DK147639B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-pyridinium-forbindelser - Google Patents

Description

i 147639

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af bis-(4-amino-l-pyridinium)alkaner med den i krav l's indledning angivne formel I eller a,a'-bis-(4-amino-l-pyridinium)xylener med den i krav l's indledning angivne formel II, hvilke forbindelser er nyttige til bekæmpelse af bakterier, svampe og Herpes-virus.

US patentskrift nr. 3 055 902 angiver en gruppe bis-(4-amino-l-pyridinium)alkaner som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende bis-(4-amino-l-piperidino)alka-ner, som angives at have bakteriostatiske og baktericide virkninger.

W.C. Austin et al., J.Pharm. Pharmacol. _11, 80 - 93 (1959) angiver l,10-bis-(4-amino-l-pyridinium)decan-di-iodid og l,10-bis-(4-acetamido-l-pyridinium)decan-di-iodid. Det anføres, at visse arter blandt den store forskelligartede gruppe af angivne kvaternære ammonium-forbindelser har amoebicid, antibakteriel, antifilarial og trypanocid aktivitet, men der er ikke angivet biologiske data for nogen af de ovennævnte forbindelser.

De forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er nyttige som antibakterielle og antifungale midler og er virucidt aktive over for Herpes- virus.

De kan sammensættes til et antibakterielt, antifungalt og virucidt middel, som er egnet til topisk påføring, og som består af en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I eller II og en dermed forenelig, farmaceutisk acceptabel bærer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

147639 2 I formel I er alkylengruppen Y en biv/alent mættet ali-fatisk carbonhydridgruppe indeholdende 4 - 18, fortrinsvis 8 - 12, carbonatomer anordnet i en lige eller forgrenet kæde, som adskiller de to 4-(R-NH)-l-pyridinyl-grupper med mindst 4 og højst 18, fortrinsvis mindst 8 og højst 12, carbonatomer, f.eks.: 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-hexylen, 1,7-heptylen, 1.8- octylen, 1,9-nonylen, 1,10-decylen, 1,11-undecylen, 1.12- dodecylen, 1,13-tridecylen, 1,14-tetradecylen, 1,15-pentadecylen, 1,16-hexadecylen, 1,17-heptadecylen, 1.8- octadecylen, l-methyl-l,4-butylen, 3-methyl-l,5-pentylen, 2-ethyl-l,4-butylen, 3-methyl-l,6-hexylen, 2,4-di-methyl-1,5-pentylen, 1-methyl-l,7-heptylen, 3-ethyl-l,6-hexylen, 3-propyl-l,5-pentylen, 4,4-dimethyl-l,7-heptylen, 2.6- dimethy1-1,7-heptylen, 2,4,4-trimethyl-l,6-hexylen, 2.7- dimethy.l-l,8-octylen, 1-methyl-l, 10-decylen, 5-ethyl- 1.9- nonylen, 3,3,6,6-tetramethyl-l,8-octylen, 3,8-di-methyl-1,10-decylen, 3-methyl-l,11-undecylen, 6-methyl- 1.12- dodecylen, 2-methyl-l,13-tridecylen, 4,9-dimethyl- 1.12- dodecylen, 4-methyl-l,14-tetradecylen, 2,13-di-methyl-l,14-tetradecylen, l,4-dipropyl-l,4-butylen, 3-(3-pentyl)-l,5-pentylen, 2-(4,8-dimethylnonyl)-1,4-butylen og 1-heptyl-l,5-pentylen.

Det vil indses, at når Y indeholder 4 carbonatomer, må disse naturligvis være anordnet i en lige kæde, og på lignende måde må carbonatomerne, når Y indeholder 18 carbonatomer og adskiller de to 4-(R-NH)-l-pyridinyl-grupper med 18 carbonatomer, også være anordnet i en lige kæde. I alle andre tilfælde kan Y være enten ligekæ-det eller forgrenet.

Når R i formel I er en ligekædet eller forgrenet alkyl-gruppe med 6-18 carbonatomer, fortrinsvis 7-9 carbonatomer, kan den f.eks. være: 147639 3 · n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl- n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-he-xadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, l-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylhexyl, 1,4-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpenty1, 2-methylhepty1, 1-ethyl-hexyl, 2-ethylhexyl, 2-propylpentyl, 2-methyl-3-ethylpen-tyl, 1,3,5-trimethylhexyl, 1,5-dimethyl-4~ethyl-hexyl, 2-propylheptyl, 5-methyl-2-butylhexyl, 2-propylnonyl, 2-butyloctyl, 1,1-dimethylundecyl, 2-pentylnonyl, 1,2-di-methyltetradecyl og 1,1-dimethylpentadecyl.

Når R i formel I er en cycloalkylgruppe med 5-7 carbon-atomer, kan den f.eks. være cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl.

Når R i formel I er phenyl substitueret med halogen, kan den f.eks. være: p-chlorphenyl, o-chlorphenyl, m-chlorphenyl, p-bromphenyl, m-fluorphenyl, p-iodphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluor-phenyl, 2,5-dibromphenyl, 3,5-dichlorphenyl og 3-chlor-4-fluorphenyl.

R1 i formel II, som er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-18 carbonatomer, fortrinsvis 6 -12 carbonatomer, kan foruden de ovennævnte alkylgrupper med 6-18 carbonatomer være sådanne grupper som methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopropyl, 1-methyl-propyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl og l-methylpentyl.

R kan også være benzyl. Om ønsket kan phenyldelen af benzylgruppen være substitueret med halogen.

De to R-grupper i formel I er ens, og de to R'-grupper i formel II er ens.

147639 4 A i formlerne I og II kan være en farmaceutisk acceptabel anion af såvel uorganiske som organiske syrer, f.eks.: bromid, chlorid, fluorid, iodid, sulfat, phosphat, nitrat, sulfamat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, naphthalensulfonat, naphthalendisulfo-nat, cyclohexylsulfamat, acetat, trifluoracetat, malat, fumarat, succinat, tartrat, oxalat, citrat, lactat, gluconat, ascorbat, lactat, phthalat, salicylat, benzoat, methanphosphonat, thiosulfat, tartronat, sarcosinat, N-lauroylsarcosinat og monofluorophosphat. Bromid og chlorid foretrækkes.

Betegnelsen "halogen" skal i denne beskrivelse inkludere fluor, chlor, brom og iod.

Reaktionen ved fremgangmsåden ifølge opfindelsen udføres hensigtsmæssigt ved at omsætte 2 mol af en 4-aminopyri-dinforbindelse (formel III eller III') med 1 mol af en passende disubstitueret alkan eller xylen (formel IV eller V) i et inert opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, acetonitril, N,N-dimethylformamid, N , N-dimethyl-acetamid, benzen, toluen eller xylen, ved en temperatur på fra omkring 80 til omkring 150 °C i et tidsrum på 1-24 timer. Sædvanligvis opvarmes reaktanterne til mellem 60 og 100 °C i acetonitril eller N,N-dimethylformamid eller en blanding af disse opløsningsmidler eller i en lavere alkanol i fra omkring 2 til omkring 20 timer.

Alternativt kan reaktionen gennemføres i fravær af et opløsningsmiddel ved opvarmning af støkiometriske mængder af reaktanterne til 120 - 150 °C i fra omkring 2 til omkring 5 timer.

De resulterende bis-pyridinium-forbindelser (formel I og II) isoleres ved konventionelle metoder, f.eks. filtrering, hvis produktet er uopløseligt i reaktions- 5 U7639 mediet, eller fortynding af reaktionsblandingen med et ikke-polært opløsningsmiddel, såsom ether, benzen eller hexan, for at udfælde produktet eller inddampning af reaktionsmediet for at opnå produktet som en remanens.

Det isolerede rå produkt kan renses ved krystallisation fra et egnet opløsningsmiddel i nærvær af et adsorbens, f.eks. aktivkul eller diatomejord.

De ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstillede bis-pyridinium-forbindelser vil selvfølgelig indeholde en anion, som svarer til den gruppe, der forlader den disubstituerede alkan eller xylen (Z i formel IV og V).

Imidlertid kan aniondelen af disse forbindelser, om ønsket, varieres ved konventionelle ionbyttermetoder, f.eks. ved at sende en opløsning af en pyridiniumforbin-delse i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol eller vand, igennem et lag af syntetisk ionbyt-terharpiks indeholdende den ønskede anion. Opløsningsmidlet afdampes, og den resulterende pyridiniumforbindelse indeholdende den ønskede ion renses ved omkrystallisation fra et egnet opløsningsmiddel.

Alternativt kan en pyridiniumforbindelse omsættes med et opløseligt salt indeholdende den ønskede anion i forbindelse med en modkation, som forener sig med anio-nen af pyridiniumforbindelsen til dannelse af et uopløseligt bundfald. Det sidstnævnte skilles fra og efterlader en opløsning af pyridiniumforbindelsen indeholdende den ønskede anion. F.eks. omsættes et bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]alkan-dihalogenid med sølvsaltet af en organisk eller uorganisk syre. Det udfældede sølvhaloge-nid fjernes og efterlader en opløsning af pyridiniumforbindelsen indeholdende den ønskede organiske anion.

147639 6

Den ovennævnte type metathetisk reaktion kan også anvendes til fremstilling af uopløselige pyridiniumforbindel-ser. Således omsættes en opløselig bis-pyridinium-forbin-delse med et opløseligt salt indeholdende den ønskede anion, som forener sig med pyridiniumkationen til dannelse af det ønskede produkt som et uopløseligt bundfald.

Disse uopløselige pyridiniumsalte er nyttige til isolerings- og rensningsformål, og kan, hvis de sammensættes passende som emulsioner, cremer, pastaer, lotioner, geler eller pulvere, også tjene som depotpræparater, som giver langsom, forsinket frigivelse af den antimikro-bielle pyridiniumforbindelse.

4-aminopyridin-forbindelserne (formel III eller III'), der anvendes som udgangsmaterialer, er almindeligvis kendte, eller fremstilles, hvis de er specifikt nye, ved de procedurer, der er beskrevet til fremstilling af de kendte forbindelser.

Hensigtsmæssigt fremstilles 4-aminopyridin-forbindelserne ved omsætning af 4-chlor- eller 4-brompyridin eller N-(4-pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid med en passende substitueret amin. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved opvarmning af reaktanterne i fravær af et opløsningsmiddel ved 150 -225 °C i fra omkring 1,5 til omkring 3 timer. Produktet isoleres på konventionel måde, f.eks. ved ekstraktion fra alkalisk vandigt medium ind i et organisk opløsningsmiddel, såsom ether, methylen-chlorid eller chloroform, afdampning af det organiske opløsningsmiddel og krystallisation af remanensen fra et passende opløsningsmiddel.

Alternativt fremstilles 4-aminopyridin-forbindelserne ved katalytisk hydrogenering af en blanding indeholdende 4-aminopyridin og en carbonylforbindelse indeholdende det passende antal carbonatomer. Reaktionen gennemfø- U7639 7 res sædvanligvis ved en temperatur på 50 - 70 °C i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, under et hydro- o gentryk på 1,4 - 4,2 kg/cm , i nærvær af en palladi-um-hydrogeneringskatalysator. En hydrogeneringstid på 4-10 timer er almindeligvis tilfredsstillende. Anvendelsen af et stort overskud af carbonylforbindelsen, dvs. 200 pct. eller mere, resulterer fordelagtigt i høje udbytter af rent produkt inden for en reaktionstid på 5 timer eller mindre. Efter fjernelse af katalysatoren isoleres produktet ved afdampning af opløsningsmidlet og enten destillation af remanensen eller krystallisation af denne fra et egnet opløsningsmiddel.

Omsætning af et aldehyd med det passende antal carbon-atomer med 4-aminopyridin i nærvær af myresyre ved forhøjet temperatur giver også de ønskede 4-aminopyridin-forbindelser.

4-aminopyridin-forbindelserne kan også fremstilles ved acylering af 4-aminopyridin med et acylhalogenid med det passende antal carbonatomer efterfulgt af reduktion af det resulterende amid. Acyleringen gennemføres ved velkendte metoder, f.eks. ved omsætning af 4-aminopyridin med et acylhalogenid i et inert opløsningsmiddel, såsom methylendichlorid eller chloroform, i nærvær af et syrebindende middel, såsom triethylamin.

Det således dannede amid reduceres derpå med et komplekst metalhydrid, såsom lithiumhydrid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ether eller dioxan, og aminproduktet isoleres ved kendte procedurer.

De disubstituerede alkaner med formlen IV, der også anvendes som udgangsmaterialer, er almindeligvis kendte forbindelser eller kan, hvis de er specifikt nye, fremstilles ved de procedurer, der anvendes til fremstilling af de kendte forbindelser.

147639 8

De ot,os'-disubstituerede xylener med formlen III, der også anvendes som udgangsmaterialer, er almindeligvis kendte forbindelser, eller kan, hvis de er specifikt nye, fremstilles ved de procedurer, der anvendes til fremstilling af de kendte forbindelser.

Således reduceres en passende chlor- eller methylsub-stitueret phthal-, isophthal- eller terephthalsyre eller ester deraf til den tilsvarende xylen-oija'-diol med et metalhydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ether eller dioxan. Den således dannede xylen-α,a'-diol omdannes derpå til en α,θί'-dihalogenxylen, f.eks. ved omsætning med hydrogenbromid, phosphortribromid, phos-phoroxychlorid, thionylchlorid eller kaliumiodid og orthophosphorsyre, ved velkendte metoder. Alternativt kan xylen-α,α'- diolen omdannes til en sulfonatester ved omsætning med methan-, ethan-, benzen- eller p-to-luensulfonylchlorid i nærvær af et syrebindende middel, såsom pyridin, ifølge velkendte procedurer.

Som beskrevet nærmere i det følgende udviser forbindelserne med formlerne I og II antimikrobiel aktivitet in vitro over for flere arter af mikroorganismer, blandt hvilke er inkluderet både Gram-positive og Gram-negative bakterier, flere arter af svampe og Herpes-virus.

Forbindelserne kan sammensættes i egnede farmaceutiske medier til behandling af bakterie-, svampe- og Her-pes-virus-infektioner, f.eks. som lotioner, salver eller cremer, ved inkorporering i konventionelle lotions-, salve- eller cremebaser, såsom alkylpolyetheralkoholer, cetylalkohol, stearylalkohol og lignende, eller som pulvere ved inkorporering i konventionelle pulverbaser, såsom stivelse, talkum og lignende, eller som geler ved inkorporering i konventionelle gelbaser, så- 147639 9 som glycerol og tragacanth. De kan også sammensættes til brug som aerosolsprøjtemidler eller skum.

Molekylstrukturen af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev bestemt ved undersøgelse af deres infrarøde og NMR-spektre og bekræftet ved overensstemmelse mellem beregnede og fundne værdier for elementanalyser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende udførelseseksempler.

EKSEMPEL 1 A. En blanding indeholdende 130 g (0,67 mol) 4-brom-pyridinhydrochlorid og 152 g (1,0 mol) n-heptylamin-hydrochlorid blev opvarmet i et oliebad. Når badtemperaturen nåede 180 - 185 °C, begyndte reaktionsblandingen at smelte, og omrøring sattes i gang. Ved 190 -195 °C var smeltningen fuldstændig, og den flydende blanding blev omrørt og opvarmet til 210 - 220 °C i 2,5 timer. Derpå blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, og det resulterende faste stof blev opløst i vand, gjort alkalisk med 35 % vandig natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheret med chlo-roform. Chloroformekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under, formindsket tryk. Den resulterende viskøse olie blev fortyndet med en lille mængde n-hexan og afkølet til opnåelse af et fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og lufttørret, hvorved der blev opnået 86,6 g 4- (heptylamino)pyridin, smp.: 49 - 51 °C.

B. Alternativt fremstilledes 4-(heptylamino)pyridin som følger: En blanding indeholdende 229 g (1,0 mol) N-(4-pyridyl)pyridiniumchlorid-hydrochlorid og 228 g 147639 10 (1,5 mol) n-heptylamin-hydrochlorid blev opvarmet i 2 timer under omrøring i et oliebad ved en badtemperatur på 215 °C. Reaktionsblandingen blev afkølet til 80 °C, fortyndet med isvand, gjort alkalisk med 35 % vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret successivt med ether og chloroform. De organiske ekstrakter blev kombineret og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende viskøse olie blev opløst i ether, og etheropløsningen blev vasket med vand. Den vandige vaskeopløsning blev tilbageekstraheret med chloroform, og chloroformekstrakterne kombineret med etheropløsningen. De kombinerede organiske opløsninger blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Afkøling af den resterende olie til -78 °C medførte delvis størkning. Det halvfaste stof blev fortyndet med en lille mængde ether og filtreret. Det således opnåede faste stof blev opløst i en blanding af acetonitril og chloroform, den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul, filtreret, og filtratet inddampet til tørhed under formindsket tryk. Det resulterende halvfaste stof blev fortyndet med en lille mængde ether og afkølet. Det således dannede faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med et lille volumen kold ether, hvorved der efter tørring blev opnået 84,6 g 4-(heptyl-amino)pyridin, smp.: 50 - 52 °C.

C. 4-(Heptylamino)pyridin blev også fremstillet ved hydrogenering af en blanding indeholdende 4-aminopy-ridin og heptaldehyd ifølge den procedure, som er beskrevet i eksempel 9B nedenfor.

D. Til en omrørt varm opløsning indeholdende 10,0 g (0,052 mol) 4-(heptylamino)pyridin i 40 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning indeholdende 9,3 g (0,026 mol) 1,14-dibromtetradecan i 230 ml acetonitril, og 147639 11 den resulterende blanding blev opvarmet i 20 timer under tilbagesvaling. Produktet, som udfældedes ved afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur, blev opsamlet ved filtrering, vasket med koldt acetonitril og tørret, hvorved der blev opnået 13,9 g l,14-bis[4-(heptylamino)-l-pyridinium]tetradecan-dibromid, smp.: 88 - 90 °C.

EKSEMPEL 2

En opløsning indeholdende 5,0 g 1,14-bis-[4-(heptylami-no)-l-pyridinium]tetradecan-dibromid i 5,0 ml methanol blev sat til toppen af en søjle med en diameter på 7,6 cm indeholdende 500 ml syntetisk anionbytterharpiks i chloridformen (forhandlet af Rohm and Haas under navnet "Amberlite® IRA 400") pakket i methanol, og elueret med fem 125 ml portioner methanol. Det kombinerede elu-at blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og den resterende olie blev opløst i ethanol, behandlet med affarvende kul og inddampet til tørhed. Det resterende faste stof blev udrevet med ether indeholdende nogle få dråber acetonitril, opsamlet ved filtrering og tørret over phosphorpentoxid i vakuum, hvorved der blev opnået 3,94 g l,14-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]tetradecan-dichlorid, smp.: 113 - 116 °C.

EKSEMPEL 3

En omrørt suspension indeholdende 11,54 g (0,06 mol) 4-(heptylamino)pyridin i 75 ml acetonitril blev opvarmet under tilbagesvaling, indtil der var dannet en klar homogen opløsning. Til den klare opløsning sattes dråbe-vis en varm opløsning indeholdende 9,84 g (0,03 mol) 1,12-dibromdodecan i 75 ml acetonitril. Efter at tilsætningen var fuldført, fortsattes opvarmningen under tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling til stuetemperatur 147639 12 blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed under formindsket tryk. Det resterende faste stof blev opslæm-met i ether, opsamlet ved filtrering og tørret i 48 timer under vakuum ved 60 °C, hvorved der blev opnået 21,1 g 1,12-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium jdodecan-dibromid, smp.: 101 - 103 °C.

EKSEMEL 4 A. En opløsning indeholdende 6,6 g 1,12-bis-[4-(heptylamino )-1-pyridiniumIdodecan-dibromid i 25 ml methanol sattes til toppen af en søjle med en diameter på 7,6 cm, pakket med 1 liter syntetisk anionbytterharpiks i chloridformen (forhandlet af Rohm and Haas under nav- /B\ net "Amberlite'0' IRA 400") i methanol, og blev langsomt elueret med 100 ml portioner af methanol, indtil der var blevet opsamlet 700 ml eluat. Det kombinerede eluat blev inddampet til tørhed under formindsket tryk ved under 25 °C. Den resterende gummi blev udrevet gentagne gange med en 6:1 blanding af ether og acetonitril og tørret under vakuum, hvorved der blev opnået 5,0 g 1,12-bis [4-(heptylamino)-1-pyridiniumjdodecan-dichlorid, smp.: 109 - 112 °C.

B. Alternativt blev en blanding indeholdende 76,8 g (0,4 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 47,8 g (0,2 mol) 1,12-dichlordodecan opvarmet i 4 timer til 125 - 130 °C. Efter svag afkøling tilsattes 300 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet til dampbad-temperatur for at frembringe fuldstændig opløsning og derpå opbevaret i et køleskab natten over. Det udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering, vasket med koldt acetonitril og ether, og det hygroskopiske produkt tørret øjeblikkeligt under vakuum, hvorved der blev opnået 112 g l,12-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]dodecan-di-chlorid, smp.: 112 - 115 °C.

147639 13 EKSEMPEL 5 A. En blanding indeholdende 100,0 g (0,51 mol) 4-brompy-ridin-hydrochlorid og 110 g (0,8 mol) n-hexylamin-hydro-chlorid blev opvarmet i et oliebad. Da badtemperaturen nåede 175 - 180 °C, begyndte reaktionsblandingen at smelte, og omrøring sattes i gang. Badets temperatur blev derpå hævet til 227 °C, og omrøringen fortsattes i 3,5 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev reaktionsblandingen opløst i varmt vand, den resulterende opløsning afkølet med is, gjort alkalisk med fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev udrevet med ether og afkølet. Det resulterende faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med kold ether. Inddampning af filtratet gav endnu en mængde fast stof. Mængderne blev kombineret, opløst i chloroform, behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet under formindsket tryk, og remanensen blev udrevet med kold ether. Det således opnåede produkt blev opsamlet ved filtrering, vasket med kold ether og tørret, hvorved der blev opnået 63,6 g 4-(hexylamino)pyridin, smp.: 66 - 68 °C. Inddampning af filtratet gav yderligere 7,0 g, smp.: 65 - 67 °C.

B. Alternativt fremstilledes 4-(hexylamino)pyridin som følger: En blanding indeholdende 229 g (1 mol) N-(4-pyridyl)pyridiniumchlorid-hydrochlorid og 207 g (1,5 mol) n-hexylamin-hydrochlorid blev omrørt og opvarmet til 175 - 185 °C i 1,75 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og fortyndet med 750 ml isvand. Den resulterende opløsning blev gjort alkalisk med 35 % vandig natriumhydroxidopløsning, og efter yderligere fortynding med 1 liter vand blev den ekstraheret med ether efterfulgt 14 1476.39 af dichlormethan. De organiske ekstrakter blev kombineret, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev krystalliseret fra ether, opløst igen i chloroform, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og remanensen blev udrevet med en blanding af ether og acetonitril. Det således opnåede faste stof blev igen opløst i chloroform, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtre ret. Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og remanensen blev udrevet med kold ether, hvorved der blev opnået 71,0 g 4-(hexylamino)pyridin, smp.: 68 - 70 °C.

C. Til en omrørt varm opløsning indeholdende 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)pyridin i 50 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning indeholdende 10,7 g (0,03 mol) 1,14-dibromtetradecan i 250 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 22 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Det resterende faste stof blev opløst i acetonitril, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret.

Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og den resulterende olie krystalliseret fra acetonitril. Produktet blev opsamlet ved filtrering og tørret i 48 timer ved 70 °C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 13,4 g l,14-bis-[4-]hexylamino)-l-pyridinium]tetradecan-dibromid, smp.: 91 - 93 °C.

EKSEMPEL 6

Ued at følge proceduren beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g l,14-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]tetradecandibromid blev der opnået 4,33 g 147639 15 af det tilsvarende dichlorid, smp.: 94 - 95 °C.

EKSEMPEL 7

Ved en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 5C, men under anvendelse af 10,7 g (0,06 mol) 4-(he-xylamino)pyridin og 9,85 g (0,03 mol) 1,12-dibromdodecan blev der opnået 17,6 g 1,12-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridi-nium]dodecan-dibromid. 122 - 124 °C.

EKSEMPEL 8

Ved en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g 1,12-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]dodecan-dibromid blev der opnået 3,69 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 86 - 88 °C.

EKSEMPEL 9 A. En blanding indeholdende 183, 3 g (0,8 mol) N—(4— pyridyl)pyridiniumchlorid-hydrochlorid og 162 g (0,98 mol) n-octylamin-hydrochlorid blev opvarmet i et oliebad til en badtemperatur på 225 - 230 °C (indre temperatur 188 °C), og den resulterende væske blev omrørt ved den temperatur i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til 70 °C, fortyndet med 1 liter is og vand, gjort alkalisk med 35 % vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat, behandlet med affarvende kul og inddampet til tørhed under vakuum.

Den resulterende olie blev afkølet til -78 °C. Det dannede halvfaste stof blev udrevet med ether, og det således opnåede faste stof opsamlet ved filtrering, vasket med kold ether og tørret. Filtratet gav endnu en mængde på 10 g. Mængderne blev kombineret, opløst i chloroform, og efter behandling med affarvende kul og filtrering 16 147fr39 (gentaget tre gange) blev chloroformopløsningen inddampet til tørhed under formindsket tryk. Det resulterende faste stof blev udrevet med ether, afkølet, opsamlet ved filtrering og vasket med kold ether/hexan, hvorved der blev opnået 63,3 g næsten farveløst 4-(octylamino)py-ridin, snip.: 62 - 63 °C.

B. Alternativt blev 4-(octylamino)pyridin fremstillet som følger: En blanding indeholdende 94 g (1 mol) 4-ami-nopyridin, 384 g (3 mol) octaldehyd, 7 g 10 % palladium-på-kul-hydrogeneringskatalysator og tilstrækkeligt absolut ethanol til at give et samlet volumen på 1,2 liter blev hydrogeneret i 4,5 timer ved 70 - 90 °C under et hydro-genbegyndelsestryk på 3,15 kg/cm . Efter afkøling af blandingen blev hydrogeneringskatalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie udkrystalliserede ved henstand, og det faste produkt blev udrevet med hexan, opsamlet ved filtrering, vasket med frisk hexan og tørret ved 40 °C under vakuum, hvorved der blev opnået 182 g 4-(octylamino)pyridin, smp.: 70 -73 °C.

C. Til en omrørt varm opløsning indeholdende 10,0 g (0,049 mol) 4-(octylamino)pyridin i 150 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning indeholdende 7,4 g (0,0245 mol) 1,10-dibromdecan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 18 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling og omrøring i 1 time ved stuetemperatur blev det udfældede faste stof opsamlet ved filtrering, vasket med acetonitril og tørret i 48 timer ved 85 °C, hvorved der blev opnået 15,6 g l,10-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 163 -164 °C.

147639 17 EKSEMPEL 10 A. Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g l,10-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]decan-dibromid, blev der opnået 4,31 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 213 - 214 °C.

B. Alternativt blev en blanding indeholdende 61,8 g 4-(octylamino)pyridin og 31,5 g 1,10-dichlordecan omrørt og opvarmet langsomt til 120 °C. Varmekilden blev fjernet, og temperaturen af den nu exotherme reaktion fortsatte med at stige til 180 °C. Så snart reaktionsblandingen begyndte at krystallisere, tilsattes hurtigt 250 ml Ν,Ν-dimethylformamid, og den resulterende blanding blev opvarmet til dannelse af en klar homogen opløsning og derpå afkølet til 0 °C. Det udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering, vasket med ether og tørret i 24 timer under vakuum til 60 °C, hvorved der blev opnået 73 g 1,10-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]decan-dichlo-rid, smp.: 215 - 217 °C.

EKSEMPEL 11

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 11,1 g (0,054 mol) 4-(octylamino)pyridin og 7,34 g (0,027 mol) 1,8-dibrom-octan og opvarmning af reaktionsblandingen i 6 timer under tilbagesvaling, blev der opnået 15,6 g l,8-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 174 -175 °C.

EKSEMPEL 12

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g l,8-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid, blev der 147639 18 opnået 4,30 g af det tilsvarende dichlorid, smp. 210 -211 °C.

EKSEMPEL 13

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 11,1 g (0,054 mol) 4-(octylamino)pyridin og 6,6 g (0,027 mol) 1,6-dibrom-hexan og opvarmning af reaktionsblandingen i 9 timer under tilbagesvaling, blev der opnået 15,1 g l,6-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 136 -138 °C.

EKSEMPEL 14

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g l,6-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]hexan-dibromid blev der opnået 4,23 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 189 - 191 °C.

EKSEMPEL 15

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 14,24 g (0,08 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 8,64 g (0,04 mol) 1,4-dibrombu-tan, blev der efter udrivning af det rå produkt med en blanding af acetonitril og acetone opnået 20,45 g 1,4-bis - [4-(hexylamino)-l-pyridinium]butan-dibromid, smp.: 199 - 201 °C.

EKSEMPEL 16

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 7,32 g (0,03 mol) 1,6-dibromhe-xan, blev der efter udrivning af det rå produkt med 147639 19 en blanding af ether, acetonitril og acetone opnået 14,90 g 1,6-bis-(^-(^exylaminoj-l-pyridiniumjhexan-dibro-mid, smp.: 178 - 179 °C.

EKSEMPEL 17

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 7,75 g (0,03 mol) 1,7-dibromhep-tan, blev der efter udrivning af det rå produkt med en blanding af acetonitril og acetone opnået 16,4 g 1,7-bis[4-(hexylamino)-l-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 157 - 158 °C.

EKSEMPEL 18

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 8,6 g (0,03 mol) 1,9-dibromno-nan, blev der opnået 17,15 g 1,9-bis[4-(hexylamino)-l-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 114 - 115 °C.

EKSMEPEL 19

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 15,4 g (0,08 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 8,64 g (0,04 mol) 1,4-dibrom-butan, blev der opnået 23,1 g 1,4-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium]butan-dibromid, smp.: 229 - 230 °C.

EKSEMPEL 20

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 10,0 g (0,052 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 6,7 g (0,026 mol) 1,7-dibromhep-tan, blev der opnået 14,05 g 1,7-bis-[4-(heptylamin)-l- 147639 20 pyridiniumjheptan-dibromid, smp.: 142 - 143 °C.

EKSEMPEL 21

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 11,6 g (0,06 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 8,2 g (0,03 mol) 1,8-dibrom-octan, blev der efter omkrystallisation fra acetoni-tril/ether opnået 18,6 g l,8-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 161 - 162 °C.

EKSEMPEL 22

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 3,0 g (0,0076 mol) 1.8- bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]octan-dibromid, blev der opnået 4,1 g af det tilsvarende dichlorid, smp·: 206 - 208 0C.

EKSEMPEL 23

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 15,4 g (0,09 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 11,44 g 1,9-dibromnonan, blev der opnået 21,3 g 1,9-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridini-um]nonan-dibromid, smp.: 115 - 116 °C.

EKSEMPEL 24

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g (0,075 mol) 1.9- bis- [ 4—(heptylamino)-l-pyridinium]nonan-dibromid, blev der opnået 4,2 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 154 - 155 °C.

147639 21 EKSEMPEL 25

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 9C, men under anvendelse af 15,4 g (0,08 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 12,0 g (0,04 mol) 1,10-dibrom-decan, blev der opnået 25,7 g 1,10-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 163 - 165 °C.

EKSEMPEL 26

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g (0,0073 mol) l,10-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]decan-dibromid, blev der opnået 4,35 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 209 - 210 °C.

EKSEMPEL 27

Til en omrørt opslæmning af 30 ml syntetisk anionbytter-harpiks i hydroxidformen (forhandlet af Rohm and Haas under handelsnavnet "Amberlite® IRA 400") i 150 ml vand sattes dråbevis 48% vandig hydrogenfluoridsyre, indtil blandingen var sur. Efter omrøring i yderligere 0,5 timer blev opslæmningen hældt ud i en søjle. Søjlen fik lov at løbe af, og harpiksen blev vasket med en opløsning indeholdende 15 ml 48% vandig hydrogenfluoridsyre i 185 ml destilleret vand. Harpiksen blev derpå vasket med destilleret vand, indtil eluatet var svagt surt, og derpå successivt med 20%, 40% og 50% vandigt methanol og endelig med absolut methanol, indtil eluatet var neutralt. Til toppen af denne søjle af ionbytterhar-piks, nu i fluoridformen, sattes en opløsning indeholdende 0,25 g (0,000365 mol) 1,10-bis-[4-(heptylamino)-1-pyridinium ]decan-dibromid i 1 ml methanol. Fem fraktioner på hver 15 ml blev opsamlet. De første tre fraktioner blev kombineret og inddampet til tørhed under formindsket 147639 22 tryk. Den olieagtige remanens blev opløst i en blanding af toluen og ethanol, og den resulterende opløsning inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie blev opløst igen i en blanding af benzen og acetone, og opløsningen koncentreret til et lille volumen. Det udskilte faste stof blev opsamlet ved filtrering og tørret i 24 timer ved 24 °C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 0,11 g urent l,10-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]decan-difluorid, smp.: 85 - 90 °C.

EKSEMPEL 28 A. En fast blanding af 115 g (0,5 mol) N-(4-pyridyl)py-ridiniumchlorid-hydrochlorid og 119 g (0,66 mol) n-nonyl-amin-hydrochlorid blev opvarmet i et oliebad op til en badtemperatur på 220 °C (indre temperatur 190 - 194 °C), og den resulterende væske blev omrørt ved den temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til 80 °C, fortyndet med 1,2 liter is og vand, gjort alkalisk med 35 % vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat, behandlet med affarvende kul, filtreret og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende viskøse olie blev afkølet til -78 °C og udrevet med ether. Det resulterende faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med kold ether. Filtratet gav endnu en mængde fast stof. De kombinerede mængder blev opløst igen i chloroform, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Dette blev gentaget en gang til, og filtratet blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Det resterende halvfaste stof blev udrevet med ether og afkølet til opnåelse af et næsten farveløst fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og vasket med kold ether og tørret. Det faste stof blev optaget i chloroform, og den resulterende opløsning behandlet 147639 23 med affarvende kul, filtreret og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Afkøling af det således opnåede halvfaste stof og udrivning med ether gav et farveløst fast stof, som blev opsamlet ved filtrering, vasket med kold ether og tørret, hvorved der blev opnået 51,7 g 4-(nonylamino)pyridin, smp.: 59 - 60 °C. Filtratet gav endnu en mængde på 11,6 g, smp.: 55 - 57 °C.

B. Alternativt blev 4-(nonylamino)pyridin fremstillet som følger: En blanding af 39,5 g (0,42 mol) 4-aminopy-ridin, 175 g (1,24 mol) nonylaldehyd, 5,0 g 10 % palla-dium-på-kul-hydrogeneringskatalysator og tilstrækkeligt absolut ethanol til at give et samlet volumen på 600 ml blev opvarmet og hydrogeneret under et hydrogenbegyn-delsestryk på 3,15 kp/cm , indtil absorptionen af hydrogen ophørte. Reaktionsblandingen blev filtreret for at fjerne katalysatoren, og filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie blev derpå vakuumdestilleret til fjernelse af enhver mængde nonylalkohol, som måtte være dannet. En fraktion, som kogte ved 63 - 64 °C/4,5 mmHg, blev opsamlet og stillet til side. Remanensen blev udrevet med ether og afkølet til -78 °C. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med kold ether. Dette produkt blev opløst i chloroform, den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul, filtreret, og filtratet inddampet til tørhed. Remanensen blev udrevet med ether og afkølet til -78 °C. Det således opnåede faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med kold ether og lufttørret, hvorved der blev opnået 27,0 g 4-(nonyl-amino)pyridin, smp.: 57 - 59 °C.

C. En omrørt suspension af 11,0 g (0,05 mol) 4-(nonylami-no)pyridin i 150 ml acetonitril blev opvarmet, indtil der blev opnået en klar homogen opløsning. Til denne klare opløsning sattes dråbevis en opløsning af 6,8 g 147639 24 0,025 mol) 1,8-dibromoctan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 19 timer under tilbagesvaling, under hvilket tidsrum der udfældedes et fast stof fra opløsningen. Efter afkøling blev det faste stof opsamlet ved filtrering, genopløst i methanol, den resulterende opløsning blev behandlet med affarvende kul, filtreret og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Udrivning af den resterende olie med ether indeholdende en lille mængde acetonitril gav et farveløst krystallinsk fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved der blev opnået 15,5 g l,8-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 178 -179 °C.

EKSEMPEL 29

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 3,54 g (0,026 mol) 4-(propylamino)pyridin og 3,90 g (0,013 mol) 1,10-di-bromdecan, blev der opnået 5,19 g 1,10-bis-[4-(propylami-no)-l-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 206 - 207 °C.

EKSEMPEL 30

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 14,24 g (0,08 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 9,20 g (0,04 mol) 1,5-di-brompentan, blev der efter omkrystallisation fra aceto-nitril/acetone opnået 12,3 g 1,5-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]pentan-dibromid, smp.: 155 - 156 °C.

EKSEMPEL 31

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 10,7 g (0,06 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 8,2 g (0,03 mol) 1,8-dibrom- U7639 25 octan, blev der opnået 16,3 g 1,8-bis-[4-(hexylamino)-1-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 180 - 181 °C.

EKSEMPEL 32

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 12,5 g (0,07 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 10,5 g (0,035 mol) 1,10-dibrom-decan, blev der opnået 16,0 g 1,10-bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 148 - 149 °C.

EKSEMPEL 33

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C,. men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexylamino)pyridin og 8,2 g (0,038 mol) 1.4- dibrombutan, blev der opnået 18,2 g 1,4-bis-[4-(cyc-lohexylamino)-l-pyridinium]butan-dibromid, smp.: 288 -290 °C.

EKSEMPEL 34

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexylamino)pyridin og 8,75 g (0,038 mol) 1.5- dibrompentan, blev der opnået 19,0 g 1,5-bis-[4-(cyc-lohexylamino)-1-pyridinium]pentan-dibromid, smp.: 255 -256 °C.

EKSEMPEL 35

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexylamino)pyridin og 9,3 g (0,038 mol) 1.6- dibromhexan, blev der opnået 19,1 g 1,6-bis[4~(cyc-lohexylamino)-l-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 307 - 147639 26 308 °C.

EKSEMPEL 36

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexylamino)pyridin og 9,8 g (0,038 mol) 1.7- dibromheptan, blev der opnået 2,01 g l,7-bis-[4-(cyc-lohexylamino)-l-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 311 -313 °C.

EKSEMPEL 37

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexylamino)pyridin og 10,34 g (0,038 mol) 1.8- dibromoctan, blev der opnået 19,1 g 1,8-bis-(4-(cyc-lohexylamino)-l-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 270 -271 "C.

EKSEMPEL 38

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexylamino)pyridin og 10,8 g (0,038 mol) 1.9- dibromnonan, blev der opnået 16,3 g 1,9-bis-[4-(cyc-lohexylamino)-l-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 149 -151 °C.

EKSEMPEL 39

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 28C, men under anvendelse af 13,4 g (0,076 mol) 4-(cyclohexylamino)pyridin og 11,4 g (0,038 mol) 1.10- dibromdecan, blev der opnået 19,0 g 1,10-bis-[4-(cyc-lohexylamino)-l-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 226 - 147639 27 227 °C.

EKSEMPEL 40 A. En blanding af 298,0 g (1,33 mol) N-(4-pyridyl)pyri-diniumchlorid-hydrochlorid og 322 g (2 mol) 2-ethyl-hexylamin-hydrochlorid blev opvarmet i 2 timer under omrøring i et oliebad ved en badtemperatur på 213 °C.

Blandingen blev afkølet til 60 °C, fortyndet med 500 ml vand og holdt kold ved tilsætning af is, medens den blev gjort alkalisk med 35 % vandig natriumhydroxidopløsning. Den alkaliske blanding blev ekstraheret med ether, og etherekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Den resterende olie blev destilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 101,0 g 4-(2-ethylhexylamino)pyridin, kp. 145 - 150 °C/0,9 mmHg.

B. Alternativt blev 4-(2-ethylhexylamino)pyridin fremstillet som følger:

Til en omrørt opløsning af 800 g (8,4 mol) 4-aminopyri-din og 1500 ml triethylamin i 6,4 liter dichlormethan sattes i løbet af 3 timer en opløsning af 1610 g (10,0 mol) 2-ethylhexanoylchlorid i 1,6 liter dichlormethan.

Under tilsætningen holdtes temperaturen ved 15 °C. Efter at tilsætningen var fuldført, blev blandingen opvarmet på et dampbad i 2 timer. Efter afkøling blev reaktions-blandingen vasket grundigt med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat, behandlet med affarvende kul og filtreret. Inddampning af filtratet gav 1843 g N-(4-pyridyl)-2-ethyl-hexanamid.

Til en blanding af 100 g (2,63 mol) lithiumaluminiumhy-drid og 2 liter tetrahydrofuran sattes med tilstrækkelig hastighed til opretholdelse af svag tilbagesvaling 147639 28 en opløsning af 570 g (2,62 mol) N-(4-pyridyl)-2-ethyl-hexanamid i 4 liter tetrahydrofuran. Efter at tilsætningen var fuldført (tilnærmelsesvis 3 timer) blev reaktionsblandingen opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer.

Efter afkøling blev blandingen behandlet successivt med 100 ml vand, 100 ml 15 % vandig natriumhydroxidopløsning og 300 ml vand. Det faste stof blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet fra filtratet under formindsket tryk. Den resterende olie blev kombineret med produktet af et tilsvarende forsøg og vakuumdestilleret, hvorved der blev opnået 837 g 4—(2 — ethylhexylamino)pyridin, kp.: 135 - 160 °C/0,2 mmHg.

C. Til en varm opløsning af 10,3 g (0,05 mol) 4-(2-ethyl-hexylamino)pyridin i 50 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning af 8,2 g (0,025 mol) 1,12-dibromdecan i 170 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 20 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til 0 °C udfældedes en første mængde produkt, som blev opsamlet ved filtrering. Inddampning af filtratet og udrivning af remanensen med ether gav en anden mængde.

De kombinerede mængder blev opløst i methanol, den resulterende opløsning blev behandlet med affarvende kul, filtreret, og filtratet inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie blev afkølet og udrevet med ether til opnåelse af et svagt misfarvet fast stof. Omkrystallisation fra acetonitril/ether efterfulgt af udrivning af produktet med ether efterfulgt af acetonitril gav efter tørrin^ i 72 time. under vakuum ved 60 °C 14,7 g 1,12-bis-[4-(2-ethylhexylamin )-l-pyridinium]~ dodecan-dibromid som farveløse granuler, smp.: 146 -147 °C.

EKSEMPEL 44 A. En blanding af 353,5 g (1,72 mol) 4-(2-ethylhexylami- 147639 29 no)pyridin og 205 g (0,86 mol) 1,12-dichlordodecan blev opvarmet til 120 °C. Varmekilden blev fjernet, og temperaturen af den nu exoterme reaktion fortsatte med at stige til 180 - 190 °C. Efter at temperaturen var faldet til 135 °C, tilsattes forsigtigt 1 liter acetonitril, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling til opnåelse af en klar opløsning. Den varme acetonitrilop-løsning blev kombineret med lignende opløsninger fra to andre forsøg, behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev afkølet, og det udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering og vasket med koldt acetonitril. To omkrystallisationer fra acetonitril gav 970 g l,12-bis-[4-(2-ethylhexylamino)-l-pyridinium]dodecan-di-chlorid, smp.: 168 - 171 °C.

B. Alternativt blev der ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendel-Sw af 3,0 g (0,00405 mol) 1,12-bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium]dodecan-dibromid opnået 2,0 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 172 - 173 °C.

EKSEMPEL 42

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 10,3 g (0,05 mol) 4-(octylamino)pyridin og 6,45 g (0,025 mol) 1,7-dibrom-heptan, blev der opnået 14,85 g 1,7-bis-[4-(octylamino)-1-pyridiniumJheptan-dibromid, smp.: 129 - 141 °C.

EKSEMPEL 43 A. Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 11,1 g (0,054 mol) 4-(octylamino)-pyridin og 7,72 g (0,027 mol) 1,9-di-bromnonan, blev der opnået 17,0 g 1,9-bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 117 - 119 °C.

147639 30 B. Det tilsvarende dichlorid fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 2 havde et smeltepunkt på 161 - 162 °C.

EKSEMPEL 44

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 4QC, men under anvendelse af 10,3 g (0,05 mol) 4-(octylamino)pyridin og 8,2 g (0,025 mol) 1,12-dibrom-dodecan, blev der opnået 15,2 g 1,12-bis-[4-(oetylamino)-l-pyridinium]dodecan-dibromid, smp.: 119 - 120 °C.

EKSEMPEL 45

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 5,8 g (0,028 mol) 4-(octylamino)pyridin og 5,0 g (0,014 mol) 1,14-dibrom-tetradecan, blev der opnået 9,3 g l,14-bis-[4-octylamino)-l-pyridinium]tetradecan-dibromid, smp.: 113 - 115 °C.

EKSEMPEL 46

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 11,0 g (0,05 mol) 4-(nonylamino)pyridin og 6,1 g (0,025 mol) 1,6-dibrom-hexan, blev der opnået 15,2 g l,6-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 152 - 154 °C.

EKSEMPEL 47

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 4, men under anvendelse af 6,5 g (0,0095 mol) 1,6—bis—[4-(nonylamino)-l-pyridinium]hexan-dibromid, blev der opnået 4,95 g af det tilsvarende chlorid, smp.: 194 - 195 °C.

EKSEMPEL 48 147639 31

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 8,8 g (0,04 mol) 4-(nonylamino)pyridin og 5,2 g (0,02 mol) 1,7-dibromhep-tan, blev der opnået 12,2 g l,7-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]heptan-dibromid, smp.s 132 - 134 °C.

EKSEMPEL 49

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 11,0 g (0,05 mol) 4-(nonylamino)pyridin og 7,15 g (0,025 mol) 1,9-dibrom-nonan, blev der opnået 15,7 g l,9-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridiniumlnonan-dibromid, smp.: 121 - 122 °C.

EKSEMPEL 50

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 11,0 g (0,05 mol) 4-(nonylamino)pyridin og 7,5 g (0,025 mol) 1,10-dibrom-decan, blev der opnået 15,63 g 1,10-bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]decan-dibromid, smp. 172 - 173 °C.

EKSEMPEL 51

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 40C, men under anvendelse af 10,12 g (0,046 mol) 4-nonylamino)-pyridin og 7,54 g (0,023 mol) 1,12-di-bromdodecan, blev der opnået 16,4 g 1,12-bis-[4-(nonylami-no)-l-pyridinium]dodecan-dibromid, smp.: 105 - 106 °C.

EKSEMPEL 52

Til en omrørt varm opløsning af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethylhexylamino)pyridin i 100 ml acetonitril sattes 147639 32 dråbevis en opløsning af 6,9 g (0,03 mol) 1,5-dibrompen-tan i 25 ml acetonitril, og den resulterende opløsning blev opvarmet i 20 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev afkølet og fortyndet med ether, indtil den var svagt uklar. Yderligere afkøling og omrøring gav et fast bundfald, som blev opsamlet ved filtrering og vasket med en kold blanding af acetonitril og ether.

Det således opnåede faste stof blev opløst i ethanol, og den resulterende opløsning blev behandlet med affarvende kul og filtreret. Inddampning af filtratet gav en bleggul viskøs olie, som blev krystalliseret fra aceto-nitril/ether. Det resulterende faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med kold acetonitril/ether og tørret i 24 timer under vakuum ved 90 °C, hvorved der blev opnået 13,6 g l,5-bis-[4-(2-ethylhexylamino)-l-pyri-dinium]pentan-dibromid, smp.: 150 - 151 °C.

EKSEMPEL 53

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 52, men under anvendelse af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethylhexylamino)pyridin og 7,32 g (0,03 mol) 1,6-di-bromhexan, blev der opnået 16,1 g 1,6-bis-[4-(2-ethylami-no)-l-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 208 - 209 °C.

EKSEMPEL 54

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 52, men under anvendelse af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethylhexylaminu)pyridin og 7,75 g (0,03 mol) 1,7-di-bromheptan, blev der opnået 17,9 g 1,7-bis-[4-(2-ethyl-hexylamino)-l-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 219 -220 °C.

1Λ7639 EKSEMPEL 35 33

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 52, men under anvendelse af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethylhexylamino)pyridin og 8,2 g (0,03 mol) 1,8-di-bromoctan, blev der opnået 15,9 g 1,8-bis-[4-(2-ethylhexylamino )-l-pyridiniumjoctan-dibromid, smp.: 160 -161 °C.

EKSEMPEL 56

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 52, men under anvendelse af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethylhexylamino)pyridin og 8,6 g (0,03 mol) 1,9-di-bromnonan, blev der opnået 15,2 g 1,9-bis-[4-(2-ethylhexylamino )-1-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 158 -159 °C.

EKSEMPEL 57

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 52, men under anvendelse af 12,4 g (0,06 mol) 4-(2-ethylhexylamino)pyridin og 9,0 g (0,03 mol) 1,10-di-bromnonan, blev der opnået 17,4 g 1,10-bis-[4-(2-ethyl-hexylamino)-l-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 162 -163 °C.

EKSEMPEL 58

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse af 5,0 g 1,10 bis-[4-(2-ethylhexylamino)-1-pyridinium]decan-dibromid, blev der opnået 4,11 g af det tilsvarende dichlorid, smp.: 191 - 192 °C.

EKSEMPEL 59 147639 34

Til en omrørt varm opløsning af 12,0 g (0,063 mol) 4-(hep-tylamino)pyridin i 100 ml acetonitril blev der dråbevis tilsat en opløsning af 7,4 g (0,032 mol) 1,5-dibrompen-tan i 25 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 19 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev afkølet i is, og der tilsattes gradvis ether, indtil der udfældedes et farveløst fast stof.

Det faste stof blev opsamlet ved filtrering, omkrystalliseret fra acetonitril/ether og tørret i 48 timer ved 90 °C/1 mmHg, hvorved der blev opnået 15,9 g l,5-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]pentan-dibromid, sm. .: 153 - 154 °C.

EKSE..PEL 60

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 59, men under anvendelse af 19,2 g (0,1 mol) 4-(heptylamino)pyridin og 12,2 g (0,05 mol) 1,6-dibrom-hexan, blev der opnået 27,5 g råt produkt. Omkrystallisation af en 15 g prøve fra acetonitril/ether gav 11,45 g l,6-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 149 - 1^0 °C.

EKSEMPEL 61 A. En suspension af 24,0 g råt 1,6-bis[4-(heptylamino)-l-pyridinium]hexan-dibromid i 500 ml vand blev gjort alkalisk med 3 N vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie blev opløst i methanol, og den resulterende opløsning gjort sur med methansulfonsyre og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev opløst igen i methanol, 147639 35 behandlet med affarvende kul, filtreret og inddampet til tørhed under vakuum, hvorved der blev efterladt en olieagtig remanens, som ved udrivning med ether efterfulgt af acetonitril gav 18,2 g gummiagtigt fast stof. Det rå stof blev opløst i vand, og den resulterende opløsning gjort alkalisk med 35 % vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chlo-roformekstrakterne blev tørret over vandfrit natrium-sulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk.

Det resulterende faste stof blev udrevet successivt med ether og acetonitril, opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved der blev opnået 16,3 g lysebrunt fast stof, smp.: 105 - 108 °C. Det således opnåede faste stof blev opløst i 100 ml methanol, og den resulterende opløsning gjort sur med methansulfonsyre. Inddampning til tørhed under formindsket tryk gav en viskøs olie, som blev optaget i 20 ml methanol og behandlet portions-vis med 150 ml vand. Den resulterende suspension blev afkølet i is, og det suspenderede faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med koldt vand. Det faste stof blev derpå opslæmmet i varm acetone, afkølet, opsamlet ved filtrering, vasket med kold acetone og tørret i 48 timer ved 95 °C/1 mmHg, hvorved der blev opnået 10,8 g lysebrunt fast stof, smp. 163 - 165 °C.

Dette produkt gav en positiv chloridionprøvning med sølvnitrat, og dets NMR-spektrum viste fravær af methan-sulfonatgruppen.

147639 36 B. En suspension af 14,0 g l,6-bis[4-(4-heptylamino)-l-pyridinium]hexan-dibromid i 500 ml vand blev gjort alkalisk med 35 % vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den delvis faste remanens blev opløst i 1 liter acetonitril/benzen, og den resulterende opløsning inddampet til tørhed under vakuum. Denne proces blev gentaget tre gange. Den endelige remanens blev opløst i 50 ml acetonitril, og den resulterende opløsning fortyndet med 50 ml benzen og afkølet i is, hvorved der efter filtrering og tørring blev opnået 5,3 g lysebrunt fast stof. Filtratet gav endnu en mængde på 4,8 g. Mængderne blev kombineret og opløst i 50 ml acetonitril. Fortynding med ether udfældede et fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og tørret i 48 timer ved 95 °C/1 mmHg, hvorved der blev opnået 8,85 g lysebrunt fast stof, snip.: 174 - 176 °C. Dette produkt gav også en positiv chloridionafprøvning med sølvnitrat.

C. Produkterne fra A og B ovenfor blev kombineret, blandet med 300 ml vand og opvarmet, indtil der var opnået en homogen opløsning. Opløsningen blev filtreret, og filtratet behandlet med 50 ml 12 N saltsyre. Den resulterende suspension blev koncentreret under formindsket tryk, 147639 37 og remanensen blev behandlet med is. Det således dannede faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med koldt vand og tørret. Produktet blev derpå opløst i acetone, den resulterende opløsning fortyndet med en blanding af benzen og ethanol, og det hele inddampet til tørhed under vakuum. Den faste remanens blev opslæm-met i 100 ml acetone, og opslæmningen blev fortyndet med ether og filtreret, hvorved der efter tørring i 48 timer ved 105 °C/1 mmHg og i 72 timer ved 115 °C/1 mmHg blev opnået 16,3 g råt 1,6-bis[4-heptylamino)-1-pyridiniumjhexan-dichlorid som et næsten hvidt fast stof, smp.: 176 - 178 °C.

EKSEMPEL 62

Ifølge en procedure magen til den, som er beskrevet i eksempel 59, men under anvendelse af 10,30 g (0,050 mol) 4-(2-ethylhexylamino)pyridin og 5,4 g (0,025 mol) 1,4-dibrombutan, blev der opnået 14,9 g 1,4-bis-[4-(2-ethylhexylamino)-l-pyridinium]butan-dibromid, smp.: 245 - 246 °C.

EKSEMPEL 63 A. En blanding af 229 g (1,0 mol) N-(4-pyridyl)pyridi-niumchlorid-hydrochlorid og 224 g (1,26 mol) n-decyl-amino-hydrochlorid blev omrørt og opvarmet i omkring 2,5 timer ved 190 - 195 °C. Reaktionsblandingen fik derpå lov at afkøles langsomt til 40 °C og blev fortyndet med 2 liter vand. Den resulterende opløsning blev afkølet ved tilsætning af is og gjort alkalisk med 200 ml 35 °ό vandig natriumhydroxidopløsning. Det mørke faste stof, som udfældedes, blev opsamlet ved filtrering og vasket med koldt vand. Dette materiale blev opløst i 1 liter chloroform, og den resulterende opløsning blev 147639 38 behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet under formindsket tryk, og remanensen udrevet med 150 ml ether. Det således opnåede faste stof blev opløst igen i chloroform, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret.

Filtratet blev igen behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og det resterende faste stof blev udrevet med ether. Omkrystallisation fra acetonitril gav efter tørring under vakuum 96,1 g 4-(decylamino)~ pyridin, smp.: 71 - 73 °C.

B. Til en omrørt varm opløsning af 1,2 g (0,052 mol) 4-(decylamino)pyridin i 150 - 170 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning af 6,35 g (0,026 mol) 1,6- bromhexan i 60 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i omkring 20 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet i is, og det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med koldt acetonitril. Det således opnåede produkt blev opløst i methanol, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddarnpet til tørhed under formindsket tryk, og remanen** sen blev opløst i 50 ml kold ether, opsamlet ved filtrering, og tørret i 2 dage over phosphorpentoxid ved 70 °C/1 mmHg, hvorved der blev opnået 14,6 g l,6-[4-(de-cylamino)-1-pyridiniumjhexan-dibromid, smp.: 138 - 140 °C.

EKSEMPEL 64

Ifølge en procedure magen til den, som er beskrevet i eksempel 63B, men under anvendelse af 12,2 g (0,052 mol) 4-(decylamino)pyridin og 6,7 g (0,026 mol) 1,7-dibromheptan, blev der opnået 16,0 g 1,7-bis[4-(decyl-amino)-1-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 145 - 147 °C.

EKSEMPEL 65 147639 39

Ifølge en procedure magen til den, som er beskrevet i eksempel 63B, men under anvendelse af 11,7 g (0,050 mol) 4-(decylamino)pyridin og 6,8 g (0,025 mol) 1,8-dibromoctan, blev der opnået 16,9 g 1,8-bis-[4-(decyl-amino)-l-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 180 - 182 °C.

EKSEMPEL 66

Ifølge en procedure magen til den, som er beskrevet i eksempel 63B, men under anvendelse af 11,7 g (0,050 mol) 4-(decylamino)pyridin og 7,15 g (0,025 mol) 1,9-dibromnonan, blev der opnået 15,1 g l,9-bis[4-(decyl-amino)-1-pyridiniumJnonan-dibromid, smp.: 124 - 126 °C.

EKSEMPEL 67

Ifølge en procedure magen til den, som er beskrevet i eksempel 63B, men under anvendelse af 11,2 g (0,048 mol) 4-(decylamino)pyridin og 7,2 g (0,024 mol) 1,10-dibromdecan, blev der opnået 14,6 g 1,10-bis-[4-(decyl-amino)-l-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 173 - 174 °C.

EKSEMPEL 68

Ifølge en procedure magen til den, som er beskrevet i eksempel 63B, men under anvendelse af 11,2 g (0,048 mol) 4-(decylamino)pyridin og 7,9 g (0,024 mol) 1,12-dibromdodecan, blev der opnået 16,5 g 1,12-bis-[4-(decylamino ) -1-pyridinium ]dodecan-dibromid , smp.: 102 -106 °C.

EKSEMPEL 69 147639 40

Til en omrørt varm opløsning af 13,6 g (0,052 mol) 4-(dodecylamino)pyridin i 140 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning af 6,34 g (0,026 mol) 1,6-dibromhexan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen blev afkølet, og det udfældede faste stof opsamlet ved filtrering. Det faste stof blev opløst i absolut ethanol, og den resulterende opløsning blev behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk og gav som remanens et hvidt fast stof, som blev opslæmmet i ether, opsamlet ved filtrering og tørret ved 60 °C/ 0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 17,63 g l,6-bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]hexan-dibromid, smp.: 164 -165 °C.

EKSEMPEL 70

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 69, men under anvendelse af 13,6 g (0,052 mol) 4-(dodecylamino)pyridin og 6,71 g (0,026 mol) 1,7-dibrom-heptan, blev der opnået 18,03 g (l,7-bis-[4-(dodecyl-amino)-1-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 148 - 150 °C.

EKSEMPEL 71

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 69, men under anvendelse af 12,59 g (0,048 mol) 4-(dodecylamino)pyridin og 6,53 g (0,024 mol) 1,8-dibromoctan, blev der opnået 16,18 g 1,8-bis-[4-(dodecylamino ) -1-pyridinium ]octan-dibromid , smp.: 184 -185 »C.

EKSEMPEL 72 147639 41

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 69, men under anvendelse af 12,59 g (0,048 mol) 4-(dodecylamino)pyridin og 6,86 g (0,024 mol) 1,9-dibromnonan, blev der opnået 19,35 g 1,9-bis-[4-(do-decylamino)-l-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 134 -135 °C.

EKSEMPEL 73

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 69, men under anvendelse af 1,259 g (0,048 mol) 4-(dodecylamino)pyridin og 7,2 g (0,024 mol) 1,10-di-bromdecan, blev der opnået 18,08 g 1,10-bis-[4-(dode-cylamino)-l-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 178 - 180 °C.

EKSEMPEL 74

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 69, men under anvendelse af 11,54 g (0,044 mol) 4-(dodecylamino)pyridin og 7,22 g (0,022 mol) 1,12-dibromdodecan, blev der opnået 17,68 g 1,12-bis-[4-(do-- decylamino)-l-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 75 - 77 °C.

EKSEMPEL 75

Til en omrørt varm opløsning af 21,0 g (0,102 mol) 4-(p-chlorphenylamino)pyridin i 150 ml N,N-dimethylformamid sattes dråbevis en opløsning af 11,02 g (0,051 mol) 1,4-dibrombutan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 2,5 timer på et dampbad. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, fortyndet med ether, og produktet fik lov at krystallisere. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved fil- 147639 42 trering og vasket med en blanding af acetonitril og ether og lufttørret, hvorved der blev opnået 27,4 g 1,4-bis-[4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]butan-di-bromid, smp.: 182 - 189 “C.

B. En suspension af det ovenstående produkt i 500 ml vand blev behandlet med is og 2 N vandig natriumhydroxid-opløsning, og den resulterende blanding blev ekstraheret grundigt med chloroform. Chloroformekstrakterne blev tørret over vandfrit natriumsulfat, inddampet til tørhed under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 21,0 g af den tilsvarende anhydro-base som en olie, der størknede ved henstand.

C. En opløsning af den ovenstående anhydro-base i 250 ml methanol blev gjort sur med en opløsning af methan-sulfonsyre i methanol. Inddampning til tørhed under formindsket tryk gav en olie, som blev krystalliseret fra methanol/ether. Det således opnåede faste stof blev omkrystalliseret fra methanol/ether, hvorved der efter tørring i 48 timer ved 92 °C/0,1 mmHg blev opnået 18,95 g l,4-[4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]butan-di-methansulfonat, smp.: 245 - 247 °C.

EKSEMPEL 76 A. Til en omrørt varm opløsning af 21,0 g (0,102 mol) 4-(p-chlorphenylamino)pyridin i 200 ml N,N-dimethylform-amid sattes dråbevis en opløsning af 12,45 g (0,051 mol) 1,6-dibromhexan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 4 timer på et dampbad. Efter afkøling til stuetemperatur begyndte et fast stof at udfældes. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 150 ml acetonitril og afkølet yderligere i is. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og lufttørret, hvorved der blev opnået 27,2 g l,6-bis-[4- 1A7639 43 (p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]hexandibromid, smp.: 148 - 150 °C.

B. En methanolopløsning af den tilsvarende anhydro-ba-se, fremstillet ud fra det ovennævnte dibromid ifølge proceduren fra eksempel 75B, blev gjort sur med methan-sulfonsyre og derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie blev krystalliseret fra acetone/methanol, hvorved der efter tørring i 48 timer ved 75 °C/0,1 mmHg blev opnået 25,2 g l,6-bis-[4-(p-chlorphenylamino)-1-pyridinium]hexan-dimethansulfonat, smp.: 108 - 110 °C.

EKSEMPEL 77 A. Til en omrørt varm opløsning af 21,0 g (0,102 mol) 4-(p-chlorphenylamino)pyridin i 200 ml N,N-dimethylform-amid sattes dråbevis en opløsning af j.3,9 g (0,051 mol) 1,8-dibromoctan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 1,5 timer på dampbad. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med 100 ml acetonitril, og opvarmningen fortsattes i yderligere 2,5 timer, hvorefter der tilsattes yderligere 100 ml acetonitril. Efter opvarmning i yderligere 2 timer blev reaktionsblandingen afkølet, og det udfældede faste stof opsamlet ved filtrering, vasket med en blanding af acetonitril og ether og tørret, hvorved der blev opnået 30,1 g 1,8-bis -[4-(p-chlorphenylamino)-1-pyridinium]octan-dibromid, smp.: 245 - 247 °C.

B. En methanolopløsning af den tilsvarende anhydro-ba-se, fremstillet ud fra det ovennævnte dibromid ifølge proceduren fra eksempel 75B, blev gjort sur med methan-sulfonsyre og derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie blev opløst i acetonitril, og den resulterende opløsning behandlet med aceto- 147639 44 ne, indtil der opstod en uklarhed efterfulgt af klaring med en lille mængde methanol og derpå afkølet.

Det udfældede rå faste stof blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra acetonitril/acetone, hvorved der efter tørring i 36 timer ved 80 °C/0,1 mmHg blev opnået 23,5 g 1,8-bis-[4—(p-chlorphenylamino)-1-pyridiniumjoctan-dimethansulfonat, smp.: 164 - 165 °C.

EKSEMPEL 78 A. Til en omrørt varm opløsning af 21,0 g (0,102 mol) 4-(p-chlorphenylamino)pyridin i 200 ml N,N-dimethyl-formamid sattes dråbevis en opløsning af 15,3 g (0,051 mol) 1,10-dibromdecan i 50 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 3,5 timer på et dampbad. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie blev krystalliseret fra methanol/acetonitril. Det således dannede faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med en kold blanding af acetonitril og ether, hvorved der blev opnået 28,0 g l,10-bis-[4-(p-chlorphenyl-amino)-1-pyridinium]decan-dibromid, smp.: 225 - 230 °C.

B. En methanolopløsning af den tilsvarende anhydro-ba-se, fremstillet ud fra det ovennævnte dibromid ifølge proceduren fra eksempel 75B, blev gjort sur med methan-sulfonsyre og derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den resterende olie blev krystalliseret fra aceto-nitril/ether. Det således opnåede rå faste stof blev opløst i methanol, og den resulterende opløsning behandlet med affarvende kul og filtreret. Inddampning af filtratet gav en olie, som blev suspenderet i en blanding af acetonitril og acetone til opnåelse af et råt fast stof. Omkrystallisation fra methanol/ether gav efter tørring i 48 timer ved 95 °C/0,1 mmHg 18,4 g 45 147δ39 l,lQ-bis-[4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]decan-dimethansulfonat, smp.: 202 - 204 °C.

EKSEMPEL 79

Til en omrørt varm opløsning af 10,0 g (0,049 mol) 4-(p-chlorphenylamino)pyridin i en blanding af 275 ml acetonitril og 100 ml N,N-dimethylformamid sattes dråbevis en opløsning af 5,75 g (0,025 mol) 1,5-dibrom-pentan i 25 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 24 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk, og remanensen udrevet med en blanding af ether og acetonitril. Det således opnåede bleggule faste stof blev opløst igen i ethanol, og opløsningen blev behandlet med affarvende kul og filtreret.

Filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, og den resterende olie blev krystalliseret fra ether/acetonitril. Det farveløse faste stof blev omkrystalliseret fra methanol/acetonitril og tørret i 48 timer ved 115 °C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 8,1 g 1,5-bis-[4-(p-chlorphenylamino)-1-pyridinium]pentan-dibromid, smp.: 166 - 168 °C.

EKSEMPEL 80

Til en omrørt varm opløsning af 10,0 g (0,049 mol) 4-(p-chlorphenylamino)pyridin i en blanding af 125 ml N,N-dimethylformamid og 50 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning af 6,45 g 1,7-dibromheptan i 25 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 19 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk, og den resterende olie blev krystalliseret fra ethanol/ acetonitril. Det således dannede faste stof blev opløst i methanol, og opløsningen blev behandlet med af- 147639 46 farvende kul og filteret. Filtratet blev inddampet til tørhed under vakuum, og den resterende olie igen krystalliseret fra ethanol/acetonitril. Produktet blev opsamlet ved filtrering og tørret i 36 timer ved 105 °C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 10,4 g l,7-bis[4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]heptan-dibromid, smp.: 202 - 204 °C.

EKSEMPEL 81

Til en omrørt varm opløsning af 10,0 g .(0,049 mol) 4-(p-chlorphenylamino)pyridin i en opløsning af 125 ml N,N-dimethylformamid og 50 ml acetonitril sattes dråbevis en opløsning af 7,15 g (0,025 mol) 1,9-dibromno-, nan i 25 ml acetonitril, og den resulterende blanding blev opvarmet i 19 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk og den resterende olie krystalliseret fra ethanol/acetonitril. Det dannede faste produkt blev opløst i methanol, og opløsningen blev behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under vacuum, og den resterende olie igen krystalliseret fra ethanol/acetonitril. Produktet blev opsamlet ved filtrering og tørret i 36 timer ved 95 . °C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 11,2 g l,9-bis-[4- (p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]nonan-dibromid, smp.: 178 - 179 °C.

EKSEMPEL 82

Til en varm omrørt opløsning af 11,52 g (0,06 mol) 4-(heptylamino)pyridin i 100 ml acetonitril sattes i små portioner en opløsning af 7,92 g (0,03 mol) ajCt'-dibrom-p-xylen i 150 ml acetonitril. Efter at tilsætningen var fuldført, havde en stor masse af farveløse krystaller udskilt sig fra opløsningen. Reaktionsblandingen 147639 47 blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev det faste produkt opsamlet ved filtrering, vasket med acetonitril/ether, kombineret med 3,1 g produkt fra et forudgående forsøg og tørret i 48 timer ved 100 °C/0,1 mmHg, hvorved der blev opnået 22,0 g α,α'-bis-[4-(heptylamino)pyridinium]-p-xylendibromid, smp.: 297 - 298 °C.

EKSEMPEL 83

Ifølge en procedure mage til den, som er beskrevet i eksempel 82, men under anvendelse af 11,6 g (0,065 mol) 4-(hexylamino)pyridin og 8,7 g (0,033 mol) α,α'-dibrom-p-xylen og med tilbagesvaling af reaktionsblandingen i 20 timer, blev der opnåét 19,3 g α,α'-bis-[4-(hexyl-amino)pyridinium]-p-xylen-dibromid, smp.: 313 - 315 °C.

Den antibakterielle og antifungale aktivitet af repræsentative eksempler på forbindelserne med formlen I blev bestemt under anvendelse af en modifikation af den autotiter-metode, som er beskrevet af Goss et al.,

Applied Microbiology IJj (9), 1414 - 1415 (1968), hvorved der fremstilles en 1000 ^ug/ml opløsning af prøve-forbindelsen. Til den første kop i autotiter-bakken sættes 0,1 ml af prøveopløsningen. Aktivering af auto-titeren starter en operationsfølge, hvorved 0,05 ml af prøveforbindelsesopløsningen aftrækkes fra koppen af et Mikrotiter-overførselsleje og fortyndes i 0,05 ml sterilt vand. Efter denne operation sættes automatisk 0,05 ml podet dobbelt-styrke halvsyntetisk medium (glu-cose) til hver kop. Den samlede operation resulterer i endelige koncentrationer af forbindelsen på fra 500 til 0,06 yug/ml i dobbelt-fortyndinger. Bakken inkuberes i 18 - 20 timer ved 37 °C, hvorefter bakkerne undersøges visuelt for vækst, som vist ved turbiditet, 147639 48 og koncentrationen af den sidste prøve i hver række, som ikke viser nogen vækst (eller turbiditet) optegnes som den minimale inhiberingskoncentration (MIC) i ^ug/ml. Forbindelserne blev således prøvet som opløsninger over for en række Gram-positive og Gram-negative bakterier, herunder Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis,

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa og Streptococcus pyogenes og over for sådanne svampe som Aspergillus niger, Candida albicans og Trichophyton mentagrophytes.

Mange af forbindelserne med formlen I fandtes også at være antibakterielt effektive over for Streptococcus mutans og Actinomyces A-viscosis.

Virucid aktivitet af repræsentative eksempler over for Herpes simplex type 2 virus blev bestemt in vitro under anvendelse af en procedure, der minder om plaque-inhi-beringsprøvningen, til bestemmelse af specifikke inhibitorer for DNA-holdige virus, offentliggjort af E. C.

Herrman, Jr., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 107, 142 (1961), hvorved 2 mg af prøveforbindelsen blev anbragt på overfladen af vækstmediet. Forbindelserne fra eksempel 3, 5C, 7, 9C, 10, 11, 13, 16, 17, 20, 21, 23, 30, 32, 34, 35, 36, 51, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 62, 80, 81, 82 og 83 fandtes at være aktive, og forbindelserne fra eksempel 15, 33, 38, 39 og 78B fandtes at være inaktive.

Talmæssige antibakterielle og antifungale prøvningsdata for forbindelserne er anført i tabel A nedenfor.

Tilsvarende data for to kendte forbindelser, nemlig 1,8-bis-(4-amino-l-pyridinium)octan-dibromid (referenceforbindelse I) og l,10-bis-(4-amino-l-pyridinium)-decan- dibromid (referenceforbindelse II), er også inkluderet i tabel A til sammenligningsformål.

147639 49

Antibakteriel effektivitet i nærvær af serum blev bestemt for repræsentative eksempler ved standard-række-fortyndingsprøvningen, hvorved parrede sammenligninger af minimale inhiberende koncentrationer (MIC) blev bestemt i fravær og i nærvær af varmeinaktiveret (30 min. ved 56 °C) hesteserum (40%) i prøvemediet. Resultaterne er udtrykt som ganges forøgelse i MIC (^ug/ml) over for Staphylococcus aureus og Escherichia coli, forårsaget af tilstedeværelse af serum, og anføres i tabel B nedenfor.

Den akutte orale toxicitet (ALD^g) af flere repræsentative eksempler blev bestemt som følger: Grupper på tre unge voksne albino-hanmus af Swiss-Webster-stammen blev fastet i omkring 4 timer før indgivningen af midlet og blev derpå indgivet forbindelsen én gang oralt gennem maverør. Alle mus blev iagttaget i 7 dage efter indgivningen. Obduktion af alle mus i undersøgelsen afslørede ingen større vævsforandringer, undtagen i den gruppe, som fik 1000 mg/kg af forbindelsen fra eksempel 24, hvor der blev iagttaget kongestion af den glandu-lære del af mavesækkene hos to af de tre mus. Resultaterne er anført i tabel C nedenfor.

147639 50 ΙΛ ΙΛ “"' — -.iD .η \οΐΛ\θΓΛΝ.-)σ\σιοοσ\νοΌθια>ο\θ ό C ^ ιΛίτΤοΤιΛ^νοίΛίΛΚΝΓ^-ΙΙΛΙΛ^Γ^ΙΛ'Η ·Λ α>Π>ι-ΗΝ·-ΙΌ<-ι1Λ rHfH ^ Ε +J 0\ <Η I- .L ιλ ιλ ιλ ιλ Λ . ιλ>λ u-vnchoioiVOOivocooiOiOio.^ ffl C ΙηιΛΝΝΙΛίΝνονΟΙΛΙΛΙΛ'-ΗΙΛΙ'-ι-ΙΙΛΙΛΙΛ^ΙΛ CU "-t CM VO ·Η 0-1 Ό -Λ <-1 ΓΛΟΊ . Ο 3 Ή ι-l ^ ο . ,η Λ m tom min ε -Η ΙΛ ir> ^u-I^CHOXOiOOiCOCMOOlOlOv^ σ ΜεΟ^^^^ΝΓΛνΟίΛΚΧιΛΟ^νΟ-ΙΓΛ-Ι-ΙΝ^ 3 (0(0-<CMVOCMOVO _,

J^l Ο r-J -I

ο Ο U < ΙΛ ΙΛ μ ωο » oovovoo \ο co to ό Οι ιλ Σ Ο) <f >Λ ΙΛ Ο C3 —I ΙΛ ΙΛ » » “ “ ^ ~ ΗνΟΟΜΛΙιΛνοίΛΝΝΛ'ΙΛΙΛΙΛαΐΛΓ^Γ'ΙΛΓΛ-ΗΙΛ +j *—I ·—1 *—I ΙΛ »—I >-1 ΙΛ (Μ (D X Λ) -1 4J . ^ Λ Η <3Γ •Η I 1ΛΙΛ CO CD ΙΛ Οι CO Οι ti Λ Λ β ΙΛ +» Ο</)ΙΛΙΛ00σιΟι(Ν-3··3·σ)Οισι<ίΓ-~-3·σ·3··=>··3·Οι0\ (Ο Cl C S -Η* f-^-Hi-lOOOOO*—1000Ή0000»Η ω ο ιλ Ή · Ο)

C0 (/) CM

cri σ μ ιλ ιλ ω ω ιλ ιλ ιλ C -Η 00 u-)V0V0--IV0V0Ol0SC00\l^t00\0\0\0\in —*1 Cl- ΟΟΟΛΙ ΙΛΙΛΙΛ'-Ιι-Ιι-Ι'-ΙΓ^ΟΟΙ'^'-ΙΙΛ·—1--10-1^

LlII ·1-1 ο Ο ΙΛ \0 i-l —I Ό <ν m| -u -i μ --i «I £ Η ω Μ σ ι Ο ·Η (VJ ΙΛ ΙΛ 00 ΙΛΙΛΟΟ

η (Λ ncOONVOCOVOCNOsaN^COCOOas^Os^lA

<—1 Ο (Λ Λ OJ QtHiTVf—ΐΓ'ν-ίΤν'-^Ο^Ή'-ΗίΛΟΓ'^Γ'-Η^'-ΗΟΉΟΊ •Η ο Ν ΙΛ ίΛ νο

U - et —I

α> lu

4J

Cd . cn CM ΙΛ ΙΛ ίΛ ΓΛ ίΛ -QW3, ~ ~ ~ ** Λ Λ

•Η ο_ i-iXOOtAOlACMLACMiAiA'HtAtA'-HlALA«—ILAO

•Ρ (DCDOOCMOCMVOCMVOtNCNirACNCMrACMCMrACMiA

c 03 2Ξ LA ΙΑ —* U"\ Ή *Η «-Η f-4 Ή Ή «-»Ή Η (Μ λλα Λ Λ ο Μ ι—| ΙΑ ΙΑ ίΛ -Ρ · I * * ·*

•Η ^XOOOOiAiAOtAtAlACMOlACVlOlA»-lOlA

> · Cd C3 Ο Ο ΙΑ Ο CM CM ΙΑ <Ν CM CM VO lA CM VO ΙΛ CM Κ\ ΙΛ CM

0-M2tAiACMlA«-l^-rCMr-ir-H^H CM -Η CM —I CM ^

C Η Λ Λ Λ A a Λ Λ A A A A

w S

LA lA

K\ *-l K\ 0\ 0\ t*\ 0\ VO 0\ CO 0\ 0\ * LA *· Λ ·* - κ Λ Λ ~ *· ·* ~ *

E<tOOOO'-lfA'OroVfAr-4^llALA'-Hh-lArAtAlA

• 3VOOlAlAOtA ΓΑ CM Ή CM CM

^ fl) 0\ ΙΛ Μ N ΙΛ Ή rHrH

C ΙΛ A A A A

Ω.

ΙΑ ΙΑ ΙΑ LA IA

,,-j ,H ia VO*hVO-*hO\CT\K\OnIAVOONO\OvO\ I—I Q)

o □ LACMVOlAfAr-ffAfA'-H'—Ι·—*ΉΙΑ<ΗΙΛ'“Η'—*LALA

LU O O CM M) LA >-H fA ΪΛ*-Ι CMCM

> «Η —1 »-H

CO ^

O SZ <t <t 0\ 0\ G\ 0\ <iO\0\lA

0)4JiACOCOO\<J’<fCMCMCM<frA*^^lACMfA«HOsCO p ·Η Λ·*^·*·«!·*·*·»^·*·**··*·*^·*^·*·* • uE'-ih-r^rAOOOOOoaoooooO'-ir*

(Λ CO to fA

h g li ommen o

O MJ£MHtAVQr--COO'“-,00\>-iVOr-.<N'-HCO<NOtA

Q_ C*— qj Mrs»r>-rN,-fs,'OM3CMLACM*—lf—ΐΟΜΓΑΉΓΑίΛ·—i 147639 51 ΙΛ ιλ lA CO S0 ΙΑ 0\Γ^ΙΛΟ CD 0\ 0\ 0\ f*·* Ο Os CO OS νονονο I £ ΙΛ Ο Ο -Γ γΓ-Γ-Γο ΟγΗ-ΗΓ^ΓΛιΛΙΟ«ΑΙΛιΑ C ΓΜ ΓΛ ^ w CM CM Ή -Η α> 03 —I >—4 <Η ε +» ον μ- * Os ΙΑ eVO<-OOM)VOCOGOOsOtAØ\CNiAØ\ ΙΑ

ri Ϊ^ΙΛ'ΗΉ^ΙΛΙΛ^Ι^ΓΛ'-ΙγΗ,-ΙΙΛ-ΗΓΛΟΟΙΛΙΛΑΙ C0CW· ίΛ Ο Ο CM CM MD

® Ή ΙΛ ΙΑ ιΗ ιΗ • Ο 3 Ο /-> ΙΛ *Α ,_! ( ^νοί^ΟΟΓΊΜΟΟίΟσιΟΟΟιΟΐΚίσΐ \ ^„,^ιηΟ-ί-Γ-Γ.-ΙΐΊ’ΓΊ'ΐΛ^’ίΊ-ΗΑ^^ΟΟΙΛΙΛΝ Γί .Q </> (Ν ' w [Cir! Μ Ο Ο <Ν CM V0 5* C O Μ tll-l ΙΛ U\ -) Ή -* . (0 CO Ή ° * co irs vo

(j u^|>_f.soON(^ONiAtAVOM)VOONOVOVOrAVO *A

•y 2*?lA£MKS'H»-H»HLAlAlfS'-iSOlAtA'“-liAOOtAiACM

05 KS ΓΛ »—l Ή Ή rH^HiArHOOCMCMVO

, , ·Ή SO ΙΛ ΙΑ Η H

ω A

4-» ’> 1:1 ΙΛ ΙΛ 1Λ •rH , 0\1Λ CM CM 01 CM ΙΛ M) 0\ <r

jj ^^^-d-oitnuiMio'o-a-iooioio-H-a-cMt'ivoiococN

-^'“^OrHOOrl'oOOOl^rHr-'OOOrHlAtni^r-l •OaSS « cd ή · cn ” S 1/1 ΙΛ ΙΛ ΙΛ ωνΟΙΑΙΛ H££V0|^0\OCM\00\0\0\IAr-~ir\0\0\0l

° ^ ^ £ «ί O -h" -h“ * ® " ° O O o" -h“ « « O Λ « W

μ O O Η (Ο Η H i—I

c c . H A λ A

CO LiJ

-J <H

LU Q _.

CDO , J, US lACOI^COCD

cc ^J^COr-OOfACOONONOSOrAOCN OS IA

‘“m Ο^'ΐ^’ο^Η^ΓρΗ^ρΗηο'-ΗΟ^ΗΟΙΛΟΙΛΟβΛίΛ^ .2 ίΛ CM CM O (N CM Π ί . g - -« « - ^ ω ω Α

•U

ffl . O) CM OS »A IA CO oo <i NS

5 ^pJLo-HCMMr^iAOlAtnr^CO'HiAiAiAOOlAIAlA

4J °* il S ΙΛ Η \0 IO CM IA CM CM «yTNSCMCMCMOOCMCMCM

§ SS« .c,·.- - X'H £ £ S H X

o

H ι-H O SO NS CO H O

4-> .1 * - *H οχΟνοίΛΉΐΑΐΑΐΑΐΑΐΛΓ-'ΟΜΓ^ίΑΙΑίΑΟΟΙΑίΑΐΛ

> · ra ϋ ^ «—i NS CM CM CM CM CM <H CMCMCMOOCMCMCM

n_ {_. 21 ^ .—4 ·—4 1—I r-H «—I

5 ·Η A Λ A A A a λ A a a a a

σ\ IA IA CA

<r o\ os co co o o os co co . ΙΓ\ ·.·.·* Λ ». *< * K ·· **

g^lA^^^HiiSiAiAf^N'HKS^HNlAr^OOiAlAin . 5 vi CM CM CM CM CM O O CM CM CM

M CD OS ^ rHrHrH Ή lA lf\ Η Η H

c μ A A A AAAAAa Ω.

IA CO CO

.H^H^f^OOlAVOCOONOSlAlAOOsOsOS γΗΦ".».*·..*«*»*·*·*·»·*··*·»

• O nrH0'-S'HCMlArs»fAOO'-<'-lKSt,SOlAOiAlAtA

Uj U O ^ VOM CM O CM CM CM

S Η >Λ Η Η H

A A A

1Λ

!2 ,-COr~lOilACOO\0\0\—lUI-GtlAi-IOOCM

jjjpOir'ICMCMOI-sf-Hr-Hft'ICMCMCMMOlVO VO CO GO

ίί'^ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΙΛΙΓΙΙΛΙ^Γ^ ,· 5 CM CM Ή 01 CO CO r-t

O

Ϊ 2 Soimi^'srNCMr^'Si’voOi^coidtor-trfisiuivooi iZi-mr^CVJ<'JcviVolf'lf'lf'‘r'c',inir,ir'co®,f',,1,,'rr'r' 147639 52 la vo i'· ιλ νο ι ΟΝσΝσχσΝίΑαίΛΟΓ^σΝΓΛΓ^ίΠίΑουΛαοοο 0 C0>—1 ΙΑ Ή fA Ή —ΙΟι—(ΟΉΟΟΟΟΉΟγ—ΙιΗγΗι—i e -ρ σ\ l—

J

•H

Si · rA lA <t ΙΛ <t Vfl ιΛ ΙΛ ΙΛ LA LA

«Η CO CJlACOVOrHCOOVOLAOvr^r^GvONOvOOOOVOvOv cacco CO'Hi-Hr^iAfOr^iHMiHiHOOiHr-irHiHi—i ι—I IA rH rH • O 3 fA Ή

CJ

^ vO lA <t ΙΛ <f lA lA ΙΛ «η i ι—irAovvoiAovovOLAOvr^tAoovovoooooNco s ·Η ΓΑ •‘•‘•'•'•'Λ·*****·*·*·*·»·**»*·»··*·' V XI 05 Cvl rH IA LA ι—I ίΛ i—IrHrHrHOrHrHrHrH^lc—|r—(i—I rH P*'·» θ’ «Η C O N\ »-t 3 . CO CO ι-ί \| o s-/ · Ο ΙΑ ΙΛ

U H-sJ-VOCOaOrHCOCOCOOCOOOCNOVVOCJVCOCJVCOCOCO

HH ØO***************'"*"'**'********'**"' SI ΠΠ<ΤιΛΓ^Γ^ΙΛ^·Γ^Γ^ΓΛΓ^ΓΛΡΛΓΛΓΛΐΑίΛΓ^«Ηί^·Γ^Γ^ •H VO *H Ή

-P C <-H

0 4J

•H < •Hl CO 0\ lP\ ιΛ -p o ωΓΛο\σ\σ\ΐΛοαοσ\οοοσ\ΐΛΐΛθΐΛΐΛσονο -¾ Jkqjo·'·'··'·'«·*·«·'·*·»·*·'·'·'·'·'·'·'·'·' '"'to Q_ C CM O Κ\ C^N O i—1 r—4 —ΙιΗΉιΗιΗιΗΟΟιΗΟΟιΗι—ILT\ -P 0 Ο Ή CO iH · CF1

M CO CΠ CM

-P σ CM f<> Γ^|ν.νθιΛ1ΛιΑΙΛιΛ P C .rHCQiAM3f^r-IOlALr\I^CD^\I^-lA0\lA0\LA0\(J\O(J\ Ή Ή ΟΟΙΝΙΛιΗΓΛ^ΟΟΟιΗΟΟΟιΗΟιΗΟιΗιΗιΗ-Η *H O O V0 ιΗ ΙΛ _ -P Ή <c c

CO LiJ

—I rH

Ld σ I

cg O -H CM ΙΛ Γ- M3 ΙΛ < ιΗΙ'ΊΙ',ΊΟΟ'ΛΟΜΟΟΟΟΟΙΛΓ'-ιΛΟΐΛΟΟθσ\θσ\ I— >—I o(^ 0 O »—I <—I Γ' I—i VO rH (—i·—I ΓΗ i—fOOOi—I O i—Ir—Ir—Ir—Ir—I ΙΊ ‘H CD ΓΛ ΙΛ

P · «C

0 LU

4J

v . ιΛ ιΛ ιΛ ro . . o cm cMONONNOao\ooooNiACAvoooo\aNiAO\ H n° Ρ-Γ-πΙΛΟνΟιΗΆΙΛ'ί'ΓίΑΡΑ'νΟΙΑ.Η'.ΗΙΛΙ^.η ιΗιΗΙΛ

-P OULaCMO Ή CM IAIAiH IA

c ro s cm 'T1 ^ ro /\

O ΓΛ LA Mi LA

p rH iH o\u\coiACjsOiAa\rAvoa3aic?\aicacA

*P · | ΑΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΙίΛΛΛΛΛ •H _Q 3Γ (Λ LA O ΙΑ ΓΛ i—II ιΗΓΆνθιΗΡΑίΗ!ΑΓ'*ΓΑΓΑιΗΓ''ΡΑ

> · 0 CJ CM CM O ΓΛ .H

_ CL p S rH .H LA

£ ‘g Λ h

ΓΛ lA lA VO lA LA

«-ιονσνοΓ^σΝίΛΓ^οσνσνσνσσνοοσν

E<fLALAtArArAtH<—ίΟΉΓΗΟ«ΗίΛι—IrHrHfAiHi—IfA

• n vo CM CM CM

M 0 OV «Η i—I r—I

g. " A

•Hi—I vOiA <t IA r^· vo lA lAiAiA

«Η ØlAvOiALAOvtAOiAOvrAr^-OOvOOOOvONOvOO

• O a

Ld ϋ QCvjLArHrHrHOrHrHi-HQOrHrHr-I i—! rH r-ii—l rH Γ··»

> VO H fA

CO <TCDOv lA LA Γ-» LA 00 lAlAlA

ajrOSCvJOVPAOCMCSr^iAiHrAiALACvJCMAJlALALAO (D -P

P-HfAOOOrHOOOOOOOOOOOOOOrH

• 3 E

cn CO CO

p CO rå Q U U

Q £ Sr^OSCDlACM-d-COiHai^LAvOIAMiiHCMON Mi CM LA

[, f| ø ΙΑ ΙΑ lA ι—i fHr-Hi—li—1·^·^ <f 147639 53 in ΙΛ ΙΑ 1Λ ιΛ ιΛ I OiOODO'OlOlOitOCOOiBJO'tlO'O'OiOiOi 0 CO«—|ι—ΙΉ«—1<—1«ΗΉγΗΓ**'Ν*Γ'·'Γ-»ιΛιΛΉι—ΙΓΛΓΛΡΛ g -Ρ 0\ Η Η 1— •Η _Q · ιΛ ΙΛ ιΛ «Η C0 ϋΟΝσΝΟΝσν^ΟΝίηΓΛΙΛ^ιΛίΛιΛ'ΌνΟνΟΌ^

COCW

^ιρ1ΗΗΗ^^ίΛ^ΗΗΗΝΝΝΐΛΐΛΐΛΐΛΐΛ ι ϋ 3 {'ΛίΑΙ^νΟνΟνΟΉίΗίΗι—ίΉ ω r\ ϊν ^ ιΛ «Η | ·ΗΟ0Ν(Τ\0\σ\σ\00ΐΛΐΛν0ιΛιΛΐΛν000ίΛν0ν0 Ξ ·Η ίΛ - -- -- -- -- -- -- -- -- - \ Ο ΜΝΗίΛΗΓΛΙΛίΛ^ΗΝίΛΝΓΜΝιΛΓ^ΗίΛΐΛ σ iHCO ΓΛ MD <—I Vfl Vfl Vfl Η ΙΛ Η Η j^l ro S ^ * Ν

CJ

cj hioi'oo'toøiBioinininininincoMJinMiK) 1-Η ØO·»·'·'·'·'·'·'·'·'·'·'·'·'···'···'·'

SI Cn<frAlAIAI'^I''r''CACS|CNC'JCM(NC''ir~lAi-(lAlA

M-i^O Ή I—I \1J νο Ifl νο Μ) 10 ι—I ΙΑ '—I <—I

ø c Γ-i /s. Ν Α IS

4J

•Η < > ♦Η ι ij*\ (Λ Λ ιΛ ιΛ ΙΛ

-Ρ ο COI'^viAOOOnO'vOnCJnsOVOCOOO^O'sOOOSOnONOS

-¾ >, i) □ '-'to a.ccMQi-ii-ii-ii-ir-ii-HiAiAr'-r'-LriLril—Ιγ-ΗιΗιάια •P 0 CJ »—Hi—li—I i-l ø ih · cn 0 CO tn cvl -P CT <M ιΛ LA ΙΑ ΙΛ PC •HCQO(D'CINCr\C*0\0NLAiALAiAiALA<A0NCr\V0'v0 O Ρ I—I \ c»— c*— ooi—i'—ii—tiHi—itniANNMMNNininininin '— ·ρ αο \cvøvovo\o\o ι—η ι—i

< c * * N

0 UJ

—I r—1

UJ σ | LA ΙΛ IA

CD O •HCMOD'iD'>0'»0\0NC0iALALAiAiAinCJ\00C0\0rA

Γ—I ΓΑ »\l»*ii\r.».li»ift».r.iii\»,^l\fili

I— i—I OOAi-HiHi—ii—ΙΙΑΓΑΙ— O'JCVJCNC'Ji'JC’JfAr^l LAi-H

0 O —H \0\OVOVOM3VO i—I IA

•o . g

0 UJ

-P

0 • CTIC'-IO'i'-OvocOOnOnCTliAlALAiAiAiACOCDCOvOVO

-C 0 C I

•H Q_ PXrAlAlAr'-rArAIACMC'-lCMC'-IC'JC'jr^*r'-*P'LAA

-p 0 CD i—l i—I v£) \o \0 \0 MD SO ι-H -H

ro ® S /s N NN

o

P r-HcnaNCOO\OHONONiAAiALAiAiAONOOCOOOSO

-P -| —i —i — — ·- — ·- — — — — — — — — — — — •Η ,QXlArAr^rAIAtAIAC'-IC--IC'-IC'IC'JCVJtAr--.|>.r'»Ln > · 0 CD ι-H \0\OV£IVOVOVO I-l C ^ .¾ ε Λ Λ Μ ε ιΛ ιΛ • ιΛΟΝ^σΝΟΝ^ΟΝ^ιΛιΛιΛίΛιΛιΛΟΟΝ^ΙΛΛ ε <t ------------------ • 3'ΰΗΛΛΗΙΛ^ΛΝΝΝΝΝΝΙν'ΛΐΛΗΗ ^ ø 0\ \0\0V0V0V0\0 Η Λ Λ g. ^ Λ Α Λ. Ν Ν κ ιΛ ιΛ LA ιΛ ιΛ •Ηι--ιοοσ\σΝσΝσ\σ\ρ^ιΛίΛιΛιΛΐΛσνσ\σΝθοοο «Η 0 ------------------ • Ο σ<—ΙγΗγ-ΗΓΛι-ΗγΗΓΛι—ICSjrHCNCSlCSjr^rHiHr^r^ LJ ϋ Ο ΙΛνθίΛ\θνθνθ ^ ΝΑ C0 ΙΛ ΙΑ ιΛ ΙΛ ιΛ DXIO<AOOONO\ONCOCOCOONVOh^aOOO\ON 0 Ρ - -- -- -- -- -- -- -- -- - Ρ-l ·Η ιΗ Ο r-i r—|rHfH«Hr,^r>*r**,*fNlAiH«—I Ή «Η «Η Ή

• 3 ε «-Η fA

ιη ø co •Q * f ^

n £ KlA\or^ODO\Oi-liHNCr\CDIA<)-<J-LAvOI''-aD

^trø^o-^N^cALAi-.i-.voi^r-r-vO'Ovovovo 147639 54 i σ\ o o o o co C CM *s *\ »\ »· *v

0 (Q i-1 f-H i-I ip rH LA lA

£ P ON CM

P

P

P

jQ · ΙΛ

r—i CO CJ ON On O CO IA

CO C CO *v *v *v λ *>

CØPPPAPr^iAVO

• O 3 cm O·

O P

^ ιΛ 1Λ

P | P On On <3 vO CM

ΞρίΑ*'Λ*'Λ*' \ „Q [ΟΝΗΗΗΙΛΙΛΓΛ

U P c O H N N

3 CO CO P P

M o 0

CJ h si· CO 03 ff' fA CM

I—i Q) Q .* ·* «V .v »V

s: cjisTNhnHiAn

P VO ΙΛ N N

-PC·-! Ή

0 P

•H <£ •H |

p OCOiAOOLAONONO

>\(l30 *> rv rv rv »V *n

/-n CO CLCCMPPCOrAfAP

P 0 CJ

co p . cn

CO CO c/5 CM

P σ CM LA

f-c C PCOOnCOOlAVOvO

O 3 rH \ Λ »v Λ rv ·. Λ

PP OOPr**PCMiAP

w P ϋ O VO P P

P P yAk, <c c · CO Ld

—I P

uj σ i

CQ O P CM LA lA

<£ PJAOnCNOlACOCO

1— P O0v*' *'*'*'r‘#v

03 OPPPPCMI^lA

•H CQ VO

p · < λ ω Ld *

P

.X · co · cn cm

-Q 0)3 I vfl CO ON LA VO

P Q.fnX *v*v*v*v »V

p ØUlAr-fACMLACM

C CD Σ H VO CM 0\

co N P

o

f-ι i—i lA

p · I ON OV ON VO

P _Q ^ *s *v ·» *»

> · CO CJ3 PA P JA O lA CM

1 μ Σ LA CM On

C P CM P

HH £ fs.

LA lA

• iA On On On lA VO

E <i* - - - -

• 3V0PIAPCMLACM

^ 0 0N VO CM ON

C rA Λ p G.

LA

PPOONOlAVOCM

PØ ^ rv ^ ^ ^

• O QPPP CMlAfA

LU O O VO P CM

> «Α 0) LA LA <1*

3-CtAOiAONON<r 0 P »i «s ·ν ^ «X

f-t P O P O P P P

• 3 £ cn co t n

"S ffi 03 CQ CJ

n 2 v CO iA O ON CM ΓΑ

°^<TM3<fWCDCO

/ /

TABEL B

147639 55

Virkning af serum på bakteriostatisk aktivitet MIC (yug/ml) over for angivne bakterier 5. aureus ATTC 6558_E. coli ATCC 8739 F orb.

fra 0¾ 40¾ Ganges 0¾ 40¾ Ganges eks. serum serum forøgelse serum serum forøgelse 78B 0,25 7,8 32 0,5 15,6 32 21 0,25 3,9 16 0,5 3,9 8 32 0,125 1,95 16 0,25 3,9 16 25 0,125 1,95 16 0,5 7,8 16 23 0,125 1,95 16 0,25 7,8 32 57 0,25 3,9 16 0,5 15,6 32 3 0,39 3,12 8 0,78 25,0 32 ID 0,195 3,12 16 1,56 25,0 16 7 0,10 1,56 16 0,39 12,5 32 5C 0,10 3,12 32 0,78 25,0 32 13 0,25 31,2 128 1,0 31,2 32 11 0,5 7,8 16 0,5 31,2 64 9C 0,5 7,8 16 1,0 62,5 64 28C 0,5 7,8 16 3,9 62,5 16 40C 0,25 7,8 32 1,0 62,5 64 82 0,78 6,25 8 0,78 6,25 8 83 3,12 12,5 4 1,56 6,25 4

TABEL C

147639 56

Akut oral toxicitet (ALD^g)

Forb. Opløsning fra eller Dosis, mg/kg, af Dødelighed eks. suspension totalt materiale 24 timer 7 dage 22 Vandig 125 0,3 0,3 opløsning 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 3/3 3/3 7 dages ALD,-g = 625 mg/kg 25 Suspension 125 0/3 0/3 i 1¾ G.T.l) 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD,.g = ^1000 mg/kg 26 Vandigt 125 0/3 1/3 opløsning 250 0/3 0/3 500 1/3 1000 1/3 3/3 7 dages ALD^g = 250 mg/kg 23 Suspension 125 0/3 0/3 i 1¾ G.T. 250 0/3 500 0/3 1/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD,-g =>100 mg/kg 24 Vandig 250 1/3 1/3 opløsning 500 1/3 1/3 1000 3/3 3/3 7 dages ALD^g = 500 mg/kg 3 Suspension 125 0/3 0/3 i 1¾ G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 1/3 1000 1/3 1/3 7 dages ALD^g = 1000 mg/kg 4 Suspension 125 0/3 0/3 i IS G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^-g =>1000 mg/kg 2 Suspension 125 0/3 0/3 i 1K G.T. 250 0/3 1/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 1/3 7 dages ALD^g = 1000 mg/kg TABEL C (fortsat) 147639 57

Forb. Opløsning fra eller Dosis, mg/kg, af Dødelighed eks. suspension totalt materiale 24 timer 7 dage 8 Vandig 125 0/3 0/3 opløsning 250 1/3 1/3 500 2/3 3/3 1000 3/3 3/3 7 dages ALD,-g = 315 mg/kg 5C Suspension 125 0/3 0/3 i 1% G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 1/3 1/3 7 dages ALD^g => 1000 mg/kg 6 Vandig 125 1/3 1/3 opløsning 250 0/3 1/3 500 2/3 2/3 1000 3/3 3/3 7 dages ALD,-g = 315 mg/kg ID Suspension 125 0/3 0/3 i 1¾ G.T. 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 2/3 2/3 7 dages ALD,-g = 750 mg/kg 11 Suspension 125 033 0/3 i 1¾ G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 1/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD,-g = >1000 mg/kg 12 Vandig 125 0/3 0/3 opløsning 250 0/3 0/3 500 1/3 1/3 1000 2/3 2/3 7 dages ALD,.g = 750 mg/kg 9C Suspension 125 0/3 0/3 i 1¾ G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^g =>1000 mg/kg 10 Vandig 125 0/3 0/3 opløsning 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^g = >1000 mg/kg TABEL C (fortsat) 147639 58

Forb. Opløsning fra eller Dosis, mg/kg, af Dødelighed eks. suspension totalt materiale 24 timer 7 dage 57 Suspension 125 0/3 0/3 i 1¾ G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD,.g = 1000 mg/kg 58 Vandig 125 0/3 0/3 opløsning 250 0/3 0/3 500 1/3 2/3 1000 1/3 1/3 7 dages ALD,-g = 750 mg/kg 55 Suspension 125 0/3 0/3 i 18 G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 1/3 1/3 7 dages ALD^g = 1000 mg/kg 14 Suspension 125 0/3 0/3 i 1% G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^g = 1000 mg/kg 43A Suspension 125 0/3 0/3 i 18 G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^g = 1000 mg/kg 28C Suspension 125 0/3 0/3 i 18 G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^g = 1000 mg/kg 40C Suspension 125 0/3 0/3 i 18 G.T. 250 0/3 0/3 500 0/3 0/3 1000 0/3 0/3 7 dages ALD^g = 1000 mg/kg ^G.T. = Tragacanth gummi

Claims (2)

147839

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af bis-pyridi-nium-forbindelser med de almene formler: ” Π2+ Γ ~I*~ RNH _ Y N\^ ^—NHR A m n i eller .-. t-1 2+ x- //\ J/\ JT\ R'NH U N-CH2—V )—CH2-N \Y_NHR' V=/ \*=s \=/ a (e)v Jm L Jn hvori II Y betyder en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 4-18 carbonatomer, som adskiller de to 4-(R-NH)-1-pyridinylgrupper med mindst 4 carbonatomer, R betyder en alkylgruppe med 3 eller med 6-18 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5-7 carbonatomer eller en eventuelt med halogen substitueret benzyl- eller phenylgruppe, R' betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-18 carbonatomer, Q betyder methyl eller chlor, 147639 v er et helt tal fra 0 til 4, A betyder en farmaceutisk acceptabel anion, m er 1 eller 3, n er 1 eller 2, x er 1, 2 eller 3, og (m) (2) = (n) (x), kendetegnet ued, at to mol af en 4-aminopyridin-forbindelse med formlen: RNH-C N \— / 111 huori R har den ovennævnte betydning, omsættes med et mol af en disubstitueret alkan med formlen Z - Y - Z IV hvori Y har den ovennævnte betydning, og Z betyder chlor, brom, iod, methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, benzen-sulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy, eller to mol af en 4-aminopyridin-forbindelse med formlen: R'NH-\ \--/ III' hvori R' har den ovennævnte betydning, omsættes med et mol af en a,a'-disubstitueret xylen med formlen: