DK150538B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive parvist disubstituerede indenderivater eller tilsvarende aminoxyder, kvaternaere ammoniumforbindelser eller salte med fysiologisk acceptable syrer - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive parvist disubstituerede indenderivater eller tilsvarende aminoxyder, kvaternaere ammoniumforbindelser eller salte med fysiologisk acceptable syrer Download PDF

Info

Publication number
DK150538B
DK150538B DK344778AA DK344778A DK150538B DK 150538 B DK150538 B DK 150538B DK 344778A A DK344778A A DK 344778AA DK 344778 A DK344778 A DK 344778A DK 150538 B DK150538 B DK 150538B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
compound
indene
spiro
Prior art date
Application number
DK344778AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK150538C (da
DK344778A (da
Inventor
Aake Nils Joensson
Tomas Goeran Kempe
Lembit Mikiver
Bengt Aake Sparf
Original Assignee
Kabi Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Ab filed Critical Kabi Ab
Publication of DK344778A publication Critical patent/DK344778A/da
Publication of DK150538B publication Critical patent/DK150538B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150538C publication Critical patent/DK150538C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/38—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/453—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

150538
Q
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive parvist disubstituerede indenderivater med den almene formel ni. .-R2 1 XR5
OH R
150538 2 12 12 hvor R og R hver er hydrogenatomer eller hvor R og R tilsammen danner en direkte binding eller en alkylengruppe -(CH~) -, hvor 3 ^ n n er et helt tal fra 1 til 4, R er hydrogen, alkoxy med 1-3 kul- 4 5 stofatomer eller halogen, og R og R er uafhængigt af hinanden 4 5 hydrogen eller alkyl med 1-4 kulstofatomer eller R og R danner tilsammen en alkylengruppe - (CH2)m-, hvor m er et helt tal fra 3 til 6, eller de tilsvarende aminoxyder, kvaternære ammoniumforbindelser eller salte med fysiologisk acceptable syrer.
Forbindelserne med formel I indeholder et asymmetrisk kulstofatom og den foreliggende opfindelse indbefatter også fremstillingen af racemiske og andre blandinger af de optiske isomerer såvel som fremstillingen af selve de optisk aktive isomerer. Den mere aktive isomer kan fraskilles på konventionel måde, fx ved fraktioneret krystallisation af diastereoisomere salte.
Blandt de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fore- trækkes sådanne, hvori R og R begge er hydrogen eller sådanne hvor 12 3 R og R tilsairmen er -(CH2)3- eller -CH0-CH0-, sådanne hvor R er hy- 4 ς * drogen og sådanne hvor R er H og RD er H eller CH,.
3 Λ Når R er en alkoxygruppe eller et halogenatom kan substi-tuenten fx være metoxy eller ætoxy eller klor eller brom, navnlig i indenringens 5-stilling.
De omhandlede forbindelser kan foreligge i den frie baseform eller som aminooxyder, kvaternære ammoniumforbindelser eller som salte med farmaceutisk acceptable syrer. Syren kan være uorganisk, fx saltsyre, svovlsyre eller fosforsyre, eller organisk, fx eddikesyre, oxalsyre, fumarsyre eller vinsyre. Kvaternære ammoniumforbin-delser af interesse indbefatter sådanne som er triorganoammoniumha-logenider eller -sulfater, fx triætylammoniumklorider. Omtaler i nærværende beskrivelse af forbindelser med den almene formel I indbefatter aminoxyder, kvaternære ammoniumsalte og salte med farmaceutisk acceptable syrer deraf med mindre dette ikke stemmer med sammenhængen.
De omhandlede forbindelser udviser interessante farmakody-namiske egenskaber, der indicerer deres anvendelighed som lægemidler. Navnlig udviser forbindelserne en udtalt sympatomimetisk virkning, illustreret ved virkningen på vas deferens fra rotte, en sorteringsprøve for noradrenalinlignende virkning. Prøver på isolerede strimler af katteurinrør har vist at et repræsentativt eksempel 3 150538 på de omhandlede forbindelser er betydeligt mere aktive på dette organ, sammenlignet med noradrenalin, mens den samtidigt udviser en tydeligt nedsat hypertensiv virkning på bedøvet kat sammenlignet med noradrenalin. Den selektive virkning på urinrøret har også været illustreret ved tilsvarende prøver på aortastrimler fra kanin.
Disse og andre egenskaber gør de omhandlede forbindelser nyttige som lægemidler mod stress-inkontinens hos kvinder og forbindelserne har også interesse som slimhindedekongestanter, som blodtryksreducerende midler og som vasokonstriktorer (sammen med lokalanæstetika). Nogle af forbindelserne har også antireserpin virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med den almene formel I er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Fremgangsmåden udføres således at man a) syntetiserer sidekæden -CHCOHJC^NR R på i og for sig kendt måde i en indenyl-precursor til en forbindelse med formel I, hvor sidekæden er ufuldstændig, eller b) indfører dobbeltbindingen i en indenyl-precursor med formel I, hvori dobbeltbindingen er fraværende, eller c) frisætter den terminale aminogruppe i en percursor til en forbindelse med formel I, hvori den terminale aminogruppe er beskyttet.
Mere udførligt beskrevet kan forbindelserne med formel I ifølge opfindelsen fremstilles ved en af følgende metoder, hvori symbolet "Ring" angiver ringsystemet.
Ij1"'!2 ς«2/Η2 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, a) Omsætning af en forbindelse med den almene formel
Ring-CH-CH„X
I 2
OH
II
150538 4 ts hvor X er en reaktivt fjernelig gruppe, med en amin med formlen
HN HI
Foretrukne fjernelige grupper er halogen eller forestrede hydroxy1-grupper såsom arylsulfonestergrupper, fx tosyl- og fosfonestergrup-per.
Denne reaktion (a) kan også gennemføres ved anvendelse af en beskyttet amin i stedet for aminen med formel III, i hvilket tilfælde den aminobeskyttende gruppe fjernes efter reaktionen. Velegnede beskyttede aminer er karbaminestere (såsom HN()COO alkyl) og imider, såsom succinimid, ftalimid og lignende, b) Reduktion af en forbindelse med den almene formel
IV
Ring-CO-Z
hvor Z er en aminometylgruppe med formlen R4 -ch2-nC^ \r5 eller en gruppe som kan reduceres til denne aminometylgruppe under sådanne betingelser, hvorunder gruppen -CO- reduceres til en gruppe -C-
OH
Denne reduktion kan også gennemføres når aminogruppen er blokeret med en aminobeskyttelsesgruppe, som fjernes efter reduktionen.
Foretrukne reduktionsmidler er komplekse metalhydrider, som natriumborhydrid og litiumaluminiumhydrid, og reaktionen gennemføres fortrinsvis i et inaktivt opløsningsmiddel.
