DK149185B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsilylpropionsyreamider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsilylpropionsyreamider Download PDFInfo
- Publication number
- DK149185B DK149185B DK447279AA DK447279A DK149185B DK 149185 B DK149185 B DK 149185B DK 447279A A DK447279A A DK 447279AA DK 447279 A DK447279 A DK 447279A DK 149185 B DK149185 B DK 149185B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- general formula
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- -1 trialkylsilyl propionic acid amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- UKERIRUZUWGBPW-UHFFFAOYSA-N 3-[decyl(dimethyl)silyl]propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC[Si](C)(C)CCC(O)=O UKERIRUZUWGBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZICDZTXDTPZBKH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1-phenylethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(N)C1=CC=CC=C1 ZICDZTXDTPZBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QATUXQFZMCMCAF-UHFFFAOYSA-N 3-[decyl(dimethyl)silyl]propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCC[Si](C)(C)CCCO QATUXQFZMCMCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000251 cholesterol ester accumulation Effects 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 1
- IBDXZWQCLMSDKQ-FDXOKOSPSA-N i-cholesterol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)CC2)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@@H](O)[C@@]31[C@H]2C3 IBDXZWQCLMSDKQ-FDXOKOSPSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
149185
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte trialkylsilylpropionsyreamider med den almene formel I
cb3 0
B I 3 II
R1 “ Sx - (CH2)2 - C - NH-R 1 CH3 5 hvor R.j betegner ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-22 carbon-atomer, og R betegner enten a) en eventuelt substitueret ar-alkylgruppe med den almene formel
R
c hvor Rg betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, iod, C^ ^-alkyl eller -alkoxy eller trifluormethyl, og Rc betegner hydrogen, C^^-alkyl 10 eller f y li hvor Y" betegner fluor, chlor, brom, iod eller Cj ^-alkyl, eller b) en l-alkoxycarbonyl-2-indolylethylgruppe med den almene formel
t'chhpO
coor4 \n
H
hvor R^ betegner C^_g-alkyl.
149185 2 I USA patentskrift nr. 3.995.059 er der beskrevet carboxylsyreami-der, som er beslægtede med de omhandlede forbindelser med formlen I, og som kan sænke cholesterolindholdet i blod og hindre deponering deraf i leveren hos pattedyr. De ifølge den foreliggende opfindelse 5 fremstillede forbindelser adskiller sig strukturelt fra de tidligere beskrevne forbindelser ved at indeholde et dimethylsubstitueret siliciumatom. Det har overraskende nok vist sig, at disse forbindelser er i stand til at sænke cholesterolesterindholdet i arterievægge hos pattedyr.
10 Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, som har den almene formel la , Γ3 · · R; - SI - (CK2)2 - C - jj. - JH |a ch3 Rcf hvor R'i betegner alkyl med 1-22 carbonatomer, i hvilken gruppe en eventuel forgrening sidder ved et andet carbonatom end o-carbon-15 atomet, Rg har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner Y" 'CHZ~0 hvor Y" betegner fluor, chlor, brom, iod eller alkyl med 1 - 4 carbonatomer.
Særlig foretrukne forbindelser med formlen la er sådanne, hvor R'^ betegner alkyl med 5-22 carbonatomer, i hvilken gruppe en eventuel 20 forgrening sidder ved et andet carbonatom end o-carbonatomet, f.eks. lige kædet Cg_22_alkyl# især Cg _^g-alkyl, navnlig Cg _^-alkyl, og især C^Q-alkyl; Rg betegner hydrogen; og Y" betegner methyl.
149185 3
En anden gruppe af foretrukne forbindelser er sådanne, som har den almene formel Ib fa o
Ri - f - (“2)2 rC-N-a, 'b
ch3 rc2 W
hvor R'i og Rg har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner 5 alkyl med 1 - 4 carbonatomer.
Særlig foretrukne forbindelser Ib er sådanne, hvor R'^ betegner ligekædet alkyl med 8-18 carbonatomer, især med 10 - 18 carbonatomer, og R betegner hydrogen.
3
Rc2 er fortrinsvis methyl.
10 Hvis R har den under a) anførte betydning i forbindelser med formlen I, foretrækkes det, når denne forbindelse indeholder monosubstitueret phenyl, at substituenten sidder i 4-stillingen.
Det foretrækkes også, at R^ er uforgrenet, især ethyl.
Når R eller Y er halogen i de ovenfor anførte definitioner, er disse 15 substituenter fortrinsvis fluor eller chlor, især chlor.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen I er ejendommelig ved, at en amin med den almene formel III
H2N - R III
hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en trialkyl-20 silylpropionsyre med den almene formel IV
CH,, I 3
I IV
I^-Si-iCH^-COOH V
ch3 149185 4 hvor R.j har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf.
Reaktionsbetingelserne for denne acyleringsreaktionstype er i og for sig kendte. Egnede derivater af forbindelser IV omfatter syrechlori-5 der, aktive estere, carbodiimid-additionsprodukt og blandede anhy-drider.
Acyleringsmidlet har fortrinsvis den almene formel II
CHq O O
I 3 U II
R1 - Si - (CH2)2 - C - O - C - ORg II
10 ch3 hvor Rg betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, og R^ har den ovenfor anførte betydning.
Denne omsætning kan udføres uden eller i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether eller et halogeneret car-15 bonhydrid såsom methylendichlorid eliér chloroform, eller et overskud af en forbindelse med formlen III. Methylendichlorid foretrækkes som opløsningsmiddel. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men ligger fortrinsvis mellem ca. -50 og +30°C, fortrinsvis mellem ca. -10 og +20°C. Reaktionen er hensigtsmæssigt til ende på mellem 1 og 72 20 timer, fortrinsvis mellem ca. 4 og 16 timer. De resulterende forbindelser I kan isoleres og renses på sædvanlig måde.
Forbindelserne med formlen II kan fremstilles som angivet i nedenstående reaktionsskema: 149185 5
Reaktionsskema.
CHo i o
R1 — Si— CH2— CH=CH2 VIII
ch3
5 Trin a) H B(R7)9 IX
n / o-n ?H3 ^R8
R1 — Si -(CH2)2- CH2- B ^ VII
CH3 R9 H20 10 Trin b) + 1) base 2) hydroperoxid Ψ CH3
R1-Si-(CH2)2-CH2OH VI
ch3 15 Trin c) oxidation
V
Cl-L i ·»
R«-Si—(CH9)9— COOH IV
iH,
O
20 Trin d) Cl-C-O-Rg V
V + syrebindende middel II
hvor R.j og Rg har den ovenfor anførte betydning, B betegner bor,
Rg og Rg uafhængigt af hinanden betegner en gruppe 149185 6 CH3
Si-(CH2)2-CH2- ch3 hydrogen eller alkyl med 1 - 8 carbonatomer, eller Rg og Rg tilsam-5 men betegner en gruppe med formlen
0““CO
n betegner 1 - 3, og (^7)3.n betegner (alkyl med 1 - 8 carbonatomer)- eller, når n betegner 1, en gruppe med formlen §““Co I reaktionstrin d) omfatter foretrukne syrebindende midler pyridin, triethylamin og drisopropylamin, fortrinsvis triethylamin. Foretrukne 10 opløsningsmidler er aprotiske opløsningsmidler, f.eks. de halogenerede carbonhydrider såsom methylendichlorid og chloroform, eller de aromatiske carbonhydrider såsom benzen eller toluen, og acetonitril. Et foretrukket opløsningsmiddel er methylendichlorid. Reaktionstemperaturen ligger f.eks. mellem -50 og +30°C, især mellem -20 og +20°C.
15 Reaktionen lades løbe f.eks. mellem ca. 10 minutter og 18 timer, fortrinsvis mellem ca. 30 minutter og 3 timer. Produktet kan isoleres på sædvanlig måde. Det er imidlertid hensigtsmæssigt, at forbindelsen med formlen II ikke isoleres, men anvendes in situ ved fremstillingen af slutprodukterne.
20 I trin c) omsættes forbindelsen med formlen VI med et oxidationsmiddel, f.eks. kaliumpermanganat eller, fortrinsvis, chromtrioxid, hensigtsmæssigt under sure betingelser. Foretrukne syrer omfatter mineralsyrerne såsom phosphorsyre, eddikesyre og navnlig svovlsyre.
149185 7
Et egnet opløsningsmiddel er acetone, især acetone i kombination med en lille mængde vand, selvom der også kan anvendes en kombination af vand og andre inerte opløsningsmidler såsom diethylether. Reaktion stemperaturen ligger fortrinsvis mellem ca. -40 og +30°C, især 5 mellem -10 og +5°C. Reaktionen lades løbe mellem ca. 10 minutter og 6 timer, fortrinsvis mellem 2 og 3 timer.
I trin b) omsættes forbindelser med formlen VII med vand, i et første trin med en organisk eller uorganisk base, og i et andet trin med et hydroperoxid, f.eks. et tertiært lavere alkyl-hydroperoxid eller 10 hydrogenhydroperoxid, fortrinsvis tert. buty I-hydroperoxid, i et inert organisk opløsningsmiddel. Egnede baser omfatter organiske baser såsom methyldiisopropylamin, pyridin og, fortrinsvis, triethylamin.
Mindre foretrukne er uorganiske baser såsom alkalimetalhydroxider.
De foretrukne opløsningmidler omfatter dioxan, diethylether og for-15 trinsvis tetrahyd rof uran. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem ca. -20 og +40°C, især mellem 0 og 25°C. Reaktionen lades løbe mellem ca. 3 og 24 timer, fortrinsvis mellem ca. 12 og 16 timer.
Reaktionstrin a) kan hensigtsmæssigt udføres under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen, og i nærværelse af et aprotisk opløsningsmid-20 del. Borreagenset IX indeholder mindst ét aktivt hydrogenatom og er f.eks. BHg eller et alkylborhydrid eller andre borhydrider, der sædvanligvis anvendes til hydroborering, f.eks. 9-borabicyclo[3.3.1]-nonan med formlen
S
eller catecolboran med formlen
CO
25 Midlet anvendes fortrinsvis i form af et tetrahydrofuran/boran-reagens (1:1), f.eks.(BHg.THF). Fortrukne aprotiske opløsningsmidler er ethere såsom diethylether eller tetrahyd rof uran, fortrinsvis det sidste. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem ca. -78° og 149186 8 +100°C, især mellem ca. -10 og +30°C. Reaktionen lades løbe mellem ca. 5 minutter og 12 timer, fortrinsvis mellem ca. 15 minutter og 1 time. Produktet kan isolere på sædvanlig måde, men det foretrækkes imidlertid, at forbindelsen VII ikke isoleres, men anvendes in situ til 5 fremstilling af forbindelser VI.
Mange af forbindelserne VIII er kendte eller kan fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. ved metalorganisk udskiftning af halogen bundet til silicium.
Forbindelserne med formlerne III, V og IX er enten kendte eller kan 10 fremstilles på sædvanlig måde udfra tilgængelige materialer.
Det er klart, at forbindelserne med formlen I kan forekomme i form af optisk aktive isomerer, f.eks. enantiomerer, der kan fremstilles udfra optisk aktive forbindelser III eller adskilles og isoleres på sædvanlig måde, f.eks. ved opspaltning. Sådanne isomere former ligger også 15 indenfor opfindelses omfang.
De omhandlede forbindelser med formlen I har farmakologisk virkning.
Især er forbindelserne med formlen I indiceret til anvendelse til regulering af cholesterolesterindhofdet i arterievæggene hos pattedyr, og de er derfor især indiceret til anvendelse som anti-atherosclero-20 tiske midler, dvs. midler, der kan anvendes til profylaktisk behandling af atheroschlerose og til bekæmpelse af atheroschlerotiske lidelser forårsaget af cholesterolesterakkumulering i arterievæggene. En sådan evne hos forbindelserne med formlen I vises ved kendte forsøgsprocedurer, i hvilke totalcholesterolesterindholdet i dyrkede celler 25 vises at blive reduceret af en testforbindelse i sammenligning med ubehandlede celler, og som f.eks. udføres på følgende måde: A) Cellekultur.
Celler af glat muskulatur fra rhesusaber (fra arterievægge, f.eks.
aortavægge) præpareret ifølge den af K. Fischer-Dzoga et al. [Expe- 30 rimental and Molecular Pathology 18, 162-176 (1973)] angivne metode 2 dyrkes rutinemæssigt i 75 cm 's vævskulturkolbe under anvendelse af 149185 9
Eagles Minimum Essential Medium suppleret med 10%'s føtalt bovinse- 2 rum. Til testning udvælges en 75 cm kolbe med en næsten sammenløbende cellevækst. Cellerne fjernes fra kolbens overflade ved mild enzymatisk behandling med pronase. Efter centrifugering og dekan-5 tering af enzymopløsningen resuspenderes cellepelleten i et passende medievolumen til podning af det ønskede antal 60 ml's vævskulturskåle. 5 ml af den fortyndede cellesuspension afpipetteres i hver skål.
Efter podning mærkes skålene med celletype, dato og kolbens oprindelsesnummer og inkuberes ved 37°C i ca. 5%'s COj-atmosfære i en 10 inkubator med høj luftfugtighed. Når kulturerne er vokset sammen, startes den aktuelle medikamenttestning. Testforbindelser solubiliseres rutinemæssigt i 100% ethanol. En tilsvarende mængde ethanol sættes også til kontrolgrupper. Vævskulturskålene inddeles vilkårligt i grupper. Til én gruppe sættes 5 volumenprocent hyperlipæmisk kaninserum 15 (HRS) (kontrol). Til de resterende grupper sættes 5% HRS og 0,1-1 mg af testforbindelsen pr. 100 ml medium. Skålene sættes tilbage i inkubatoren i yderligere 24 timer. Alle operationer inklusive den sidste inkubering udføres under steril teknik i et laminarstrømsstinkskab. Efter inkuberingsperioden underkastes skålene mikroskopisk 20 undersøgelse med en Zeiss Axiomat med fasekontrastoptik, og kulturernes tilstand optegnes; der tages især hensyn til størrelsen, antallet og konfigurationen af cytoplasmiske inklusioner og til den cellulære morphologi. Mediet fjernes fra kulturerne, og der tilsættes 0,9% na-triumchloridopløsning. Cellerne fjernes fra kolberne ved hjælp af en 25 gummiskraber og overføres til et konisk centrifugemåleglas. Cellerne vaskes 3 gange ved suspendering i isotonisk saltopløsning og centrifugeres ved 800 g i 10 minutter, og overstående væske frasuges.
B) Celleekstraktionsteknik.
En passende mængde isopropylalkohol (ca. 1 ml/mg protein) sættes 30 derefter til cellepelleten, og prøverne lydbehandles med en mikrosonde (140 x 3 mm) i 10 sekunder med "LO"-indstilling på 50 på et Bronwell Biosonik IV. Efter centrifugering i 15 minutter ved 800 g fradekanteres den overstående klare væske, og der udtages en alikvot til chole-sterolanalyse.
149185 10
Remanensen opløses 0,1N natriumhydroxidopløsning, og en alikvot udtages til proteinbestemmelse ved Lowry et al.'s metode (J. Biol.
Chem. 193, 265; 1951).
C) Analyse.
5 Frit cholesterol: isopropylalkoholopløsninger af standarder, prøver og blindværdi (isopropy lal kohol alene) behandles på samme måde. En alikvot på 0,4 ml frit reagens (reagens A, se tabel I nedenfor) sættes til et 10 x 75 mm's engangsreagensglas, hvortil der ér sat 20 yfiter af isopropylalkoholopløsningen, og der blandes. Efter henstand ved 10 stuetemperatur i ca. 5 minutter tilsættes 0,8 ml 0,5N natriumhydroxidopløsning (reagens C, tabel I), og der blandes. Fluorescensen måles med et Aminco-Bowman Spectrophotofluorometer med en excita-tionsbølgelængde på 325 nm og en emissionsbølgelængde på 415 nm.
Der anvendes en cuvette med 1 cm’s iysvej og en Xenon lampe, et 15 IP28 photomultiplierrør og 2 mm spalter.
Tota I cholesterol: der gås frem på samme måde som beskrevet ovenfor for frit cholesterol til bestemmelse af totalcholesterolindholdet, med den undtagelse, at total reagenset (reagens B, tabel I) anvendes i stedet for reagens A, og at prøverne inkuberes i 20 minutter ved 20 37°C før tilsætning af 0,5N natriumhydroxidopløsning (reagens C, tabel I).
Alternativt kan analysen for cholesterol, dvs. trin C) efter trin A) og B), udføres efter den af ishikawa et al. (J. Lipid. Res. 75, 286; 1974) angivne metode.
25 Cholesterolestermængden findes ved at subtrahere mængden af frit cholesterol fra totalcholesterolindholdet i cellerne bestemt ved analysen. Et resultat på en lavere mængde cholesterolester i de cellegrupper, hvortil testforbindelsen er sat, i sammenligning med kontrolgruppen (ubehandlet) viser, at testforbindelsen er virksom ved at 30 reducere cholesterolesterindholdet i cellerne.
11 U9185
TABEL I
Sammensætning af reagenser til cholesterolbestemmelse.
A. REAGENS TIL FRIT CHOLESTEROL
Natriumphosphatbuffer, pH-værdi 7,0 0,05 M 5 Cholesteroloxidase 0,08 U/ml Ræddike-peroxidase 30,00 U/ml p-Hydroxyphenyleddikesyre 0,10 mg/ml
B. REAGENS TIL TOTALCHOLESTEROL Natriumphosphatpuffer, pH-værdi 7,0 0,05 M
10 Cholesterolesterhydrolase 0,08 U/ml
Cholesteroloxidase 0,08 U/ml Ræddike-peroxidase 30,00 U/ml
Natriumtaurocholat 5,00 mM
"Carbowax "®-6000 0,17 mM
15 p-Hydroxyphenyleddikesyre 0,15 mg/ml
C. NATRIUMHYDROXIDOPLØSNING 0,5N
Resultater af mikroskopisk undersøgelse på let tilgængelige hepatoma-celler fra rotter har vist sig at være indikative for testforbindelser-nes evne til generelt at sænke cholesterolesterindholdet i celler og 20 dermed også evne til at sænke cholesterolesterindholdet i arterievægge, idet nedsat forekomst af store, talrige og/eller massive cytoplas-miske inklusioner og visse andre morfologiske faktorer har en klar relation til en relativt stor procentvis sænkning ved forsøg i fuld målestok som ovenfor beskrevet.
25 Nedenfor ér angivet en tabel over resultater, der er opnået i "Test 1" og "Test 2". Test 1 er anvendt til screening af forbindelser for deres evne til generelt at sænke cholesterolesterindholdet i celler, og denne test er udført på let tilgængelige rotte-hepatomaceller. For nogle forbindelser har man anvendt mikroskopisk undersøgelse, for 30 andre forsøg i fuld målestok. Aktivitet ved denne test er indikativ for 149185 12 forbindelsernes potentielle virkning i forbindelse med celler fra arterievægge. I Test 2 er der anvendt celler fra den glatte muskulatur i arterievægge hos rhesusaber, idet man for én forbindelses vedkommende har foretaget en mikroskopisk undersøgelse, medens der med de 5 øvrige forbindelser har været udført forsøg i fuld målestok. I tabellen er der således resultater både af tests, der er udført i fuld målestok, nemlig tests, for hvilke resultaterne er angivet med tal, og af tests, der kun er evalueret mikroskopisk.
Den angivne procentvise sænkning er den, der opnås i sammenligning 10 med ubehandlede kontroldyr som beskrevet ovenfor.
TABEL II
Forbindelse Test 1 Test 2 fremstillet Koncentra- Sænkning af Koncen- Sænkning af ifølge ek- tion cholesterol- tration cholesterol- 15 sempel nr. vg/ml ester yg/ml ester 2 1 -82% 4 1,1 -42% 1 -26% , 5 1,1 -73% 20 6 1 betydelig 1 betydelig 7 1,1 svag 9 1 moderat 1 -37% 10 1 moderat 25 Der kan ikke drages nogen slutninger vedrørende forbindelsernes virkning ud fra, om en forbindelse er underkastet Test 1 eller Test 2, eller om der er foretaget forsøg i fuld målestok eller anvendt mikroskopisk undersøgelse.
Til de ovennævnte anvendelser ligger en indiceret egnet daglig dosis 30 på mellem 10 og ca. 5000 mg, hensigtsmæssigt administreret i deldoser på 2,5 - 2500 mg 2 - 4 gange daglig eller som retardform.
149185 13
Til anvendelsen af forbindelser med formlen la er en indiceret egnet daglig dosis ca. 10 - ca. 1000 mg, hensigtsmæssigt administreret i deldoser på mellem 2,5 og 500 mg 2 - 4 gange daglig eller som retar df orm.
5 Med hensyn til forbindelser med formlen Ib er en indiceret egnet daglig dosis på ca. 100 - ca. 5000 mg, fortrinsvis på ca. 100 - 2000 mg, hensigtsmæssigt administreret i deldoser på mellem 25 og 2500 mg 2-4 gange daglig eller som retardform.
Forbindelserne kan blandes med sædvanlige farmaceutisk tolerable 10 fortyndingsmidler og bærestoffer og, eventuelt, andre excipienser, og de kan administreres i sådanne former som tabletter eller kapsler.
De nedenfor anførte fremstillinger (af udgangsmaterialer) og eksempler illustrerer opfindelsen:
Fremstilling 1: 15 4,4-Dimethyl-4-sila-tetradecen-1, forbindelse VIII.
Under nitrogenatmosfære sættes 205 g (0,928 mol) 1-bromdecan til en omrørt blanding af 73 g magnesiumspåner (3,04 mol), 570 ml absolut tetrahydrofuran og 183 g (172 ml, 1,42 mol) dimethyldichlorsilan med sådan hastighed, at reaktionstemperaturen efter initiering og med 20 ydre køling ikke stiger til over 40°C. Efter tilsætning og afslutning af den exoterme reaktion omrøres blandingen i én time ved 40°C. En Gilman-test på en prøve viser, at alt Grignard-reagenset er opbrugt.
Den resulterende blanding inddampes i vakuum under strengt vandfrie betingelser. Den resulterende halvfaste masse omrøres ved ca. 45 -25 65°C, medens der tilsættes 218 g (1,8 mol) allylbromid og 400 ml absolut tetrahydrofuran. Den exoterme reaktion reguleres ved afkøling. Omrøringen fortsættes ved 60°C i 16 timer. Blandingen afkøles, 2 liter hexan tilsættes, og indholdet hældes ud i 318 g ammoniumchlo-rid opløst i vand med is. Den organiske fase fraskilles efter tilsæt-30 ning af noget ligroin. Produktet vaskes med 3 portioner vand, tørres med vandfrit natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Råpro- 149185 14 duktet fraktioneres gennem en pakket kolonne, hvorved der fås fraktioner af 4,4-dimethyl-4-sila-tetradecen-l; kogepunkt 69 -81°C/0,015 - 0,030 mm Hg.
Fremstilling 2: 5 4,4-Dimethyl-4-sila-tetradecanol, forbindelse VI.
Under nitrogenatmosfære sættes 270 ml 1M boran i tetrahyd rof uran (0,81 ækvivalenter), medens temperaturen holdes på under 25°C, til 166,4 g (0,69 mol) 4,4-dimethyl-4-sila-tetradecen-1 i 550 ml absolut tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen lades henstå i en 1/2 time ved 10 20°C, hvorefter der forsigtigt tilsættes 10 ml vand for at sønderdele overskydende hydrid (^-udvikling). Når gasudviklingen ophører, tilsættes 140 g (1,39 mol) triethylamin efterfulgt af 93 g (1,03 mol) tert.butylhydroperoxid under afkøling til 5 - 20°C (exoterm). Reaktionsblandingen lades derefter henstå ved 20°C i 16 timer og ind-15 dampes i vakuum ved under 40°C. Koncentratet fordeles mellem toluen og fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning, og den organiske fase vaskes med yderligere natriumhydroxid, 2 gange med vand, 2 gange med let syrnet (HCI) ferrosulfatopløsning (til fjernelse af eventuelt tilbageværende peroxid), 2 gange med fortyndet saltsyre og 1 gang 20 med natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås en farveløs olie, som derefter fraktioneres i vakuum gennem en kolonne indeholdende en fyldlegemepakning af rustfrit stål, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse, kogepunkt 110 - 114°C/0,035 mm Hg.
25 Fremstilling 3: 4,4^Dimethyl-4-sila-tetradecansyre, forbindelse IV.
En opløsning af 143,4 g (0,554 mol) 4,4-dimethyl-4-sila-tetradecanol i 1,2 liter acetone afkøles til -10°C. Under afkøling til en temperatur mellem -10 og 0°C og under omrøring tilsættes i løbet af 30 minutter 149185 15 302 ml Jones-reagens (8N i chromsyre-oxidationsækvivalenter i vandig svovlsyreopløsning) (4,36 x 0,554 elektronækvivalenter). Omrøringen fortsættes ved en temperatur mellem -10 og 0°C i 45 minutter og ved 0 - 5°C i 1 time. Under omrøring lades blandingen opvarme til 10°C i 5 løbet af 1/2 time, hvorefter den hældes ud på is og heptan. Den organiske fase vaskes 3 gange med en halvmættet natriumchloridopløs-ning og 2 gange med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås en olie. Størstedelen af det resulterende stof destilleres fraktioneret gennem en kolonne, der er 10 pakket med fyldlegemer af rustfrit stål, hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse, kogepunkt 138 - 140°C/0,05 mm Hg.
Fremstilling 4-15:
Ved at gå frem på den ovenfor beskrevne måde og under anvendelse af tilsvarende udgangsmaterialer i ækvivalente mængder fås de neden-15 for anførte produkter:
Substituent Fremstilling af Fremstilling af Fremstilling af
R.j forbindelser VIII forbindelser VI forbindelser IV
20 CH3- 4 8 12 CH3-(CH2)2- 5 9 13 CH3-(CH2)7- 6 10 14 CH3-(CH2)17- 7 11 15 25 Den ved Fremstilling 11 vundne forbindelse koger ved 178-182°C/0,035 mm Hg, og den ved Fremstilling 15 vundne forbindelse smelter ved 43-45°C.
149185 16
Eksempel 1.
(+)-4,4-Dimethyl-4-sila-tetradecanoyl-V-phenyl-ethylamid; forbindelse I.
Til 35 g (128,5 mmol) 4,4-dimethyl-4-sila-tetradecansyre i 200 ml 5 methylendichlorid sættes 14,3 g (128,5 mmol) triethylamin, medens temperaturen holdes på mellem 20 og 30°C (exoterm). Den resulterende klare opløsning holdes ved en temperatur mellem 0 og -20°C, medens 15,4 g (128,5 mmol) chlormyresyre-ethylester i 100 ml me-thylenchlorid tilsættes, hvorved der fås det blandede anhydrid med 10 formlen II. Den resulterende blanding lades derefter antage en temperatur på 15°C i løbet af 3/4 time, hvorefter der tilsættes 34,4 g (2 x 1,1 x 128,5 mmol) (+)-o-methylbenzylamin, medens omrøringen fortsættes, og medens temperaturen holdes på under 20°C. Blandingen omrøres derefter ved 20°C i 3 timer og hældes derpå ud på is. Den 15 organiske fase vaskes 2 gange med IN saltsyreopløsning og 1 gang med en blanding af natriumhydrogencarbonat- og natriumcarbonatop-løsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås 47,2 g af en olie. Ved destillation under anvendelse af et kuglerør-udstyr fås den i overskriften nævnte forbindelse i 20 mikroanalytisk ren form; smeltepunkt 32 - 34°C, som sidste fraktion, fra en temperatur på 170 - 177°C ved 0,06 mm Hg.
Eksempel 2.
(±)-4,4-DimethyI-4-sila-tetradecanoyl-V-phenyl-2'-p-tolyl-ethylamid; forbindelse I.
25 Til en tør kolbe sættes 3,17 g (11,6 mmol) 4,4-dimethyl-4-sila-tetra-decansyre, 2,53 g (23,2 mmol) triethylamin og 5 ml methylendichlorid.
Den resulterende opløsning afkøles i isbad. Under omrøring og medens temperaturen holdes ved 0°C tilsættes i løbet af ca. 1 minut en opløsning af 1,385 g (12,8 mmol) chlormyresyre-ethylester i 3 ml me-30 thylendichlorid, og den resulterende opløsning behandles med 2 ml methylendichlorid. Den resulterende hvide opslæmning omrøres ved 149185 17 0°C i 1 time. En opløsning af 2,45 g (11,6 mmol) (±)-1-phenyl-2-p-tolylethyiamin i 3 ml methylendichlorid tilsættes under omrøring i isbad efterfulgt af 2 ml methylendichlorid-vaskevæske. Den resulterende blanding lades opvarme til stuetemperatur, medens omrøringen 5 fortsættes. Forsigtig omrøring fortsættes i yderligere 48 timer. Reaktionsblandingen vaskes med ca. 25 ml vand, hvorefter den organiske fase ekstraheres med fortyndet saltsyre, indtil den vandige ekstrakt er sur. Den organiske fase vaskes med natriumhydrogencarbonatop-løsning (pH-værdi 8), tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og 10 inddampes i vakuum ved 40°C, hvorved der fås en farveløs olie.
Denne olie chromatograferes på silicagel og elueres med hexanrchlo-roform i forholdet 1:1, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 39 - 42°C.
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1 og 2 og under anvendelse 15 af tilsvarende udgangsmaterialer i omtrentlige ækvivalente mængder fås de nedenfor anførte produkter med formlen I:
Eksempel Fremstillet
Nr. ifølge Substituent Substituent R Karakteristika 20 eksempel (±)
3 2 CH3-(CH2)17- -QH-CH^Ly^-CI'b smP· 64-65°C
O
(i)
25 4 2 CH3- " smp. 91-95°C
5 2 CH3-(CH2)2- " (±), olie 6 - 2 CH3-(CH2)7- " (±), olie 7 2 CH3- -CH2-Q olie 149185 18
Eksempel Fremstillet
Nr. ifølge Substituent Substituent R Karakteristika eksempel 5 _:_ 8 1 CH3-(CH2)17- -CH-CH3 (+)
. smp. 61-62°C
p 9 2 ch3-c- J^H‘CH2_0~CH3 (±)' 0,ie l3 0 10 2 ch3-(ch2)9- TT^ <*><
I N smp. 54°C
COO"C2H5 h 15 I nedenstående tabel er angivet NMR-værdier for de olieagtige forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Værdierne er udtrykt i ppm baseret på referenceforbindelsen tetra-methylsilan ved 0 ppm, og opløsningsmidlet er CDCIg. I tabellen angives følgende forkortelser: 20 s - singlet, d - dublet, q - kvartet, m - multiplet og b - bred, og tal angivet i parenteser er antallet af protoner.
Eksempel 5: m 7,2 (5), s 6,95 (4), d 5,86 (1), q 5,2 (1), d 3,03 (2), s 2,25 (3), m 2,0 (2), m 1,25 (2), m 0,9 (3), m 0,5 (2 plus 2), s-0,07 (6).
25 Eksempel 6: s 7,35 (5), s 7,08 (4), d 6,07 (1), q 5,35 (1), d 3,15 (2), s 2,35 (3), m 2,2 (2), s 1,3 (12), m 1,0 (3), m 0,6,0,2 (2) plus (2), s 0,0 (6).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af trialkylsilylpropionsyreami-der med den almene formel I 9H3 O „ J. i 1 R1 “ Si - (CH2)2 - C - NH-R ch3 hvor betegner ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 - 22 carbon-10 atomer, og R betegner enten a) en eventuelt substitueret ar-alkylgruppe med den almene formel tO' Rc hvor Ra betegner hydrogen, fluor, chlor, brom, iod, C-j^-alkyl eller -alkoxy eller trifluormethyl, og Rc betegner hydrogen, Cj ^-alkyl eller - γΐι 15 hvor Y" betegner fluor, chlor, brom, iod eller _^-alkyl, eller 149185 b) en l-aIkoxycarbonyl-2-indolylethylgruppe med den almene formel rcH2T;0 COOR4 H hvor betegner C^_g-alkyl, kendetegnet ved, at en amin med den almene formel III h2nr III 5 hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en trial-kylsilylpropionsyre med den almene formel IV CH, Rj-Si-(CH2)2-COOH IV ch3 hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, i hvilke Rj er alkyl med 5-22 carbonatomer, i hvilken gruppe en eventuel forgrening sidder ved et andet carbonatom end α-carbonatomet, og R betegner en ar-alkylgruppe med formlen ” - ζ-Ο hvor R betegner med methyl substitueret benzyl. C
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US95441078A | 1978-10-25 | 1978-10-25 | |
US95441078 | 1978-10-25 | ||
US1206479A | 1979-02-14 | 1979-02-14 | |
US1206479 | 1979-02-14 | ||
US1345779A | 1979-02-21 | 1979-02-21 | |
US1345779 | 1979-02-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK447279A DK447279A (da) | 1980-04-26 |
DK149185B true DK149185B (da) | 1986-03-10 |
DK149185C DK149185C (da) | 1986-08-11 |
Family
ID=27359565
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK447279A DK149185C (da) | 1978-10-25 | 1979-10-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsilylpropionsyreamider |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0012183B1 (da) |
AU (1) | AU536075B2 (da) |
CA (1) | CA1120484A (da) |
DE (1) | DE2966925D1 (da) |
DK (1) | DK149185C (da) |
ES (1) | ES485390A1 (da) |
FI (1) | FI66392C (da) |
IE (1) | IE48974B1 (da) |
IL (1) | IL58543A (da) |
MY (1) | MY8500682A (da) |
NZ (1) | NZ191903A (da) |
PH (1) | PH16914A (da) |
PT (1) | PT70367A (da) |
YU (1) | YU260679A (da) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5583713A (en) * | 1978-12-19 | 1980-06-24 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Anti-tumor agent composed mainly of organo-silicon compound |
EP0025569B1 (en) * | 1979-09-10 | 1985-03-20 | Sandoz Ag | Silicon-bearing amides, their production, intermediates in their production, and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2973383A (en) * | 1957-12-26 | 1961-02-28 | Union Carbide Corp | Organosilicon carbamyl compounds and process for producing the same |
IL25820A (en) * | 1966-05-22 | 1971-02-25 | Yissum Res Dev Co | Silicon containing beta-hydroxy alpha-phenyl carboxylic acids,their amide and ester derivatives and intermediates for their preparation |
FR2362148A1 (fr) * | 1976-08-17 | 1978-03-17 | Rhone Poulenc Ind | Composes silices polyethyleniques |
JPS5527133A (en) * | 1978-08-15 | 1980-02-27 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Drug comprising organosilicon compound as main constituent |
JPS5583713A (en) * | 1978-12-19 | 1980-06-24 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Anti-tumor agent composed mainly of organo-silicon compound |
-
1979
- 1979-10-23 DE DE7979104096T patent/DE2966925D1/de not_active Expired
- 1979-10-23 NZ NZ191903A patent/NZ191903A/xx unknown
- 1979-10-23 DK DK447279A patent/DK149185C/da active
- 1979-10-23 EP EP79104096A patent/EP0012183B1/en not_active Expired
- 1979-10-23 IL IL58543A patent/IL58543A/xx unknown
- 1979-10-24 PH PH23211A patent/PH16914A/en unknown
- 1979-10-24 YU YU02606/79A patent/YU260679A/xx unknown
- 1979-10-24 IE IE2041/79A patent/IE48974B1/en unknown
- 1979-10-24 PT PT70367A patent/PT70367A/pt unknown
- 1979-10-24 AU AU52133/79A patent/AU536075B2/en not_active Ceased
- 1979-10-25 FI FI793333A patent/FI66392C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-25 CA CA000338419A patent/CA1120484A/en not_active Expired
- 1979-10-25 ES ES485390A patent/ES485390A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-12-30 MY MY682/85A patent/MY8500682A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE48974B1 (en) | 1985-06-26 |
DK447279A (da) | 1980-04-26 |
YU260679A (en) | 1983-01-21 |
FI66392B (fi) | 1984-06-29 |
IL58543A0 (en) | 1980-01-31 |
IL58543A (en) | 1984-05-31 |
AU536075B2 (en) | 1984-04-19 |
IE792041L (en) | 1980-04-25 |
EP0012183B1 (en) | 1984-04-18 |
ES485390A1 (es) | 1980-07-01 |
MY8500682A (en) | 1985-12-31 |
FI66392C (fi) | 1984-10-10 |
AU5213379A (en) | 1980-05-01 |
DK149185C (da) | 1986-08-11 |
CA1120484A (en) | 1982-03-23 |
PH16914A (en) | 1984-04-12 |
EP0012183A3 (en) | 1980-10-01 |
DE2966925D1 (en) | 1984-05-24 |
FI793333A (fi) | 1980-04-26 |
EP0012183A2 (en) | 1980-06-25 |
PT70367A (en) | 1979-11-01 |
NZ191903A (en) | 1982-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1169805C (zh) | 可用作抗氧剂和5-脂氧合酶抑制剂及非甾体类抗炎药的抗炎非甾体类羧酸酯和酰胺 | |
Hoffman et al. | 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. 4. Side-chain ester derivatives of mevinolin | |
US5395846A (en) | Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors | |
FI77228B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara indolderivat. | |
US5294724A (en) | 4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters and a process for their preparation | |
US4448785A (en) | N-Unsaturated fatty acid amides of tryptophan ester homologues and anti-cholesteric use thereof | |
Dowd et al. | Mechanism of action of vitamin K | |
KR100224046B1 (ko) | 콜레스테롤 생합성 억제제로서의 신규 아자데칼린 아미드 및 티오아미드 | |
US4863957A (en) | Novel HMG-CoA reductase inhibitors | |
DK149185B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trialkylsilylpropionsyreamider | |
Koenig et al. | Lovastatin alters blood rheology in primary hyperlipoproteinemia: dependence on lipoprotein (a)? | |
US5393776A (en) | Tocotrienol analogs in the treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemia | |
KR100286410B1 (ko) | 피페리딜 아미드, 설폰아미드 및 설폭사미드, 및 이들을 함유하는 콜레스테롤 생합성 억제용 약제학적 조성물 | |
DK156474B (da) | S-(carbamoylphenylselenyl)-derivater af mercaptaner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme | |
US4248893A (en) | Arterial wall cholesterol ester reducing cyclopropanyl-bearing amides | |
JPH072712A (ja) | 構造的に新規な非環状トコトリエノール類似体 | |
AU623373B2 (en) | Metabolites of pentanedioic acid derivatives | |
US4201785A (en) | Cyclopropanyl-bearing hydrazides | |
JPS6323987B2 (da) | ||
US4194002A (en) | Cholesterol ester-reducing amides of hexahydroindolinols | |
JPH0789898A (ja) | ビフェニル誘導体 | |
Smith et al. | 11, 12-Secoprostaglandins. 3. 8-Alkylthio (sulfinyl and sulfonyl)-12-hydroxyalkanoic acids and related compounds | |
US4892884A (en) | Novel hmg-coa reductase inhibitors | |
JPS6344159B2 (da) | ||
US5411969A (en) | Antihyperlipidemic/antioxidant dihydroquinolines |