DK146015B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af erythro- eller mesoformerne af 3,3'-difluor-4,4'-dihydroxydibenzylderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af erythro- eller mesoformerne af 3,3'-difluor-4,4'-dihydroxydibenzylderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK146015B DK146015B DK126571AA DK126571A DK146015B DK 146015 B DK146015 B DK 146015B DK 126571A A DK126571A A DK 126571AA DK 126571 A DK126571 A DK 126571A DK 146015 B DK146015 B DK 146015B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- difluoro
- compound
- erythro
- dibenzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
- C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
Description
{ HI
(19) DANMARK ^
§(.2) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n, 146015 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 1265/71 (51) Intel.3: C 07 C 39/367 (22) Indleveringsdag: 16 mar 1971 (41) Aim. tilgængelig: 17 sep 1971 (44) Fremlagt: 24 maj 1983 (86) International ansøgning nr.:- (30) Prioritet: 16 mar 1970 GB12554/70 (71) Ansøger: ‘BIOREX LABORATORIES LIMITED; London N. 1, GB.
(72) Opfinder: John Cameron *Turner; GB, Rosalind Po-Kuen 'Chan; GB.
(74) Fuldmægtig: Plougmann & Vingtoft Patentbureau (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af erythro- eller mesoformerne af 3,3’-<Iifluor-4,4’-dihydroxy-dibenzylderivater
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, værdifulde 3,3,-difluor-4,4'--dihydroxydibenzyIderivater i erythro- eller mesoform, som har yderst kraftige østrogene egenskaber.
CD
φ De omhandlede 3,3,-difluor-4,4,-dihydroxydibenzylderivater er så-
^ danne med den almene formel I
O
JO F F
g '®~O~0h 1
Rx 2 148015 1 2 hvor R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner alkyl- grupper indeholdende højst 6 carbonatomer, med det forbehold, at R"*" 2 og R ikke begge er methyl eller ethyl.
1 2 Når R og R er alkylgrupper indeholdende 3-6 carbonatomer, kan de f.eks. være n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl og n-hexyl.
Den foretrukne blandt de omhandlede forbindelser har formlen la
F F
ηο~\3~γ~ °h ia CH3 c2h5 —
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) en umættet diether med den almene formel IV
F F
B.' _ o-hQ-C = C—^3-° ~ R IV
R1 R2 hvor R betegner en alkylgruppe indeholdende højst 6 carbonatomer, 1 2
og R og R har de ovenfor anførte betydninger, hydrogeneres til dannelse af den tilsvarende 3,3,-difluor-4,4,-dialkoxydiphenyl-forbindelse med den almene formel V
F F
E - °—. E V
R1 R2 3 14601 δ 1 2 hvor R, R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter meso- eller erythroformen af denne forbindelse isoleres og deal-kyleres til dannelse af den ønskede tilsvarende dihydroxyforbin-uelse I, eller
b) en ether med den almene formel II
F
11 hvor· R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en
1,2-dialkyl-2-halogenethanol med den almene formel VI
\
Hal - CH - CHOH VI
I, t
ΊΓ R
1 2 hvor Hal betegner et halogenatom, og R og R har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse af en 3,3'-difluor-4,4'-dialkoxy-diphenylforbindelse med den almene formel V, hvorefter meso- eller erythroformen af denne forbindelse dealkyleres til dannelse af den ønskede tilsvarende dihydroxyforbindelse, eller c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, 1 2
hvor R og R er ens alkylgrupper indeholdende 3-6 carbonatomer, et halogenid med den almene formel XIII
R - ° —/ \-- R1 XIII
Hal
hvor R og Hal har de ovenfor anførte betydninger, og R betegner en alkylgruppe indeholdende 3-6 carbonatomer, omsættes med magnesium på kendt måde til dannelse af den tilsvarende Grignard-fforbindelse med den almene formel XIV
4 U6015
F
V-TV Mg. Hal // \_ CH^
R - O -\_/- < , XIV
'-' ' \ rj 3 hvor R, R og Hal har de ovenfor anførte betydninger, som in statu nascendi omsættes med ikke-omsat halogenid med formlen XIII, hvorefter reaktionsblandingen oparbejdes på kendt måde til dannelse af en forbindelse med den almene formel V, hvor R og R betegner ens alkylgrupper indeholdende 3-6 carbonatomer, hvorefter den vundne forbindelse dealkyleres til dannelse af den ønskede tilsvarende dihydroxyforbindelse I.
Den umættede diether med den almene formel IV kan fremstilles ved, at man omsætter en ether med den almene formel II
F
R - 0-1") II
hvor R har den ovenfor anførte betydning, med en a-halogendialkylketon med den almene formel III
Hal - CH - C = 0 III
*1 i* Έ3- Br
Ί O
hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, og Hal betegner et halogenatom, fortrinsvis et chloratom.
Halogenidet med den almene formel XIII kan fremstilles ved, at en ether med den ovenfor viste almene formel II omsættes med et syre-halogenid med den almene formel X
R3 - CO - Hal X
3
hvor Hal og R har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse af en 3-fluor-4-alkoxyphenylalkylketon med den almene formel XI
5 146015
hvor R og har de ovenfor anførte betydninger, som reduceres til den tilsvarende a-alkyl-3-fluor-4-alkoxybenzylalkohol med den almene formel XII
F
R - 0 —^ — OH - R3 XII
OH
3 hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter denne alkohol halogeneres til dannelse af halogenidet med den almene formel XIII.
Kondensationen af forbindelserne med formlerne II og III udføres fortrinsvis i nærværelse af koncentreret svovlsyre eller vandfrit aluminiumchlorid ved nedsat temperatur, f.eks. ved en temperatur på fra -25 til 0°C, medens kondensationen af forbindelserne II og VI fortrinsvis udføres i nærværelse af vandfrit aluminiumchlorid ved stuetemperatur eller ved let forhøjet temperatur, f.eks. en tempe= ratur på op til ca. 40°0.
Hydrogeneringen af den umættede diether med formlen IV udføres for= trinsvis katalytisk i iseddike i nærværelse af en palladium- eller platinkatalysator.
Som eksempler på opløsningsmidler, der kan anvendes ved chlorerin= gen eller bromeringen af forbindelserne med den almene formel IX, kan nævnes iseddike og vandige halogenerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid eller chloroform.
Den ovenfor angivne dealkylering kan f.eks. udføres ved indvirkning af brombrintesyre i iseddike.
6 146015
De vundne 4,4’-dihydroxyforbindelser kan om ønsket renses ved først at omdannes til dibenzyletherne, som undertiden kan være lettere at rense ved omkrystallisation end 4,4'-dihydroxyfor-bindelserne. Dibenzyletherne kan fremstilles ved etherificering under anvendelse af et benzyleringsmiddel, f.eks. et benzylhalo-genid såsom benzylchlorid, i nærværelse af en stærk base. De på denne måde vundne dibenzylethere kan let omkrystalliseres, hvorefter de på denne måde rensede dibenzylethere let kan føres tilbage i de tilsvarende dihydroxyforbindelser ved hydrogenolyse, f.eks. ved at opløse dibenzyletheren i iseddike og ryste opløsningen med hydrogen i nærværelse af en egnet katalysator, f.eks. palladium/kul eller platin/kul.
I tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.902.331 beskrives forbindelser, der er meget nært beslægtede med de her omhandlede forbindelser, men som dog ikke udviser den for de her omhandlede forbindelser essentielle fluorsubstitution i begge benzenkerner. Det anføres i offentliggørelsesskriftet, at de pågældende forbindelser har østrogene og anti-østrogene egenskaber og kan anvendes til regulering af ovulationen og spermatogenesen, medens der intet er antydet om, at forbindelserne har de samme meget interessante terapeutiske egenskaber som de her omhandlede 3,3'-difluor-substituerede forbindelser, der kan anvende til reduktion af størrelsen af prostata og udmærker sig ved ikke at udvise de samme ulemper som det normalt til reduktion af prostatastørrel-sen anvendte middel stilboestrol, som det fremgår af nedenstående forsøgsrapport, hvor resultaterne af et sammenligningsforsøg mellem stilboestrol og forbindelsen erythro-3,3'-difluor-4,4' -dihydroxy-a-ethyl-a' - methyl-dibenzyl er anført. 1 nedenstående tabel er anført virkningen på vægten for forskellige organer ved behandling med henholdsvis 50^ug/dag stilboestrol og 50yUg/dag, erythro-3,3'-difluor-4,4'-dihydroxy-a-ethyl-a ' -methyl-dibenzyl . Det fremgår, at der i de første 3 uger sker en betragtelig væksthæmning i de behandlede dyr ved 50^ug stilboestrol, medens dette kun er tilfældet i den første uge med 50^ug af den her omhandlede forbindelse.
Under behandlingen og restitutionsperioden synes væksthastig heden at følge det normale mønster, hvor dyrene opnår lignende legemsvægte efter 14 til 15 ugers forsøg.
7 146015
Det fremgår af tabellen, at testes kun modificeres moderat af de her omhandlede forbindelser, vokser støt under behandlingen og efter 2 ugers restitution har samme vægt som kontrollerne, medens der med stilboestrol ses en markant reduktion af testesvægten, som igen stiger meget langsomt.
Der konstateres testesfunktion ved behandling med de her omhandlede forbindelser og hos kontrollerne, men ikke hos de med stilboestrol behandlede rotter; testesfuriktionen vender under restitueringen gradvis tilbage hos de rotter, der er behandlet med stilboestrol.
Ved behandling med stilboestrol ses en udtynding af hårvæksten samt en reduktion af leucocyttallet, medens dette ikke er tilfældet med de her omhandlede forbindelser.
Den væksthæmning, der forekommer, synes at være afhængig af medikamentet, idet fødeindtagelsen kun reduceres moderat under behandlingen, formodentlig på grund af en medikamentinduceret anorexia. Det er kendt, at potente østrogener reducerer serumvæksten og hormonniveauet og påvirker væksthastigheden, og de har derfor været anvendt til behandling af nogle hyperhypofyse-tilstande, herunder acromegali.
Den således iagttagede virkning for erythro-3,3'-difluor-4,4'--dihydroxy-a-ethyl-a'-methyl-dibenzyl indicerer anvendelse ved prostataforstørrelse og prostatasygdomme, herunder cancer.
På grund af de særlig fordelagtige terapeutiske egenskaber for erythro-3,3'-difluor-4,41-dihydroxy-a-ethyl-a'-methy1-dibenzy1 går et foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse ud på, at denne forbindelse fremstilles.
8 146015 vovd «3> i— -tf m in vd r—i m r- oo H oo o ooin ooo m -a* ^ v, ^ ^ tk k ·> V K S V *- U m o o m oi h oooooohoooo +i co +| r- +1 H +1 o +i +l H +l
H H
M 0) ¢1 (Ti 00 P- oo 5 cm m o co r- ry oo in H r- m o «.«fc Ik «k Ik *, W *. N *» o ffi η o in o hid mo h m ho mo + | m H ID +1 H +1 0+1 +1 H +1
+1 H
h m m h oo M< Η Ο σι *3* H OO OH 00 H O' 'f W W ^ %. k· V ^ V s *· ^ ^
it <HO HID OlO HOOO'S’mOinO
a) +1 Η 00 rn 00 Η +1 VD +1 +1 H +1 +) in +i m +i + 0 ------------
Pi p* oo id oo m r- to in m oo O' r~ m m mo or- C< «* «k v *,%,-* ^ ^ ^ ** U m o oo oo oo o ho oo m ho ho UJ +| 00 H 00 Η H +1 ID +1 +1 H +1 Ο H +1 +1 Λ
η M Q) in co m oo id Η H
Q) Cji OH moo 00 O' OO’S'HmOHHO
H G U» G - -- -- - - - - ' ' -- dj td G cqho com r~~ oo ho om ho ho Λ tr> H ro +l t" +i ο +ι h +l m +i +1 H +1
r3 Μ H
IH O ^
G
Pi id m co -a· m-+oor- mo m *3* oooo id n mo m ·μ* H-i Φ - - - - - - - - - ' -- pq (¾ i*i o m h oo oh ho ooo +) +| m 00 *3* -¾1 H +1 ID +1 +1 H +1 tn oo +i oo _______ > m oo r- vo m m vom mm ·*3< o m ·<3* <U ^ h vo oo - -------- rrj ». *, - ». ro co mo m *3* ho r-o xs v m ο h m r- H +i id +i +i +l •H +1 CO H +1 a +! Φ U> G H m oo m *0 γ-h •'tfoo mo mm r-o oh 'im offlmo mm oo com ho mo h +i m h m η h +i r- +i +i +i H +1 H +1 co m m oo m mo ro»* r- h oo mm kk k. k.
*<mo oh ho oo ο ·*3< ho mo +i mm o m H +l m +i +l H +l m +i oo+i
Cn M
— «3 Φ Φ
+ M 01 M
Φ 01 (C SB >ι Φ
D,(U + H+IMM M
o, 4J m Λ — O'-* >1 Φ Φ *dG 01 OG» 'dU'iftU» G U» U'-* > --· HG Φ US SB g ’ >t 6 rig >itP Φ U» B Ο Eh ft-" 01-" 1 35- (¾ — S3 — J — 9 146015 r- tn m VD pH O 00 N PI CM Γ~· LO r—1 Γ" *, «. k. * ^ V V *» *» *» ^ U co o ho m in roo om mo ro o +l in ί1 Γ'· m H +i in +i +1 η +1 +1 n +i ro oo ro m · μ r~m σ\ r~ ooo oo ω in η lo •o’ σ' (J) k. k.
hi ill n o <ri*a< om ro o m η» mo ·μ*ο σ +1 H ro Η* Η Η +1 r--1-1 +1 Η +1 o r- +i m +i ^
H
co σ> n· m h [-.,-1 oo o co m m tn h vo in
*, Si ^ ». * » ^ k k N
rtj co o •cf m ro m h h -m· mo roo C
+ | oo ro Μ1 ri +| VD +1 +1 pH +1 fl) vo +1 yp +i____ -g +) φ *β ni jj co m ^ m i oi4j ^ o in H mm o HHt^co h
Jj Q »s k. ·» ** *· *> * * - - £1 jju rj cjcoo oro in in hh r~m mo h* o Æ
n c o +l H m ·ο< m h +i in +i +ι H +i -JJ
IH Id H +1 ro +1 % Λ +> f H co 3 o o> in en - Η o ‘Η Γ0Η LOr-O <£> ΟΓΟΗ o
rtj H ij Μ K k. * * kt * ·* ^ ** I
n todJfflroo o in in co oh mr~ mo in H T* (rt H <U tn +1 CO Η1 I" CO H +i vo +i +l H +1 gi
HU Pi ^ Γ0+ΙΓ0+Ι H
σ' Η in σι h co ^ ·ςρ r—I Lf) CO C'** ^ ^ H CO O o
0 s. * ·. ^ * ^ - v v v v I
<coo r·» o o mo toro mo tno
ji +1 tn in ro ro H +1 to +1 +1 H +1 X
n tn -H _________ P
ti , -----— "^i— ro co in H
00h H oior~ ro o cn Μ1 Ό μ H *. «. .»«.·. ·> ^ " s ί*ι ni 'OO'OH’oroHiocomo'S’O ,c
(H U ro +| Η H ro Η +1 I- +1 +1 Η +1 H
> θ' +1 ro +1 rp
H J
Η Η Η Μ* H "f g h ro m h1 m o o o r-H co o l
fflrno oro r- oo mo o ro HO ro O O' O
+ | om OH H +1 O+l +1 H +1 3 3 H m +1 m +i
Q) O IH
Dl 1/1 d d Φ
ro ro t" co in v I
oo ro Η Γ'- OHi ooo roo οι 'ϊ H - ^ ^ s k n ^ s 0 Γ0 < co o m oo Η'Η* ho rom mo ^ o H * + 1 r~ m ro tn H +1 o +| +1 H +1 +) ro in +i tn +i “ · H 0) 0 O O h
Yy\ Li M >Q fU
— dj Q) OJ +* H +> +) Η cfl M G H >i
0) CO (C g >1® , 0 -P H
q.<D+> H +1 Η Η Η Αίωο) Q, +> CO λ Λ'"' O--' >1 —» Φ 0) hg co οσ> rdtji &Di ΰσ> ii il il HH <0 Hg gg >ig -jg >t0? »2 . m r.
ti c- ^ cn—' K'-' fflw is iJ'-' nijwu 10 146016
Opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
a) 3,3'-Difluor-4,4'-dimethoxy-a-ethyl-a'-methyl-stilben
En blanding af 100 g gendestilleret 2-fluoranisol og 50 g 3-chlor= pentan-2-on (kogepunkt 134 - 137°0) afkøles til -20°C, og der til= sættes dråbevis under omrøring i løbet af 2 timer 125 ml koneentre= ret svovlsyre. Efter omrøring af reaktionsblandingen i yderligere • 6 timer hældes den ud i isvand. Een resulterende blanding ekstrahe= res med diethylether, etherekstrakterne tørres, og etheren afdestil= leres, hvorefter den olieagtige remanens opvarmes i 2 timer ved 235 - 240°C og et tryk på 15 mm Hg, og et eventuelt fremkommet de= stillat kasseres. Remanensen destilleres derefter ved 160 - 170°C/0,03 mm Hg, hvorved der fås en hovedfraktion på 20 g af en olie, som ikke kan krystalliseres.
b> erythro-3,3'-Difluor-4,41-dimethoxy-a-ethyl-a'-methyl-dibenzyl
Den under a) dannede olie opløses derefter i 150 ml iseddike, og opløsningen rystes i hydrogenatmosfære i nærværelse af 1,2 g 101's palladium/kul, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes, hvorved der fås ca. 20 g af en blanding af threo- og erythro-3,3'-difluor-4,4'-dimethoxy-a-ethyl-α'-methyl-dibenzyl. Efter krystallisation af denne blanding af methanol fås erythroforbindelsen, som har et smeltepunkt på 106 - 107°C.
c) erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-a-ethyl-a'-methyl-dibenzyl
En opløsning af 7,5 g erythro-3,3'-difluor-4,4'-dimethoxy-a-ethyl-a ' -methyl-dibenzyl i 70 ml iseddike og 40 ml brombrinte-syre opvarmes ved tilbagesvaling i nitrogenatmosfære i 6 1/2 time. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud på is, og der ekstraheres med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand og ekstraheres med 2N natriumhydroxidopløsning. Den alkaliske ekstrakt syrnes og ekstraheres med ether. Ved inddampning 11 146015 af etherekstrakten fås 6 g af et gulligt fast stof, som opløses i benzen og føres gennem en søjle indeholdende 50 g silicagel. Med en koncentrering af eluatet udskilles erythro-3,3,-difluor-4J4,-dihy= dr oxy-oc-ethyl-ct1-methyl-dibenzyl, som har smeltepunkt 152 - 153°C.
Eksempel 2.
meso-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-a,a'-dipropyl-dibenzyl a) 1-o-fluoranisyl-n-butylbromid
Oa. 70 g butyrylchlorid sættes· i løbet af 30 minutter under omrøring til en blanding af 81 g o-fluoranisol, 100 g aluminiumchlorid og 100 ml carbondisulfid. Efter yderligere omrøring i 4 timer hældes reaktionsblandingen ud i isvand, hvorpå den ekstraheres med ether. Etherekstrakten tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes, og remanensen omkrystalliseres af methanol, hvorved der fås o-fluor= anisylbutyrophenon.
En opløsning af 4 g natriumborhydrid i 20 ml vand sættes under omrø= ring til en opløsning af ca. 40 g o-fluoranisyl-butyrophenon i 200 ml methanol, som er afkølet til 0°C. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer, fortyndes med vand og ekstraheres med benzen. Af benzen= ekstrakten fås 1-o-fluoranisyl-n-butanol.
En 0,2M opløsning af 1-o-fluoranisyl-n-butanol i tørt benzen sættes til en afkølet suspension af 86 g phosphorpentabromid i 50 ml tørt ether. Efter omrøring i 1 1/2 time hældes- reaktionsblandingen ud i isvand. Det på denne måde vundne 1-o-fluoranisyl-n-butylbromid ek= straheres med benzen, og benzenopløsningen tørres grundigt .
b) meso-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-α,a’-dipropyl-dibenzyl.
Den under a) fremstillede tørrede benzenopløsning af 1-o-fluor-anisyl-n-butylbromid hældes under omrøring til en blanding af 4 g magnesium, 0,01 g iod og 20 ml tørt ether. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 15 timer, hvorpå der hældes ud i en blanding af is og fortyndet saltsyre.
12 146015
Blandingen eks trail er es med ether, og etherekstrakten tørres og ind= dampes, hvorefter remanensen omkrystalliseres af chloroform/ether (kogeinterval 40 - 60°C). På denne måde fås 5,5 g meso-3,3*-di= fluor-4,4'-dime thoxy-cc, oc '-dipr opyl-dibenzyl, som har et smeltepunkt på 168 - 169°0.
Efter demethylering af denne forbindelse med brombrintesyre i ised= dike på analog måde som beskrevet i eksempel lc fås det tilsvarende meso-3,3’-difluor-4,4’-dihydroxy-α,a’-dipropyl-dibenzyl, hvis smelte= punkt er 139 - 140°C.
Eksempel 3.
26 g alumimiumchlorid sættes i løbet af 1 time til en omrørt blan= ding af 26 g o-fluoranisol og 12,5 g 3-chlorpentanol under nitro= genatmosfære. Reaktionsblandingen opvarmes ved 35°C i 60 timer og hældes derefter ud i isvand. Blandingen ekstraheres med ether og rystes derefter med en vandig opløsning af natriumcarbonat til fjer= nelse af uønsket surt phenolisk materiale. Ben tilbageværende ether= fase tørres og inddampes, hvorved der fås et neutralt materiale, som destilleres fraktioneret. Ben fraktion, som koger ved 165 - 175°C/0,2 mm Hg (10 g) omkrystalliseres af methanol, hvorved der fås 1,3 g ery thr o- 3,3' -difluor-4,41 -dimethoxy-cc-ethyl-a * -methyl-dibenzyl, som har smeltepunkt 106 - 107°C, og som er identisk med det ifølge eksempel Ib fremstillede produkt.
Benne dimethoxyforbindelse demethyleres ved opvarmning i en blanding af 25 ml iseddike og 10 ml brombrintesyre under nitrogenatmosfære ved 140°C i 5 timer. Berefter afkøles opløsningen, og den fortyndes med vand. På denne måde fås 1,05 g erythro-3,3’-difluor-4,4,-di= hydroxy-a-ethyl-α’-methyl-dibenzyl, som efter omkrystallisation af benzen har smeltepunkt 152 - 153°0, og som er identisk med det ifølge eksempel lc fremstillede produkt.
Ben ikke-krys tallinske moderlud demethyleres på lignende måde. Bet vundne produkt (7,5 g) kombineres med den phenoliske fraktion (6 g, kogepunkt 180 - 190°C/0,2 mm Hg) og blandes med 13 g benzylchlorid
Claims (2)
13 146015 i en opløsning af 4 g natriumhydroxid i 100 ml ethanol. Reaktions^ blandingen koges i 2 timer under tilbagesvaling, hvorpå den afkøles og fortyndes med vand. Der fås 1,9 g af et bundfald af erythro-3,31= -difluor-4,4,-dibenzyloxy-a-ethyl-a!-methyl-dibenzyl, som efter omkry= stallisation af benzen/petroieumsether har smeltepunkt 131 - 132,5°C. Denne forbindelse kan debenzyleres ved, at den opløses i 50 ml ed= dikesyre, tilsættes 0,5 g palladium/kul og rystes med hydrogen i 1 time. Efter frafiltrering af katalysatoren og oparbejdning af fil= tratet fås 1,1 g erythro-3,3'-difluor-4,4,-dihydroxy-a-ethyl-a,= -methyl-dibenzyl. Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af erythro- eller meso-formerne af 3,3'-difluor-4,4'-dihydroxydibenzylderivater med den almene formel I F F HQ-V\-0H - ® °H 1 R1 R2 1 2 hvor R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner alkyl- grupper indeholdende højst 6 carbonatomer, med det forbehold, at R^· 2 og R ikke begge er methyl eller ethyl, kendetegnet ved, at a) en umættet diether med den almene formel IY F F \ _/ R - o-_0 = 0-i \- o - R IV ί η i p R1 R^ 14 146015 hvor R betegner en alkylgruppe indeholdende højst 6 carbonatomer, l 2 og Rr" og R har de ovenfor anførte betydninger, hydrogeneres til dannelse af den tilsvarende mættede 3,3'-difluor-4,4'-dialkoxy-di-phenylforbindelse med den almene formel V F * R - 0-OH-CH—ύ V-0-R V \=/ i, If\-r Rr 1 2 hvor R, R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter meso- eller erythroformen af denne forbindelse isoleres og deal-kyleres til dannelse af den ønskede tilsvarende dihydroxyforbin-delse I, eller b) en ether med den almene formel II F hvor R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en 1,2-dialkyl"2-halogenethanol med den almene formel VI Hal - CH - CHOH VI L ϊ2 ra sr 1 2 hvor Hal betegner et halogenatom, og R og R har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse af en 3,3'-difluor-4,4'-dialkoxy-diphenylforbindelse med den almene formel V, hvorefter meso- eller erythroformen af denne forbindelse dealkyleres til dannelse af den ønskede tilsvarende dihydroxyforbindelse, eller c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, 1 2 hvor R og R er ehs alkylgrupper indeholdende 3-6 carbonatomer, et halogenid med den almene formel XIII
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1255470 | 1970-03-16 | ||
| GB02554/70A GB1280767A (en) | 1970-03-16 | 1970-03-16 | Derivatives of 1,2-diphenyl-ethane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK146015B true DK146015B (da) | 1983-05-24 |
| DK146015C DK146015C (da) | 1983-10-24 |
Family
ID=10006781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK126571A DK146015C (da) | 1970-03-16 | 1971-03-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af erythro- eller mesoformerne af 3,3'-difluor-4,4'-dihydroxydibenzylderivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS515378B1 (da) |
| AT (1) | AT303711B (da) |
| BE (1) | BE764081A (da) |
| CA (1) | CA948215A (da) |
| CH (1) | CH558315A (da) |
| DK (1) | DK146015C (da) |
| ES (1) | ES389282A1 (da) |
| FI (1) | FI55170C (da) |
| FR (1) | FR2085710B1 (da) |
| GB (1) | GB1280767A (da) |
| IE (1) | IE35009B1 (da) |
| IL (1) | IL36225A0 (da) |
| NL (1) | NL146140B (da) |
| NO (1) | NO132533C (da) |
| PH (1) | PH10518A (da) |
| SE (1) | SE393369B (da) |
| YU (1) | YU35331B (da) |
| ZA (1) | ZA71927B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5597271U (da) * | 1978-12-28 | 1980-07-05 |
-
1970
- 1970-03-16 GB GB02554/70A patent/GB1280767A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-02-11 NO NO504/71A patent/NO132533C/no unknown
- 1971-02-15 ZA ZA710927A patent/ZA71927B/xx unknown
- 1971-02-15 IE IE175/71A patent/IE35009B1/xx unknown
- 1971-02-16 CA CA105,562A patent/CA948215A/en not_active Expired
- 1971-02-16 SE SE7101951A patent/SE393369B/xx unknown
- 1971-02-18 IL IL36225A patent/IL36225A0/xx unknown
- 1971-03-03 YU YU531/71A patent/YU35331B/xx unknown
- 1971-03-05 FI FI657/71A patent/FI55170C/fi active
- 1971-03-08 CH CH332071A patent/CH558315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-03-09 FR FR7108077A patent/FR2085710B1/fr not_active Expired
- 1971-03-10 BE BE764081A patent/BE764081A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-03-11 AT AT209771A patent/AT303711B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-03-11 NL NL717103249A patent/NL146140B/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-03-15 PH PH12292A patent/PH10518A/en unknown
- 1971-03-16 ES ES389282A patent/ES389282A1/es not_active Expired
- 1971-03-16 DK DK126571A patent/DK146015C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-03-16 JP JP46014646A patent/JPS515378B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK146015C (da) | 1983-10-24 |
| NO132533B (da) | 1975-08-18 |
| CA948215A (en) | 1974-05-28 |
| IE35009B1 (en) | 1975-10-15 |
| FI55170B (fi) | 1979-02-28 |
| ES389282A1 (es) | 1973-06-16 |
| NL7103249A (da) | 1971-09-20 |
| JPS515378B1 (da) | 1976-02-19 |
| SE393369B (sv) | 1977-05-09 |
| ZA71927B (en) | 1971-10-27 |
| FR2085710B1 (da) | 1975-08-01 |
| NL146140B (nl) | 1975-06-16 |
| NO132533C (da) | 1975-11-26 |
| DE2110428A1 (de) | 1971-10-07 |
| YU53171A (en) | 1980-06-30 |
| IE35009L (en) | 1971-09-16 |
| PH10518A (en) | 1977-05-26 |
| BE764081A (fr) | 1971-08-02 |
| GB1280767A (en) | 1972-07-05 |
| FR2085710A1 (da) | 1971-12-31 |
| AT303711B (de) | 1972-12-11 |
| DE2110428B2 (de) | 1976-08-26 |
| FI55170C (fi) | 1979-06-11 |
| YU35331B (en) | 1980-12-31 |
| IL36225A0 (en) | 1971-04-28 |
| CH558315A (de) | 1975-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170927B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af trifenylalkenderivater | |
| DE2111071A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| FI57113B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya gona-4,9(10)-diener med progestagen verkan | |
| US1880566A (en) | Condensation product from alpha non-hydroxylated benzyl alcohol | |
| DE69736945T2 (de) | Biphenylverbindungen sowie ihre anwendung als östrogene mittel | |
| Lutz et al. | Reduction studies in the morphine series. IX. Hydroxycodeinone | |
| DK146015B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af erythro- eller mesoformerne af 3,3'-difluor-4,4'-dihydroxydibenzylderivater | |
| DE1493426A1 (de) | In 4-Stellung substituierte 4'-tert.-Aminoalkoxy-biphenyle | |
| Cardwell et al. | 151. Experiments on the synthesis of substances related to the sterols. Part XLVI. The synthetic use of 4-keto-1: 1-dialkylpiperidinium salts | |
| PL101181B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych trojaminoandrostanu | |
| Kalinowski et al. | Cyclization of phenoxyacetic acid and some chlorophenoxyacetic acids | |
| JPS6045191B2 (ja) | 新しい抗受精剤 | |
| Farinholt et al. | The Preparation of Certain Cryptophenols | |
| GB1561153A (en) | Process for the preparation of thiochroman derivatives | |
| NO126796B (da) | ||
| Barnes et al. | 547. The synthesis of thyroxine and related substances. Part VII. The preparation of diphenyl ethers from 2: 6-di-iodophenols | |
| DE581331C (de) | Verfahren zur Darstellung von im Phenylkern hydroxylierten 1-Phenyl-2-alkylaminopropan-1-olen | |
| Haller | Rotenone. XXV. The Synthesis of Tetrahydrotubanol and Tetrahydrotubaic Acid | |
| CZ355498A3 (cs) | Deriváty polyhydroxyfenolu a léčiva pro prevenci a terapii chorob kostí a chrupavek s jejich obsahem | |
| Fisher et al. | THE HALOFORM REACTION. VI. ALPHA-HALOGEN DERIVATIVES OF HINDERED KETONES | |
| Hinegardner et al. | NEW PHENOLIC COMBINATIONS OBTAINED BY COUPLING CHAULMOOGRIC ACID WITH RESORCINOL1 | |
| Fujimoto et al. | An Intermediate in the Grignard Reaction | |
| DE881662C (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylaethern von Diarylcarbinolen | |
| LEWIS et al. | 3, 5-DIMETHYL-, 2-ETHYL-5-METHYL-, AND 3-ETHYL-5-METHYL-PHENANTHRENE. A CONTRIBUTION TO THE ABNORMAL SELENIUM DEHYDROGENATION OF STROPHANTHIDIN1 | |
| DE1468507A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(Aminoalkoxy)-oestra-1,3,5(10)-trien-17 beta-ol-verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |