DK149061B

DK149061B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinazolonderivater

Info

Publication number: DK149061B
Application number: DK131082A
Authority: DK
Inventors: Kurt Schromm; Anton Mentrup; Ernst-Otto Renth; Armin Fuegner
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1975-12-19
Filing date: 1982-03-23
Publication date: 1986-01-06
Also published as: DK149061C; DK131082A

Description

149061 i

Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte quina-zolonderivater med den almene formel 5 t------ _ ΗΓΛ XJ- · hvori A betegner gruppen -CH=CH- eller -S-, 10 R^ betegner hydrogen eller en tilkondenseret benzenring, og R2 betegner en -COR^-, tetrazol-5-yl-eller cyanogruppe, hvorhos R3 betegner en C^-C^-a]koxygruppe eller en amino-, hy-15 droxylamino- eller tetrazol-5-ylaminogruppe, som frie forbindelser eller som farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene for-20 mel q —jjp ΐ j 11 25 hvori A har den ovennævnte betydning, Q betegner R^ eller COC1, og R betegner R2 eller COC1, hvorhos mindst én af grupperne Q og R betegner COC1, og 30 R^ og R2 har de ovennævnte betydninger, med en forbindelse med den almene formel

H - R' III

hvori R' betegner C^-C^-alkoxy, amino, tetrazol-5-yl-amino eller hydroxylamino, hvorefter man eventuelt om-35 danner en opnået carbamoylforbindelse til en cyanofor-bindelse og om ønsket overfører cyanogruppen med natrium-azid i en tetrazol-5-ylgruppe, og hvorefter man om ønsket fremstiller syreadditionssaltene af opnåede frie for- 149061 2 bindeiser eller de frie forbindelser af syreadditionssalte .

Udgangsstofferne kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder.

5 De omhandlede hidtil ukendte forbindelser kan anvendes til fremstilling af lægemidler. Fremhæves skal deres antiallergiske virkning. Denne kan udnyttes til forebyggelse og behandling af allergiske sygdomme, såsom astma, eller ved høfeber, conjunctivitis, urticaria, 10 eksemer og atopisk dermatitis. Forbindelserne udviser desuden muskelrelakserende (bronchodilatorisk) og vaso-dilatorisk virkning. Ved den vigtigste anvendelse, astmaprofylakse, skal der som fordele over for handelsproduktet cromoglycinsyre nævnes en længere virkningsvarig-15 hed og frem for alt den orale virkning.

Farmakologiske undersøgelser.

Den antiallergiske virkning af de omhandlede forbindelser undersøgtes på rotter (PCA-test/hæmning af passiv cutan anaphylaxi ved den sædvanlige testanord-20 ning og -gennemførelse; peroral administrering). Der opnåedes følgende resultater, hvor eksempelnumrene refererer til de nedenstående eksempler.

Forbindelse Dosis [mg/kg] Hæmning i % 25 Eksempel 3 100 48 " 4 100 54 " 5 100 88 1. forbindelse efter eksempel 6 50 56 3Q 3. forbindelse efter eksempel 6 100 70

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. Til karakterise-35 ring af de forbindelser, som først smelter ved højere temperaturer under sønderdeling, blev UV- spektrerne optaget. Hertil afvejede man nøjagtigt ca. 10-20 mg af den pågældende forbindelse, som man opløste i 10 ml dimethyl- 3 14906 1 sulfoxid, hvorefter man fortyndede med 0,01 N saltsyre til det rette rumfang. Der er angivet langbølge-absorptionsmaksima Xmax [nm] og de tilhørende molære logaritmiske ekstinktionskoefficienter log ε.

5

Eksempel 1 11-Oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]-quinazolin-2-carboxylsyre-methr-ylester.

O

10 _C00CH3 6,2 g 11-oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-quinazolin-2-carb-15 oxylsyre-hydrochlorid (fremstillet ved kondensation af molære mængder 2,4-dimethylanilin med 2-brompyridin til 2,4-dimethyl-N-pyridyl-(2)-anilin, acetylering af denne forbindelse, oxidation med kaliumpermanganat og syrning] koges under tilbagesvaling i den 10-dobbelte mængde thio-20 nylchlorid i 1 time. Det uopløselige carboxylsyrechlorid frasuges og opvarmes under tilbagesvaling i den 10- til 20-dobbelte mængde methanol til fuldstændig opløsning.

Efter afkøling udkrystalliserer ll-oxo-ll-H-pyrido[2,l-b]-quinazolin-2-carboxylsyre-methylester-hydrochloridet 25 med 1 mol methanol (sønderdelingspunkt 254°C). Udbytte 5,0 g (76% af det teoretiske).

Analyse: C14H10N2O3 . HC1 . CH-jOH

CS Η % N % Cl % beregnet: 55,81 4,65 8,68 11,01 30 fundet : 55,53 4,35 8,82 11,29

Eksempel 2 11-Oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]-N-(l-H-tetrazol-5-yl)-quinazo-1in-2-carboxamid.

35 o

ίϊ - NH—I

Γ T I

4 149061 5,53 g af det ifølge eksempel 1 fremstillede 11-oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]-quinazolin-2-carboxylsyrechlorid-hydrochlorid indføres ved 0- 10°C i en opløsning af 2,1 g aminotetrazol-hydrat, 6,1 g triethylamin og 200 ml 5 dimethylformamid, og der omrøres i 3 timer. Derefter tilsættes reaktionsblandingen eddikesyre til sur reaktion, og der frasuges (sønderdelingspunkt 330°C). Udbytte 3,5 g (61% af det teoretiske).

Analyse: CldHQN709 10 a ' * C % Η % N % beregnet: 54,72 2,93 31,92 fundet : 54,93 3,17 31,63 15

Eksempel 3 11-Oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]-quinazolin- 2-carboxamid.

O

- nh2

Ud fra 10 g 11-oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]-quinazolin- 2-carboxylsyre-hydrochlorid fremstilles carboxylsyre dilo-ridet som i eksempel 1. Det omrøres i en blanding af 200 25 ml dioxan og 50 ml koncentreret ammoniak i 5 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes reaktionsblandingen fortyndet eddikesyre til sur reaktion, og krystallerne frasuges. Udbytte 5,0 g (58% af det teoretiske).

Xmax = 359 nm, log ε = 4,01 30 Xmax = 328 nm, log ε = 4,16 Analyse: C13H9N3°2 C % Η % N % beregnet: 65,27 3,77 17,57 fundet : 65,00 3,65 17,38 149061 5

Eksempel 4 2-Cyano-ll-oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]quinazolin 4,8 g ll-oxo-ll-H-pyrido[2,l-b]-quinazolin-2-carb-oxamid (eksempel 3) suspenderes i 150 ml dimethylforma-mid og tildryppes 3,3 ral thionylchlorid ved 50-60°C. Efter tilsætningen omrøres der i 10 timer ved 90-110°C.

Derefter neutraliseres der med fortyndet natriumcafbonat-opløsning og frasuges. Ved omkrystallisation af dimethyl-formamid opnår man 2-cyano-ll-oxo-ll-H-pyrido[2,l-b]-qui-nazolin (sønderdelingspunkt 268-271°C). Udbytte 3,0 g (68% af det teoretiske).

Analyse: C^gtL^NjO

C % Η % N % 20 beregnet: 70,59 3,17 19,00 fundet : 70,42 3,04 19,00

Eksempel 5 25 ll-0xo-ll-H-pyrido[2,l-b]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-quinazolin.

O

-----^_I

30 ^ N

5,2 g 2-cyano-ll-oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]-quinazolin (eksempel 4), 1,8 g natriumazid og 1,5 g ammonium-chlorid opvarmes i 60 ml dimethylformamid til.90-110°C i 10 timer. Blandingen syrnes med fortyndet eddikesyre, 35 og tetrazolylquinazolinet frasuges. Udbytte 3,1 g (68% af det teoretiske).

Xmax = 365 nm, log ε = 4,03 Xmax = 330 nm, log ε = 4,22 6 149061

Analyse: ci3H8Ng0 C % Η % N % beregnet: 59,09 3,03 31,82 fundet : 58,88 3,26 31,96

D

Eksempel 6 11- Oxo-ll-H-pyrido[2,1-b]-quinazolin-2-hydroxamsyre.

0

1 - NH - OH

5,9 g af ifølge eksempel 1 fremstillet 11-oxo-15 11-H-pyrido[2,1-b]-quinazolin-2-carboxylsyrechlorid-hy-drochlorid indføres ved 20°C i en opløsning af 2,08 g hydroxylamin-hydrochlorid, 9,8 g diisopropylamin og 100 ml dimethylformamid, og der omrøres i 5 timer. Derefter syrnes der med fortyndet eddikesyre og frasuges. Udbytte 204,0 g (76% af det teoretiskel.

Xmax = 362 nm, log ε = 3,99

Xmax = 330 nm, log ε = 4,15

Analyse: C^HgN^O . 1/2 C % Η % N % ^ beregnet: 59,09 3,79 15,91 fundet : 59,20 3,70 15,49

Analogt med eksemplerne 1-6 kan der desuden opnås følgende forbindelser: 30 5-Oxo-5-H-thiazolo[2,3-b]-guinazolin-7-carboxylsyreethyl-ester, smp. 148-155°C, udbytte 73% af det teoretiske; 8-Oxo-8-H-isoquino[1,2-b]-guinazolin-10-carboxylsyre-ethylester, smp. 205-210°C, udbytte 69% af det teoretisk^ 12- Oxo-12-H-quino[2,1-b]-quinazolin-10-carboxylsyreethyl-35 ester, smp. 157-163°C, udbytte 70% af det teoretiske.

De ovenstående forbindelser kan også isoleres som salte af syrer, fortrinsvis af stærke syrer.