WO2010036140A1 - Металлокомплексы, способ их получения, радиофармацевтические средства на их основе - Google Patents

Металлокомплексы, способ их получения, радиофармацевтические средства на их основе Download PDF

Info

Publication number
WO2010036140A1
WO2010036140A1 PCT/RU2008/000748 RU2008000748W WO2010036140A1 WO 2010036140 A1 WO2010036140 A1 WO 2010036140A1 RU 2008000748 W RU2008000748 W RU 2008000748W WO 2010036140 A1 WO2010036140 A1 WO 2010036140A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solution
metal
metal complexes
radiopharmaceutical
group
Prior art date
Application number
PCT/RU2008/000748
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Анна Олеговна МАЛЫШЕВА
Ольга Евгеньевна КЛЕМЕНТЬЕВА
Галина Евгеньевна КОДИНА
Валентин Николаевич КОРСУНСКИЙ
Михаил Евгеньевич НАЗАРЕНКО
Олег Ростиславович МИХАИЛОВ
Сергей Владимирович ПЕРМИНОВ
Николай Александрович УВАРОВ
Владимир Егорович ФЕДОРОВ
Original Assignee
Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" filed Critical Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез"
Priority to ES08877097.9T priority Critical patent/ES2636978T3/es
Priority to EP08877097.9A priority patent/EP2351758B1/en
Publication of WO2010036140A1 publication Critical patent/WO2010036140A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/025—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus inorganic Tc complexes or compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Definitions

  • the invention relates to the field of chemistry and medicine, in particular, to metal complexes, the method for their preparation, radiopharmaceutical compositions based on them and the method for their preparation, and can be used for diagnosis and treatment in oncology, namely, in the treatment of myeloma, bone metastases for breast, lung, thyroid, colon, uterine, prostate cancer, and as a means of reducing hypercalcemia.
  • 99m Tc diphosphonates are also known having similar properties [Schmitt GH, Holmes RA, lsitman AT. //Radiology-1974.-Vol.112.- p.733].
  • 99m Tc-methylenediphosphonate 99m Tc-MDP
  • 99m Tc-hydroxyethylidene diphosphonate 99m Tc-HEDP, in Russian-language literature-OEDP
  • W. ⁇ . ⁇ esskelmap W. Volkert. //lnt.J.Appl.Radiat.lsotopes-1982.-Vol. ⁇ .-p.945 99m Tc, pertechnetate, 99m Tc sodium, obtained from a 99 Mo / 99m Tc generator are used.
  • Tc (VII) is chemically the most stable state of technetium, however,sawhenate ions do not bind to chelating agents.
  • reducing agents such as tin (II) ions, sodium borohydride, concentrated hydrochloric acid, sodium dithionite, hydrazine [Nucléar Medisi conclusions. Diagnosis Apd Therapy // JCharbert, W.C. Eskelmap, RDNumpps Ed. -Thiem Medical Publishers, Ips, New York, 1990, p. 218].
  • tin dichloride which is part of almost all 99m Tc preparations, is used as a reducing agent.
  • tin dichloride Since tin dichloride is present in large excess with respect to 99m Tc, it supports technetium in reduced form and promotes the formation of a complex of reduced technetium with ligands. All complexes of technetium with diphosphonates are osteotropic, and therefore the formulation " 99m Tc-phosphonate complex" is generally accepted.
  • rhenium and samarium isotopes are used in radionuclide therapy, in particular, 153 Sm-ethylenediaminetetramethylenephosphate ( 153 Sm-EDTMP) [Reshe l., Catal JF, Peching A. // EUR. J / Sapser. - 1997. -VoI.33. p. 1583], samarium-153-okkabifop [Krulov VV, Tsub AF, Drosdovsky V.Y. //Eur.J.Nuêtl.Med. add Molec.lmaging.-2006.- Vol.ZZ, Suprl. 2.- s.
  • 153 Sm-EDTMP 153 Sm-ethylenediaminetetramethylenephosphate
  • Pyranium-186 is obtained in a nuclear reactor by the reaction of 185 Re (n, ⁇ ) 186 Re or by the reaction of 186 W (p, p) 186 Re on a cyclotron [Jack MSP, Han SH, Zonnenberg V.A. et al. // J. Nucl. Med.- 1996. -VoI.37.-p. 1511]. These methods are quite expensive.
  • a phenium-188 generator was developed; the maternal isotope was W-188, obtained from tungsten or tungsten oxide enriched in W-186 [Kparr FF Mirzadeh S., Zamora P., et al. // Nucl. Honey. Commun.-1996.- VoI. 17.-p. 268].
  • Rhenium like technetium, forms complexes with various ligands.
  • BF bisphosphonates
  • L. I. Bonevolenskoy- M., Binosh, Laboratory of knowledge. -2003. -gl.9.- p.196-216. Studies of acute, subacute, and chronic toxicity of BP show that they generally belong to the group of low-toxic substances with relatively low levels of acute and chronic toxicity. They did not reveal teratogenic, mutagenic, or carcinogenic properties.
  • Zoledronic acid is a bisphosphonate and has the property of inhibiting bone resorption. The antiresorptive mechanism is not completely clear.
  • In vitro zoledronic acid inhibits activity and induces apoptosis of osteoclasts. Blocks osteoclastic resorption of mineralized bone and cartilage.
  • the authors applied the combination therapy of Sr-89 + zoledronic acid to reduce bone pain in metastases caused by breast and prostate cancer, and compared the results of therapy using Sr-89 alone.
  • Ri and R 2 are hydrogen, hydroxy, carboxy, a hydrocarbon radical, for example, methylene diphosphonate (MDP), hydroxyethylidene diphosphonate (HEDP) or dicarboxyldiphosphonate (DPD) [W.C. Eskelmap, W.A. Volckert. //lnt.J.Appl.Radiat.lsotopes-1982.-Vol.ZZ.-p.945] and diphosphonates labeled with rhenium-186 or rhenium-188, mainly hydroxyethylidene diphosphonate [Jack MS R., Han SH Zoppeperberg B.A. et al.
  • MDP methylene diphosphonate
  • HEDP hydroxyethylidene diphosphonate
  • DPD dicarboxyldiphosphonate
  • diphosphonates labeled with rhenium-186 or rhenium-188 mainly hydroxyethylidene diphosphonate
  • the objective of the present invention is to remedy the above disadvantages.
  • the proposed metal complexes have the formula
  • M is the ISOTOPE TC, Re, Sm, Lu, Y,
  • the proposed metal complexes are complexes of isotopes of a metal of the group with zoledronic acid, as well as their pharmaceutically acceptable salts, hydrates or isomers.
  • Metal isotopes are selected from the group consisting of 186> 188 Re, 99m Tc, 153 Sm, 177 Lu, 90 Y, the most preferred are metal isotopes
  • the reducing agent is tin halide, sodium borohydride or sodium dithionite, namely, tin halide is selected from tin dichloride or fluoride.
  • the proposed method for producing the metal complex is that the lyophilisate obtained by mixing a solution of zoledronic acid and a solution of tin dichloride in hydrochloric acid in an inert gas atmosphere and adding an alkali metal hydroxide is mixed with a metal salt of the group of isotopes and a solution of a radionuclide.
  • the proposed radiopharmaceutical agent includes metal complexes, their pharmaceutically acceptable salts, hydrates or isomers according to claim 1, an antioxidant, which is chosen as ascorbic acid or gentizinic acid.
  • a method of obtaining a radiopharmaceutical is that the lyophilisate is mixed with a solution containing a metal salt and a solution of a radionuclide.
  • the proposed metal complexes may contain antioxidants, which can be used ascorbic or gentisic acid.
  • antioxidants which can be used ascorbic or gentisic acid.
  • the following examples illustrate the preparation of the proposed complexes and radiopharmaceuticals.
  • 0.15 g of zoledronic acid was dissolved in 92 ml of water in an inert gas stream. This and subsequent operations were performed in an inert gas stream.
  • To the resulting solution was added 5 ml of a solution of tin dichloride in 1 M hydrochloric acid (6-7 mg / ml) and 3 ml of a 1, 5 M NaOH solution.
  • the resulting reagent solution was filtered through a 0.22 ⁇ m filter and packaged in 1 ml portions into drug bottles. The contents of the vials were lyophilized.
  • composition of the lyophilisate in the bottle in the bottle zoledronic acid 1, 53 mg of tin dichloride, anhydrous 0.3 mg, pH 4-6.5
  • gentisic acid 0.42 g was dissolved in 60 ml of water. This and subsequent operations were performed in an inert gas stream. To the resulting solution was added 8 ml of a solution of tin dichloride in 1 M hydrochloric acid (18 mg / ml) and 40 ml of an aqueous solution of zoledronic acid (6 mg / ml). The resulting reagent solution was filtered through a 0.22 ⁇ m filter and packaged in 1 ml portions into drug bottles. The contents of the vials were lyophilized.
  • composition of the lyophilized reagent in the bottle in the bottle zoledronic acid 2.2 mg of tin dichloride 1, 33 mg of gentisic acid 3.9 mg pH 2.4 3.
  • Preparation of the drug zoledronic acid 2.2 mg of tin dichloride 1, 33 mg of gentisic acid 3.9 mg pH 2.4 3.
  • phenium-188 as a complex with zoledronic acid 740-7400 MBq / ml zoledronic acid 1, 45 mg / ml tin dichloride 0.89 mg / ml gentisic acid 2.59 mg / ml rhenium 0.02 mg / ml pH 2-4
  • the coefficient of differential accumulation was determined as the quotient of dividing the concentration of the agent in the femur with a model of bone pathology and in a healthy femur.
  • Table 1 Pharmacokinetics of “Zoledronic Acid, 99m Tc” in the organs and tissues of intact female rats after intravenous administration (% dose / organ).
  • the tool According to the values of the coefficients of differential accumulation, bone pathology / norm, the tool provides the possibility of osteoscintigraphy. This confirms the functional suitability of the tool as a radiopharmaceutical for the diagnosis of pathological processes in bone tissue, accompanied by osteoblastic processes.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым металлокомплексам формулы M(O)кHm Aп-, гдe M- изотоп TC, Re, Sm, Lu, Y, Н-водород, А5- -анион золедроновой кислоты, причем, когда М-технеций, то к=1, m=1, n=2; когда М-рений, то к=1, m=1, n=1; когда М-самарий, лютеций или иттрий, то к=0, m=2, n=3, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или изомеры. Изобретение также относится к способу получения металлокомплексов, заключающемуся в том, что лиофилизат, полученный смешением раствора золедроновой кислоты и раствора двухлористого олова в соляной кислоте в атмосфере инертного газа и добавлением гидроксида металла, смешивают с солью металла группы изотопов и раствором радионуклида. Предложены радиофармацевтическое средство, включающее металлокомплексы, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или изомеры, и антиоксиданта, также способ получения радиофармацевтического средства, заключающийся в том, что смешивают лиофилизат с раствором, содержащим соль металла группы изотопов и раствором радионуклида.

Description

МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НА ИХ ОСНОВЕ
Описание
Изобретение относится к области химии и медицины, в частности, к металло- комплексам, способу их получения, радиофармацевтическим композициям на их основе и способу их получения и может быть использовано для диагностики и лечения в онкологии, а именно, в терапии миеломной болезни, костных метастазов при раке молочной железы, легких, щитовидной железы, толстой кишки, тела матки, предстательной железы и как средство снижения гипер- кальциемии.
Комплексы радионуклидов с ди- и полифосфонатами обладают способностью к избирательному накоплению в скелете, особенно в зонах патологического костеообразования. Основным преимуществом сцинтиграфии скелета по сравнению с рентгенографической диагностикой является раннее выявление как единичных, так и множественных очагов повышенного накопления при злокачественных новообразованиях костного скелета и метастазах в кости. Известны фосфатные комплексы 99мTc, в частности, полифосфат, трифосфат и пиpoфocфaт [G.Subranлanian, J.G.Agfee//Radio!ogy-1971.-Vol.99.-p.192].
Известны также дифосфонаты 99мTc, обладающие аналогичными свойствами [Sсhmitt G. H., Ноlmеs R.A., lsitman AT. //Radiology-1974.-Vol.112.- p.733].
В настоящее время в мировой радиологической практике наиболее широко используют 99мTc-мeтилeндифocфoнaт (99мTc-MDP) и 99мTc-rидpoкcиэтилидeн- дифосфонат (99мTc-HEDP, в русскоязычной литературе-ОЭДФ) [W.С.Есkеlmап, W.А.Vоlkеrt. //lnt.J.Appl.Radiat.lsotopes-1982.-Vol.ЗЗ.-p.945]. Для получения 99мTc используют пертехнетат, 99мTc натрия, получаемый из генератора 99Mo/99мTc. Tc(VII)-xимичecки наиболее устойчивое состояние технеция, однако, пертехненат-ионы не связываются с хелатирующими агентами. Для получения устойчивых соединений восстановленного технеция требуется применение различных восстановителей, таких как ионы олова (II), боргидрид натрия, концентрированная соляная кислота, дитионит натрия, гидразин [Nuсlеаr Меdiсiпе. Diаgпоsis апd Therapy//J.C.Harbert, W.С.Есkеlmап, R.D.Nеumапп Еds.-Тhiеmе Меdiсаl Рublishеrs, Iпс, Nеw Yоrk, 1990, р. 218]. Наиболее часто в качестве восстановителя используют двухлористое олово, которое входит в состав практически всех препаратов 99мTc. Поскольку двухлористое олово присутствует в большом избытке по отношению к 99мTc, оно поддерживает технеций в восстановленной форме и способствует образованию комплекса восстановленного технеция с лигандами. Все комплексы технеция с дифосфонатами остеотропны, и поэтому общепринятой является формулировка "99мTc -фосфонатный комплекс".
Наряду с 99мTc в радионуклидной терапии используют изотопы рения и самария, в частности, 153Sm-этилeндиaминтeтpaмeтилeнфocфaт (153Sm-EDTMP) [Rеsсhе l.,Catal J.F.,Peching А. //Еur. J/ Сапсеr. - 1997. -VoI.33. р.1583], сама- pий-153-oкcaбифop [Кrуlоv V.V., Тsуb A.F.,Drosdovsky В.Y. //Еur.J.Nuсl.Меd. апd Molec.lmaging.-2006.- Vоl.ЗЗ, Suррl. 2.- s. 335], peний-186- и peний-188- гидроксиэтилидендифосфонат (186Re-HEDP [Jаk M. S. Р., Han S. H. Zonnenberg В.А, еt аШ.Nuсl.Меd.- 1996.-Vol.37.- p.1511]1 188Re-HEDP [Fаiпtuсh B.L.,Faintuch S., Мurаmоtо E. // Rаdiосhim.Аstа- 2003.- VoI. 91.- p.607] , 188-Re- метилендифосфонат (188Re-MDP[Hashimoto К., Ваgiаwаti S.,lzumo M., Коbауа- shi К. // Аррl. Rаdiаt. lsot -1996- VoI. 47, No.2-p.195].
Peний-186 получают в ядерном реакторе по реакции 185Re (n,γ) 186Re или по реакции 186W (р, п) 186Re на циклотроне [Jаk M.S.P., Han S. H., Zonnenberg В.А. еt аl. //J. Nuсl. Меd.- 1996. -VoI.37.-p. 1511]. Эти способы достаточно дорогостоящи. Был разработан генератор peния-188, материнским изотопом служил W-188, получаемый из обогащенного по W-186 металлического вольфрама или оксида вольфрама [Кпарр F. F. Мirzаdеh S., Zаmоrа P.,et аl .//Nuсl. Меd. Commun.-1996.- VoI. 17.-p. 268]. Рений также, как и технеций, образует комплексы с различными лигандами. Были изучены процессы образования peния-188 с тремя метиленфосфоно- выми кислотами, а именно, этилeндиaмин-N,N,N',N'-тeтpaкиc(мeтилeн- фосфорная кислота, EDTMP; (этилендиамин- N,N'-биc-(мeтилeнфocфopнaя кислота, EDBMP); (нитpилoтpиc-(мeтилeнфocфopнaя кислота, NTMP). Было отмечено, что в присутствии двухлористого олова все лиганды образуют комплексы при рН < 3 [Наshimоtо К. Тhе Sесопd Jарапеsе-Russiап Sеmiпаr on tесhпеtium. Shizuоkа, Jарап, 1999, Аbstrасts.- p.40.].
Кроме дифосфонатов, часто в медицинской практике используют бисфосфо- наты (БФ) [Боневоленская Л. И. Бисфосфонаты и остеопороз.// Руководство по остеопорозу/ под.ред. Л. И. Боневоленской- M.,Бинoш, Лаборатория знаний. -2003. -гл.9.- с.196-216.]. Исследования острой, подострой и хронической токсичности БФ показывают, что они в целом относятся к группе малотоксичных веществ, обладающих относительно низкими уровнями острой и хронической токсичности. Не выявлено у них и тератогенных, мутагенных, а также канцерогенных свойств.
Золедроновая кислота является бисфосфонатом и обладает свойством инги- бировать костную резорбцию. Антирезорбтивный механизм полностью не ясен. In vitrо золедроновая кислота ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани. В статье Stоrtо G., Paone G., lbello F., еt аl. // Еur.J. Nuсl. Меd. Апd Моlес.lmаgiпg.- 2004.- VoI. 31 , - s. 291. авторы применили комбинированную терапию Sr-89 + золедроновая кислота для уменьшения костных болей при метастазах, вызванных раком молочной железы и простаты, и сравнивали результаты при терапии с использованием одного Sr-89.
В настоящее время для сцинтиграфии скелета (диагностика) используют в основном простейшие дифосфонаты, меченные технецием -99м общей формулы
ОН R1 ОН
I i I
O=P-C-P=O ,
I ι I I
ОН R2 ОН
где Ri и R2 означают водород, гидрокси, карбокси, углеводородный радикал, например, метилендифосфонат (MDP), оксиэтилидендифосфонат (HEDP) или дикapбoкcидифocфoнaт(DPD) [W.С.Есkеlmап, W.А.Vоlkеrt. //lnt.J.Appl.Radiat.lsotopes-1982.-Vol.ЗЗ.-p.945] и дифосфонаты, меченные ре- ниeм-186 или рением- 188, в основном оксиэтилидендифосфонат [Jаk M. S. Р., Han S. H. Zоппепbеrg В.А, еt аl. //J.Nuсl.Меd.- 1996.-Vol.37.- p.1511]1 188Re-HEDP [Fаiпtuсh В.L.Fаiпtuсh S., Мurаmоtо E. // Rаdiосhim.Аstа- 2003.- VoI. 91.- p.607]
Однако они обладают недостаточно высокой специфичностью чувствительностью при диагностике и эффективностью при лечении. Задача настоящего изобретения состоит в устранении вышеперечисленных недостатков.
Поставленная задача решается изобретениями, касающимися предложенных металлокомплексов и радиофармацевтического средства на их основе, а также способа получения радиофармацевтического средства.
Предложенные мета лл оком плексы имеют формулу
M(O)кHm А"",
где M- ИЗОТОП TC, Re, Sm, Lu, Y,
H - водород, А5" - анион золедроновой кислоты
причем, когда М-технеций, то к=1 , m=1 , n=2; когда М-рений, то к=1 , m=1 , n=1 ; когда М-самарий, лютеций или иттрий, то к=0, m=1 , n=1.
Предложенные металлокомплексы представляют собой комплексы изотопов металла группы с золедроновой кислотой, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или изомеры.
Изотопы металлов выбирают из группы, состоящей из 186> 188Re, 99mTc, 153Sm, 177Lu, 90Y, наиболее предпочтительными являются изотопы металлов
186, 188Re 99mTc Восстанавливающим агентом является галогенид олова, боргидрид натрия или дитионит натрия, а именно, галогенид олова выбирают из дихлорида или фторида олова.
Предложенный способ получения металлокомплекса заключается в том, что лиофилизат, полученный смешением раствора золедроновой кислоты и раствора двухлористого олова в соляной кислоте в атмосфере инертного газа и добавлением гидроксида щелочного металла, смешивают с солью металла группы изотопов и раствором радионуклида.
Предложенное радиофармацевтическое средство, включает металлоком- плексы, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или изомеры по п.1 , антиоксидант, в качестве которого выбирают аскорбиновую кислоту или ген- тизиновую кислоту.
Способ получения радиофармацевтического средства, заключается в том, что смешивают лиофилизат с раствором, содержащим соль металла и раствор радионуклида.
Предложенные металлокомплексы могут содержать антиоксиданты, в качестве которых могут быть использованы аскорбиновая или гентизиновая кислота. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение предложенных комплексов и радиофармацевтического средства.
Пример 1
Пример синтеза препарата с тexнeциeм-99м:
1. Приготовление лиофилизированного реагента
0,15 г золедроновой кислоты растворяли в 92 мл воды в токе инертного газа. Эту и последующие операции выполняли в токе инертного газа. К полученному раствору добавляли 5 мл раствора дихлорида олова в 1 M соляной кислоте (6-7 мг/мл) и 3 мл 1 ,5 M раствора NaOH. Полученный раствор реагента фильтровали через фильтр 0,22 мкм и фасовали порциями по 1 мл во флаконы для лекарственных средств. Содержимое флаконов лиофилизировали.
2. Состав лиофилизата во флаконе во флаконе: золедроновой кислоты 1 ,53 мг двухлористого олова, безводного 0,3 мг рН 4-6,5
3. Приготовление препарата
Во флакон с лиофилизированным реагентом добавляли 5 мл изотонического раствора натрия пертехнетата, 99мTc (740-1480 МБк/мл) из генератора, и выдерживали 20 мин при комнатной температуре. 4. Состав препарата:
Texнeция-99м в виде комплекса с золедроновой кислотой 740 -1480 МБк/мл золедроновой кислоты 0,31 мг/мл двухлористого олова, безводного 0,06 мг/мл
PH 4 - 6
Радиохимическая чистота > 95 % (для определения использовали методы ВЭЖХ и TCX) Пример 2.
Синтез препарата с peниeм-188 1. Приготовление лиофилизированного реагента
0,42 г гентизиновой кислоты растворяли в 60 мл воды. Эту и последующие операции выполняли в токе инертного газа. К полученному раствору добавляли 8 мл раствора дихлорида олова в 1 M соляной кислоте (18 мг/мл) и 40 мл водного раствора золедроновой кислоты (6 мг/мл). Полученный раствор реагента фильтровали через фильтр 0,22 мкм и фасовали порциями по 1 мл во флаконы для лекарственных средств. Содержимое флаконов лиофилизи- ровали.
2. Состав лиофилизированного реагента во флаконе во флаконе: золедроновой кислоты 2,2 мг двухлористого олова 1 ,33 мг гентизиновой кислоты 3,9 мг рН 2,4 3. Приготовление препарата:
а) Во флакон, содержащий 40 мкл перрената натрия с концентрацией 0,8 мг/мл по рению, добавляли 1 ,5 мл раствора натрия перрената, 188Re из генератора. Раствор перемешивали (флакон Ns 2). б) Во флакон с лиофилизированным реагентом (флакон Ns 1) шприцем вносили все содержимое флакона Ns 2 и перемешивали. в) Препарат выдерживали при комнатной температуре 2 ч. Перед использованием раствор препарата фильтровали через фильтр 0,22 мкм.
4. Состав препарата:
peния-188 в виде комплекса с золедроновой кислотой 740-7400 МБк/мл золедроновой кислоты 1 ,45 мг/мл двухлористого олова 0,89 мг/мл гентизиновой кислоты 2,59 мг/мл рения 0,02 мг/мл рН 2-4
Радиохимическая чистота > 90 %
(для определения использовали методы ВЭЖХ и TCX) Остальные металлокомплексы получают аналогично примерам 1 и 2.
Биологические испытания предложенных металлокомплексов
Эксперименты проводили на интактных беспородных белых крысах и крысах с моделью костной патологии. Костная патология имитировалась переломом бедра.
Для приготовления средства во флакон с лиофилизатом вводили 5,0 мл раствора натрия пертехнетата 99mTc из генератора технеция (ФСП 42-0225-4528- 03, ФСП 42-0018-2694-02) путем прокола иглой шприца резиновой пробки, после чего флакон встряхивали и выдерживали в течение 20 минут. Средство в объеме 0,2 мл вводили в хвостовую вену. Через 1 , 3, 5, 24 часа после введения животных умерщвляли декапитацией и отбирали пробы крови, печень, почки, желудок, правое и левое бедро, мочевой пузырь с содержимым. Содержание радионуклида в органах и тканях определяли методом прямой радиометрии.
Коэф фициент дифференциального накопления (КДН) определяли как частное от деления величин концентрации средства в бедренной кости с моделью костной патологии и в здоровой бедренной кости.
Статистическую обработку проводили по методу Стьюдента.
Полученные результаты представлены в Таблицах 1 и 2. Таблица 1 Фармакинетика "Золедроновой кислоты, 99mTc" в органах и тканях интактных крыс-самок после внутривенного введения ( % дозы/орган).
Figure imgf000014_0001
Таблица 2 Фармакокинетика средства "Золедроновая кислота, 99mTc " в органах и тканях крыс-самок с моделью костной патологии после внутривенного ведения (% дозы/ орган)
Figure imgf000014_0002
Исследование фармакокинетики средства показало, что для распределения исследуемого средства характерна выраженная остеотропность. После внутривенного введения средства интактным животным через 1 час до 48% введенной активности локализуется в скелете и 45% выводится из организма с мочой. Через 3 часа после введения накопление в скелете составляет 47%, выведение- 30%. Уровень активности в крови быстро снижается и через 5 часов после начала исследования является, практически, следовым.
По значениям коэффициентов дифференциального накопления патология кости/норма, средство обеспечивает возможность осуществления остеосцин- тигарфии. Это подтверждает функциональную пригодность средства в качестве радиофармацевтического средства для диагностики патологических процессов в костной ткани, сопровождающихся остеобластическими процессами.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Металлокомплексы формулы
M(O)кHm An",
где M- изотоп Tc, Re, Sm, Lu, Y,
H — водород, А5" - анион золедроновой кислоты
причем, когда М-технеций, то к=1 , m=1 , n=2; когда М-рений, то к=1 , m=1 , n=1 ; когда М-самарий, лютеций или иттрий, то к=0, m=1 , n=1.
а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или изомеры.
2. Металлокомплексы по п.1 , в которых изотопы металлов выбирают из группы, состоящей из 186Re, 188Re, 99mTc, 153Sm, 177Lu, 90Y.
3. Металлокомплексы по п.1 , в которых изотопы металлов выбирают из группы, состоящей из 186Re, 188Re, 99mTc.
4. Металлокомплексы по п.З, в которых восстанавливающим агентом является галогенид олова, боргидрид натрия или дитионит натрия.
5. Металлокомплексы по п.З, в которых галогенид олова выбирают из ди- хлорида или фторида олова.
6. Способ получения металлокомплекса по п.1 , заключающийся в том, что лиофилизат, полученный смешением раствора золедроновой кислоты и раствора двухлористого олова в соляной кислоте в атмосфере инертного газа и добавлением гидроксида щелочного металла, смешивают с солью металла группы изотопов и раствором радионуклида.
7. Радиофармацевтическое средство, включающее металлокомплексы, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или изомеры по п.1 , антиоксидант.
8. Радиофармацевтическое средство по п.7, в котором антиоксидант выбирают из группы аскорбиновая кислота или гентизиновая кислота.
9. Способ получения радиофармацевтического средства, заключающийся в том, что смешивают лиофилизат с раствором, содержащим соль металла группы изотопов и раствор радионуклида.
PCT/RU2008/000748 2008-09-29 2008-12-05 Металлокомплексы, способ их получения, радиофармацевтические средства на их основе WO2010036140A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES08877097.9T ES2636978T3 (es) 2008-09-29 2008-12-05 Complejos metálicos, procedimiento de preparación de los mismos y medios radiofarmacéuticos basados en los mismos
EP08877097.9A EP2351758B1 (en) 2008-09-29 2008-12-05 Metal complexes, a method for preparing same, radiopharmaceutical means based thereon

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008138587/04A RU2407746C2 (ru) 2008-09-29 2008-09-29 Радиофармацевтическое средство для диагностики и лечения (терапии) костных поражений скелета и способ его получения
RU2008138587 2008-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010036140A1 true WO2010036140A1 (ru) 2010-04-01

Family

ID=42059925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000748 WO2010036140A1 (ru) 2008-09-29 2008-12-05 Металлокомплексы, способ их получения, радиофармацевтические средства на их основе

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP2351758B1 (ru)
ES (1) ES2636978T3 (ru)
RU (1) RU2407746C2 (ru)
WO (1) WO2010036140A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2567728C1 (ru) * 2014-05-30 2015-11-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины" Федерального медико-биологического агентства Радиофармацевтический препарат с рением-188 для терапии костных поражений скелета и способ его получения
RU2624237C1 (ru) * 2016-10-26 2017-07-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна" Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения
RU2662088C1 (ru) * 2017-07-20 2018-07-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна" Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов
RU2698111C2 (ru) * 2017-10-09 2019-08-22 Федеральное государственное унитарное предприятие "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины" Федерального медико-биологического агентства России (ФГУП "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины" ФМБА РФ) Радиофармацевтический препарат для терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы и метастатических образований в печень, а также состав и способ его получения
CN111166898B (zh) * 2020-02-21 2022-09-02 上海市第十人民医院 锝[99Tc]唑来膦酸在制备治疗骨质疏松药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2045282C1 (ru) * 1989-08-07 1995-10-10 Институт биофизики МЗ РФ Способ приготовления реагента для радиофармпрепаратов, меченных технецием-99
RU2297229C2 (ru) * 2001-05-02 2007-04-20 Новартис Аг Фармацевтическое применение бисфосфонатов

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3239895A (en) * 1994-08-10 1996-03-07 Roderick T. Coward Method of using hyaluronic acid for the detection, location and diagnosis of tumors
US9820986B2 (en) * 2005-03-04 2017-11-21 Taiwan Hopaz Chems, Mfg. Co., Ltd. Glycopeptide compositions
EP1925621A1 (en) * 2006-11-27 2008-05-28 Novartis AG Crystalline forms of zoledronic acid

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2045282C1 (ru) * 1989-08-07 1995-10-10 Институт биофизики МЗ РФ Способ приготовления реагента для радиофармпрепаратов, меченных технецием-99
RU2297229C2 (ru) * 2001-05-02 2007-04-20 Новартис Аг Фармацевтическое применение бисфосфонатов

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Nuclear Medicine. Diagnosis and Therapy", 1990, THIEME MEDICAL PUBLISHERS, INC., pages: 218
BONEVOLENSKAYA L.I.: "Biphosphonates and Osteoporosis.// Handbook on Osteoporosis", 2003, LABORATORIYA ZNANIY, pages: 196 - 216
FAINTUCH B.L., FAINTUCH S., MURAMOTO E., RADIOCHIM.ASTA, vol. 91, 2003, pages 607
G.SUBRAMANIAN, J.G.AGFEE, RADIOLOGY, vol. 99, 1971, pages 192
HASHIMOTO K., BAGIAWATI S., JZUMO M., KOBAYASHI K., APPL. RADIAT. ISOT., vol. 47, no. 2, 1996, pages 195
HASHIMOTO K.: "The Second Japanese-Russian Seminar on technetium", 1999, SHIZUOKA, pages: 40
JAK M.S.P., HAN S.H., ZONNENBERG B.A ET AL., J.NUCI.MED., vol. 37, 1996, pages 1511
JAK M.S.P., HAN S.H., ZONNENBERG B.A ET AL., J.NUCL.MED., vol. 37, 1996, pages 1511
JAK M.S.P., HAN S.H., ZONNENBERG B.A. ET AL., J. NUCL. MED., vol. 37, 1996, pages 1511
KNAPP F.F., MIRZADEH S., ZAMORA P., NUCL. MED. COMMUN., vol. 17, 1996, pages 268
KRYLOV V.V., TSYB A.F., DROSDOVSKY B.Y., EUR.J.NUC.MED. AND MOLEC.LMAGING., vol. 33, no. 2, 2006, pages 335
RESCHE I., CATAL J.F., PECHING A., EUR. J/ CANCER, vol. 33, 1997, pages 1583
SCHMITT G.H., HOLMES R.A., ISITMAN AT., RADIOLOGY, vol. 112, 1974, pages 733
See also references of EP2351758A4 *
STORTO G., PAONE G., IBELLO F. ET AL., EUR.J. NUCL. MED. AND MOLEC.LMAGING., vol. 31, 2004, pages 291
W.C.ECKELMAN, W.A.VOLKERT., INT.J.APPL.RADIAT.ISOTOPES, vol. 33, 1982, pages 945

Also Published As

Publication number Publication date
EP2351758A4 (en) 2012-04-04
EP2351758B1 (en) 2017-05-10
RU2407746C2 (ru) 2010-12-27
EP2351758A1 (en) 2011-08-03
ES2636978T3 (es) 2017-10-10
RU2008138587A (ru) 2010-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fellner et al. 68Ga-BPAMD: PET-imaging of bone metastases with a generator based positron emitter
Palma et al. Bisphosphonates as radionuclide carriers for imaging or systemic therapy
JP5219325B2 (ja) 骨標的錯体
Bergmann et al. 177 Lu-labelled macrocyclic bisphosphonates for targeting bone metastasis in cancer treatment
JP6943765B2 (ja) 骨疾患の診断及び治療のためのコンジュゲート化ビスホスホネート
KR0178966B1 (ko) 마크로사이클릭 아미노포스폰산 착화합물, 그의 제조방법, 이를 포함하는 배합물 및 용도
JPS6255627B2 (ru)
JPS6216433A (ja) ラジオグラフィー用走査剤を調製するための水溶性物質
JPS6133807B2 (ru)
WO2010036140A1 (ru) Металлокомплексы, способ их получения, радиофармацевтические средства на их основе
IE912057A1 (en) Radiopharmaceutical formulations, their method of administration and process of preparation
HU222574B1 (hu) Redukálószerként foszfinokat tartalmazó radioaktív gyógyászati készítmények és az ezeket tartalmazó készletek
DK149642B (da) Praeparat til fremstilling af 99mteknetiumradiodiagnostika
JP7305699B2 (ja) 放射性同位体用ｄｏｔｍｐキット製剤
Erfani et al. Preparation and evaluation of rhenium-188-pamidronate as a palliative treatment in bone metastasis
Banerjee et al. Tc-99m and Re-186 complexes of tetraphosphonate ligands and their biodistribution pattern in animal models
Kothari et al. 186Re-1, 4, 8, 11-tetraaza cyclotetradecyl-1, 4, 8, 11-tetramethylene phosphonic acid: a novel agent for possible use in metastatic bone-pain palliation
JPH06501677A (ja) 腎機能検査のためのテクネチウム−９９ｍ錯化合物
RU2543342C2 (ru) Композиция для лечения рака печени у людей на основе рения-188 и способ получения такой композиции
Datta et al. Synthesis of 99mTc-DOTMP and its preclinical evaluation as a multidentate imaging agent for skeletal metastases
Erfani et al. Preparation of a rhenium-188 labeled bisphosphonate for bone pain palliation therapy
RU2792618C1 (ru) Способ получения радиофармацевтического препарата для диагностики и терапии костных поражений скелета при онкологических заболеваниях на основе комплекса золедроновой кислоты с изотопом рения-188
US5192526A (en) Kit for preparation of rhenium therapeutic agents for bone cancer without purification
US11369700B2 (en) DOTMP kit formulations for radioisotopes
Bulman Interaction of chelating agents with bone

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08877097

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2008877097

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008877097

Country of ref document: EP