Eksempler på egnede grupper Z, der kan reduceres til amino-4 5 metylgruppen -C^NR R under reduktionsbetingelserne, er karbaminsy-reesterderivater, såsom -C^NR4 COOalkyl (som reduceres til aminer -C^NR^H^) , dikarboxylsyreramidometylderivater r 150538 5 -CH2N . ^ (CH2) x hvor 1 er et helt tal fra 2 til 4 (som reduceres til t-aminer -CH2“N(CH2)1+2/ amidgrupper såsom -CO-NR4R5 (hvori gruppen -CO-reduceres til -CH2-), azidometylgrupper såsom -CH2-N3 (som reduceres til -CH2-NH2), diazometylgrupper såsom -CHN2 (som reduceres til -CH2NH2), og nitrometylgrupper -CH2N02 (som reduceres til -ch2nh2).
c) Reduktion af en forbindelse med formlen
Ring-CH-Y - V
OH
hvor Y er en gruppe der kan omdannes til aminometylgruppen 4 5 -CH„NR R ved reduktion. Eksempler på egnede grupper Y er amid- ά 4 5 grupper (-CO-NR R ), en cyangruppe (-CN), en azidometylgruppe 4 (-CH2N3), iminometylgrupper (-CH=NR ), en oximinometylgruppe (-CH=NOH), hydrazonometylgrupper (-CH=N-NH2, som kan være substituerede, fx med alkyl), eller nitrometylgruppen (-CH2-N02).
Denne reaktion kan også gennemføres ved at reducere en forbindelse med formel V, hvor hydroxylgruppen er beskyttet, fx ved forestring eller ved silylering. Hydroxybeskyttelsesgruppen fjernes enten under reduktionen eller senere, fx ved hydrolyse.
Reduktionerne ifølge synteserne b) og c) kan gennemføres ved anvendelse af et stort udvalg af reduktionsmidler og reduktionsbetingelser. Reduktionen kan fx gennemføres ved anvendelse af et komplekst metalhydrid såsom natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et inaktivt opløsningsmiddel. Alternativt kan der anvendes katalytisk aktiveret hydrogen idet reaktionen gennemføres i et inaktivt opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator såsom en platin-, en palladium- eller en nikkelkatalysator.
150538 6 d) Oxydering af en forbindelse med formlen
Rl--~R2 ? 1 ch-ch2-n^^ til dannelse af en forbindelse med en af formlerne Ra---R2 Γ i CA/CH2 h3—^r4 --ch-ch2-N'— vii
OH OH
^ K
eller ..
R---R
CH0 CH0 ~t$J \-7ch2-ch2-»1<^
'0' 5 VIII
R
som derpå omdannes til en forbindelse med formel I ved vandfraspalt-ning eller omlejring (opvarmning eller behandling med en katalyserende syre).
Denne reaktion kan også gennemføres under anvendelse af en forbindelse svarende til formel VI, hvori aminogruppen er beskyttet, idet acylgrupper er velegnede aminobeskyttelsesgrupper. I dette tilfælde fjernes aminobeskyttelsesgruppen efter reaktionen.
Foretrukne oxydationsmidler er peroxysyrer, såsom pereddikesyre, perbenzoesyre eller klorperbenzoesyre, permanganater, eller 150538 7 osmiumtetraoxyd.
e) Omsætning af et epoxyd med formlen f f CH~ CH„ V/ 2 CH-CH0
V
med en amin med formlen R4
HN III
f) Fjernelse af aminobeskyttelsesgruppen fra en forbindelse med formlen π1 R2 1 Γ C^^H2 CH-CH--N I ^ \ 1 5'
OH ^R
4» 5» 4 5 hvor R og R har samme betydning som R og R eller betyder en 41 51 aminobeskyttelsesgruppe, idet mindst den ene af R og R er en sådan aminobeskyttelsesgruppe.
Et stort udvalg af aminobeskyttelsesgrupper er til rådighed for kemikere med erfaring inden for organisk syntese. Disse grupper kan fx afspaltes ved hydrolyse (sur eller basisk), ved hydrogenering, ved hydrazinolyse osv., afhængig af gruppens art.
Primære og sekundære aminer med formel I kan omdannes til de tilsvarende sekundære eller tertiære aminer ved alkylering, fx 150538 8 ved behandling med et alkyleringsmiddel såsom et alkylhalogenid. Tertiære aminer kan på tilsvarende måde omdannes til de tilsvarende kvaternærer ammoniumforbindelser, navnlig lavere alkylammonium-forbindelser. Alkyleringen kan også gennemføres ved acylering af den primære eller sekundære amin hvorpå acylgruppen reduceres til den tilsvarende alkylgruppe i analogi med den ovenfor beskrevne metode b).
Aminerne med formel I kan om ønsket omdannes til de tilsvarende salte med fysiologisk acceptable syrer, og tertiære aminer med formel I kan omdannes til de tilsvarende aminoxyder ved behandling med et velegnet oxydationsmiddel, fx et peroxyd såsom hydrogenperoxyd. Tertiære aminer med formel I kan dealkyleres til de tilsvarende sekundære aminer, fx som beskrevet i de følgende eksempler.
I de tilfælde hvor de udgangsmaterialer som er nødvendige til at fremstille de omhandlede forbindelser ved de ovenfor beskrevne metoder ikke er beskrevet tidligere i litteraturen eller beskrevet i de følgende eksempler kan disse fremstilles ved metoder der er analoge med dem der anvendes til fremstilling af kendte udgangsmaterialer og/eller i analogi med de følgende eksempler.
De omhandlede forbindelser kan formuleres i farmaceutiske præparater sammen med farmaceutisk acceptable bærerstoffer, og sådanne præparater kan fx være i form af tabletter eller opløsninger, fortrinsvis i enhedsdosisform. De omhandlede forbindelser kan anvendes til behandling af stress-inkontinens, som slimhindedekonge-stanter, som blodtryksreducerende midler, som vasokonstriktorer og som antireserpinmidler idet de ovennævnte tilstande kan behandles ved indgift af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel I til en vært som behøver en sådan behandling. De udkrævede doser varierer i afhængighed af de specielle behov i den pågældende situation og den specielt anvendte forbindelse. Til voksne mennesker er en daglig dosis på mellem 0,1 og 100 mg sædvanligvis tilstrækkelig.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler, idet eksempel 1 og 6 viser fremstillingen af nogle udgangsmineraler.
Eksempel 1 3-Brom-l,1-dialkylindener (udgangsmaterialer) 1 mol 1,1-dialkylinden i 100 ml diklormetari behandles dråbevis under omrøring ved 5°C med en opløsning af 1 mol brom i 500 ml 150538 9 diklormetan. Efter omrøring i yderligere 30 minutter afdampes opløsningsmidlet under nedsat tryk og den rå 2,3-dibrom-l,l-dialkylinden opløses i 1100 ml tetrahydrofuran og behandles ved -20°C med 112 g kalium-t-butoxyd. Efter at tilsætningen er tilendebragt får blandingen lov til at komme op på ca. 20°C, fortyndes med 3 1 vand og ekstraheres med 3 x 400 ml diætylæter. Æteropløsningen vaskes med vand og tørres med natriumsulfat. Afdampning af æteren og destillation af den tilbageværende olie giver den ønskede 3-brom-l,1-dialkylinden som en olie med temmelig lav stabilitet som anvendes med det samme i det efterfølgende trin. Der fremstilledes følgende forbindelser: 31-Bromspiro-(cyklopentan-1,11-inden), kogepunkt 120°C/0,5 mm Hg.
31-Brom-51-metoxyspiro-(cyklopentan-1,1'-inden), kogepunkt 130-132°C/0,1 mm Hg.
3-Brom-l,1-dimetylinden, ustabil olie som anvendes uden destillation, 31-Bromspiro-(cyklohexan-1,1'-inden), ustabil olie som anvendes uden destillation.
31-Bromspiro-(cyklopropan-1,1'-inden), kogepunkt 127-128°C/0,5 mm Hg.
Eksempel 2 2-Dimetylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol a) 1-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol 23 g 3'-bromspiro-(cyklopentan-1,1'-inden) opløses i 200 ml tetrahydrofuran og afkøles til -70°C. Under omrøring under nitrogen tilsættes n-butyllitium (75 ml af en 2M opløsning i hexan) og efter 30 minutter i en portion 14 g acetaldehyd. Omrøring og afkøling opretholdes i 30 minutter hvorefter blandingen får lov til at stige op til ca. 20°C og holdes der i 2 timer. Derpå tilsættes 600 ml vand og opløsningen ekstraheres tre gange med diætylæter. Æterekstrakterne vaskes, tørres over natriumsulfat og æteren afdestilleres. Destillation af den tilbageværende olie giver den i overskriften angivne alkohol med kogepunkt 139°C/0,4 mm Hg.
b) 31-Acetylspiro-(cyklopentan-1,11-inden) 14,3 g af den ifølge eksempel 2 a) vundne alkohol omrøres i 2 dage ved ca. 20°C med 150 g mangandioxyd i 450 ml let petroleumsæter (kogepunkt 40-60°C). Fast materiale filtreres fra og filtratet koncentreres. Destillation af den tilbageværende olie giver den 150533 10 i overskriften angivne keton med kogepunkt 148-150°C/0,5 mm Hg.
c) 31-(g-Bromacetyl)-spiro-(cyklopentan-1,11-inden) Pyrrolidonhydrotribromid [(pyrrolidon)^HBr^] sættes ved ca.
20°C til 12 g af den i eksempel 2 b) vundne keton i 1500 ml tetrahy-drofuran indeholdende 10 dråber koncentreret svovlsyre. Blandingen omrøres i 24 timer. Udfældede salte fjernes ved filtrering og filtratet koncentreres til et lille rumfang. Der tilsættes 200 ml vand og blandingen ekstraheres 3 gange med diætylæter. Efter tørring af-dampes opløsningsmidlet hvorved der opnås en halvkrystallinsk remanens. Krystallisation fra metanol giver den i overskriften angivne rene bromacetylforbindelse med smp. 75-77°C.
d) N,N-dimetyl-2-oxo-2- [spiro-{cvklopentan-l, 1' -inden)-31 -yl] - ætylamin 7.0 g af den ifølge eksempel 2 c) vundne bromacetylforbindelse sættes til en opløsning af 19 g dimetylamin i 100 ml metanol og holdes i 2 timer. Efter koncentrering af opløsningen behandles det tilbageværende olieagtige materiale med vand og diætylæter. Æterekstrakten vaskes og tørres. Afdampning af opløsningsmidlet giver den i overskriften angivne ketoamin som en farveløs olie. En prøve i diætylæter behandles med oxalsyre hvorved der vindes det krystallinske hydrogenoxalat med smp. 215°C.
e) 2-Dimetylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3’-yl]-ætanol 2.0 g af den ifølge eksempel 2 d) vundne rå aminoketon i 50 ml ætanol behandles i 2 timer ved ca. 20°C med 2,0 g natrium-borhydrid. Der tilsættes vand og aminen ekstraheres med diætylæter. Æteropløsningen tørres, koncentreres til ca. 100 ml hvorpå der tilsættes en opløsning af 1,5 g oxalsyre i 500 ml æter. Det udfældede salt opsamles og krystalliseres fra acetonitril. Smp. 133-134°C.
Følgende forbindelser fremstilledes ved hjælp af den procedure der var beskrevet i eksempel 2 d) og e) under anvendelse af de tilsvarende aminer: 2-t-Butylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1*-inden)-31-yl]-ætanol (reaktionen mellem t-butylamin og bromketon gennemføres ved 120°C i 2 dage).
Hydroklorid: smp. 292°C.
2-Pyrrolidin-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-31-yl]-ætanol, hydrogenoxalat, smp. 167°C.
150538 11 2-Piperidin-l-[spiro-(cyklopentan-1,11-inden)-31-ylj-ætanol, hydrogenoxalat, smp. 179,5°C.
Eksempel 3 2-Dimetylamino-l-[spiro- (cyklopentan-1,11-inden)-31 —yl]-ætanol 7,5 g 3'-bromacetylspiro-(cyklopentan-1,1'-inden) i 150 ml ætanol omrøres ved ca. 20°C med 3,0 g natriumborhydrid i 15 minutter. Opløsningen fortyndes med vand og ekstraheres tre gange med diætyl-æter. Ekstrakterne tørres og opløsningsmidlet fjernes hvorved der vindes den rå 2-brom-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol. Dette bromhydrin opløses i 75 ml dioxan og der tilsættes 10 g dimetyl-amin. Opløsningen opvarmes i en autoklav til 90°C i to timer. Afdampning af overskuddet af dimetylamin og opløsningsmidler giver en olieagtig remanens som behandles med 2N natriumhydroxydopløsning. Ekstraktion med diklormetan, tørring af ekstrakten og afdampning af opløsningsmidlet giver den i overskriften angivne amin som en farveløs olie, som ved behandling med oxalsyre i acetonitrilopløsning omdannes til det krystallinske hydrogenoxalat med smp. 133-134°C efter krystallisation fra acetonitril.
Følgende forbindelser fremstilledes på en analog måde under anvendelse af de tilsvarende aminer: 2-Pyrrolidin-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol, hydrogenoxalat, smp. 167°C.
2-Metylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-31-yl]-ætanol, fri base, smp. 134°C.
2-Piperidino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-31-yl]-ætanol, hydrogenoxalat, smp. 179,5°C.
2-Ætylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,11-inden-31-yl]-ætanol, hydro-klorid, smp. 227°C.
Eksempel 4 2-Amino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-31-yl]-ætanol 7,3 g rå 2-brom-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol (fremstillet som i eksempel 3) i 100 g dimetylformamid omrøres ved 40°C i 4 timer med 5,0 g kaliumftalimid, hvorpå der fortyndes med vand og ekstraheres 3 gange med kloroform. De forenede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed. Den rå 2-ftalimido-l-[spiro-(cyklo- 150538 12 pentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol sættes til 100 ml ætanol indeholdende 1,5 g hydrazinhydrat. Reaktionsblandingen omrøres under tilbagesvaling i 4 timer, der tilsættes 2 ml koncentreret saltsyre og blandingen opvarmes i 15 minutter. Opløsningen afkøles, filtreres fra det faste bundfald og koncentreres til et lille rumfang. Koncentratet gøres alkalisk med 2N natriumhydroxydopløsning og ekstraheres gentagne gange med diætylæter. Afdampning af æteren og krystallisation af det tilbageværende produkt fra cyklohexan giver 2-amino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol med smp. 76-78°C.
Eksempel 5 2-Pyrrolidin-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol 5,8 g 3'-bromacetylspiro-(cyklopentan-1,1'-inden) i 50 ml dimetylformamid omrøres ved 40°C i 4 timer med 3,0 g kaliumsuccin-imid. Der tilsættes 300 ml vand og det rå N-[2-oxo-2-spiro-(cyklo-pentan —1,1'-inden)-3'-ylætyl]-succinimid ekstraheres med diætylæter. Ekstrakten tørres omhyggeligt med natriumsulfat, koncentreres til ca. 100 ml og sættes dråbevis til en kogende opløsning af 5,0 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml diætylæter under nitrogen. Blandingen koges under tilbagesvaling natten over og overskuddet af hydrid dekomponeres med et lille overskud af mættet natriumsulfatopløsning. De uorganiske salte filtreres fra og vaskes med æter og filtratet tørres. Opløsningen koncentreres til ca. 200 ml og sættes til 2,0 g oxalsyre i diætylæter. Hydrogenoxalatet udfældes og omkrystalliseres fra en blanding af isopropylalkohol og diisopropylæter. Smp. 167°C.
Eksempel 6 3'-Spiro-(cyklopentan-1,11-inden)-karbaldehyd
Til 7,5 g 3'-bromspiro-(cyklopentan-1,1’-inden) i 500 ml tetrahydrofuran sættes ved -70°C en opløsning af n-butyllitium i hexan (200 ml af en 1,8M opløsning) i to portioner. Temperaturen holdes på -70°C i yderligere 30 minutter. Derpå tilsættes 73 g dimetylformamid og blandingen får lov til at komme op på ca. 20°C. Efter 3 timer tilsættes 400 ml 1M svovlsyre og 200 ml diætylæter.
Æterfasen skilles fra, vaskes med mættet natriumkloridopløsning og tørres over natriumsulfat. Afdampning af æteren og destillation 150538 13 giver den i overskriften angivne aldehyd med kp. 130-135°C/0,1 mm Hg.
På samme måde fremstilles følgende forbindelser ud fra de tilsvarende bromindener:
Spiro-(cyklohexan-l,ll"inden)-3"-karbaldehyd, kp. 125-130°C/0,1 mm Hg. 1,1-Dimetylinden-3-karbaldehyd, kp. 82-87°C/0,l mm Hg.
51-Metoxyspiro-(cyklopentan-1,11-inden)-3'-karbaldehyd, kp. 148-150°C/ 0,1 mm Hg
Spiro-(cyklopropan-l,l'-inden)-3'-karbaldehyd, størkner efter afdampning af æteren og krystalliseres fra cyklohexan uden destillation, smp. 112,5°C.
Eksempel 7 2-Amino-l-[51-metoxyspiro-(cyklopentan-1,11-inden)-31-yl]-ætanol 4,4 g 5'-metoxyspiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-karbaldehyd sættes til 0,1 g vandfrit aluminiumklorid i 25 ml diklormetan. 2,1 g trimetylsilylcyanid sættes dråbevis til den under omrøring værende blanding ved ca. 2Q°C og blandingen omrøres i 2 timer. Derefter fjernes opløsningsmidlet under nedsat tryk ved en badtemperatur på ca. 25°C. Den tilbageværende olie bestående af 2- (trimetylsilyloxy) -5'-metoxy-[spiro- (cyklopentan-1,1' -inden) -3' -yl]-acetonitril opløses i 50 ml vandfri diastylæter og sættes langsomt til 3,5 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml diætylaster. Blandingen omrøres natten over og sønderdeles omhyggeligt ved tilsætning af 30 ml mættet, vandig natriumsulfatopløsning. Det faste bundfald fjernes ved filtrering og vaskes med diætylaster. Det kombinerede filtrat og vaskevæsker koncentreres til tørhed og det faste stof krystalliseres fra diisopropylaster. Smp. 118°C. Hydrogenfuma-ratet vindes ud fra basen og et overskud af myresyre i ætanol. Smp. 182°C.
På samme måde fremstilledes følgende forbindelser ud fra de tilsvarende aldehyder:
2-Amino-l-[spiro-(cyklohexan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol, smp. 117°C. Hydrogenfumarat, smp. 174°C
2-Amino-l-(1,1-dlmetylinden-3-yl)-ætanol, smp. 93°C. Neutralt fuma-rat, smp. 196°C.
2-Amino-l-[spiro-(cyklopropan-l,ll-inden)-3l-yl]-ætanol, smp. 133-134°C. Hydroklorid, smp. 229°C.
2-Amino-l-[spiro-(cyklopentan-1,11-inden)-31-yl]-ætanol, smp. 76-78°C. Hydroklorid, smp. 169-172°C.
Eksempel 8 14 150538 2-Metylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-31-yl]-ætanol 9,6 \g N-metyl-[spiro-(cyklopentan-1,1'-indan)-3'-yliden]-acetamid (fremstillet ifølge SE-PS 7203905-0) opløses i 200 ml di-klormetan og sættes til 30 ml af en 0,5M natriumbikarbonatopløsning. Opløsningen behandles med 13,76 g 50%'s m-klorperbenzoesyre i små portioner med omrøring ved ca. 20°C. Efter omrøring i yderligere 2 timer vaskes opløsningen med en mættet natriumkarbonatopløsning og vand og tørres med natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes og den tilbageværende -olie opløses i 100 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes 10 dråber 70%'s perklorsyre og blandingen holdes på ca. 20°C i 1 1/2 time. Afdampning af opløsningsmidlet under vakuum giver det rå a-hydroxy-N-metyl-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-acetamid som en viskos olie. En prøve tritureres med diisopropylæter og det vundne krystallinske produkt omkrystalliseres fra dette opløsningsmiddel. Der vindes et farveløst produkt med smp. 136-138°C. Det rå hydroxyamid opløses i 200 ml vandfri diætylæter og sættes dråbevis til en suspension af 30 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml vandfri æter. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 dage og hydridover-skuddet destrueres med ætylacetat efterfulgt af mættet vandig natrium-sulfatopløsning. Æterfasen vaskes med vand og tørres. Afdampning af opløsningsmidlet giver den i overskriften angivne forbindelse i rå form, og denne smelter ved 134°C efter krystallisation fra diisopropylæter .
På analog måde fremstilledes følgende forbindelser ud fra de tilsvarende acetamidderivater: 2-Amino-1-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol, smp. 76-78°C (fra cyklohexan).
2-Dimetylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,11-inden)-3'-yl]-ætanol, olie. Hydrogenoxalatet fremstilles ved at tilsætte overskud af oxalsyre, opløst i acetonitril, til aminen i acetonitril, smp. 133-134°C. 2-Metylamino-l-[5 *-klorspiro-(cyklopentan-1,11-inden)-31-yl]-ætanol, smp. 120°C.
2-Amino-l-(1,1-dimetylinden-3-yl)-ætanol, olie. Fumaratet, smp. 196°C, vindes ud fra basen og fumarsyre i acetonitril.
2-Amino-l-[spiro-(cyklohexan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol, olie. Hydro-genfumaratet vindes ud fra aminen og fumarsyre i ætanol, smp. 174°C.
15
Eksempel 9 150538 2-Metylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,11-inden)-31-yl]-ætanol 8,1 g N-metyl-2-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yliden]-ætylamin (SE-PS 7203905-0) i 100 ml diætylæter behandles med 8 ml trifluoreddikesyreanhydrid under omrøring med 6 g vandfrit natrium-karbonatpulver. Det faste stof filtreres fra og opløsningsmidlet afdampes fra filtratet. Den rå N-trifluoracetyl-N-metylspiro-(cyklopentan-1, l'-indanJ-S'-ylidenætylamin opløses i 100 ml diklormetan, sættes til 40 ml 0,5M natriumbikarbonatopløsning og behandles portionsvis med 3,4 g 50%'s m-klorperbenzoesyre under omrøring ved ca. 20°C. Efter omrøring i 2 timer vaskes opløsningen med mættet natriumkarbonatopløsning og vand og tørres med natriumsulfat. Efter filtrering afdampes opløsningsmidlet. Den rå 3'-(N-trifluoracetyl-N-metylamino-metyl)-spiro-(3,3-tetrametylen-indan-l,21-oxiran) opløses i 100 ml tetrahydrofuran og behandles med 10 dråber perklorsyre ved stuetemperatur i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet opløses den tilbageværende rå 2-(N-metyltrifluoracetamido)-1-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol i en blanding af 20 ml metanol, 50 ml vand og 10 g kaliumkarbonat og omrøres natten over. Metanolen afdampes under nedsat tryk og den fri amin ekstraheres over i diklormetan. Efter tørring med natriumsulfat afdampes opløsningsmidlet.
Den i overskriften angivne forbindelse krystalliseres fra diisopro-pylæter. Smp. 134°C.
På analog måde fremstilledes følgende forbindelser ud fra de tilsvarende indanylidenætylaminer: 2-Dimetylamino-l-[51-klorspiro-(cyklopentan-1,1*-inden)-3 *-yl]-ætanol, smp. 75°C.
2-Metylamino-l-(1,1-dimetylinden-3*-yl)-ætanol, smp. 120°C.
Eksempel 10 2-Dimetylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,11-inden)-31-yl]-ætanol a) N,N-Dimetyl-2-oxo-2-[spiro-(cyklopentan-1,1*-inden)-3’-yl]- acetamid 13 ml af en 2M opløsning af butyllitium i hexan sættes til 5,0 g 3'-bromspiro-(cyklopentan-1,1'-inden) i tetrahydrofuran ved -70°C. Efter 10 minutter tilsættes hurtigt en opløsning af 5,8 g tetrame-tyloxyamid i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres og får lov til at komme op på ca. 20°C. Efter 2 timer udhældes den i en bian- 150538 16 ding af 50 ml 1M saltsyre og 100 ml diætylæter og æterlaget skilles fra. Den vandige fase ekstraheres to gange med diætylæter og de forenede æteropløsninger vaskes og tørres. Afdampning af opløsningsmidlet og krystallisation af det vundne rå produkt fra diiso-propylæter giver den i overskriften angivne forbindelse som er farveløs og har smp. ved 119-121°C.
b) 2-Dimetylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]- ætanol 2,69 g af det i eksempel 10 a) vundne oxoamid i 200 ml vandfri diætylæter omrøres i 24 timer ved ca. 20°C med 2 g litiumalumi-niumhydrid i 100 ml diætylæter. Hydridoverskuddet destrueres med en mættet vandig natriumsulfatopløsning. Æterfasen skilles fra, vaskes, tørres og koncentreres til en olie som indeholder 2-dimetylami-no-1-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol forurenet med en stor mængde af den tilsvarende indanylanalog. De to forbindelser adskilles ved kromatografi på aluminiumoxyd med diætylæter/metanol som elueringsmiddel. Det således vundne produkt omdannes til hydro-genoxalatet af den i overskriften angivne forbindelse i acetonitril-opløsning. Smp. 133-134°C.
Eksempel 11 2-t-Butylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol 6 ml af en 2M opløsning af n-butyllitium i hexan sættes dråbevis under nitrogen til en under omrøring værende suspension af pulverformigt trimetylsulfoniumjodid i 30 ml vandfri tetrahy-drofuran ved 0°C. Efter omrøring i 5 minutter tilsættes en opløsning af 2,Og spiro-( cyklopentan-1,1'-inden)-3'-karbaldehyd i 25 ml tetrahydrofuran. Omrøringen fortsættes ved 0°C i 1 time hvorpå der til opløsningen af det resulterende 2-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-oxiran sættes 1,0 g t-butylamin og blandingen får lov til at komme op på ca. 20°C. Efter 24 timer tilsættes 200 ml vand og opløsningen ekstraheres tre gange med diætylæter. De forenede ekstrakter vaskes, tørres og koncentreres til ca. 50 ml. Et overskud af hydrogenklorid tilsættes og det udfældede salt opsamles og krystalliseres fra ætanol; smp. 292°C.
På en analog måde fremstilledes følgende forbindelser ud fra de tilsvarende aldehyder, aminer og syrer.
2-Metylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol, hydro-klorid: smp. 217°C.
17 150538 2-Amino-1-[spiro-(cyklopropan-1,1'-inden)-31-yl]-ætanol, fri base: smp. 133-134°C.
2-Dimetylamino-l-[spiro-(cyklopentan-lf11-inden)-31-yl]-ætanol/ hy-drogenoxalat: smp. 134°C.
2-Amino-1-[spiro-(cyklohexan-1,11-inden)-31-y1]-ætanol, hydrogen-fumarat: smp. 117°C.
Eksempel 12 2-Isopropylamino-l-[spiro-(cyklopentan-lf1'-inden)-3'-yl]-atanol 5,0 g 2-amino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol koges under tilbagesvaling med 50 ml acetone i 12 timer og overskuddet af acetone fjernes under nedsat tryk. Det således vund-ne rå N-isopropylidenderivat opløses i 50 ml diætylæter og sættes langsomt til en under omrøring værende blanding af 2,0 g litiumalu-miniumhydrid og 200 ml diætylæter. Efter omrøring i ca. 12 timer nedbrydes hydridoverskuddet med vandig natriumsulfatopløsning. Æter-fasen skilles fra, tørres med natriumsulfat og koncentreres til dannelse af en gullig viskos olie. Denne olie opløses i 100 ml acetonitril og sættes til en varm opløsning af 2,10 g oxalsyre i 500 ml acetonitril. Ved afkøling danner opløsningen farveløse krystaller af hydrogenoxalatet af den i overskriften angivne forbindelse. Krystallerne opsamles og omkrystalliseres fra acetonitril, smp. 180°C.
Eksempel 13 2-Metylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol 2,o6 g ætylklorformiat sættes dråbevis ved ca. 7°C til en under omrøring værende blanding af 3,35 g 2-amino-l-[spiro-(cyklo-pentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol i 50 ml kloroform og 0,9 g natri-umhydroxyd i 20 ml vand. Efter 2 timer skilles kloroformfasen fra og den vandige fase ekstraheres to gange med kloroform. De forenede kloroformopløsninger tørres og koncentreres under nedsat tryk. Den således vundne rå 2-ætoxykarbonylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol opløses i 50 ml tetrahydrofuran og sættes dråbevis til 1,8 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran.
Efter tilbagesvaling i 3 timer afkøles blandingen og sønderdeles med fet lille overskud af mættet natriumsulfatopløsning. Det faste 150538 18 bundfald filtreres fra og vaskes med tetrahydrofuran. De forenede vaskevæsker og filtratet tørres og opløsningsmidlet fjernes derefter under nedsat tryk. Den tilbageværende olie krystalliserer ved skrabning. Krystallisation fra diisopropylæter giver den i overskriften angivne forbindelse med smp. 134°C.
2-Ætylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,11-inden)-31-yl]-ætanol vindes på tilsvarende måde ved anvendelse af eddikesyreanhydrid i stedet for ætylklorformiat og reduktion af det rå N-acetylderivat. Den frie base vindes som en olie, der omdannes til hydrokloridet ved behandling med hydrogenklorid i diætylæter; smp. er 227°C efter krystallisation fra isopropylalkohol. Et identisk produkt vindes ved reduktion af råt 2-acetamido-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol-acetat vundet ved behandling af 2-amino-l-[spiro-(cyklopentan-1, 1'-inden)-3'-yl]-ætanol med acetylklorid i diætylæter indeholdende et overskud af triætylamin, fjernelse af det udfældede triæ-tylamin-hydroklorid ved filtrering og inddampning af filtratet.
Eksempel 14 2-Metylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-31-yl]-ætanol 1 g fosgen sættes til 2,9 g dimetylamino-1-[spiro-(cyklopentan-1, 1'- inden) -3' -yl] -ætanol i 25 ml benzen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter og koges derpå under tilbagesvaling i 2 timer. Afdampning af opløsningsmidlet under nedsat tryk giver en olie som krystalliserer. Omkrystallisation fra diisopropylæter giver et rent produkt med smp. 75-77°C. 2 g af denne forbindelse, 3-metyl-5-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-oxazoliden-2-on koges under til-bagasvaling i 2 timer med en opløsning af 5 g kaliumhydroxyd i 50 ml ætanol og 10 ml vand. Det meste af opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk, der tilsættes 25 ml vand og aminen ekstraheres over i kloroform. Tørring og afdampning af opløsningsmidlet giver den i overskriften angivne, krystallinske forbindelse, som efter omkrystallisation fra diisopropylæter smelter ved 133-134°C.
Eksempel 15 2-Dimetylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-31-yl]-ætanol 0,7 g ætylklorformiat og o,3 g natriumhydroxyd opløst i 10 ml vand sættes til 1,3 g 2-metylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'- 150538 19 inden)-3'-yl]-ætanol i 25 ml kloroform. Blandingen omrøres kraftigt i 2 timer ved ca. 10°C. Kloroformlaget skilles fra, vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet fjernes under vakuum og den tilbageværende rå 2-(N-ætoxykarbonyl-N-metylamino)-1-[spiro-(cyklo-pentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol opløses i 75 ml tetrahydrofuran og sættes til 2,0 g litiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Blandingen koges under tilbagesvaling i 3 timer og hydridoverskuddet sønderdeles med et lille overskud af en mættet vandig natriumsulfatop-løsning. Det udfældede uorganiske salt filtreres fra og vaskes med tetrahydrofuran. De forenede vaskevæsker og filtrat tørres over natriumsulfat og opløsningsmidlet fjernes under nedsat tryk. Den rå, i overskriften angivne forbindelse opløses i acetonitril og behandles med et lille overskud af oxalsyre opløst i acetonitri. Det lang- . somt aflejrede hydrogenoxalat opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra acetonitril; smp. 133-134°C.
Eksempel 16 2-Trimetylainmonio-l- [spiro- (cyklopentan-1,1 * -inden) -31 -yl] -ætanol 8 g metyljodid sættes til 1,3 g 2-dimetylamino-l-[spiro- . cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol i 100 ml diætylæter. Blandingen holdes i 24 timer og det udfældede metjodid opsamles ved filtrering; smp. 115-120°C (sønderdeling).
Eksempel 17 2-Dimetylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol-N-oxyd 5,4 g 2-dimetylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol, 2,3 g 30%'s hydrogenperoxyd og 10 ml metanol blandes og holdes i 2 dage ved ca. 20°C. Opløsningen inddampes til tørhed og det faste stof tørres under vakuum over fosforpentoxyd for at fjerne vand. Efter krystallisation fra vandfrit acetone/diisopropylæter smeltede krystallerne af den i overskriften angivne forbindelse ved 151°C.
Eksempel 18
Opspaltning af 2-metylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,11-inden)-31 -yl]-ætanol 150538 20 12 g (+)-2-metylamino-l-[spiro-(cyklopentan-1,1"-inden)-3"-yl]-ætanol opløses i 75 ml ætanol og sættes til en opløsning af 15 g D(-)-vinsyre i 300 ml vand ved ca. 20°C. Blandingen koncentreres under nedsat tryk til 200 ml og holdes natten over ved 4°C. Det krystallinske bundfald opsamles og omkrystalliseres fra vand indtil der vindes konstant specifik drejning, hvilket kræver 3 til 5 omkrystallisationer. (-)-2-metylamino-l-[spiro-(cyklopentan- 1,11 -inden) -3 r-yl] -ætanol- (-)-hydrogentartratet smelter ved 79-83°C, α = -32,6° (c=l i vand).
Den oprindelige modervæske og væskerne fra de to første omkrystallisationer forenes og gøres alkalisk med 2N natriumhydroxydopløsning. Den frie base ekstraheres over i diklormetan og ekstrakten vaskes og tørres. Efter afdampning af opløsningsmidlet behandles den rå base i 300 ml ætanol med 5,5 g L(+)-vinsyre i 300 ml vand på den måde der er beskrevet for fremstillingen af (-)-saltet. (+)-2-metylamino-l- [spiro-(cyklopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-ætanol-(+)-hydrogen-tartratet smelter ved 85-90°C, α = +34,4° (c=l i vand).
De omhandlede forbindelsers farmakologiske engnskaber demonstreredes ved følgende prøver.
Virkning på isoleret vas deferens fra rotte
Han-albinorotter vejende 250-350 g bedøvedes med diætylæter hvorpå de dekapiteredes. Vas deferens fjernedes, befriedes fra mesen-teriale vedhæng og nedsænkedes derpå i Kreb's bikarbonatopløsning (Hukovic, 1961). Der blev forbundet tråde til begge ender af organet. Den fjerneste del blev bundet til en fast stift i organbadet og den nærmeste del til en kraft-forskydning-transducer forbundet til et registreringssystem. Organbadet havde et rumfang på 10 ml og var omgivet af en vandkappe på 31°C og badet gennemluftedes med 93,5% 02 og 6,5% C02· Organets belastning indstilledes til 0,5 g. Vas deferens fik lov til at stabilisere i 15 minutter før der blev optaget dosis-reaktions-kurver.
Der blev anvendt teknikken til fremstilling af kumulativdos is/reaktion-kurver i overensstemmelse med van Rossum (1963). Det stimulerende lægemiddel, noradrenalin (NA), sattes til badet på en sådan måde at der blev opnået geometrisk stigende koncentrationer i organbadet uden mellemliggende vask. Efter hver indsprøjtning af NA fik organet lov til at trække sig sammen indtil der var nået en ligevægtstilstand, og derpå tilsattes den næste dosis NA. Denne procedure blev gentaget indtil der ikke opnåedes nogen yderligere stig- 150538 21 ning i kontraktion. NA-doseringen tilpassedes således at det gav et koncentrationstrin i badet på 1/2 log 10. Det afprøvede koncen- _8 -a -4 trationsinterval var 10 - 10 M, 3-10 M plus maksimal virkning -5 -4 ved 3*10 og 10 M. Forbindelser med formel I, betegnes som 2-12, og sammenligningsforbindelser 13-15, afprøvedes ved samme teknik.
Forbindelserne svarer til den nedenfor viste formel bortset fra 12 3 hvor der er angivet andre værdier for R , R og R . Prøveresultaterne er vist i tabel 1.
Tabel 1
U
Struktur: lj
Forb. R Tærskel EC5Q,M Max.effekt, Antal nr. Κοηο.,Μ % af NA max. forsøg
6 -S
1. noradrenalin 10 3.10 100 10 2. -CH(OH)-CH2NH2 10“7 4.10"7 100 7 3. -CH(QH)-CH2NHCH3 3.1θ"8 1,5.10-7 100 10 4. -CH(OH)-CH2NHC2H5 5.10-7 1,5.10-6 85 2 5. -CH(OH)-CH2N(CH3)2 10-5-10"4 - 50 2 ^H3 in-6 6. -CH (OH) -CHLNHCH'''^ -6 2 \ 4.10 0 90 2 CH3 3-10"6 7. -CH(0H)-CH2NH ; 10_6 R1,R2 =- 3.10"6 1,5,10 120 2 8. -CH(OH)-CH9NH ; 3.10-7 2.10-6 100 2 12 λ i.
R=R=H
9. -CH(OH)-CH?NH2; 3.10"6 1,5.10-5 70 2 12 R ,R = -(CH2)3- 10. -CH(OH)-CH2NH2; 5.10-6 5.1θ"5 65 2 R3=CH30-i stilling 5 11. (-)-form af nr. 3 , 3.10"8 7.10~8 90 2 12. (+)-form af nr. 3 5.10-6 - 35 2 --T-2-;----— * R og R er en direkte binding i forbindelse nr.' 7.
150538 22 (tabel 1 fortsat)
Forb. R Tærskel ECt.f),M Max. effekt, Antal nr._Kone, ,M_% af NA max, forsøg
O
II
13. -C-CH2N(CH3)2 - 02 14. nr. 3 uden dobbeltbinding - - 03 15. -ch2ch2nh(ch3) - 0
Det fremgår af de ovenfor viste forsøgsresultater at virkningen i høj grad er strukturspecifik. Således er den tilsvarende keton uaktiv, se sammenligningsforbindelse nr. 13. Desuden forsvinder virkningen når indendobbeltbindingen hydrogeneres (se sammen-ligningsforbindelse nr. 14) eller når hydroxylgruppen fjernes (se sammenligningsforbindelse nr. 15).
Virkning på urethra-strimmel fra kat og aorta-strimmel fra kanin
Der anvendtes voksne han og hunkatte vejende 2-5 kg. Dyrene bedøvedes med pentobarbital, 30-50 mg/kg intraperitonealt. Der blev foretaget abdominal incision og blæren og urethra dissekeredes fri og blev skåret. Blæren og urethra anbragtes i en Tyrode-opløsning ved stuetemperatur. Der blev draget omsorg for at holde vævet fugtigt under præparationen. Blæren blev skåret væk og urethra blev skåret på langs. Segmenter med en bredde på 2-3 mm anbragtes i et organbad med Tyrode-opløsning ved 37°C og blev forbundet med en strain gauge transducer således at den isometriske tension kunne registreres. Præparatet blev holdt på pH 7,5 ved at gennemboble opløsningen med en blanding af 93,5 rumgangs% 02 og 6,5 rumfangs! C02· Denne forsøgsopstilling gør det således muligt at registrere cirkulær muskelaktivitet som isometriske tensionsforandringer. Den indledende tension blev indstillet på ca. 0,5 g. Efter montering fik præparatet lov til at stå 1 time til akclimati sering før forsøget startedes. Alle registreringer blev foretaget ud fra basislinien. Lægemidlet sattes direkte til organbadet og der blev optegnet kurver for forholdet mellem kumulativ dosis og reaktion. Noradrenalin er konsekvent blevet anvendt som referencelægemiddel for agonistisk virkning. De som agonistiske midler afprøvede forbindelser var noradrenalin-bitartrat (NA) og den ovenfor angivne forbindelse nr. 3. Forsøgsresultaterne er vist i tabel 2 nedenfor, som også viser resultaterne fra tilsvarende prøver på aortastrimler fra kanin
1S053S
23 for derved at illustrere de omhandlede forbindelsers selektive virkning på urethra.
Tabel 2 EC5Q-værdier
Forbindelse nr. 3 NA index
___ nr.3/NA
-7 -5
Urethra- (6,9+3,6)xl0 M (2,7+0,4)xl0 M ^ 40 strimmel (kat)
Aorta- (4,5+1,4)x10~8M (1,8+0,8)x10“7M 'v 4 strimmel (kanin)

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive parvist disubstituerede indenderivater med den almene formel R ~ - R2 CH2.CH2 ^ CH-CH„-NC 1 \ 5 OH ^\R 12 12 hvor R og R hver er hydrogenatomer eller hvor R og R tilsammen danner en direkte binding eller en alkylengruppe -(CH,) -, hvor n
2. XI er et helt tal fra 1 til 4, ΈΓ er hydrogen, en alkoxygruppe med 1-3 kulstofatomer eller et halogenatom og hvor R^ og R^, der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 4 5 1-4 kulstofatomer eller hvor R og R tilsammen danner en alkylen-gruppe -(CHj)^, ^vor m er et ^ra 3 til 6/ eller tilsva rende aminoxyder, kvaternære ammoniumforbindelser eller salte med fysiologisk acceptable syrer, kendetegnet ved at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel Ring-CH-CH 9-X I II OH 4 5 med en amin med formlen NHR R , hvor Ring er en gruppe med formlen R1_“ R2 I I QH2CH2 150538 X 2 3 4 5 i hvilke formler R , R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og hvor X er en reaktionsdygtig afspaltelig gruppe, eller b) reducerer en forbindelse med formlen Ring-CO-Z IV hvor Ring har den ovenfor angivne betydning og Z er en aminometyl-gruppe -d^-NR^R^ eller en gruppe der kan omdannes til en sådan ami-nometylgruppe under sådanne betingelser som vil reducere gruppen CO til hvor R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger, eller c) reducerer en forbindelse med formlen Ring-CH-Y I v OH hvor Ring har den ovenfor angivne betydning og Y er en gruppe der 4 5 4 5 kan reduceres til en aminometylgruppe -CH2NR R , hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller d) oxyderer en forbindelse med formlen 1 2 R^ -R I I vi C^_CH2 xh-ch2-n ^ \r5 til dannelse af en forbindelse med formlen Ri-E2 I I CH, CH9 _ z . vii H3—føfi S. s*--CH-CH0-N -Z I 2 \ 5 OH OH ^ R eller 150533 ti ch2 ch2 r3 —ioTi r4 VI11 -\^—^H2-ch2-N^ ^ hvorefter den vundne forbindelse VII eller VIII underkastes vand- fraspaltning eller omlejres til dannelse af en forbindelse med 1 2 3 4 5 formel I, i hvilke formler R , R f R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller e) omsætter et epoxyd med formlen |L-r2 CH-CH-, V 2 med en amin med formlen NHR^R3, i hvilke formler r\ r^, r^ Qg 5 R har de ovenfor angivne betydninger, eller f) fjerner en aminobeskyttelsesgruppe fra en forbindelse med formlen t~f CH0 CH0 X R3-foj_[1 ,« ^ CH-CH0-N--- I "^\r5, OH R
DK344778A 1977-08-05 1978-08-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive parvist disubstituerede indenderivater eller tilsvarende aminoxyder, kvaternaere ammoniumforbindelser eller salte med fysiologisk acceptable syrer DK150538C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3294777 1977-08-05
GB3294777 1977-08-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK344778A DK344778A (da) 1979-02-06
DK150538B true DK150538B (da) 1987-03-23
DK150538C DK150538C (da) 1987-10-12

Family

ID=10346367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK344778A DK150538C (da) 1977-08-05 1978-08-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive parvist disubstituerede indenderivater eller tilsvarende aminoxyder, kvaternaere ammoniumforbindelser eller salte med fysiologisk acceptable syrer

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4218472A (da)
EP (1) EP0000825B1 (da)
JP (1) JPS5444651A (da)
AT (1) AT367018B (da)
AU (1) AU527825B2 (da)
CA (1) CA1109066A (da)
DE (1) DE2861735D1 (da)
DK (1) DK150538C (da)
ES (1) ES472291A1 (da)
FI (1) FI71724C (da)
IE (1) IE47716B1 (da)
IT (1) IT1099587B (da)
NO (1) NO147420C (da)
NZ (1) NZ188037A (da)
PT (1) PT68383A (da)
ZA (1) ZA784349B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4331549A (en) * 1980-04-21 1982-05-25 The Dow Chemical Company Hydraulic fluids containing cyano derivatives of ketones
KR100595963B1 (ko) * 2004-04-13 2006-07-05 한국화학연구원 인덴 유도체 및 이의 제조방법
KR101959636B1 (ko) * 2017-10-25 2019-07-04 경북대학교 산학협력단 인데엔 화합물을 유효성분으로 함유하는 골 재생 및 골 질환 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE371190B (da) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
US2532292A (en) * 1947-12-12 1950-12-05 Searle & Co Diarylmethyl ethers of amino alkanols
DE955594C (de) * 1953-11-15 1957-01-03 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoindanen
US2914561A (en) * 1957-08-06 1959-11-24 Wm S Merrell Co Amine derivatives of triphenylethylene
US2987442A (en) * 1959-02-17 1961-06-06 Smith Kline French Lab Method of treating hypertension with [2-(2, 6-dimethylphenoxy)-propyl]-trimethyl ammonium salts
US2971001A (en) * 1959-10-21 1961-02-07 Wm S Merrell Co Quaternary salts of triphenylethanols, -ethylenes, and -ethanes
US3205136A (en) * 1962-12-24 1965-09-07 Smith Kline French Lab Antidepressant phenyloxyalkylamines
US3255249A (en) * 1963-04-26 1966-06-07 Ici Ltd 2-branched lower alkyl-amino-1-(indan-, hydrogenated indan- and hydrogenated naphth-2-yl) lower alkanols
GB1059968A (en) * 1964-01-20 1967-02-22 Ici Ltd Naphthalene derivatives
US3532752A (en) * 1965-12-30 1970-10-06 Merck & Co Inc 1-alkylidene-3-indenyl aliphatic amines
GB1187255A (en) * 1966-12-01 1970-04-08 Mead Johnson & Co 0-(2-Dimethylaminoethyl)-1-Phenylindene-N-Oxide, Acid Addition Salts thereof, and Process for Preparing the same
CH540221A (de) * 1968-03-20 1973-08-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen
US4136116A (en) * 1968-05-03 1979-01-23 Hoffmann-La Roche Inc. Tricyclic compounds
US4127675A (en) * 1968-11-12 1978-11-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-indenes and method of use
US3940443A (en) * 1973-06-07 1976-02-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Amino ethanol-indane and tetrahydronaphthalene derivatives
FR2363327A1 (fr) * 1976-08-31 1978-03-31 Continental Pharma Nouveaux amino-alcools heterocycliques, leurs sels et leur procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NO147420C (no) 1983-04-06
IT1099587B (it) 1985-09-18
AU3857878A (en) 1980-02-07
ZA784349B (en) 1979-07-25
FI71724C (fi) 1987-02-09
IE781561L (en) 1979-02-05
JPS6344737B2 (da) 1988-09-06
CA1109066A (en) 1981-09-15
DK150538C (da) 1987-10-12
US4218472A (en) 1980-08-19
DE2861735D1 (en) 1982-05-27
DK344778A (da) 1979-02-06
EP0000825B1 (en) 1982-04-14
EP0000825A1 (en) 1979-02-21
AT367018B (de) 1982-05-25
NO782651L (no) 1979-02-06
NO147420B (no) 1982-12-27
PT68383A (en) 1978-09-01
AU527825B2 (en) 1983-03-24
FI782382A (fi) 1979-02-06
IE47716B1 (en) 1984-05-30
ES472291A1 (es) 1979-02-16
IT7826404A0 (it) 1978-08-02
JPS5444651A (en) 1979-04-09
NZ188037A (en) 1984-07-06
FI71724B (fi) 1986-10-31
ATA563378A (de) 1981-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2107484C (fr) Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH635813A5 (fr) 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicament les contenant.
NO151411B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-2-hydroksy-3-alkylenaminopropan-derivater
FI86175C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat.
EP0051917B1 (en) Benzofuran ethanolamine derivatives, processes for their preparation, and their use in medicine
EP0031753B1 (fr) Nouveaux dérivés de la (pipéridyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 éthanone, produits intermédiaires et procédés pour leur préparation, et leur utilisation comme médicaments
JPS6330894B2 (da)
EP1214313B1 (fr) Heteroaryloxypropanolamines comme agonistes du recepteur beta3-adrenergique
DK150538B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive parvist disubstituerede indenderivater eller tilsvarende aminoxyder, kvaternaere ammoniumforbindelser eller salte med fysiologisk acceptable syrer
SU493958A3 (ru) Способ получени производных 1-фенокси3-аминопропан 2-ола
US3700692A (en) 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes
EP0564358A1 (fr) Nouveaux dérivés spiraniques du 3-amino chromane, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH11158179A (ja) 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物
EP0322263B1 (fr) Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US3894051A (en) N-methylenedioxyphenylalkyl)-{62 -(alkyl)-disubstituted phenethylamines
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
FR2512443A1 (fr) Derives de phenoxy-3 propanol-2, leur preparation et leur application en therapeutique
Schwender et al. . beta.-Adrenergic blockade by 3-[3-(substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5-hydroxybenzyl alcohols
EP0217135B1 (en) Spiro[benzofuran-2(3H), 1&#39;cycloheptane]s, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
US4045560A (en) 2-Morpholine containing methano or ethano anthracene compounds
EP0259228B1 (fr) Dérivés 5-aminoéthylés de l&#39;oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US5703113A (en) Benzopyran derivatives
CA1085841A (en) Aryloxy proplamines, their preparation and use thereof
WO1994020466A1 (fr) Nouveaux derives de la phenoxy-2 ethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2518992A1 (fr) Nouveaux derives aminoalcoxy aromatiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed