FI66392B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,-dimetyl-4-sila-fettsyraamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,-dimetyl-4-sila-fettsyraamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI66392B FI66392B FI793333A FI793333A FI66392B FI 66392 B FI66392 B FI 66392B FI 793333 A FI793333 A FI 793333A FI 793333 A FI793333 A FI 793333A FI 66392 B FI66392 B FI 66392B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compounds
- dimethyl
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QATUXQFZMCMCAF-UHFFFAOYSA-N 3-[decyl(dimethyl)silyl]propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCC[Si](C)(C)CCCO QATUXQFZMCMCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZICDZTXDTPZBKH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1-phenylethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(N)C1=CC=CC=C1 ZICDZTXDTPZBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000008620 Cholesterol Assay Methods 0.000 description 1
- 108010089254 Cholesterol oxidase Proteins 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000010972 isotropic cell growth Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010658 organometallic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I55FH M (fi),tuu.LUTUS,uulAISU 66tq9
Ma l J '' utlAggningsskript oo^yz 5¾¾¾ c (45) ’·' n 10 1?"4 ^(51) KvJu/hK.CL^ C 07 F 7/10 SUOMI—FINLAND 793333 TO·—-—. 25.to.79 V / (23) AtarM—GMlMrfac 25.10.79 (41) TaHM)wNdM«ai — Mvte o<r«**f 26.0Α.Θ0
Pfttantti- ja rnkisterlhnllttM HilnlilH|i......... I I lunni— pvm. —
Patent- och regicterttyrelMn ' * AimBI— Bthjd od> ycUhrtft»» pebtoril 29.06.8A
(32)(33)(31) Fyrdttf wwfaw Begird prtortm 25.10.78 21.02.79, 1A.02.79 USA(US) 95AA10, 13057,
1206A
(71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Sandor Barcza, Mountain Lakes, New Jersey, USA(US) (7A) Oy Koister Ab (5A) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien A,A-dimetyyli-A-sila-rasva-happoamidien valmistamiseksi - Förfarande for framstäi Ining av tera-peutiskt användbara A,A-dimety1-A-sila-fettsyraami der
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käytettävien 4,4-dimetyyli-4-sila-rasvahappoamidi m valmistamiseksi,
CH- O
I 3 H
R.j-Si- (CH2)2- C-NH-R (I) ch3 jossa kaavassa R^ = ει_223^ΥΥΐϊ / ^Ra R = a) -CH-f
RC
jossa Ra = H, F, Cl, Br, I, C_j_^alkyyli, ^alkoksi tai CF^
Rc = H, C1_4alkyyli tai -CH^ 66392 Υ" = H, F, Cl, Br, I tai C^alkyyli tai bi r^irrt coor4 jj jossa R4 = C^galkyyli.
Ensisijaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat kaavan Ia mukaiset yhdisteet, ϊ /^v^Ra R1 - Si - (CH0)0 - C - N - CH-f Ia 1 i 22 il xL/ CH3 h Rc1 joissa R^ on c-| _223^ΥΥΐί» jossa mikä tahansa sivuryhmä on muussa kuin oC-hiiliatomissa,
Ra on edellä määritelty, ja γ«
Rc -i °n , jossa Y" on fluori, kloori, bromi tai jodi, tai (C^ 4)alkyyli.
Erityisen edullisia kaavan Ia mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R^ on (C^_22)alkyyli, jossa kukin sivuryhmä on muussa kuin -hiiliatomissa, kuten suora (Cg_23)alkyyliketju, erikoisesti (Cg_1g)alkyyli, erityisesti (Cg_14)alkyyli, vieläkin erityisemmin C^Q-alkyyli;
Ra on vety; ja Y" on metyyli.
Toisen yhdisteryhmän muodostavat yhdisteet, jotka ovat kaavan Ib mukaisia, R. - li - (CH )2 - C - N - CH— 1 I 22 il A=/ Ib CH3 Rc2 jossa R^ on Ra ovat edellä määriteltyjä, ja Rc2 on (C^_4)alkyyli.
66392
Erityisen ensisijaisia yhdisteitä Ib ovat yhdisteet, joissa R. on suora (CQ .Q)alkyyliketju, erityisesti (Cin iQ)-alkyyli, ja 1 ö“1 o 1U — 1 o
Ra on vety.
Rc£ on edullisesti metyyli.
Kun R on ryhmä a), monosubstituoidun fenyylin substituentti siljaitsee edullisesti 4-asemassa.
Kun Ra on halogeeni, se on edullisesti fluori tai kloori ja erityisesti kloori, ja kun Y" on halogeeni, se on edullisesti kloori.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että asyloi-daan yhdiste, jonka kaava III on h2n-r (III) yhdisteellä jonka kaava IV on CH- I f R.-Si-(CH„)„-C-OH (IV) li 2 2 £H3 tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, R:n ja R^:n ollessa edellä määriteltyjä.
Tämän tyyppisen asylointireaktion reaktio-olosuhteet ovat sinänsä tunnettuja. Sopivia yhdisteiden IV johdannaisia ovat happokloridit, aktiiviset esterit, karbodi—imidi-addukti tai seka-anhydridit.
Asylointiaine on edullisesti kaavan (II) mukainen johdannainen CH^ 0 O
R.-ii-(CH_)o-J-0-C-0Rc (II)
I I 2 2 O
CH3 jossa Rg on (C^)alkyyli ja R^ on edellä määritelty.
Tämä menetelmä voidaan suorittaa ilman väliainetta tai neutraalin orgaanisen liuottimen, kuten eetterin, halogenoidun hiilivedyn, esim. metyleenidikloridin, kloroformin tai ylimäärin käytettävän kaavan (III) mukaisen yhdisteen läsnäollessa. Liuotin on edullisesti metyleenidikloridi. Reaktiolämpötilalla ei ole ratkaisevaa mer kitystä, mutta on edullista, että se on välillä noin -50° - + 30°C, edullisesti noin -10° - +20°C. Reaktio suoritetaan sopivasti noin 1-72 tunnin, edullisesti noin 4-16 tunnin kuluessa.
66392
Saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisia menetelmiä käyttäen.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: CH3
R,— Si—CU,— CII”CH V1H
1 | ^ CH3
Vaihe a)
IX
M B(R7U _ n /· o-n
V
OH., R
I 3 /8 VII
Rr.?i-(CH2)2-CMr-B\ I R.
CH3 9
Vaihe h) +|^0 + 1) eJTläs
2) hydroperoks id i V
fs
R —SI—(CH2)£- CHz0H VI
ch3 vaihe e) hapetus
C,H3 V IV
Ry—Si (CH2) 2 CCOH
CH3 0
Il v
Vaihe d) Cl— C— 0 — v
V + happoa sitova aine II
5 66392 jossa ja Rg ovat edellä määriteltyjä, B on boori, Rg ja Rg vastaavat kumpikin toisistaan riippumatta ryhmää CH., f ^ ^ RP_si~(CH2)2~CH^-, vetyä tai (C^ g)alkyyliä tai Rg ja R0 yhdessä CH3 vastaavat ryhmää P ... -V) n on 1-3, ja (R^)g_n on C^_g )alkyyli^g_n tai, kun n on 1, vaihtoehtoisesti $ “
Reaktiovaiheessa d) ensisijaisia happoa sitovia aineita ovat pyridiini, trietyyliamiini ja di-isopropyyliamiini, lähinnä trietyyliamiini. Ensisijaisia liuottimia ovat aproottiset liuottimet, kuten halogenoidut hiilivedyt, esim. metyleenidikloridi, kloroformi, tai aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, tolu-eeni ja asetonitriili. Ensisijainen liuotin on metyleenidikloridi. Reaktiolämpötila on esim. välillä noin -50° - +30°C, erityisesti välillä -20° - +20°C. Reaktio suoritetaan, esim. noin 10 minuutin - 18 tunnin, lähinnä noin 30 minuutin - noin 3 tunnin kuluessa. Tuote voidaan ottaa talteen tavanomaisin menetelmin. On kuitenkin suotavaa, että kaavan II mukaisia yhdisteitä ei eristetä,vaan käytetään in situ lopullisia yhdisteitä valmistettaessa.
Vaiheessa c) kaavan VI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida hapettavan aineen kuten kaliumpermanganaatin tai, lähinnä, kromitrioksidin kanssa, sopivimmin happamissa olosuhteissa. Ensisijaisia happoja ovat epäorgaaniset hapot, kuten fosforihappo, etikkahappo tai erityisesti rikkihappo. Sopiva liuotin on asetoni, erityisesti asetoni pienen vesimäärän yhteydessä, joskin voidaan 6 66392 käyttää myös veden ja muiden neutraalien liuottimien, kuten dietyyli eetterin, yhdistelmää. Reaktiolämpötila on lähinnä välillä noin -40° - +30°C, erityisesti välillä -10° - + b°C.
Reaktio suoritetaan, esim., noin 10 minuutin - b tunnin, lähinnä 2-3 tunnin kuluessa.
Vaiheessa b) kaavan VII mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida veden kanssa, ensimmäisessä vaiheessa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen ja toisessa vaiheessa hydroperoksidin, esim. tertiäärisen alenpialkyy 1 ihydroperoksidin tai vetyhydroperok-sidin, lähinnä t-butyyli-hydroperoksidin kanssa, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa. Sopivia emäksiä ovat orgaaniset emäkset kuten metyylidi-isopropyyliamiini, pyridiini tai, lähinnä, tri-etyyliamiini. Vähemmän suositeltavia ovat epäorgaaniset emäkset kuten alkalimetallihydroksidit. Ensisijaisia liuottimia ovat dioksaani, dietyylieetteri tai lähinnä tetrahydrofuraani. Reaktio-lämpötila on lähinnä välillä noin -20° - +40°C, erityisesti välillä 0° - +25°C. Reaktio suoritetaan esim. noin 3-24 tunnin, lähinnä noin 12-16 tunnin kuluessa.
Reaktiovaihe a) voidaan suorittaa sopivasti neutraalin atmosfäärin, esim. typen suojaamana, ja aproottisen liuottimen läsnäollessa. Boori-reagenssissa IX on ainakin yksi aktiivinen vetyatomi, ja se on esim. BH^ tai alkyy1iboorihydridi tai jokin muu boorihydridi, joita tavallisesti käytetään hydroboorat- taessa, esim. 9-boor iabi.syklo£3,3 , l} -nonaani , jonka kaava on Φ tai katekoliboraani, jonka kaava on <X)
Ainetta käytetään lähinnä tetrahydrofuraani/boraani-reagenssin (1:1) muodossa, esim. muodossa (BH^.THF). Ensisijaisia aproottisia liuottimia ovat eetterit kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani, jälkimmäisen ollessa erityisen ensisijainen.
7 66392
Reaktiolämpötila on lähinnä välillä noin -78 - +100°C, erityisesti välillä noin -10 - +30°C. Reaktio suoritetaan esim. noin 5 minuutin - 12 tunnin, lähinnä 15 minuutin - tunnin kuluessa. Tuote voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen, joskin on suositeltavaa, että yhdistettä VII ei eristetä, vaan käytetään in situ valmistettaessa yhdisteitä VI.
Monet kaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esim. pii-ato-missa halogeenin metallo-orgaanisin korvausreaktioin.
Kaavojen III, V ja IX mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla saatavilla olevista lähtöaineista. Kaavojen IV, VI ja VII mukaiset yhdisteet, joissa R-^ vastaa (C.&_22 )alkyyliä, erityisesti (C8-18^~ alkyyliä, ovat uusia.
Uusista yhdisteistä erityisen mielenkiintoisia ovat ne, joissa Kukin sivuryhmä on muussa kuin o^-atomissa ja ne, joissa R1 on suora ( c5_22)alkyyliket ju , varsinkin (Cg_18 )alkyyli ja erityisesti ne, joissa R2 ja Rg ovat kumpikin metyylejä.
On selvää, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä optisesti aktiivisten isomeerien muodossa, esim. enantiomee-reina, joita voidaan valmistaa optisesti aktiivisista yhdisteistä III tai eroittaa ja ottaa talteen tavanomaisin menetelmin, s.o. resoluutiota käyttäen. Sellaiset isomeerimuodot sisällytetään myös tämän keksinnön piiriin.
Tämän keksinnön kaavan I mukaisilla yhdisteillä on aktiivisia farmakologisia vaikutuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet tehokkaiksi erityisesti kolesteroliesteripitoisuuden vähentämisessä nisäkkäiden valtimon seinämistä ja sen vuoksi niitä esitetään käytettäviksi erityisesti valtimon haurauskovetustautia ehkäisevinä aineina, s.o. aineina, jotka ovat käyttökelpoisia annettaessa ennalta ehkäisevää hoitoa valtimonkovetustautia vastaan ja kontrolloitaessa valtimonkovetustautitiloja, joi ka aiheutuvat kolesteroliesterin keräytymisestä valtimon seinämiin. Sellainen kyky kaavan I mukaisilla yhdisteillä on osoitettavissa tunnetuin koemenetelmin, joissa viljeltyjen solujen kokona 1s~kolesterolies-teripitoisuuden osoitetaan alenevan koeyhdisteen vaikutuksesta verrattuna käsittelemättömiin soluihin, ja kokeet suoritetaan 8 66392 käyttämällä, esimerkiksi, seuraavia menetelmiä: A) Soluviljelmä
Rhesus-ap.inan sileälihas-soluja (valtimosta, esim. aortasta, seinämistä), joita on saatu K. Fischer-Dzoga1 n ym.:n menetelmällä ^Experimental and Molecular Pathology 18, 162-176 (1973)^, kasvatetaan rutiinimaisesti 75 cm :n kudosviljelmä-pulloissa käyttämällä Minimum Essential Medium’ia (Eagle) täyden-nettynä 10 %:lla naudansikiön seerumia. Koetta varten valitaan 76 cm :n pullo, jossa solukasvu on yhtenäinen. Solut poistetaan pullon pinnasta hellävaraista entsymaattista käsittelyä käyttäen pronaasilla. Entsyymitiuoksen sentrifugoinnin ja dekantoimisen jälkeen solupelletti suspendoidaan uudelleen sopivaan tilavuuteen väliainetta ympättäväksi haluttuun määrään 60 mm:n kudosviljelmämaljoja. Kuhunkin maljaan pipetoidaan viisi (5) ml laimennettua solususpensiota. Ymppäyksen jälkeen maljoihin merkitään solutyyppi, päiväys ja alkuperäisen pullon numero ja inkuboidaan 37°C:ssa noin 5 %:n CO^-atmosfäärissä hyvin kosteassa lämpökaapissa. Kun viljelmät ovat yhtyneet, aloitetaan varsinainen lääkkeen testaus. Koeyhdisteet liuotetaan tavanomaisesti 100 %:iseen etanoliin. Myöskin kontrolliryhmiin lisätään vastaava etanolimäärä. Kudosvi1jelmämaljät jaetaan umpimähkäisesti ryhmiin. Yhteen ryhmään lisätään 5 tilavuus-% runsasrasvaista kaniinin seerumia (HBS) kon troll i ) .0 ä 1 j eli ä oleviin ryhmiin lisätään 5 % IlR3:a ja 0,1 - i mg koeyhdistet ta 100 ml :aa kohden väliainetta. Maljat palautetaan Lämpökaappiin vielä 24 tunniksi. Kaikki työvaiheet lopulliseen inkubointiin saakka suoritetaan steriilein menetelmin laminaar isessa suojuksessa .Inkubointi ajan päätyttyä maljat tutkitaan makroskooppisesti Zeiss Axiomat'i11a faasikontrasti-optiikkaa käyttäen ja viljelmien tilat merkitään muistiin, erityisesti ottaen huomioon soluiimasulkeumien koko, lukumäärä ja rakennekuva ja solumorfologia . V ä 1 i ,a j n e poistetaan viljelmistä ja lisätään 0,9 % natriurnklorj<jipiuos 1 a . Solut poist etaan astioista kumikaapimen avulla ja siirretään kartiomaiseen sentri f uugiputkeen. 3olut pestään kolme kertaa suspendoimal la isotoniseen suolaliuokseen, sentrifugoimalla, 800 x g 10 minuuttia, ja imemällä pois pienalla oleva neste.
9 66392 B) Solu-uuttomenetelmä
Solupelletin joukkoon lisätään sitten sopiva tilavuus-määrä isopropyylialkoholia (noin 1 ml/mg proteiinia) ja näytettä sekoitetaan soonisella nopeudella mikrosondi11a (140 x 3 mm) 10 sekunnin ajan "L0":n ollessa säädetty 50 reen, Bronwell Biosonik IVrllä. 800 grssä 15 minuuttia kestäneen sentrifugoinnin jälkeen kirkas pintakerros dekantoidaan pois ja siitä otetaan näyte kolesterolianalyysiä varten.
Jäännös liuotetaan 0,1-n. natriumhydroksidiin ja siitä otetaan näyteproteiinin määrittämiseksi Lowry'n et ai. menetelmällä (J. Biol. Chem. 193, 265; 1951).
C) Analyys i:
Vapaa kolesteroli: standardien isopropyylialkoholiliuoksia, näytteitä ja sokeaa koetta (pelkkää isopropyylialkoholia) käsitellään samalla tavalla. 0,4 ml:n näyte vapaata ainetta (reagenssi A, taulukko 1 alla) lisätään 10 x 75 mm:n kokoiseen lasiseen koeputkeen, johon lisätään 20 ^ul isopropyylialkoholi-liuosta ja sekoitetaan. Putken oltua huoneen lämpötilassa paikoillaan noin 5 minuuttia, lisätään 0,8 ml 0,5-n. natriumhydroksi-dia (reagenssi C, taulukko 1) ja sekoitetaan. Fluoresenssi mitataan Aminoo-Bowman Speotrophotofluorometer'illä viritysaallonpi-tuuden ollessa 325 nm ja emissioaallonpituuden 415 nm. Tällöin käytetään 1 cm:n kyvettiä ksenon-lampun kera, IP28 Photomultiplier-putkea ja 2 mm:n rakoja.
Kolesterolin kokonaismäärä: kokonaiskolesterolimäärää määrättäessä käytetään muuten samaa menetelmää kuin edellä on selostettu vapaata kolesterolia määrättäessä, mutta reagenssin asemesta käytetään kokonaisreagenssia (reagenssi B, taulukko 1), ja näytteitä inkuboidaao 20 minuuttia 37°C:ssa ennen kuin lisätään 0,5-n. natriumhydroksidiliuosta (reagenssi C, taulukko 1).
Vaihtoehtoisesti kolesterolianalyysi, s.o. Vaihe C (edellä), jota on saatu vaiheista A) ja B), voidaan suorittaa Tshikawa'n ym.:n menetelmällä (J. Lipid Res. 15, 286; 1974).
Kolesteroliesterin määrä saadaan vähentämällä vapaan kolesterolin pitoisuus analyysin avulla määritetystä solujen kokonais-kolesterolipa toisuudesta. Pi enemmän kolesterolies teri-määrän toteaminen solujen ryhmässä, johon on lisätty koeyhdistettä, 66392 10 kontrolliryhmään (käsittelemättömään) verrattuna, osoittaa, että koeyhdiste vähentää aktiivisesti kolesteroliesteriä soluissa.
Taulukko 1
Kolesterolin määrittämiseen käytettyjen reagenss ien koostumus A. Vapaa kolesteroli-reagenssi
Natriumfosfaatti-puskuri, pH 7,0 0,05 1 M
Kolesterol i-oksidaasi. 0,08 U/ml
Piparjuuri-peroksidaasi 30,00 U/ml P-hydroksifenyylietikkahappo 0,10 rng/ml B. Kokonaiskolesteroli-reagenssi
Natriumfosfaatti-puskuri, pH 7,0 0,05 IM
Kolesteroli-hydrolaasi 0,08 U/ml
Kolesteroli-oksidaasi 0,08 U/ml
Piparjuuri-peroksidaasi 30,00 U/ml
Natriumtaurokolaatti 5,00 1 mM
"Carbowax-6000" 0,17 1 mM
P-hydroksifenyylietikkahappo 0,15 mg/ml C. Natriumhydroksidiliuos 0,5-norm.
Edellä kuvattua menetelmää käyttäen esillä olevan hakemuksen mukaisille yhdisteille suoritettiin soluviljelykokeita, jolloin kokeessa 1 käytettiin apinan solujen tilalla Fu 5 aH rotan hepatooma-soluja, ja kokeessa 2 käytettiin edellä kuvatun menetelmän mukaisesti apinan sileitä lihassoluja. Molemmat kokeet suoritettiin aluksi täydellisesti loppuun, jotta saataisiin selville mikroskooppisen (visuaalisen) arvioinnin ja kolesterolin prosentuaalisen muutoksen välinen korrelaatio. Tällöin havaittiin, että mikroskooppisella arvioinnilla pystyttiin tarkasti ennustamaan lopulliset tulokset. Seuraavassa taulukossa esitetyt tulokset on saatu mikroskooppisen arvioinnin avulla, ja ne on esitetty prosentuaalisina arvoina käsittelemättömiin kontrollinäyI teisiin verrattuna.
11 66392
Yhdiste Koe 1 Koe 2 esim. n:o pitoisuus kolesteroli- pitoisuus kolesteroli- /jg/ml pitoisuuden yug/ml pitoisuuden ____aleneminen___aleneminen 2 - - 1 - 82 % H 1,1 - 42 % 1 - 26 % 5 1,1 - 73 % - 6 1 huomattava 1 huomattava 7 0,37 huomattava - 8 0,37 huomattava 12 1,1 heikko 23 1 kohtalainen 1 - 37 % I 2 5 1 kohtalainen 1 26 1 - 60 %
Edellä mainittuun käyttöön tarkoitettuna sopivaksi havaittu päivittäinen annostus on välillä 10 mg - noin 5 000 mg, annettuna sopivasti jaettuina 2,5-2,5000 mg:n annoksina kaksi-neljä kertaa päivässä tai hitaasti vaikuttavassa muodossa.
Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä käytettäessä havaittu sopiva päivittäinen annostus on noin 10 mg - noin 1 000 mg, annettuna sopivasti jaettuina 2,5-500 mg:n annoksina kaksi-neljä kertaa päivässä tai hitaasti vaikuttavassa muodossa.
Kaavan Ib mukaisten yhdisteiden osalta sopivaksi havaittu päivittäinen annostus on noin 100 mg - noin 5 000 mg, edullisesti noin 100 mg - 2 000 mg, annettuna sopivasti jaettuina 25 - 2 500 mg:n annoksina kaksi - neljä kertaa päivässä tai hitaasti vaikuttavassa muodossa.
Yhdisteitä voidaan sekoittaa tavallisten farmaseuttisesti hyväksyttävien laimentamien ja kantajien kanssa ja antaa esimerkiksi tablettien tai kapselien muodossa.
Seuraavat valmistusohjeet ja esimerkit valaisevat keksintöä .
66392 12
Valmistus 1:
4 , 4-dimetyyli-4-sila-tetradekeeni-l. Yhdiste VITI
205 g (0,928 moolia) 1-bromidekaania lisätään typen suojaamana sekoitettuun seokseen, jossa on 73 g magnesiumlastu-ja (30,04 moolia), 570 ml absoluuttista tetrahydrofuraania ja 183 g (172 ml, 1,42 moolia) dimetyylidikloorisilaania, sellaisella nopeudella, että reaktion alettua ulkopuolista jäähdytystä käyttäen reaktiolämpötila ei kohoa korkeammalle kuin 40°C. Lisäyksen ja eksotermisen reaktion päätyttyä seosta sekoitetaan tunnin ajan 40°C:ssa. Näytteestä suoritettu Gilman-koe osoittaa, että Grignard-reagenssi on kulunut kokonaan loppuun. Saatu seos konsentroidaan vakuumissa ehdottoman kuivissa olosuhteissa. Saatua puolikiinteätä massaa sekoitetaan noin 45 - 65°C:ssa lisäten 218 g (1,8 moolia) allyylibromidia ja 400 ml absoluuttista tetrahydrofuraania. Eksotermistä reaktiota hillitään jäähdyttämällä. Sekoittamista jatketaan 60°:ssa 16 tuntia. Sitten seos jäähdytetään, ja sitten lisätään 2 litraa heksaania, ja sisältö kaadetaan veteen ja jäihin liuotettuun 318 grammaan ammoniumkloridia. Orgaaninen faasi erotetaan sen jälkeen kun on lisätty pieni määrä ligroiinia. Tuote pestään sitten kolmella vesierällä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raaka tuote fraktioidaan täytetyn kolonnin läpi, jolloin saadaan 4,4-dimetyyli-4-sila-tetradekeeni-l-fraktioita; kp. 69-81°/0,01 5-0,030 mm Hg.
Valmiste 2:
4,4-dimetyyli-4-sila-tetradekanoli. Yhdiste VI
270 ml 1-mol. boraanin tetrahydrofuraaniliuosta (0,81 ekvivalenttia) lisätään typen suojaamana, pitämällä lämpötila 25°C:n alapuolella, seokseen, jossa on 166,4 g (0,69 moolia) 4,4-dimetyy-li-4-sila-tetradekeeni-l:tä 550 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan olla paikoillaan 1/2 tuntia 20°C:ssa, minkä jälkeen lisätään varovaisesti 10 ml vettä ylimääräisen hydridin hävittämiseksi (kehittyy H^ita). Kaasun kehittymisen lakattua lisätään 140 g (1,39 moolia) trietyy1iamii-nia, ja sen jälkeen 93 g (1,03 moolia) tert.-butyyli-hydroperok-sidia jäähdyttämällä 5-20°C:ssa (eksoterminen). Reaktio seoksen annetaan olla sitten paikoillaan 20°C:ssa 16 tuntia ja konsent- 13 66392 roidaan vakuumissa alle 40°C:n lämpötilassa. Konsentraatti jaetaan tolueeniin ja laimeaan natriumhydroksidin vesiliuokseen liukeneviin osiin, orgaaninen faasi pestään lisätyllä natrium-hydroksidilla, kahdesti vedellä, kahdesti lievästi happamella (HC1) ferrosulfaattiliuoksella (jäljellä olevan peroksidin poistamiseksi), kahdesti laimealla suolahapolla ja kerran natriumvety-karbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatiLla, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan väritöntä öljyä, joka fraktioidaan sitten vakuumissa kolonnin läpi, jossa on tiiviiksi sullottu ruostumattomasta teräksestä valmistettu pakkaus, jolloin saadaan otsikon tuotetta; kp. 110- l 14°ι.7θ ,035 mm.
Valmiste 3:
H,4-dimetyyli-4-sila-tetrakapriinihappo. Yhdiste IV
Liuos, jossa on 1*43,4 g (0,554 moolia) 4,4-dimetyyli-4-sila-tetradekanolia 1,2 litrassa asetonia, jäähdytetään -10°C:seen. Jäähdyttäen välillä -10 - 0°C ja sekoittaen lisätään 30 minuutin kuluessa 302 ml Jones'in reagenssia (8-n.kromihappoa hapetus-ekvivalentteina vesipitoisessa rikkihapossa) (4,36 x 0,554 elektroni-ekvivalenttia). Sekoittamista jatketaan -10 - 0°C:ssa 45 minuuttia, ja 0-5°C:ssa tunnin ajan. Seoksen annetaan lämmetä sekoittaen 1/2 tunnin kuluessa 1.0°C:seen, minkä jälkeen se kaadetaan jäiden ja heptaanin seokseen. Orgaaninen faasi pestään kolme kertaa puoliksi kyllästety1J" naIriumkloridi-liuoksella, kahdesti vedellä, kuivataan natriunu ulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan öljyä. Suurin osa saadusta aineesta fraktiotislataan kolonnin läpi, jossa on tiiviiksi sullottu ruostumattomasta teräksesi! valmistettu pakkaus, jolloin saadaan otsikon tuotetta; kp. 138-140°C/0,05 mm.
Valmisteet 4-21:
Noudattamalla edellä esitettyjä menetelmiä ja käyttämällä ekyivalenttimäärin vastaavia lähtöaineita, saadaan seuraavia tuotteita (joissa R? ja ovat CHg-ryhmiä): 66392 14
Substituentti Yhdisteiden VIII Yhdisteiden VI Yhdisteiden IV
Kj valmistus valmistus valmistus CH3— 4 10 10 CH3-(CH2)^— 5 11 17 ch3-(ch2)~ 6 12 18 CH3-(CH2)-6— 7 13 19 CH3-(CH2)— 8 14 20 CH -(CH?)lT- 9 15 kp. 178-132°C 21 Sp. 43- i ά 0.035 |!im /-,50c
Esimerkki 1
(+ )-4 ,4-dimetyyli-4-sila-tetradekanoyyli-l1-fenyyli-etyyliamidi Yhdiste I
Seokseen, jossa on 35 g (128,5 mmoolia 4,4-dimetyyli-4-sila-tetrakapriinihappoa 200 mlrssa metyleenidikloridia, lisätään 14,3 g (128,5 mmoolia) trietyyliamiinia pitämällä lämpötila välillä 20-30°C (eksoterminen). Saatua kirkasta liuosta pidetään 0 - -20°C:ssa lisättäessä 15,4 g (128,5 mmoolia) etyyli-klooriformiaattia 100 ml:ssa metyleenikloridia, jolloin saadaan kaavan II mukaista seka-anhydridiä. Saadun seoksen annetaan sitten lämmetä 3/4 tunnin kuluessa 15°C:n lämpötilaan, ja sitten lisätään jatkuvasti sekoittaen ja pitämällä lämpötila 20°C:n alapuolella 34,4 g (2 x 1,1 x 128,5 mmoolia) (+ )-»^metyyli-bentsyyli-amiinia. Sen jälkeen seosta sekoitetaan 3 tuntia 20°C:ssa, minkä jälkeen se kaadetaan jäihin. Orgaaninen faasi pestään kahdesti 1-n, suolahapolla ja kerran natriumvetykarbonaatin ja natriumkarbonaatin liuosseoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 47,2 g öljyä. Tislaamalla haihduttaen käyttämällä "Kugelrohr,,-laitetta (pallojäähdytin) saadaan mikroanalyyttisesti puhdasta otsikon tuotetta, sp. 32-34°C, viimeisenä fraktiona, lämpötilan ollessa 170-17 7°C/0,06 mm Hg.
15 66392
Esimerkki 2 ( + )-1+, 4-dimetyyli-4-sila-tetradekanoyyli-l ,-fenyyli-2 1 -p- tolyylietyyliamidi (Yhdiste I)
Kuivaan pulloon lisätään 3,17 g (11,6 mmoolia) 4,4-dime-tyyli-4-sila-tetrakapriinihappoa, 2,53 g (23,2 mmoolia) trietyyli-amiinia ja 5 ml metyleenidikloridia. Saatu liuos jäähdytetään jäähauteessa. Noin minuutin kuluessa lisätään sekoittaen ja pitämällä lämpötila 0°C:ssa liuos, jossa on 1,385 g (12,8 mmoolia) etyyliklooriformiaattia 3 ml:ssa metyleenidikloridia ja saatua liuosta käsitellään sitten 2 ml:n kanssa metyleenidikloridia. Saatua valkeata lietettä sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa. Sitten lisätään jäähauteessa sekoittaen liuos, jossa on 2,45 g (11,6 mmoolia) (+)-l-fenyyli-2-p-tolyylietyyliamiinia 3 ml:ssa metyleenidikloridia, minkä jälkeen seuraa huuhtelu 2 ml :11a metyleenidikloridia. Saadun seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan jatkuvasti sekoittaen. Kevyttä sekoittamista jatketaan vielä 48 tuntia. Reaktioseos pestään sitten noin 25 ml:11a vettä, minkä jälkeen orgaanista faasia uutetaan laimealla suolahapolla kunnes vesiuute on hapan. Sitten orgaaninen faasi pestään natrium-vetykarbonaatti-liuoksella (pH = 8), kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa 40°C:ssa, jolloin saadaan väritöntä öljyä. Tämä öljy kromatografoi-daan piihappogeelillä eluoimalla heksaani-kloroformiseoksella (1:1), jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 39-42°C.
Noudattamalla esimerkkien 1 ja 2 menetelmää ja käyttämällä vastaavia lähtöaineita suunnilleen ekvivalenttimäärin, saadaan seuraavia kaavan I mukaisia tuotteita (joissa ja R^ ovat metyylejä): 66392 16
Esim. Valm. „ , ... _ kuten Substituentt1 R1 Substituentti R Ominaisuudet esim.
(+)
3 2 CH--(CH?)17- -CII-CH~~\/-CI-L
3 2 17 X 1=7 3 sp. 6<i-65°C
(+)
4 2 CH3- m sp. 91 -95°C
5 2 CH^“(CH^)2“ " (-)» öljy 6 2 CH3-(CH2)y- m (+), öljy 7 2 CH3-(CH2)9- .. · (+) ö 2 m (-) 9 2 „ “CH'CH2~Ö"F (+) ö 10 2 „ -CH-CH2-^-Cl (i) ό n 2 „ ·εΗ2“0 12 2 Cll3- „ öljy 13 1 CH3-(CH2)17- -CH-CH3 (+)
sp. 61-62°C
14 1 CH3-(CH2)4- . (+) 15 1 CH3-(CH2)6- . (+) 16 1 CH3-(CH2)9- „ (-) 17 1 „ (i) 17 66392
Esim. Valm. Substituentti Substituentti R ominaisuudet kuten r __esim.______________________ 18 1 CK3-(Cfl2)g- -CH-CH3 (h) Φ
Cl 19 1 „ -CII-CIL (+) Φ
K
20 1 „ -CH-CI<3 (h·) Φ ΪΗ3 21 1 „ -CH-CH- (+) Φ 0CII3 22 1 „ -CH-CU3 (+) u3 ch3 23 2 CH34~ ?H“C,,2‘0"CH' (^) öljy f», o 24 2 CH3-(CH2>9- 66392 18 fsim Vainu Substituentti R Ominaisuudet • kuten enttl R1 esim. ______________ 25 2 CH3-(CH2)9 (*)* sp.' 54°c
iooc2ii5 H
26 2 ·· -9H“Ö (i) in,
J
CH3 27 2 ·· 28 2 „ -CH-@ CH, Φ C«3
Seuraavassa taulukossa annetaan keksinnön mukaisten öljy-maisten yhdisteiden NMR-arvot. Arvot ilmaistaan ppm:nä, jotka perustuvat vertailuyhdisteeseen tetrametyylisilaani 0 ppm:ssä, liuottimen ollessa CDCl^ (D = denterium). Taulukossa käytetään seuraavia merkintöjä: s-singletti, d-dubletti, q-kvartetti, m-multippeli ja b-leveä. Suluissa oleva numero ilmaisee protonien lukumäärän
Esimerkki 5: m 7.2(5), s 6,95(4), d 5.86(1), q 5.2(1), d 3.03(2), s 2.25(3), m 2.0(2) m 1.25 (2), m 0.9(3), m 0.5(2+2), s - 0.07(6).
Esimerkki 6: s 7.35(5), s 7.08(4), d 6.07(1), q 5.35(1), d 3.15(2), s 2.35(3), m 2.2(2), s 1.3(12), m 1.0(3), m 0.60(2+2), s 0.0(6).
19 66392
Esimerkki 12: s 7,15(5), b 6.35(1), d 4.26(2), m 2.07(2), m 0.74(2), s - 0.1(9).
Esimerkki 23: s 7.2(5), s 6.9(4), d 5.8(1), q 5.18(1), d 2.95(2), s 2.17(3), m 2.0(2), s 0.75(9), m 0.55(2), s - 0.2(6).
Claims (3)
- 66392 20 Patenttivaat imus Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käytettävien 4,4-dimetyyli-4- sila-rasvahappoani id ien valmistamiseksi , CH3 0 R1-Si-(CH2)2-C-NH-R (I) ch3 jossa kaavassa = C^^alkyyli Ra R = a) Rc jossa Ra = H, F, Cl, Br, I, C^_^alkyyli, C^_^alkoksi tai CFg Rc = H, C-^_4alkyyli tai -CH2~<^\^> ^ Y" Y" = H, F, Cl, Br, I tai C-^alkyyli tai b) -CH-CH2ii— COOR. '
- 4 H jossa R^ = C1_galkyyli, tunnettu siitä, että asyloidaan yhdiste, jonka kaava III on h2n-r III yhdisteellä, jonka kaava IV on ?H3 0 R -Si-(CH ) -C-OH (IV)
- 1. II CH3 tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, R:n ja R-^:n ollessa edellä määriteltyjä.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95441078A | 1978-10-25 | 1978-10-25 | |
| US95441078 | 1978-10-25 | ||
| US1206479A | 1979-02-14 | 1979-02-14 | |
| US1206479 | 1979-02-14 | ||
| US1345779A | 1979-02-21 | 1979-02-21 | |
| US1345779 | 1979-02-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793333A FI793333A (fi) | 1980-04-26 |
| FI66392B true FI66392B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66392C FI66392C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=27359565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793333A FI66392C (fi) | 1978-10-25 | 1979-10-25 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,-dimetyl-4-sila-fettsyraamider |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0012183B1 (fi) |
| AU (1) | AU536075B2 (fi) |
| CA (1) | CA1120484A (fi) |
| DE (1) | DE2966925D1 (fi) |
| DK (1) | DK149185C (fi) |
| ES (1) | ES485390A1 (fi) |
| FI (1) | FI66392C (fi) |
| IE (1) | IE48974B1 (fi) |
| IL (1) | IL58543A (fi) |
| MY (1) | MY8500682A (fi) |
| NZ (1) | NZ191903A (fi) |
| PH (1) | PH16914A (fi) |
| PT (1) | PT70367A (fi) |
| YU (1) | YU260679A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5583713A (en) * | 1978-12-19 | 1980-06-24 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Anti-tumor agent composed mainly of organo-silicon compound |
| DE3070315D1 (en) * | 1979-09-10 | 1985-04-25 | Sandoz Ag | Silicon-bearing amides, their production, intermediates in their production, and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2973383A (en) * | 1957-12-26 | 1961-02-28 | Union Carbide Corp | Organosilicon carbamyl compounds and process for producing the same |
| IL25820A (en) * | 1966-05-22 | 1971-02-25 | Yissum Res Dev Co | Silicon containing beta-hydroxy alpha-phenyl carboxylic acids,their amide and ester derivatives and intermediates for their preparation |
| FR2362148A1 (fr) * | 1976-08-17 | 1978-03-17 | Rhone Poulenc Ind | Composes silices polyethyleniques |
| JPS5527133A (en) * | 1978-08-15 | 1980-02-27 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Drug comprising organosilicon compound as main constituent |
| JPS5583713A (en) * | 1978-12-19 | 1980-06-24 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Anti-tumor agent composed mainly of organo-silicon compound |
-
1979
- 1979-10-23 IL IL58543A patent/IL58543A/xx unknown
- 1979-10-23 DE DE7979104096T patent/DE2966925D1/de not_active Expired
- 1979-10-23 EP EP79104096A patent/EP0012183B1/en not_active Expired
- 1979-10-23 NZ NZ191903A patent/NZ191903A/xx unknown
- 1979-10-23 DK DK447279A patent/DK149185C/da active
- 1979-10-24 YU YU02606/79A patent/YU260679A/xx unknown
- 1979-10-24 IE IE2041/79A patent/IE48974B1/en unknown
- 1979-10-24 PH PH23211A patent/PH16914A/en unknown
- 1979-10-24 AU AU52133/79A patent/AU536075B2/en not_active Ceased
- 1979-10-24 PT PT70367A patent/PT70367A/pt unknown
- 1979-10-25 CA CA000338419A patent/CA1120484A/en not_active Expired
- 1979-10-25 FI FI793333A patent/FI66392C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-25 ES ES485390A patent/ES485390A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-12-30 MY MY682/85A patent/MY8500682A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT70367A (en) | 1979-11-01 |
| AU5213379A (en) | 1980-05-01 |
| DK149185C (da) | 1986-08-11 |
| DE2966925D1 (en) | 1984-05-24 |
| MY8500682A (en) | 1985-12-31 |
| ES485390A1 (es) | 1980-07-01 |
| EP0012183A2 (en) | 1980-06-25 |
| DK447279A (da) | 1980-04-26 |
| PH16914A (en) | 1984-04-12 |
| EP0012183B1 (en) | 1984-04-18 |
| EP0012183A3 (en) | 1980-10-01 |
| FI66392C (fi) | 1984-10-10 |
| FI793333A (fi) | 1980-04-26 |
| AU536075B2 (en) | 1984-04-19 |
| DK149185B (da) | 1986-03-10 |
| CA1120484A (en) | 1982-03-23 |
| IL58543A (en) | 1984-05-31 |
| NZ191903A (en) | 1982-09-07 |
| IE792041L (en) | 1980-04-25 |
| IE48974B1 (en) | 1985-06-26 |
| IL58543A0 (en) | 1980-01-31 |
| YU260679A (en) | 1983-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Oikawa et al. | Total synthesis of (−)-solanapyrone a via enzymatic Diels− Alder reaction of prosolanapyrone | |
| FI91403C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksetanonien valmistamiseksi | |
| JPH0347167A (ja) | メバロノラクトンの複素環同族体 | |
| US5354879A (en) | Optically active intermediate and method for production thereof | |
| JPWO2006137472A1 (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| JP2002519340A5 (fi) | ||
| Kikuchi et al. | Isolation, synthesis, and biological activity of chlorinated alkylresorcinols from Dictyostelium cellular slime molds | |
| JPH05506024A (ja) | Ｃａ↑２↑＋チャンネル拮抗剤および抗炎症剤としての３位で置換した２（５Ｈ）―フラノン | |
| AU2018297192A1 (en) | Fatty acid derivatives and their use | |
| FI66392B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,-dimetyl-4-sila-fettsyraamider | |
| KR100630859B1 (ko) | 에피머 비타민 ｄ 유사체의 선택적 효소 에스테르화 반응및 가용매분해 반응과 상기 에피머의 분리 방법 | |
| Gao et al. | Phospholipid hydroxyalkenals, a subset of recently discovered endogenous CD36 ligands, spontaneously generate novel furan-containing phospholipids lacking CD36 binding activity in vivo | |
| Zahn et al. | Grignard-mediated synthesis and preliminary biological evaluation of novel 3-substituted farnesyl diphosphate analogues | |
| Zechner et al. | In vitro formation of HDL-2 from HDL-3 and triacylglycerol-rich lipoproteins by the action of lecithin: cholesterol acyltransferase and cholesterol ester transfer protein | |
| JPH0514558B2 (fi) | ||
| JPH05271181A (ja) | 脂肪酸類似体酵素基質 | |
| JPH0576388A (ja) | パントラクトンの酵素ラセミ分割方法 | |
| CA2481909A1 (en) | Preparation of 24-alkyl analogs of cholecalciferol | |
| Vokt et al. | The kinetics of changes in the fatty acid composition of Neurospora crassa lipids after a temperature increase | |
| Smith et al. | The sterol response element binding protein regulates cyclooxygenase-2 gene expression in endothelial cells | |
| JP3688337B2 (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| Duisken et al. | Metabolism of Δ³-Carene by Human Cytochrome P450 Enzymes: Identification and Characterization of Two New Metabolites | |
| Falck et al. | Preparation and spectral properties of lipophilic fluorescein derivatives: application to plasma low-density lipoprotein | |
| JPH03272691A (ja) | ２―クロロ―３―ヒドロキシ―３―フエニルプロピオン酸エステル類の製法 | |
| US4194002A (en) | Cholesterol ester-reducing amides of hexahydroindolinols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |