DK155319B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin eller et salt deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin eller et salt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK155319B DK155319B DK163077AA DK163077A DK155319B DK 155319 B DK155319 B DK 155319B DK 163077A A DK163077A A DK 163077AA DK 163077 A DK163077 A DK 163077A DK 155319 B DK155319 B DK 155319B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- catalyst
- cyclohexane
- piperidine
- pyridine
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J25/00—Catalysts of the Raney type
- B01J25/02—Raney nickel
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 155319B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethyl)pipe-ridin eller et salt deraf, som ifølge opfindelsen fremstilles via katalytisk hydrogenering af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyri-5 din i ét enkelt trin. Herved kan fås høje udbytter under anvendelse af en vandfri Raney-nikkelkatalysator.
Forbindelsen 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin er et velkendt kemisk stof med det generiske farmacinavn "per-hexilin". Stoffet anvendes i form af sit maleatsalt til at 10 forhindre angina pectoris hos patienter med coronar arterielidelser. Perhexilinmaleat kan gengives ved følgende kemiske strukturformel: is —/'""V .
I HC-C00H
- O
(la) 20
Hidtil har man fremstillet perhexilin (I) ved at omsætte α-picolin med formlen 25 (II) med phenyllithium til dannelse af α-picolyllithium, som dog ikke isoleres, men kondenseres med dicyclohexylketon med 30 formlen
O
til dannelse af a,a-dicyclohexyl-2-pyridinethanol med formlen 35 2
DK 155319 B
0-cvc I-H (IV) Φ der dehydratiseres under anvendelse af et konventionelt dehydratiseringsmiddel såsom phosphorsyre (85%), alkoholisk 10 hydrogenchlorid eller hydrogenbromid, hvilket fører til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethenyl)pyridin med formlen Q'-'-Q'
Denne reaktionsvej er beskrevet nærmere i USA patentskrift nr. 3.038.905. Hydrogenering af pyridinringen og dobbeltbin-20 dingen til dannelse af perhexilin gennemføres under anvendelse af lavtrykshydrogen (4 atmosfærer) i nærværelse af platinhydroxidkatalysator, hvilket er nærmere beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.025.578. Hele den nødvendige reaktionssekvens kan afbildes som følger: s' 3 L i
DK 155319 B
φ-CH, · ti) -
5 OD
0 r— _ 0^ + ... l^LcH2Li 10 (III) - _ -> φ-^-Q- 15 u dehydra- / ”7 '
¢7-=73- 0-c"i"O
O·«, M M
25 ’ (v) (I)
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsmateriale er også tidligere fremstillet. Således giver en tilbagesvalet blanding af a-picolin (II), benzophe-30 non med formlen 0
II
fy (vi) og lithiumamid et passende udbytte af α,α-dipheny1-2-pyri- 35 4
DK 155319 B
dinethanol med formlen
O OH
-C“2-C-C> (VII,
5 O
nemlig i henhold til den af Tilford m.fl. i J. Am. Chem.
Soc. 76, 2431 og 2434 (1954) beskrevne fremgangsmåde. Dehy-dratisering af pyridinethanol med fortyndet saltsyre eller 10 48%'s HBr fører til fremstilling af 2-(2,2-diphenylethenyl)- pyridin med formlen n«0 CH Cx (VIII)
Denne reaktionssekvens kan afbildes som følger: 0
C OH
” . iSTID ^ ΦΗ-© (Η) (VO φ (VII) 25 fortyndet HCl eller 48% HBr 30 tlJUH=C-^) -<- 6 35 (VIII)
DK 155319 B
5
Tidligere forsøg på at reducere dobbeltbindingen, piperidinringen og de to phenylringe i 2-(2,2-diphenylethe-nyl)pyridin (VIII) i ét enkelt trin under direkte dannelse af perhexilin (I) er dog endnu ikke rapporteret.
5 Dette har nu imidlertid vist sig muligt ved gennem førelse af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, ved hvilken man netop kan fremstille perhexilin (I) ved en éttrinsmetode, nemlig ved reduktion af 2-(2,2-diphenylethe-nyl)pyridin (VIII) i et opløsningsmiddel valgt blandt cyclo-10 hexan, pentan, hexan, heptan, dioxan eller tetrahydrofuran under anvendelse af hydrogen ved et tryk på 68-140 atmosfærer og ved en temperatur fra 160 til 250°C i nærværelse af en findelt, porøs Raney-nikkelkatalysator, hvorfra alle spor af fugt er fjernet. Denne fremgangsmåde fører ikke alene 15 til reduktion af dobbeltbindingen og pyridinringen således som forventet, men den resulterer overraskende nok også i samtidig reduktion af begge phenylringene. Denne reaktion kan skematisk illustreres som følger: " GHr© O-^rQ- opløsnings- | .A. ' middel_\ H j j
Vandfri Raney- ^ (Vil!) nikkel-katalysator 25 (I)
Tidligere har man forsøgt reduktion af forbindelser analoge med 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin, men disse forsøg har kun resulteret i en reduktion af molekylets heterocyc-30 liske del. Således fremsætter Sury m.fl. i Helv. Chim. Acta 2133, 2142 (1954) den belæring, at selektiv reduktion af 2--(diphenylmethyl)pyridin og dermed beslægtede aromatiske pyridiner fører til de tilsvarende piperidiner under anvendelse af enten en platinoxidkatalysator eller en Raney-nik-35 kelkatalysator. I USA patentskrift nr. 3.252.982 beskrives katalytisk hydrogenering af 3-benzhydrylpiperidiner. Det må
DK 155319 B
6 dog fremhæves, at samtidig reduktion af dobbeltbindingen, pyridinringen og begge phenylringe såvidt vides aldrig tidligere er rapporteret.
Det er derfor overraskende, når det nu har vist sig, 5 at man ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan reducere forbindelsen 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin (VIII) fuldstændigt til perhexilin i ét enkelt trin. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringer en sikker og økobnomisk gunstig metode, som let tilpasses til produktion i stor skala, og 10 man kan ved kontinuerlig fremstilling af perhexilin og optimering af procesvariable som temperaturen få udbytter på over 90%. Hertil kommer, at når perhexilin fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i henhold til dennes foretrukne udførelsesformer, fås forbindelsen med stor renhed 15 og i så høje udbytter som 99,9%.
Udgangsmaterialet 2- (2,2-diphenylethenyl)pyridin (VIII) fremstilles let ved kondensation af α-picolin og benzophenon i nærværelse af lithiumamid til dannelse af a,a-diphenyl-2-pyridinethanol således som illustreret i 20 eksempel 1 nedenfor. Dehydratisering ved hjælp af phosphor-syre (85%), brombrintesyre (48%) eller saltsyre til fremstilling af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin er illustreret i eksempel 2 nedenfor. Alternativt kan pyridinethanol-forbindelsen dehydratiseres in situ, hvilket er illustreret neden-25 for i eksempel 3, og det kan tilføjes, at dette udgør en foretrukken syntesevej for udgangsmaterialet til fremstilling af perhexilin i stor målestok.
Reduktionen af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin finder sted i en atmosfære af hydrogengas i et hensigtsmæssigt 30 reduktionsopløsningsmiddel. Reduktionen gennemføres i cyclo-hexan, pentan, hexan, heptan, dioxan eller tetrahydrofuran, idet cyclohexan er det mest foretrukne opløsningsmiddel, da de største udbytter og reneste produkter fås.
Fremstillingen af den vandfri Raney-nikkelkatalysator 35 er kritisk, nemlig i henseeende til frembringelse af en fuldstændig reduktion af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin.
DK 155319 B
7 Såfremt man ikke udøver den fornødne omhu ved katalysatorens fremstilling, risikerer man ved dens anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen at frembringe en blanding af kun delvis reducerede forbindelser, hvori enten dobbeltbin-5 dingen og/eller pyridinringen og/eller en af phenylringene er reduceret, idet der i givet fald kun er opnået ringe om i det hele taget nogen reduktion hele vejen til det ønskede produkt, perhexilin. Af særlig vigtighed er fremstillingen af en vandfri Raney-nikkelkatalysator, hvorfra alle spor af 10 vand er fjernet. Dette indebærer dog ikke, at den behandlede katalysator er fuldstændig fri for vand i absolut betydning, eftersom der utvivlsomt er en ganske lille, men endeligt bestemt, og fast tilknyttet mængde fugt til stede i katalysatoren. Dette vil altså først og fremmest sige, at der 15 skal udvides stor omhu i praksis til i det væsentlige at fjerne alle spor af mere eller mindre løst tilknyttet vand i så vid udstrækning som overhovedet muligt. Dette opnås særligt effektivt ved azeotrop destillation med et af ovennævnte opløsningsmidler.
20 Det bør bemærkes, at den vandfri, findelte, porøse
Raney-nikkelkatalysator, som fremstilles til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er af ekstremt pyrofor natur, og man må derfor omhyggeligt undgå at udsætte katalysatoren for luft eller oxygen. Når katalysatoren én gang er fremstil-25 let, kan den opbevares "våd" i et vandfrit opløsningsmiddel. Opbrugt katalysator kan af sikkerhedsmæssige grunde håndteres som en opslæmning i et vandigt opløsningsmiddel. Alternativt kan den brugte, men dog stadig aktive katalysator vaskes fri for organisk materiale, opbevares under vand og inak-30 tiveres ved tilsætning ved fast natriumhypochlorit under omrøring til dannelse af en 5%'s natriumhypochloritopløsning.
Den vandfri Raney-nikkelkatalysator, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, benyttes i form af et findelt, porøst materiale. Katalysatoren fremstilles 35 indledningsvis som en 50:50 legering af nikkel og aluminium under anvendelse af en grafitdigel ved en temperatur på s
DK 155319 B
1000°C. Den smeltede legering afkøles, knuses til stykker på ca. 6 mm i en kæbeknuser og findeles ved fysiske foranstaltninger til en granulær tilstand i kuglemølle forsynet med 13 mm stålkugler (US sigteserie 200 mesh). En opløsning 5 af 7-10%'s natriumhydroxid tilsættes for delvis at udvaske aluminium fra disse granulers overflade. Den herved fremkomne katalysator indeholder ca. 90% nikkel og 9% aluminium og har en total partikelstørrelsesfordeling, hvor ca. 25% ligger i området af 0-20 μ, 70% ligger i området fra 0-40 μ og 99% 10 ligger i området fra 0-100 μ. Alternativt kan den faktiske fremstilling af disse katalysatorpartikler om ønsket undgås, for så vidt som de allerede er let tilgængelige fra kommercielle kilder (såsom Davison Chemical Division, W.R. Grace and Company).
15 Således som ovenfor anført har det vist sig nødvendigt at fjerne alle spor af vand fra Raney-nikkelkatalysatoren for derved at opnå fuldstændig reduktion af 2-(2,2-diphenyl-ethenyl) pyridin. Almindeligvis fremstilles eller markedsføres Raney-nikkelkatalysatorer som vandige opslæmninger. Raney-20 nikkel er høj polært, og spor af vand hænger stærkt fast dertil. Almindeligvis vaskes den fremstillede katalysator tre eller fire gange med ca. 6 rumfang vandfri methanol pr. vaskning. Katalysatoren lades derefter henstå natten over under yderligere 2 rumfang vandfri methanol. Idet man til-25 lader den nu flere gange vaskede katalysator at henstå natten over under den afsluttende vandfri methanolvask, opnås forbedring af vandfjernelsen derfra, men man tilvejebringer dog ikke fuldstændig fjernelse af vand.
For at sikre heldig drift med katalysatoren har det 30 vist sig nødvendigt at fjerne de sidste spor af vand, især ved azeotrop destillation; men også gentagen vask med de vandfrie opløsningsmidler kan benyttes omend der dog fås mindre og ikke helt rene produktudbytter, jfr. således eksempel 7 nedenfor. Samme opløsningsmidler, dvs. benzen, 35 toluen, cyclohexan, pentan, hexan og heptan anvendes. Cyclo-hexan er det dehydratiseringsmiddel, som fortrinsvis anven- 9
DK 15bo 19 B
des, eftersom det nemlig også er det foretrukne opløsningsmiddel, hvori reduktionen gennemføres. Den til sidst benyttede mængde vaskemethanol fjernes fra katalysatoren ved dekantering og erstattes med et lige så stort rumfang cyclo-5 hexan. Tilbageværende methanol fjernes efter destillation som cylohexan/methanol-azeotropen (kp. 54°C), der efterfølges af fjernelse af vand som cyclohexan/vand-azeotropen (kp.
70°C). Når alt methanol og vand er fjernet, forøges tilbagesvalingstemperaturen til cyclohexans kogepunkt (81°C), og 10 der iagttages kun et enkelt lag i Dean-Stark-fælden.
Ved kommerciel drift kan den på rette måde (f.eks. således som ovenfor anført) fremstillede vandfri katalysator recirkuleres af økonomiske grunde. Eftersom katalysatoren er genstand for gradvis forgiftning og udmatning, bliver 15 dens effektivitet hæmmet ved fortsat brug. Ved drift, der gennemføres med katalysatorrecirkulation benyttes derfor almindeligvis tilførsel af overskydende mængder katalysator i forhold til den mængde, der ellers er nødvendig.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kræver forholdsvis 20 høje hydrogentryk for, at reaktionen kan forløbe til ende i løbet af et rimeligt tidsrum. Disse hydrogentryk kan variere over et bredt trykinterval fra 68 til 140 atmosfærer, hvor overgrænsen er rent praktisk og valgt under hensyn til det benyttede apparatur. I almindelighed forholder det sig så-25 ledes, at desto højere hydrogentrykket er, jo hurtigere bliver reduktionshastigheden. Ved en reaktionstemperatur på ca. 200°C er reduktionen af en ca. 1 molær opløsning af 2--(2,2-diphenyl)pyridin i cyclohexan således i det væsentlige fuldstændig i løbet af ca. 1,5 timer ved et hydrogentryk 30 på 140 atmosfærer, medens den tilsvarende reduktion kræver ca. 2,5 timer for at løbe til ende ved et hydrogentryk på 70 atmosfærer.
Reduktionens forløb eller fremadskriden følges let ved at iagttage den mængde hydrogen, som optages af reak-35 tionsblandingen. Teoretisk kræves 10 mol hydrogen pr. mol 2-(2,2-diphenylvinyl)pyridin, for at reduktionen skal forløbe
DK 155319 B
10 fuldstændigt til ende. Ved portionsvis fremstilling i stor skala kan hydrogenkildens trykhoved som rettesnor benyttes til at overvåge og styre reduktionens fremadskriden. Reduktionen kan gennemføres sikkert, indtil der ikke iagttages 5 yderligere hydrogenoptagelse.
Et andet kritisk træk ved den foreliggende opfindelse er den temperatur, ved hvilken fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres. Ved temperaturer på under 160“C forekommer ingen nævneværdig reduktion til 2-(2,2-dicyclohexyl-10 ethyl)piperidin. For høj en temperatur resulterer på den anden side i en termisk nedbrydning eller sønderdeling af reaktionsblandingen. Hvis fremgangsmåden ifølge opfindelsen således gennemføres inden for et temperaturinterval på ca.
160 til ca. 250"C og fortrinsvis ved en temperatur fra ca.
15 200"C til ca. 210"C, opnås gode resultater. Det særlige valg af temperatur foretages som funktion af både hydrogentrykket og reduktionstidsrummet. Det forholder sig normalt således, at desto højere hydrogentrykket er, jo lavere vil den fornødne temperatur til reduktionsfremgangsmåden være, 20 dog inden for de ovenfor anførte grænser.
I almindelighed gennemføres fremgangsmåden ifølge opfindelsen i et opløsningsmiddel som portionsvis foretagen heterogen reduktion. En opslæmning af den findelte, porøse, vandfri Raney-nikkelkatalysator i et hensigtsmæssigt opløs-25 ningsmiddel indføres i en passende reaktor eller autoklav, som i forvejen er gennemskyllet med nitrogen eller en anden indifferent gas. Hensigtsmæssige opløsningsmidler indbefatter sådanne opløsningsmidler, der er indifferente under fremgangsmådens gennemførelse og over for reaktanterne, og hvori 30 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin er i det mindste svagt opløselig. 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin opløses eller suspenderes i et af ovennævnte reduktionsopløsningsmidler og indføres i reaktionskammeret. Efter gennemskylning med nitrogengas indføres hydrogengas i systemet til det ønskede tryk, 35 og reaktoren omrøres og opvarmes til sin driftstemperatur. Hydrogeneringen fortsættes i ca. 3-5 timer, eller indtil
DK 155319 B
11 yderligere hydrogenoptagelse ophører. Reaktionsblandingen afkøles, og katalysatoren fjernes ved filtrering, idet man er omhyggelig med at holde katalysatoren kontinuerligt våd og ikke udsætte den for luft. Det ønskede produkt kan udvin-5 des fra filtratet i henhold til velkendte fremgangsmådetrin, f.eks. ved ekstraktion eller via opløsningsmiddelfjernelsesteknik.
En foretrukken metode til udvinding af perhexilin er i form af dettes maleatsalt. Dette salt har den yderligere 10 fordel at fås fra reaktionsblandingen i næsten kvantitative udbytter. Hertil kommer, at maleatsaltet er den foretrukne form, hvori perhexilin indgives terapeutisk. Efter reduktion fjernes den vandfri Raney-nikkelkatalysator, der vaskes, og de kombinerede filtrater inddampes i vakuum. Perhexilin-15 remanensen opløses i et krystallisationsopløsningsmiddel såsom acetone, methylethylketon eller en alkanol med 1-4 carbonatomer. Illustrative for sådanne lavere alkanoler er methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol og tert. butanol. De foretrukne opløsningsmidler til udvinding 20 af perhexilinmaleatet i henhold til denne fremgangsmåde er acetone eller isopropanol.
En opløsning af maleinsyre fremstilles under anvendelse af samme krystallisationsopløsningsmiddel og opvarmes til ca. 40-50°C. Maleinsyreopløsningen tilsættes hurtigt 25 under effektiv omrøring til opløsningen af perhexilin, hvorefter perhexilinmaleat fældes. Opløsningen afkøles til en sluttemperatur på 15-20°C. Produktet fjernes ved filtrering, vaskes med kold krystallisationsopløsningsmiddel og fås i høje udbytter med fremragende renhed, idet dets smeltepunkt 30 er 186-189°C. En afsluttende krystallisation fra methanol giver et materiale af farmaceutisk kvalitet med et smeltepunkt på 189-191°C. Udvindingen af perhexilinmaleat via denne acetonemetode er så effektiv, at den kan anvendes som mål til bestemmelse af den dannede mængde perhexilin under 35 reduktionen.
DK 155319 B
12
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også udføres ved at benytte en reaktor med den vandfri Raney-nikkelkata-lysator i fikseret lag eller sivelag ved en kontinuerlig fremgangsmåde. I sin fysiske form tilføres reaktantopløs-5 ningen til en søjle med fikseret lag eller sivelag pakket med katalysatorpiller eller med katalysatorgranuler og tillades at sive gennem katalysatorlaget. Hydrogengas sendes gennem katalysatorlaget i enten modstrøm eller medstrøm til væskestrømmen. Reaktionen finder sted mellem den opløste 10 gas og den flydende reaktant på katalysatoroverfladen. Produktet, som dannes kontinuerligt, opsamles og udtages fra katalysatorlagets bund. Ud over tilvejebringelse af en kontinuerlig metode har et sådant system den fordel at eliminere den ellers nødvendige fraskillelse af katalysatoren fra 15 reaktionsproduktet ved reaktionens tilendebringelse. Ved at lade fødestrømmen og recirkulationerne passere flere gange, kan man let indstille fremgangsmåden således, at reduktionseffektiviteten forøges. Simpelhed og stærkt nedskårne produktionsudgifter gør denne metode i høj grad ønskelig til 20 kommerciel drift i stor skala.
Følgende specifikke eksempler tjener til tydeligere at illustrere fremgangsmåden ifølge opfindelsen og de forskellige foretrukne udførelsesformer og variationsmuligheder.
25 Fremstilling af udgangsmaterialer.
Eksempel 1 a. ot-Diphenvl-2-pvridinethanol 32,4 kg (177,8 mol) benzophenon, 33,1 kg (355,5 mol) α-picolin og 4,54 kg (197,4 mol) lithiumamid indføres i en 30 reaktor på 115 liter indrettet til drift under tilbagesvaling. Blandingen omrøres, opvarmes hurtigt til 125°c og holdes ved denne temperatur. Hastigheden for ammoniakudviklingen vil gradvis forøges, og efter ca. 3-4 timers reaktionstid kræves kun lejlighedsvis opvarmning for at holde 35 den ønskede temperatur og en hurtig ammoniakudvikling.
Efter ca. 5 timer bemærkes en kraftig svingning eller bølge
DK 155319 B
13 i ammoniakudviklingen. Efter denne ammoniakbølge fortsættes ydre opvarmning, og reaktionsblandingen holdes på 125“C i yderligere 6-8 timer. Reaktionsblandingen afkøles så til 70-80eC og sættes hurtigt til ca. 230 liter vand ved 25°C.
5 Omrøring fortsættes i ca. 30 minutter, og det faste stof fjernes ved filtrering. Filterkagen vaskes grundigt med vand og tørres ved 60-70°C, hvilket giver 42-46 kg α,α-di-phenyl-2-pyridinethanol med smp. 147-151°C.
10 Eksempel 2 2-(2.2-Diphenvlethenvllpyridin
Den i eksempel 1 fremstillede forbindelse α,α-diphe-nyl-2-pyridinethanol (46,0 kg svarende til 167,1 molj sættes til en blanding af 44 liter 37% saltsyre og 44 liter vand.
15 Reaktionsblandingen opvarmes til sin tilbagesvalingstemperatur og holdes herved i 1 time. Ca. 100 liter vand tilsættes, og reaktionsblandingens temperatur indstilles til 25°C.
Efter afkøling udskiller hydrochloridsaltet som en olie. En kold opløsning af 19,4 kg natriumhydroxid opløst i 20 liter 20 vand tilsættes med en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur holdes under 30“C. 2-(2,2-Diphenylethe-nyl)pyridin-basen udskilles først som en olie, der størkner efter fortsat omrøring og afkøling. Omrøring ved 25-30°C fortsættes i ca. 1 time for at sikre produktets fuldstændige 25 størkning. Den rå 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin fjernes ved filtrering og vaskes med vand, indtil den afsluttende vaskning er praktisk talt neutral. Ca. 43,0 kg råt produkt fås med et smeltepunkt på 113-117°c. Omkrystallisation af det rå materiale fra isopropylalkohol fører til frembringelse 30 af ca. 36,5 kg 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin, som har et smeltepunkt på 117-119°C.
Eksempel 3 2-f2.2-Diphenvlethenvl)pvridin (dehvdratiserina in situ) 35 32,4 kg (177,8 mol) benzophenon, 33,1 kg (355,5 mol) a-picolin og 4,54 kg (197,4 mol) lithiumamid anbringes i 14
DK 155319 B
reaktoren udstyret til tilbagesvalingsdrift. Blandingen omrøres og opvarmes hurtigt til sin tilbagesvalingstemperatur (125-130°C). Reaktionsblandingen holdes ved sin tilbagesvalingstemperatur i ca. 3-4 timer. Lejlighedsvis udvendig 5 opvarmning benyttes for at holde en hurtig udvikling af ammoniak. Efter ca. 5 timer fra reaktionens begyndelse forekommer en kraftig bølge i ammoniakudviklingen. Efter ammoniakbølgen fortsættes med ydre opvarmning, og reaktionsblandingen holdes ved 125'C i et totalt tidsrum på 12 timer.
10 Reaktionsblandingen afkøles til 100°C og sættes langsomt til en opløsning af 67 liter 37%'s saltsyre og 27 liter vand. Reaktionsblandingen opvarmes til sin tilbagesvalingstemperatur og holdes herved i et tidsrum på 1 time. Ca. 60 liter vand tilsættes, og reaktionsblandingens temperatur 15 indstilles på ca. 10°C. I løbet af afkølingsperioden udskilles hydrochloridsaltet af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin som en olie. Til den omrørte reaktionsblanding tilsætts en kold (5°C) opløsning af 35,4 kg natriumhydroxid (885 mol) indeholdt i 42 liter vand med en sådan hastighed, at reak-20 tionsblandingens temperatur holdes under 30°C. 2-(2,2-Diphe-nylethenyl)pyridin-basen udskilles først som en olie, der efter fortsat omrøring og afkøling størkner. Omrøring fortsættes i ca. 1 time ved 25-30°C for at sikre produktets fuldstændige størkning. Den rå 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin 25 fjernes ved filtrering og vaskes grundigt med vand, hvilket giver 40,8 kg materiale, der har et smeltepunkt på 103-113°C.
Det rå produkt opløses i isopropylalkohol, filtreres, koncentreres til fjernelse af ca. 20% af isopropylalkoholen og afkøles gradvis til 5°C. Den ønskede 2-(2,2-diphenylethenyl)-30 pyridin fjernes ved filtrering, vaskes med kold isopropylalkohol, .hvilket giver et udbytte på 34,1 kg produkt, der har et smeltepunkt på 117-119°C.
35 15
DK 155319 B
Eksempel 4
Fremstilling af vandfri Ranev-nikkelkatalysator
Ca. 300 g af en 50%'s vandig opslæmning af Raney--nikkelkatalysator bestående af 90% nikkel og 9% aluminium 5 og en total partikelstørrelsesfordeling, hvor 25% ligger i intervallet 0-20 μ, 70% ligger i intervallet 0-40μ og 99% ligger i intervallet 0-100μ (Raney 28 fra Davison Chemical Division, W.R. Grace and Company) anbringes i en 3 liters 3 halset kolbe forsynet med omrører. Det vandige lag dekanteres 10 fra, og katalysatoren vaskes 4 gange med vandfri methanol under anvendelse af 5-6 rumfang methanol pr. vaskning og under omrøring. Efter hver enkelt vask fjernes methanol ved dekantering. Efter den sidste vask tillades katalysatoren at henstå natten over under 5-6 rumfang methanol. Methanolen 15 fjernes igen ved dekantering og erstattes med ca. 1 liter cyclohexan. Kolben monteres med tilbagesvaler og Dean-Stark--fælde, og kolbens indhold udsættes for azeotrop destillation. Methanol fjernes herved som en cyclohexan/methanol-azeotrop, der koger ved 54"C, medens de tilbageværende spor 20 af fugt fjernes som cyclohexan/vand-azeotrop, der koger ved 69°C. Den på denne måde fremstillede katalysator opbevares under cyclohexan, rede til brug.
Eksempel 4a-e 25 Ved at følge samme fremgangsmåde som i eksempel 4, men i stedet for cyclohexan anvende henholdsvis benzen, toluen, pentan, hexan og heptan fås ved respektive azeotrope destillationer en tilsvarende vandfri Raney-nikkelkatalysa-tor, uden spor af fugt, og som ligeledes er egnet til reduk-30 tion. Før katalysatoren skal bruges, skal disse opløsningsmidler imidlertid enten udskiftes med cyclohexan eller det, der bruges til reduktionsopløsningsmiddel, men fortrinsvis arbejdes videre med det samme som ved reduktionstrinnet.
35 16
DK 155319 B
Fremstilling af slutproduktet.
Eksempel 5 2-(2.2-DicyclohexvlethvH pioeridin
Til en med nitrogen gennemskyllet 1 liters autoklav 5 sættes 20 g cyclohexanvåd, vandfri Raney-nikkelkatalysator under 100 ml cyclohexan, nemlig således som fremstillet i henhold til eksempel 4. En opslæmning af 100 g (0,39 mol) 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin i 300 ml cyclohexan tilføres til autoklaven, som igen gennemskylles med nitrogen. Hydro-10 gengas indføres under omrøring til et tryk på 69-70 atmosfærer. Blandingen opvarmes til en temperatur på ca. 200°C. Hydrogeneringen fortsættes ved denne temperatur, indtil hydrogenoptagelse ophører, hvilket sædvanligvis sker efter et tidsrum på ca. 3-4 timer. Den omrørte reaktionsblanding 15 afkøles til ca. 40°C, autoklaven afluftes og gennemskylles med nitrogen for at fjerne hydrogen. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med cyclohexan, idet man omhyggeligt påser, at katalysatoren hele tiden holdes våd. Den filtrerede katalysator opbevares under cyclohexan til efterfølgende 20 recirkulation eller deaktivering. Det herved fremkomne filtrat inddampes i vakuum, hvilket giver 108,2 g af den ønskede 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin svarende til et udbytte >99%. Gaschromatografisk analyse af dette materiale indicerer en renhed på 99,2%.
25
Eksempel 5a-e
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5, men benytte henholdsvis pentan, hexan, heptan, dioxan eller tetrahydro-furan i stedet for cyclohexan således som ovenfor anført, 30 fremstilles 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin, der har praktisk talt samme renhed, men i udbytter, der varierer fra 82 til 89%.
35
DK 155319 B
17
Eksempel 6 2-(2.2-Dicvclohexylethvl)piperidinmaleat 108,2 g (0,39 mol) af den i eksempel 5 fremstillede forbindelse, 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin opløses i 5 550 ml acetone. Opløsningen omrøres ved omgivelsestemperatur og behandles med en varm opløsning af 46,4 g (0,4 mol) male-insyre i 200 ml acetone. 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)piperidin-maleatet begynder at udfældes umiddelbart efter tilsætning af maleinsyreopløsningen. Blandingen afkøles til 5eC og 10 filtreres. Det ønskede produkt vaskes med 100 ml acetone og giver 145 g 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidinmaleat, som har et smeltepunkt på 188-189°C.
Eksempel 7 15 2-(2.2-Dievelohexvlethvl\piperidin
Ca. 25 g af den ifølge eksempel 4 anvendte Raney--nikkelkatalysator anbringes i en 3 liter 3 halset kolbe udstyret med omrører. Det vandige lag dekanteres fra, og katalysatoren vaskes 4 gange med vandfri tetrahydrofuran 20 under anvendelse af 5-6 rumfang tetrahydrofuran pr. vask og under omrøring. Efter hver enkelt vask fjernes tetrahydrofuran ved dekantering. Efter den afsluttende vask tillades katalysatoren at henstå natten over under 5-6 rumfang tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran fjernes ved dekantering og er-25 stattes med ca. 0,1 liter frisk vandfri tetrahydrofuran.
Denne blanding anbringes i en med nitrogen gennemskyl-let 1 liters autoklav, og en opslæmning af 100 g (0,39 mol) 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin i 300 ml tetrahydrofuran indføres i autoklaven. Autoklaven gennemskylles med nitrogen, 30 og hydrogengas indføres under omrøring til et tryk på 69-70 atmosfærer. Blandingen opvarmes til en temperatur på ca.
200°C. Hydrogeneringen fortsættes ved denne temperatur, indtil hydrogenoptagelse ophører, hvilket sædvanligvis sker efter et tidsrum på ca. 3-4 timer. Den omrørte reaktionsblan-35 ding afkøles til ca. 40°C, autoklaven udluftes og gennemskylles med nitrogen for at fjerne hydrogen. Katalysatoren fjer-
DK 155319B
18 nes ved filtrering og vaskes med vandfri tetrahydrofuran, idet man omhyggeligt påser, at katalysatoren hele tiden holdes våd. Den frafiltrerede katalysator opbevares under tetrahydrofuran, til efterfølgende deaktivering. Det herved 5 fremkomne filtrat inddampes i vakuum, hvilket giver et råt produkt, som er 82% rent perhexilin.
Ved at følge i det væsentlige samme fremgangsmåde, men undlade tetrahydrofuranvaskningerne af katalysatoren før reduktionstrinnet får man dannet et råt produkt, som er 10 69,8% rent perhexilin.
Eksempel 8
Reduktionstemperaturens virkning
Ved at følge i det væsentlige samme fremgangsmåde 15 som beskrevet i eksempel 5 gennemføres reduktionen ved følgende temperaturer. I nedenstående tabel illustreres temperaturens virkning på produktudbyttet.
DK 155319 B
19 dp •d Φ •s Φ 1-1 4J 00 ØM ΙΛ in P·' .....
3 Γ'. σ> οι oo σι Ό η O' O' oo o u
Ph
dP
a)
4J
4J
«§ 3 ^ 4-1 σ> 00 VO oo © U ,iij ----- ·—^ 3 oo <t i-ι -o· m λ •d m σ> σ> σι oo fn ο ζ l-ι d P-ι P<
S
o u B ’g V g d a) O'' On On On
* VO so VO VO vO O
CM 0 K d n o
V
• w od d u -43 * - - u • o o o o o e ‘w 3, oo Ο Ο <N Ό 0 _ S rH CM CM CM CM Ή Pi 0) (Od) H t! •w »d o a.
l-l I—I ·*"4 . o d «Η ►>, 4j Cod a) d *r-) *H l-i C i m /-N g 00 dr-ifsO in in o m in T*5 .9
C it H id “ - - - - )M . -C +J
jdp CM CM in CM CM !*i U C
μ V CM CM vf CM CM Pu B
π «η d C O
to £ o u u C «η d o Φ > w w 43 d w d r-ι 4-> Q d 00 g d> d) r-ι d *"M Ό 1 - rj» V4 d Φ OC OOOOO C *4-1 s > i—i d ο o © © m , ox <i <f <r -i ο Λ g ·£
d) pi. = ο B
ri η *Η 00 0) φ Ό CM 4-) ι ι 4J Μ cm in Β ΰ) - φ φ 43 οθ cm C 4-) «/ -w- d w Β ι Bi Φ o
✓-s - CM s X) W
d fc ooooo s«/ ^ OOOOO /n pH r-l rH CM rH iH Cd ,Ο O *0 Q W ^ V/ v-/
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2,2-dicyclo-hexylethyl)piperidin eller et salt deraf, kendetegnet ved, at man i ét trin reducerer 2-(2,2-diphenylethe- 5 nyl)pyridin, opløst i cyclohexan, pentan, hexan, heptan, dioxan eller tetrahydrofuran, med en findelt, porøs Raney--nikkelkatalsyator, hvorfra alle spor af fugt er fjernet, idet man reducerer blandingen i nærværelse af hydrogen ved et tryk fra 68 til 140 atmosfærer og ved en temperatur på 10 160-250'C og udvinder den således opnåede 2-(2,2-dicyclohex- ylethyl)piperidin derfra eventuelt i form af et salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at katalysatoren er befriet for fugt ved azeotrop destillation med cyclohexan, pentan, hexan, heptan, dioxan 15 eller tetrahydrofuran.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg net ved, at cyclohexan anvendes såvel til katalysatorens azeotrope destillation som til opløsningsmidlet under ét-trinsreduktionen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved, at man reducerer reaktionsblandingen med hydrogen ved 68 til 72 atmosfærer og fra 200 til 210°C, indtil hydrogenoptagelse ophører, filtrerer katalysatoren fra til frembringelse af et klart filtrat, inddamper filtratet til en 25 rest, opløser resten i et krystallisationsopløsningsmiddel valgt blandt acetone, methylethylketon og alkanoler med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis acetone eller isopropylalkohol, tilsætter en opløsning af maleinsyre opløst i omkrystallisationsopløsningsmidlet og udvinder det fældede 2-(2,2-30 -dicyclohexylethyl)piperidinmaleat derfra. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67706976 | 1976-04-14 | ||
| US05/677,069 US4069222A (en) | 1976-04-14 | 1976-04-14 | Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK163077A DK163077A (da) | 1977-10-15 |
| DK155319B true DK155319B (da) | 1989-03-28 |
| DK155319C DK155319C (da) | 1989-09-11 |
Family
ID=24717188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK163077A DK155319C (da) | 1976-04-14 | 1977-04-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin eller et salt deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4069222A (da) |
| JP (1) | JPS52125174A (da) |
| AR (1) | AR211410Q (da) |
| AU (1) | AU505183B2 (da) |
| BE (1) | BE853543A (da) |
| CA (1) | CA1066289A (da) |
| CH (1) | CH633534A5 (da) |
| DE (1) | DE2713500A1 (da) |
| DK (1) | DK155319C (da) |
| ES (1) | ES457724A1 (da) |
| FR (1) | FR2348200A1 (da) |
| GB (1) | GB1529529A (da) |
| IE (1) | IE44657B1 (da) |
| IL (1) | IL51725A (da) |
| NL (1) | NL187480C (da) |
| NO (1) | NO150603C (da) |
| PH (1) | PH12018A (da) |
| SE (1) | SE436200B (da) |
| ZA (1) | ZA771679B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4439822A1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-08-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB641026A (en) * | 1947-01-21 | 1950-08-02 | Goodrich Co B F | Improvements in or relating to the preparation of reduction products of n-phenyl-3, 5-diethyl-2-propyldihydropyridine |
| US2813100A (en) * | 1955-04-26 | 1957-11-12 | Nopco Chem Co | Hydrogenation process |
-
1976
- 1976-04-14 US US05/677,069 patent/US4069222A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-03-21 CA CA274,394A patent/CA1066289A/en not_active Expired
- 1977-03-21 ZA ZA00771679A patent/ZA771679B/xx unknown
- 1977-03-22 IE IE604/77A patent/IE44657B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 IL IL51725A patent/IL51725A/xx unknown
- 1977-03-23 AU AU23534/77A patent/AU505183B2/en not_active Expired
- 1977-03-26 DE DE19772713500 patent/DE2713500A1/de active Granted
- 1977-03-31 GB GB13573/77A patent/GB1529529A/en not_active Expired
- 1977-04-01 PH PH19614A patent/PH12018A/en unknown
- 1977-04-04 JP JP3769777A patent/JPS52125174A/ja active Granted
- 1977-04-05 CH CH428477A patent/CH633534A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-10 AR AR267091A patent/AR211410Q/es unknown
- 1977-04-12 SE SE7704175A patent/SE436200B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-12 ES ES457724A patent/ES457724A1/es not_active Expired
- 1977-04-13 FR FR7711132A patent/FR2348200A1/fr active Granted
- 1977-04-13 DK DK163077A patent/DK155319C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-13 BE BE176672A patent/BE853543A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-13 NO NO771270A patent/NO150603C/no unknown
- 1977-04-13 NL NLAANVRAGE7704007,A patent/NL187480C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH12018A (en) | 1978-10-06 |
| ES457724A1 (es) | 1978-12-16 |
| NO150603B (no) | 1984-08-06 |
| DE2713500C2 (da) | 1987-01-02 |
| FR2348200A1 (fr) | 1977-11-10 |
| DK155319C (da) | 1989-09-11 |
| AU505183B2 (en) | 1979-11-08 |
| SE7704175L (sv) | 1977-10-15 |
| AR211410Q (es) | 1977-12-15 |
| SE436200B (sv) | 1984-11-19 |
| NO771270L (no) | 1977-10-17 |
| IL51725A (en) | 1979-09-30 |
| BE853543A (fr) | 1977-08-01 |
| IE44657B1 (en) | 1982-02-10 |
| IL51725A0 (en) | 1977-05-31 |
| JPS6120548B2 (da) | 1986-05-22 |
| NO150603C (no) | 1984-11-14 |
| NL187480B (nl) | 1991-05-16 |
| DK163077A (da) | 1977-10-15 |
| AU2353477A (en) | 1978-09-28 |
| NL7704007A (nl) | 1977-10-18 |
| CA1066289A (en) | 1979-11-13 |
| FR2348200B1 (da) | 1980-09-05 |
| US4069222A (en) | 1978-01-17 |
| JPS52125174A (en) | 1977-10-20 |
| IE44657L (en) | 1977-10-14 |
| GB1529529A (en) | 1978-10-25 |
| CH633534A5 (de) | 1982-12-15 |
| DE2713500A1 (de) | 1977-11-03 |
| ZA771679B (en) | 1978-02-22 |
| NL187480C (nl) | 1991-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2019119934A1 (zh) | 一种连续制备2-甲基烯丙醇的方法 | |
| US4191828A (en) | Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine | |
| DK155319B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin eller et salt deraf | |
| EP1954676B1 (en) | Process for making donepezil | |
| Balaban | IMPROVED SYNTHESIS OF 2, 6-DI-t-BUTYL-4-METHYLPYRYLIUM CHLOROSTANNATE AND PERCHLORATE AND OF 2, 6-DI-t-BUTYL-4-METHYLPYRIDINE | |
| JPS5817464B2 (ja) | ニコチン酸アミドの製造方法 | |
| CN114539251A (zh) | 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 | |
| JP3750000B2 (ja) | フェノキシエタノールの回収方法及びフルオレン誘導品の製造方法 | |
| US3006925A (en) | J-pyrrolidyl ethanols | |
| NO142103B (no) | Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter | |
| US4658032A (en) | Process for producing 2,3,5-collidine and/or 2,3,5,6-tetramethylpyridine | |
| JP6385580B2 (ja) | Ｎ−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド二塩酸塩の大規模製造のための方法 | |
| CN109311811B (zh) | 4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法 | |
| FI64580C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin och den som mellanprodukt anvaendbara foereningen 1-(4-bromfenyl)-1-(3-pyridyl)-eten | |
| JPH0273033A (ja) | ４，４―ジメチル―１―（ｐ―クロロフエニル）ペンタン―３―オンの製造方法 | |
| KR810000817B1 (ko) | N,n-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민의 제조방법 | |
| JPS6126773B2 (da) | ||
| US3193551A (en) | Preparation of 1-alpha-thienyl-phenylcarbinols | |
| JPS60146870A (ja) | ４−ヒドロキシインド−ルの製造法 | |
| JPH05339236A (ja) | ２，３−ジアミノピリジン類の製造方法 | |
| CN117105909A (zh) | 一种拉司米地坦中间体的制备方法 | |
| AU2020467086A1 (en) | Synthesis method for preparing SGLT inhibitor intermediate | |
| JPH0229067B2 (da) | ||
| WO2011014613A2 (en) | Preparation of fipamezole | |
| CN109721529A (zh) | 一种2,5-二氯吡啶的简便制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PUP | Patent expired |