DK153478B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxy-4-(2-metoxyaetoxy)-benzyl)-pyrimidin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxy-4-(2-metoxyaetoxy)-benzyl)-pyrimidin Download PDFInfo
- Publication number
- DK153478B DK153478B DK213182A DK213182A DK153478B DK 153478 B DK153478 B DK 153478B DK 213182 A DK213182 A DK 213182A DK 213182 A DK213182 A DK 213182A DK 153478 B DK153478 B DK 153478B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzyl
- pyrimidine
- dimethoxy
- diamino
- methoxyethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
DK 153478 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af et substitueret pyrimidin, nemlig 2.4- diamino-5-[3,5-dimetoxy-4-(2-metoxyætoxy)-benzyl]-pyrimidin, der kendes under det ikke beskyttede trivialnavn tetro-xoprim og som længe ligesom den under det ikke beskyttede trivialnavn trimethoprim kendte forbindelse 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimetoxybenzyl)-pyrimidin har fundet betydning som kemoterapeutikum, idet dog tetroxoprim i forhold til trimethoprim har en fordel i sin vandopløselighed.
Der kendes indtil nu fire veje til fremstilling af tetroxoprim.
En af disse udgår fra 3,5-dimetoxy-4-(2-metoxyætoxy)-benzaldehyd, der ved omsætning med 3-alkoxypropionitril i nærværelse af en basisk katalysator omdannes til den tilsvarende 3-alkoxy-α-[3,5-dimetoxy-(2-metoxyætoxy)-benzyl]-akryl-nitril; sidstnævnte forbindelse underkastes derefter en til pyrimidin-ringslutning førende omsætning med guanidin og omdannes således til tetroxoprim.
En anden fremgangsmåde adskiller fra den foran nævnte ved at der anvendes 3-(imidazolyl-l)-propionitril i stedet for 3-metoxypropionitril.
Ved en tredje kendt fremgangsmåde omsættes 3,5-dimetoxy-4-(2-metoxyætoxy)-hydrokanelsyreætylester ved reaktion med guanidin i nærværelse af natriummetylat til 2-amino-4-hydroxy-5-[3,5-dimetoxy-4-(2-metoxyætoxy)-benzyl]-pyrimidin, hvis OH-gruppe derefter erstattes med klor ved hjælp af fos-foroxyklorid. Af 5-klorderivatet vinder man derpå tetroxoprim ved aminolyse ved 160°C.
Ved den fjerde kendte fremgangsmåde går man ud fra 2.4- diamino-5-(3,5-dimetoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin og forætrer denne forbindelses OH-gruppe ved omsætning med p-toluensulfonsyre-2-metoxyætylester i nærværelse af en basisk katalysator.
Til fremstilling af trimethoprim, hvis struktur i høj grad er analog med tetroxoprims struktur, kendes der derimod påfaldende mange fremgangsmåder. En stor andel af disse fører over et akrylnitril-mellemprodukt, der vindes ved omsætning af trimetoxybenzaldehyd med en i 3-stilling mono- eller disub- 2
DK 153478B
stitueret propionitril, og ud fra dette aldehyd lader pyrimi-dinringen sig derefter opbygge ved omsætning med guanidin.
Denne i sig selv tidligt bekendtgjorte reaktionsvej må anses for den mest tiltrækkende ud fra synspunktet med udgangsmaterialernes tilgængelighed; den er imidlertid forbundet med den ulempe at rekationen mellem benzaldehyd og propionitril som regel lader isomerblandinger opstå, navnlig blandinger af en benzyl- og en benzalisomer:
>—; ~CN N—. CN
J VCHo"K eller -J \-CU=C^ \=j 2 '-ch- såvel som polymere biprodukter, hvilket naturnødvendigt fører til vanskeligheder ved isolering af produkterne og til følelige nedgange i udbytterne. Årsager til og virkninger af ligevægtsforskydninger mellem de nævnte to isomerer synes i enkeltheder endnu ikke at være fuldt opklaret; ifølge oplysninger i litteraturen påvirkes dannelsen af sådanne isomerer afgørende ikke blot af arten af 6-substitutionen i udgangs-propionitrilen, men også af benzaldehydets ringsubstituenter, nemlig dem der står i parastilling. Efter den fremherskende mening kan man elegantest omgå de ved trimethoprim-fremstil-lingen derved opståede vanskeligheder ved at gå ud fra propionitril, der i 3-stilling er substitueret med en aminogruppe, navnlig med en morfolin- eller anilingruppe.
Så meget desto mere overraskende vil det forekomme at man, såvidt det kan erkendes ud fra den patentlitteratur der er nået frem til offentliggørelse, ikke har kunnet gøre vellykket anvendelse af den foran nævnte forfinelse af benzal-dehyd/propionitril-fremgangsmåde ved tetroxoprim-syntesen, skønt den har vist sig værdifuld ved trimethoprim-syntesen.
Den ovenfor som den anden kendte fremgangsmåde til fremstilling af tetroxoprim nævnte foregriber ganske vist ideen med anvendelse af 3-aminosubstituerede aminopropionitriler; den i vedkommende offentliggørelse (tysk offentliggørelsesskrift nr. 26 17 967) for det vundne tetroxoprim angivne smeltepunkt 153°C tillader imidlertid ikke at regne med nogen høj renhed, og nærværende ansøgers egne forsøg til efterkontrol af nævnte 3
DK 153478B
fremgangsmåde har ført til tvivlsomme resultater.
Det har nu vist sig at fordelen med anvendelse af en i β-stilling aminosubstitueret propionitril ved fremstilling af tetroxoprim fører til påfaldende fordele med hensyn til udbytter og renhed af slutproduktet, hvis man ved pyrimidin-ringslutningen går ud fra et i β-stilling med anilin substitueret akrylnitril-mellemprodukt.
I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoxy-(2-metoxyætoxy)-benzyl]-pyrimidin med formlen CH-^Ck N
ch3o-ch2ch2o_^^ch2__^^_nh2 I
CH3° NH2 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved at man omsætter B-anilino-a-[3,5-dimetoxy-(2-metoxyætoxy)-benzyl]-akrylnitril med formlen
0Η3°\__ ^CH-NH
CH30-CH2CH20-^/ \UCR -c' W II
^CN
ch3o med guanidin.
Denne til pyrimidin-ringslutning førende reaktion gennemføres fortrinsvis under anvendelse af en lavere alkanol, navnlig ætanol, som opløsningsmiddel og udfører reaktionen ved forhøjet temperatur.
Den som udgangsmateriale anvendte, hidtil ikke beskrevne β-anilino-a-[3,5-dimetoxy-4-(2-metoxyætoxy)-benzyl]-akryl-nitril er let tilgængelig ved analog anvendelse af de metoder der i schweizisk patentskrift nr. 574 399 er beskrevet til fremstilling af 8-anilino-a-3,4,5-trimetoxybenzylakrylnitril. Efter omkrystallisation fra toluen udviser forbindelse et smeltepunkt på 106°C.
En hensigtsmæssig måde til gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er belyst nærmere i det følgende eksempel.
4
DK 153478B
Eksempel 115 g (5 mol) metallisk natrium opløses i 1725 ml absolut ætanol, der tilsættes 200 g (2 mol) guanidin-hydroklo-rid (95%s) og opvarmes i 1 time til tilbagesvalingstemperatur; efter afkøling filtreres opløsningen af den frigjorte guanidinbase fra udskilt kogsalt. Til opløsningen sættes der derefter 368 g (1 mol) B-anilino-a-[3,5-dimetoxy-4-(2-metoxy-ætoxy)-benzyl]-akrylnitril. Efter 3 timers opvarmning under tilbagesvaling nedsættes reaktionsblandingens rumfang til ca. 1/3 ved afdestillation af ætanol, indtil krystallinsk tetroxoprim begynder at udskille sig. Efter afkøling til 0-5°C, filtrering, eftervask med en smule acetone og tørring ved 60°C vindes 314 g (94% af det teoretisk mulige) tetroxoprim med smp. 158-161°C.
Claims (1)
- DK 153478 B Fremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoxy-4-(2-metoxyætoxy)-benzyl]-pyrimidin med formlen CH30-CH2CH20_/ V. CH2-# y~NH2 CH3<J nh^ kendetegnet ved at ø-anilino-a-[3,5-dimetoxy-4-(2-metoxyætoxy)-benzyl]-akrylnitril med formlen ch3o-ch2ch2o-/ \-ce2-c^ W ^cn CH3<r omsættes med guanidin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH319081 | 1981-05-15 | ||
| CH319081A CH644111A5 (de) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Verfahren zur herstellung eines substituierten pyrimidins. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK213182A DK213182A (da) | 1982-11-16 |
| DK153478B true DK153478B (da) | 1988-07-18 |
| DK153478C DK153478C (da) | 1988-11-28 |
Family
ID=4250586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK213182A DK153478C (da) | 1981-05-15 | 1982-05-12 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxy-4-(2-metoxyaetoxy)-benzyl)-pyrimidin |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0065705B1 (da) |
| AT (1) | ATE17237T1 (da) |
| CH (1) | CH644111A5 (da) |
| DE (1) | DE3268244D1 (da) |
| DK (1) | DK153478C (da) |
| ES (1) | ES512214A0 (da) |
| FI (1) | FI77656C (da) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1261455A (en) * | 1969-03-06 | 1972-01-26 | Burroughs Wellcome Co | Improvements in or relating to substituted acrylonitriles |
| DE2559747A1 (de) * | 1975-10-17 | 1977-09-29 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen |
-
1981
- 1981-05-15 CH CH319081A patent/CH644111A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-10 FI FI821645A patent/FI77656C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 AT AT82104150T patent/ATE17237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 EP EP82104150A patent/EP0065705B1/de not_active Expired
- 1982-05-12 DE DE8282104150T patent/DE3268244D1/de not_active Expired
- 1982-05-12 DK DK213182A patent/DK153478C/da not_active Application Discontinuation
- 1982-05-14 ES ES512214A patent/ES512214A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI77656C (fi) | 1989-04-10 |
| ES8301938A1 (es) | 1983-02-01 |
| EP0065705A1 (de) | 1982-12-01 |
| DK213182A (da) | 1982-11-16 |
| FI821645L (fi) | 1982-11-16 |
| ATE17237T1 (de) | 1986-01-15 |
| CH644111A5 (de) | 1984-07-13 |
| DE3268244D1 (en) | 1986-02-13 |
| FI77656B (fi) | 1988-12-30 |
| DK153478C (da) | 1988-11-28 |
| FI821645A0 (fi) | 1982-05-10 |
| ES512214A0 (es) | 1983-02-01 |
| EP0065705B1 (de) | 1986-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2007007777A (es) | Proceso para preparar rosuvastatina. | |
| US3697512A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates | |
| CA2271744A1 (en) | Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same | |
| FI109693B (fi) | Menetelmä 2,5,diamino-4,6-diklooripyrimidiinin valmistamiseksi | |
| Ames et al. | Alkynyl-and dialkynyl-quinoxalines. Synthesis of condensed quinoxalines | |
| FI57401B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-alkyl-4-fenyl- eller -4-(2'-tienyl)-2(1h)-kinazolinoner | |
| Katritzky et al. | Reactions of benzotriazole with formaldehyde and aliphatic primary amines: selective formation of 1: 1: 1, of 2: 2: 1, and of 2: 3: 2 adducts and a study of their reactions with nucleophiles | |
| Younesa et al. | Synthesis of 2-amino-1, 4-benzodiazepin-5-ones from 2-nitrobenzoic acid and α-aminonitriles | |
| DK153478B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxy-4-(2-metoxyaetoxy)-benzyl)-pyrimidin | |
| US4144263A (en) | Benzyl cyanoacetals | |
| US3855265A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method | |
| US3849470A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method | |
| JP5245408B2 (ja) | １−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法 | |
| US3850927A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method | |
| SK393192A3 (en) | N-5-protecting 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines and method of their preparation | |
| JP5033933B2 (ja) | Ｎ−置換−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸の製造法 | |
| US3849407A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates | |
| GB2124623A (en) | Method of producing mono-substituted terminal diesters of malonic acid | |
| FI76790B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. | |
| Kedar et al. | Synthesis of 5-imidazolones from 2-methyl-4-(4-substituted benzylidene)-5-oxazolones | |
| Taylor et al. | Condensation of 2, 4-diamino-6 (1H)-pyrimidinone with 2-(aminomethylene) cyclopentanone | |
| FI76789C (fi) | Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. | |
| FI65991C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin | |
| JP4517349B2 (ja) | ピリミジン−４−オン化合物の製造方法 | |
| Merchant et al. | Synthesis of some 2, 4-diamino-pyrrolo-pyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment |