DK150151B - Fremgangsmaade til fremstilling af vandige injicerbare oploesninger af sulfamethoxazol eller sulfadoxin og en sulfonamidpotentiator - Google Patents

Description

150151

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af vandige injicerbare opløsninger af sulfamethoxazol eller sulfadoxin og en sulfonamidpotentiator.

Antibakterielle præparater indeholdende sulfamethoxazol 5 og trimethoprim er angivet i US patentskrift nr. 3 515 783.

Parenterale opløsninger af sulfamethoxazol og trimethoprim indeholdende de følgende med vand blandbare opløsningsmidler er angivet i US patentskrift nr. 3 551 564: polyethylenglycolethere af tetrahydrofurfurylalkohol, di-10 methylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, di ethyl acetamid, 1,2-propylenglycol, di-(l,2-propylengly-col), 1,3-butylenglycol, giycerolformal, diethylenglycol og polyethylenglycol indeholdende 2-15 ethylenoxid-grupper.

15 US patentskrift nr. 3 985 876 angiver opløsninger af trimethoprim med forskellige sulfonamider, herunder sulfamethoxazol og sulfadoxin, i en blanding af 10-60 % vand og 30-90 % organiske opløsningsmidler, såsom dimethyl-og diethylacetamid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, 20 glycerolformal og forskellige glycoler.

US patentskrift nr. 4 018 889 angiver oxytetracyclin-opløsninger indeholdende fra omkring 1 til omkring 40 % oxytetracyclin i et vandigt medium indeholdende fra omkring 10 til omkring 50 vægt-% 2-pyrrolidon og fra om-25 kring 0,8 til omkring 1,3 molære mængder af en farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse, som er opløselig i den nævnte opløsning, hvilken opløsning har en pH-værdi i området fra omkring 7,5 til omkring 9,5.

Fra dansk patentskrift nr. 136 934 kendes en fremgangs-30 måde til fremstilling af en klar stabil injicerbar opløsning indeholdende et sulfonamid og en potentiator, . 150151 2 hvorved sulfafurazol i form af dets diethanolaminsalt og lactatet af diaveridin eller trimethoprim opløses i en blanding af vand, propylenglycol og N-methylpyrro-lidon, hvor vandindholdet er fra 10 til 50 vægt/vol.-%, 5 propylenglycolindholdet fra 15 til 30 vægt/vol.-% og N-methylpyrrolidonindholdet fra 20 til 40 vægt/vol. - % og præparatets pH-værdi er 5,5 til 7,5. Anvendelsen af sulfamidet i form af dets diethanolaminsalt er nødvendig for at undgå høj alkalinitet eller dannelse af et 10 bundfald ved neutralisering af opløsningen.

Det har nu ifølge opfindelsen overraskende vist sig, at der kan fremstilles stabile injicerbare opløsninger med relativt høje koncentrationer af to andre sulfonamider, nemlig sulfamethoxazol eller sulfadoxin, og potentiatoren 15 trimethoprim, når de frie former af et af disse sulfonamider og trimethoprim opløses i en vandig 2-pyrrolidonopløs-ning, og pH-værdien om nødvendigt indstilles til 7-9,5.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende 20 del anførte.

De sulfonamider, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sulfamethoxazol og sulfadoxin. De opløses i koncentrationer på 10-20 vægt/vol.-%. Den foretrukne koncentration er omkring 20 vægt/vol.-%.

25 Sulfamethoxazol [N1-(5-methyl-3-isoxazolyl)sulfanilamid] er især beskrevet i US patentskrift nr. 2 888 455·

Sulfadoxin [N1-(5 > 6-dimethoxy-4-pyrimidyl)sulfanilamid] er beskrevet i US patentskrift nr. 3 132 139·

Trimethoprim anvendes også ved fremgangsmåden ifølge opfin-3Ό delsen som et forstærkende middel i koncentrationer på 3-5 vægt/vol.-%. Den foretrukne koncentration er omkring 4 vægt/vol.-%.

3 150151

Trimethoprim [2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimi-din] er beskrevet i US patentskrift nr. 2 909 522.

2-Pyrrolidon er til stede som et hjælpeopløsningsmiddel for sulfonamidet og trimethoprim i en koncentration på 60-80 5 vægt/vol.-%.

2-Pyrrolidon er også kendt som 2-pyrrolidinon, 2-oxopyrro-lidin, a-pyrrolidon og 2-ketopyrrolidin. Det har en oral LDjjq på 8 g/kg hos rotter og 3,8 g/kg ved intraperitoneal injektion hos mus.

10 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen indstilles opløsningens pH-værdi om nødvendigt til pH 7-9,5. pH-værdien kan indstilles ved hjælp af en base, der er farmaceutisk acceptabel, såsom monoethanolamin.

Som en eventuel ingrediens kan polyvinylpyrrolidon med 15 en gennemsnitsmolekylvægt på fra 5 000 til 100 000 (K-12 til -30) også sættes til opløsningen i en koncentration på 1-5 vægt/vol.-%. Den foretrukne polyvinylpyrrolidon til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en gennemsnitsmolekylvægt på fra 10 000 20 til 17 000 (hvor K-værdien er 17). Den er delvis til stede som opløsningsfremmende middel og kan forbedre vævstolerancen.

Som eventuelle hjælpeopløsningsmidler kan ingredienser, såsom propylenglycol, polyethylenglycoler, benzylalkohol, 25 dimethylacetamid, ethyllactat og glycerolformal sættes til opløsningen i koncentrationer på 0,5-30 vægt/vol.%.

Stabiliteten af disse opløsninger til terapeutisk indgiv-ning kan forøges yderligere ved tilsætning af en antioxidant, såsom monothioglycerol i niveauer på 0,1-1 vægt/vol.%.

4 150151

Den primære anvendelse af disse sulfonamidopløsninger er som parenteralt præparat, men de ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger kan også anvendes til topisk påføring.

Disse opløsninger frembringer effektive blodniveauer og 5 tolereres godt i modsætning til de kortvarige blodniveauer og den vævsbeskadigelse, som rutinemæssigt frembringes med de hidtidige stærkt alkaliske vandige sulfonamidopløsninger .

De ifølge opfindelsen fremstillede antibiotiske sulfonamid-præparater er også lette at indsprøjte over et bredt tempe-10 raturområde og er tilfredsstillende fra et fysisk og kemisk stabilitetssynspunkt.

Fremgangsmåden gennemføres fortrinsvis ved først at blande 2-pyrrolidonet med vand og eventuelt andre hjælpeopløsningsmidler. Derpå tilsættes sulfonamidet og trimethoprim, og 15 der omrøres, indtil der dannes en klar opløsning. Derefter indstilles pH-værdien til det ønskede område. Hvis der skal inkluderes polyvinylpyrrolidon, sættes den til vandet ved tidspunktet for iblanding af 2-pyrrolidonet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de 20 følgende eksempler.

5 150151

Eksempel 1-5 _g/100 ml_

Eksempel 1 Eksempel 2 Eksempel 3 Sulfamethoxazol 20,00 20,00 20,00

Trimethoprim 4,00 4,00 4,00 2-Pyrrolidon 60,00 60,00 70,00

Dimethylacetamid - - 10,00

Polyvinylpyrrolidon (K = 17) 5,00 5,00

Glycerolformal - 20,00

Benzylalkohol 0,90 0,90 0,90

Monothioglycerol 0,20 0,20 0,20

Monoethanolamin 4,50 4,50 -

Vand op til 100,00 100,00 100,00 pH 8,8 8,8 7,0

Viskositet cSt ved 25°C 35 31 28

De ovenstående opløsninger blev fremstillet ved at opløse alle ingredienserne i vand, idet sulfamethoxazolet og trimethoprim tilsattes sidst.

Når pH-værdien i eksempel 1 og 2 blev hævet til henholds-5 vis 9,5 og 8,8 med monoethanolamin, blev der opnået lignende opløsninger uden væsentlige viskositetsændringer.

Eksempel 4-5 6 150151 _g/100 ml_

Eksempel 4 Eksempel 5 Sulfadoxin 20,00 20,00

Trimethoprim 4*00 4,00 2-Pyrrolidon 60,00 70,00

Polyvinylpyrrolidon (K=17) 5*00 5>00

Dimethylacetamid 10,00 10,00

Glycerolformal 7 > 50 7 > 50

Benzylalkohol 0,90 0,90

Monothioglycerol 0,20 0,20

Mono ethano lamin 2,00

Vand op til 100,00 100,00 pH 8,7 7,7

Viskositet 1 cSt ved 25°C 49 53

De ovenstående opløsninger blev fremstillet ved at opløse alle ingredienserne i vand, idet sulfadoxinet og trimethoprim tilsattes sidst.

7 1501S 1

Eksempel 6-8 _g/100 ml_

Eksempel 6 Eksempel 7 Eksempel 8

Sulfadoxin 20,00 20,00 20,00

Trimethoprim 4,00 4,00 4,00 2-Pyrrolidon 80,00 80,00 70,00

Polyvinylpyrrolidon (K=17) 5,00

Dimethylacetamid 10,00 10,00 10,00

Benzylalkohol 0,90 0,90 0,90

Monothioglycerol 0,20 0,20 0,20

Monoethanolamin - - 2,00

Vand op til 100,00 100,00 100,00 pH 7,9 8,0 8,4

Viskositet i cSt ved 25 °C 63 28 26

De ovenstående opløsninger hlev fremstillet ved at opløse alle ingredienserne i vand, idet sulfadoxinet og trimethoprim tilsattes sidst.