem methanhydroxydiphosphonatbaseret knoglemineral-sdgende middel og reducerende middel ligger pâ fra 8:1 til 13:1 foretrækkes meget.
20
Foretrukne stabiliserede sammensætninger omfatter fra ca. 0,1 mg til ca. 0,5 mg af det stanno-reducerende middel; og ca 0,25 mg til ca.
1,0 mg af gentisat- eller ascorbatstabilisator og fra ca. 1 mg til ca. 5 mg af det methanhydroxydiphosphonatbaserede middel.
25
Sammensætninger af den foregâende type er ejendommelige ved, at de har en fysiologisk acceptabel pH-værdi i brugsopl0sning pâ fra ca.
3,5 til ca. 8, som i hovedsagen ligger i et foretrukket pH-omrâde pâ fra ca. 4 til ca. 6.
30
Til brug opldses sammensætningerne med en pertechnetat-99m isotonisk opldsning fra en kommerciel technetiumkilde til opnàelse af et knoglemineralscanningsmiddel, som er egnet til intraven0s injektion. Stabiliteten af sâdanne scanningsmidler er fuldt ud tilstrækkelig 35 under ordinære hospitalsforhold. Anvendelsen foretages fortrinsvis inden for ca. 8 timer efter tilsætning af pertechnetatopldsningen. Koncentrationen af reagenserne og technetiumradionuclidet er fortrinsvis tilstrækkeligt til, at ca. 1 ml af opl0sningen bruges til en voksen pâ ca. 50-100 kg legemsvægt. 1 ml Af opl0sningen injiceres
DK 156412 B
9 fortrinsvis intravenpst over en période pâ ca. 30 sekunder. Den totale dosis af radionuclid tîl et skarpt skelet- eller myocardial-infarktscan ligger i omrâdet fra ca. 5 mil!icurie til ca. 30 mCi, fortrinsvis fra ca. 10 mCi til ca. 20 mCi. Eftersom det methanhydro-5 xydiphosphonatbaserede middel tilvejebringer sâdanne skarpe scankva-liteter og gpr optagelse i blpdt væv mindst mulig kan den totale udsættelse af patienten for radionuclid gpres mindst mulig, sammen-lignet med scanningsmidler, som arovender en anden type knoglemine-ralspgende middel. I en anden ftæmgangsmâde kan methanhydroxydi-10 phosphonatet være til stede i opl0sningen og bruges til at eluere TcO^" fra kilden, hvorefter redukt'toraen kan udfpres med det reduce-rende middel.
Den aktuelle identitet af det vandoplfoselige reaktionsprodukt, som QQm 15 dannes af blandingen Tc/metkartbydroxydiphosphonatreducerende ..middel, og som indfpres i legemet ter ikke med sikkerhed kendt.
cgqm ïVandoplpselige forbindelser inclusiue ’ Tc-methanhydroxydiphospho-nat eller de to former i rkombination med det reducerende middel (tin) som en oplpselig tredie part ?er sandsynligvis til stede i 20 oplosnïngen.
De folgende eksempler ilHustrerer den industrielle anvendelse af den foreliggende opfindelse.
25 Eksempel I.
Bestanddele Mi 11iQram
Methanhydroxydiphosphonsyre 2,0
Stannochlorid 0,16 30 Natriumchlorid 25,0
Sammensætningen i eksempel I fremstilles ved tprblanding af de 3 bestanddele. Sammensætningen opbevares under nitrogen i en 5 ml be-holder, som er tilpasset med en gummiskillevæg. Ved tilsætning af 35 ca. 5 ml af en pertechnetat-99m oplpsning fra en kommerciel techne-tiumkilde, og gennemgâende rystning, oplpses sammensætningen til opnâelse af et skeletscanningsmiddel, der er egnet til intravenps injektion i et menneske eller et dyr. Fortrinsviis bruges der 1 ml af oplpsningen til en voksen eller et dyr pâ ca. 50-100 kg legemsvægt 10
DK 156412 B
og den injiceres langsomt over en période pâ ca. 30 sekunder.
Sammensætningen ifplge eksempel I modificeres ved at erstatte stannochlorid med en lige mængde stannosulfat, og et lignende 5 résultat er sikret.
Sammensætningen i eksempel I modificeres ved at erstatte methan-hydroxydiphosphonsyren med en lige mængde af mononatrium-, dinatrium-, trinatrium- og tetranatriumsaltene af methanhydroxydiphosphon-10 syre henholdsvis blandinger heraf. De samme resuitater sikres.
Sammensætningen i eksempel I indstilles til pH-værdier, der ligger pâ fra ca. 3,0 til ca. 8,0, uden væsentlig ændring af dens effekti-vitet soin et knoglespgende middel.
15
Eksempel II.
Methanhydroxydiphosphonat, blanding af di- og trinatriumsalte (2,0 ml), stannochlorid (0,16 mg) og natriumgentisatstabilisator (0,50 20 mg) oplpses i 1 ml deoxygeneret vand ved stuetemperatur. Den vandige oplpsning filtreres gennem et Mi 11ipore-fil ter og frysetprres pâ et kommercielt apparat.
Det fryset0rrede pulver, der er fremstillet pâ den ovenfor beskrevne 25 mâde, blandes med ca. 5 ml af en pertechnetat-99m oplpsning fra en kommerciel kilde. Det frysetprrede pulver oplpses let og et stabilt skeletscanningsmiddel, der er egnet til intravenps brug, sikres.
Eksempel III.
30
Methanhydroxydiphosphonat, blanding af di-, trinatriumsalte (2 mg), stannochlorid (0,16 mg) og natriumascorbatstabilisator (0,50 mg) oplpses i 1 ml deoxygeret vand ved stuetemperatur. Den vandige oplpsning filtreres gennem et Mi 11ipore-fil ter og frysetprres pâ et 35 kommercielt apparat.
Det frysetprrede pulver, der er fremstillet pâ den fpr beskrevne mâde, blandes med ca. 5 ml af en pertechnetat-99m oplpsning fra en kommerciel kilde. Det frysetprrede pulver oplpses let og et stabilt 11
DK 156412 B
skeletscanningsmiddel, der er egnet til intravenps brug, sikres.
Eksempel IV.
5 En stabiliseret sammensætning, der er egnet til afbildning af skelettet sàvel som forkalket blddt væv, navnlig myocardiale infark-ter, er som fplger.
Bestanddele. Milliaram/beholder.
10 MHDP* 2,0
SnClg 0,16
Gentisinsyre 0,50
NaCl 26,5 «fl· 15 Blanding af natriumsalte af methanhydroxydiphosphonsyre.
Bestanddelene blandes i tdr form. 5 mlAfffeét eluat fra en kommerciel pertechnetatkilde sættes til en beholider med sammensætningen i æksempel IV for tilvejebringelse ra"f tilstrækkelig oplpsning til 5 20 irîfarktscanninger. Sammensætningen kan bruges pâ lignende mâde til knogleseanning.
25 30 35

Claims (7)

12 DK 156412B
1. Præparat til fremstilling af et technetiumbaseret knoglemine-rai- eller infarktscanningsmiddel, hvilket præparat omfatter: 5 1. fra 0,1 til 0,5 mg af et vandoplpseligt reduktionsmiddel, som er udvalgt blandt stannochlorid, -su!fat, -maleat og -tartrat, og 10 2) fra 1 til 5 mg af et knoglemineralspgende stof, kendetegnet ved, at det knoglemineralspgende stof er methanhydroxydiphosphonsyre eller et vandopldseligt alkalimetal-eller ammoniumsait heraf. 15
2. Præparat ifplge krav 1, kendetegnet ved, at det foreligger i tpr pulverblandingsform.
3. Præparat ifplge krav 1, kendetegnet ved, at det 20 foreligger i frysetprret form.
4. Præparat ifplge krav 1, kendetegnet ved, at det foreligger i form af en vandig oplpsning.
5. Præparat ifplge krav 1, kendetegnet ved, at vægtfor- holdet mellem methanhydroxydiphosphonat og reduktionsmiddel ligger pâ fra 8:1 til 13:1.
6. Præparat ifplge et hvilket som helst kravene 1-5, k e n d e -30 tegnet ved, at det som en yderligere bestanddel indeholder en stabiliserende, ikke-interfererende mængde af en vandoplpselig stabilisator, som er udvalgt blandt genticinsyre, ascorbinsyre, erythorbinsyre og vandoplpselige sa!te og estere heraf.
7. Præparat ifdlge et hvilket som helst kravene 1-6, kende tegnet ved, at det er kombineret med radioaktivt technetium.
DK324479A 1978-07-31 1979-07-31 Praeparat til fremstilling af et technetiumbaseret knoglemineral- eller infarktscanningsmiddel DK156412C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/929,472 US4247534A (en) 1978-07-31 1978-07-31 Radiographic scanning agent
US92947278 1978-07-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK324479A DK324479A (da) 1980-02-01
DK156412B true DK156412B (da) 1989-08-21
DK156412C DK156412C (da) 1990-01-22

Family

ID=25457914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK324479A DK156412C (da) 1978-07-31 1979-07-31 Praeparat til fremstilling af et technetiumbaseret knoglemineral- eller infarktscanningsmiddel

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4247534A (da)
EP (2) EP0007676B1 (da)
JP (2) JPS5554439A (da)
AU (1) AU530496B2 (da)
CA (1) CA1143285A (da)
DE (1) DE2966389D1 (da)
DK (1) DK156412C (da)
IE (1) IE48927B1 (da)
NZ (1) NZ191160A (da)
PH (1) PH14568A (da)
ZA (1) ZA793894B (da)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4432963A (en) * 1978-07-31 1984-02-21 Mallinckrodt, Inc. Radiographic scanning agent
US4424200A (en) 1979-05-14 1984-01-03 Nuc Med Inc. Method for radiolabeling proteins with technetium-99m
US4515766A (en) * 1980-06-23 1985-05-07 The Massachusetts General Hospital Labeled phosphonic acid compositions for investigations of in vivo deposits of calcium
JPS5750928A (en) * 1980-09-13 1982-03-25 Nippon Mejifuijitsukusu Kk Diagnostic agent for scanning bone
US4401646A (en) * 1981-05-08 1983-08-30 University Patents Inc. Method and apparatus for purifying materials radiolabeled with technetium-99m
US4512967A (en) * 1982-08-02 1985-04-23 E. I. Du Pont De Nemours And Compamy Cationic technetium complexes useful as radiodiagnostic agents
EP0090861B1 (en) * 1981-10-15 1987-09-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Cationic compounds useful for making radiodiagnostic agents
US4451450A (en) * 1981-10-15 1984-05-29 New England Nuclear Corporation Cationic compounds useful for making radiodiagnostic agents
DE3274621D1 (en) * 1981-10-30 1987-01-22 Amersham Int Plc Radiopharmaceutical composition based on technetium-99m and reagent for making it
JPS5896031A (ja) * 1981-12-03 1983-06-07 Nippon Mejifuijitsukusu Kk 放射性診断剤およびその製造用組成物
US4455291A (en) * 1982-01-22 1984-06-19 New England Nuclear Corporation Accelerators for forming cationic technetium complexes useful as radiodiagnostic agents
US4504463A (en) * 1982-06-10 1985-03-12 Mallinckrodt, Inc. Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging
US4440738A (en) * 1982-06-10 1984-04-03 Mallinckrodt, Inc. Stable radiographic imaging agents
DE3370443D1 (en) 1982-06-10 1987-04-30 Mallinckrodt Inc Radiographic imaging agents
US4504462A (en) * 1982-06-10 1985-03-12 Mallinckrodt, Inc. Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging
USRE32826E (en) * 1982-08-02 1989-01-10 E. I Du Pont De Nemours And Company Cationic technetium complexes useful as radiodiagnostic agents
US4707353A (en) * 1982-12-08 1987-11-17 Mallinckrodt, Inc. Radiographic imaging agents
US4510125A (en) * 1982-12-08 1985-04-09 Mallinckrodt, Inc. Process for making lyophilized radiographic imaging kit
US4526776A (en) * 1983-04-15 1985-07-02 E. I. Du Pont De Nemours & Company Cationic cyanato and thiocyanato complexes useful as radiodiagnostic agents
GB8310438D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Amersham Int Plc Bone-seeking complexes of technetium-99m
US4582700A (en) * 1983-09-01 1986-04-15 Mallinckrodt, Inc. Products and processes
EP0210091B1 (fr) * 1985-07-05 1990-04-25 Jean-Etienne Causse Procédé nouveau de réduction du pertechnétate
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
US5202109A (en) * 1988-06-10 1993-04-13 Neorx Corporation Conjugates for bone imaging and bone cancer therapy
US5089249A (en) * 1988-06-10 1992-02-18 Neorx Corporation Conjugates for bone imaging and bone cancer therapy
AU623204B2 (en) * 1988-11-25 1992-05-07 Cis Bio International Pharmaceutical product having, in particular, a cardiac tropism comprising a nitruro complex of a transition metal and process for preparation thereof
US5808091A (en) 1991-10-29 1998-09-15 Bracco International B.V. Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia localizing moiety
JP2001026976A (ja) * 1999-07-13 2001-01-30 Shinichiro Hayashi 溢水防止機能を具えた水路
EP1390081A2 (en) * 2001-01-08 2004-02-25 Neorx Corporation Therapeutic and diagnostic compounds, compositions, and methods

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3983227A (en) * 1973-05-23 1976-09-28 The Procter & Gamble Company Dry mixture containing diphosphonates and a stannous salt useful in the preparation of Tc99M containing bone scanning agents
GB1489330A (en) * 1975-04-30 1977-10-19 Hoffmann La Roche Stable diagnostic reagents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA761944B (en) * 1975-04-30 1977-03-30 Procter & Gamble Stable radiographic scanning agents
JPS5849779B2 (ja) * 1977-09-02 1983-11-07 三菱重工業株式会社 冷暖兼用空気調和機
US4233284A (en) * 1978-03-31 1980-11-11 The Procter & Gamble Company Stabilized radiographic scanning agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3983227A (en) * 1973-05-23 1976-09-28 The Procter & Gamble Company Dry mixture containing diphosphonates and a stannous salt useful in the preparation of Tc99M containing bone scanning agents
GB1489330A (en) * 1975-04-30 1977-10-19 Hoffmann La Roche Stable diagnostic reagents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0040895A2 (en) 1981-12-02
EP0007676A1 (en) 1980-02-06
CA1143285A (en) 1983-03-22
IE48927B1 (en) 1985-06-26
JPS6216433A (ja) 1987-01-24
EP0007676B1 (en) 1983-11-09
EP0040895B1 (en) 1986-11-12
EP0040895A3 (en) 1982-05-12
DE2966389D1 (en) 1983-12-15
US4247534A (en) 1981-01-27
ZA793894B (en) 1980-08-27
DK156412C (da) 1990-01-22
AU530496B2 (en) 1983-07-21
JPS5554439A (en) 1980-04-21
PH14568A (en) 1981-09-24
IE791443L (en) 1980-01-31
AU4935979A (en) 1980-02-07
DK324479A (da) 1980-02-01
NZ191160A (en) 1986-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK156412B (da) Praeparat til fremstilling af et technetiumbaseret knoglemineral- eller infarktscanningsmiddel
EP0096930B1 (en) Stable radiographic imaging agents
NZ190819A (en) Stabilised radiographic scanning agents
Schwartz et al. Uptake and biodistribution of technetium-99m-MD32P during rat tibial bone repair
CA1059904A (en) Compositions for preparation of aqueous solutions of salts of lower valence99 technetium
KR850001870B1 (ko) 비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 골주사용(骨走査用) 방사성 진단제의 제조방법
NO302510B1 (no) Fremstilling av radioaktive farmasöytiske blandinger
JP7305699B2 (ja) 放射性同位体用dotmpキット製剤
EP0096933A2 (en) Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging
CA1324317C (en) Stable radiodiagnostic products, and the preparation thereof
WO2011149844A1 (en) Delivery of high dose therapeutic radioisotopes to bone
WO2010036140A1 (ru) Металлокомплексы, способ их получения, радиофармацевтические средства на их основе
US4432963A (en) Radiographic scanning agent
JPH0513931B2 (da)
CA1157033A (en) Radiographic scanning agent
NZ209953A (en) 99m technetatemethanehydroxydiphosphonate
JPH0513930B2 (da)
US11369700B2 (en) DOTMP kit formulations for radioisotopes
Bevan Radiographic scanning agent
DE2424496C3 (de) Zusammensetzung zur Herstellung eines Mittels zur scintigraphischen Knochenabtastung
Subramanian et al. Bone-seeking/sup 99m/Tc complex
Zolle et al. 12.7. 2 99mTc-Diphosphonates
KEMP et al. THE USE OF 186Re (Sn)-HEDP FOR PAIN RELIEF IN XA9848023 THE PALLIATIVE TREATMENT OF BONE CANCERS

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed