DK145019B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (3,5-diamino-6-fluorpyrazinoyl)guanidin eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

|j| ( 2) FREMUEGGELSESSKRIFT ud 145019 B

(19) DANMARK

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 3ΟΟ9/77 (51) lnt.CI.3 C 07 D 241/32 (22) Indleveringsdag 5· «Jul. 1977 (24) Løbedag 5· jul. 1977 (41) Aim. tilgængelig 24. jan. 1978 (44) Fremlagt 2. aug. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 23· jul. 1976, 708254, US

(71) Ansøger MERCK & CO. INC., Rahway, US.

(72) Opfinder Edward Jethro Cragoe Jr., US: Otto William Wolters= dorf Jr., US.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.

(54) Analogifremgangsmåde,til frem« stilling af (3* 5-diamino-6-fluor= pyrazinoyl)guanidin eller sy= readditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte (3,5-diamino-6-fluorpyrazinoyl)gua-nidin eller syreadditionssalte deraf. Denne forbindelse har værdifulde natriuretiske egenskaber.

Ώ

D

- Beslægtede forbindelser, især (3-amino-5-substitueret-6-halogen- ^ pyrazinoyl)guanidiner og (3-amino-5-substitueret-6-halogenpyra- 3· zinamido)guanidiner, er kendt fra USA patenterne nr. 3313813 og ” 33ΟΟ494. Derimod er det omhandlede (3,5-dlsmino-6-fluorpyrazinoyl)- ^ guanidin ikke kendt.

3 2 145019 I beskrivelsen til USA patent nr. 3313813 findes ingen omtale af 6-fluor-derivater, fordi substituenten i 6-stillingen er beskrevet i spalte 1, linie 28-30 i patentskriftet som et halogen-eller halogen-lignende radikal, såsom chlor, iod, brom eller trifluor-methyl.

Selv om der i beskrivelsen til USA patent nr. 3300494 også er omtalt 6-halogen-derivater, se beskrivelsen i spalte 1, linie 20-22, beskrives 6-substituenten som en halogen-substituent såsom chlor, brom eller iod, eller et trihalogenmethyl-radikal. Der er dog ikke noget sted i patentskrifterne, hvor 6-fluor-derivater direkte er omtalt. Det har heller ikke været muligt at give anvisning på fremstilling af disse, fordi det mellemprodukt, som er nødvendigt til fremstilling af de omhandlede forbindelser, nemlig lavere -alkyl-3-amino-5-substitueret-6-fluor-pyrazinoater, var ukendt.

På tidspunktet for indlevering af ansøgningerne svarende til de to ovenfor nævnte patenter kendte man ikke nogen metode til indføring af 6-fluor-gruppen i pyrazinoateme.

En særlig og uventet fordel ved den ifølge opfindelsen fremstillede (3,6-diamino-6-fluorpyrazinoyl)guanidin i sammenligning med de analoge 6-halogen-forbindelser er den betydeligt lavere giftighed. F. eks. er den akutte orale giftighed af (3,5-diamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin på mus mere end ti gange så høj som for den tilsvarende 6-fluor-analoge.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede (3,5-diamino-6-fluorpyrazinoyl)guanidin kan anskueliggøres ved følgende almene formel: —ft i— NH-

At r XN/ C0NHCNH2 (I)

Opfindelsen angår også fremstillingen af ugiftige farmaceutisk acceptable salte, fortrinsvis syreadditionssalte, der er afledt af ugiftige farmaceutisk acceptable syrer, såsom saltsyre, hydrobro-midsyre, hydroiodidsyre, svovlsyre, methansulfonsyre eller isethion-syre.

3 US019

Den omhandlede forbindelse udmærker sig ved at have diuretiske og natriuretiske egenskaber. Den afviger fra de fleste kendte effektive diuretiske midler ved at udvise en selektiv forøget udskillelse af natriumioner uden samtidig forøget udskillelse af kaliumioner. Tabet af kalium, som forårsages af kendte diuretiske midler, resulterer ofte i alvorlig muskelsvækkelse. Da forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen i det væsentlige er fri for denne kaliumudtømning, er den særlig fordelagtig som et diuretisk middel. Til dette formål kan midlet anvendes til behandling af ødemer, hypertension og andre sygdomme, der reagerer på en sådan terapi.

Som endnu en fordel ved opfindelsen har det vist sig, at man ved ind-gift af den omhandlede pyrazinoylguanidin sammen med andre diuretiske midler, som forøger udskillelsen af kaliumioner sammen med natriumioner, kan reducere udskillelsen af kaliumioner og derved modvirke de uønskede egenskaber af de nævnte kendte diuretiske midler.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindel- . se er derfor velegnet i kombination med andre diuretiske midler, såsom hydrochlorthi'azid, til forhindring af tab af kalium, aom,, ellers ville kunne opstå med de kendte diuretiske midler. Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen er dog selv et udmærket diu-retisk eller saluretisk middel, anvendt alene.

Den omhandlede forbindelse kan indgives på mennesker eller dyr i form af piller, tabletter, kapsler, elixirer^injicerbare præpara-ter, der kan indeholde den omhandlede forbindelse som eneste væsentlige aktive bestanddel eller, som ovenfor nævnt, i kombination . med andre kendte diuretiske midler eller andre terapeutiske midler.

Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen indgives hensigtsmæssigt i doser af en størrelse fra 5 mg/dag til 750 mg/dag eller mere eller mindre efter lægens ordination, fortrinvis fordelt i mængder på to til fire gange daglig.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kravet anførte, kan anskueliggøres ved følgende reaktionsskema/ hvor fremstillingen af udgangsmaterialet også er vist: 4 145019 Η„Ν --/Λ— H.N mi

2 I |l 2 *2 FJ II

'»A»2i‘ HF, He^ ^/''cOjR4 iIV) s'' (III)

NH

« h2ncnh2 (II) H2N-^V- nh2

p I 11 NH

"vN/^ C0NHCNH2 (I) hvor R^ er lavere alkyl eller benzyl.

Den ovenfor beskrevne syntese omfatter reaktionen af et lavere alkyl- 3j5-amino-pyrazinoat (forbindelse IV) med gasformigt fluor, der er fortyndet med helium i et flydende hydrogen-fluorid-opløsningsmid-del til fremstilling af det lavere alkyl-3,5-diamino-fi-fluorpyra- -zinoat (forbindelse III) samt efterfølgende reaktion af forbindelsen III med guanidin eller aminoguanidin eller et derivat af forbindelsen II til dannelse af den ønskede forbindelse med formel I.

Det første trin af denne syntese omfatter en reaktion af et lavere alkyl-3,5-amino-pyrazinoat med gasformigt fluor, fortyndet med helium·* i flydende hydrogenfluorid til dannelse af 6-fluor-derivaterne (forbindelse III). Selv om dersom lavere alkyl-ester fortrinsvis anvendes methyl-esteren, kan der benyttes en ester af en vilkårlig lavere alkohol, idet det vil forstås, at estergruppen ikke forekommer i det ønskede slutprodukt.

Ved denne særlige reaktion bobles den gasformige fluor, som er fortyndet med helium, gennem flydende hydrogenfluorid, hvori også udgangsmaterialet med formlen IV er opløst. Reaktionen udføres ved meget lave temperaturer, fortrinsvis ved - 78°C. Reaktionen er sædvanligvis afsluttet i løbet af 2 til 8 timer. Mellemproduktet III,som selv er en hidtil Tikendt forbindelse, kan isoleres 5 145019 ved afdanqpning af hydrogenfluoridet, hvorefter mellemproduktet med formlen III kan renses ved sublimation eller omkrystallisa-tion fra det pågældende opløsningsmiddel.

Andet trin af processen, nemlig reaktion af 6-fluor-esteren (formlen III) med guanidin eller aminogua.nldin eller et derivat deraf (formlen II) til dannelse af de ønskede forbindelser (formlen I) udføres fortrinsvis under vandfri betingelser med eller· uden et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller isopropa-nol. Reaktionen kan udføres ved stuetemperatur eller ved opvarmer ..·· ning på dampbad i et minut til to timer eller derover. Det ønskede produkt udvindes sædvanligvis af den afkølede reaktionsblanding ved udrivning med vand. Rensning udføres hyppigt ved omdannelse^ af produktet til et salt, som kan omkrystalliseres, eller basen kan regenereres ved tilsætning af vandig alkali.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af et eksempel.

Eksemn el (3,5-Diamlno-6-fluorpyrazinoyl) guanidin Trin A; Methyl-3,5-dlamino-2-pyrazinoat .

En blanding af methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat (14,2 g, 0,07-. moi), 5% Pd-C-katalysator, (9 g) magnesiumoxid (4,0 g, 0,1 mol) og methanol (250) ml) rystes i en atmosfære af hydrogen i 18 timer ved 25 C ved et begyndelsestryk på 2,1 kg/cm .

Reaktionsblandingen filtreres, og de faste stoffer extraheres med en varm opløsning af 500 ml 2-propanol og 250 ml vand. Me-thanolet og 2-propanol-vand-extrakten forenes og inddampes til et rumfang på 100 ml til opnåelse af 10 g (85%) methyl-3,5-dia- . mino-pyrazinoat, som smelter ved 252-4°C.

Elementær analyse CgHgN^Og

Beregn: C, 42,85; H, 4,80; N, 33,32;

Fundet: C, 43,15; H, 4,76; N, 33,32;

Trin B: Methyl-3,5-diamino-6-fluorpyrazinoat I en Kel-1® reaktor, afkølet til -78°C i et acetonetørisbad, anbringes methyl-3,5-diaminopyrazinoat (6 g) og flydende hydrogenfluorid (70 ml). En strøm af en blanding af fluor og helium (l:4 v/v) føres gennem opløsningen i 5,5 timer ved -78°C, efterfulgt af 6 145019 en kraftig strøm af nitrogen til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen behandles med 60 ml koncentreret saltsyre, inddampes til tørhed, opløses i 75 ml vand og neutraliseres med vandigt natriumhydroxid til opnåelse af 5 g methyl-3,5-diamino-6-fluor-pyrazinoat, som renses ved sublimation (140-50°C, 0,05 rom Hg) og omkrystallisation fra 2-propanol.

Elementær analyse CgHyFN^^

Beregn: C, 38,71; H, 3,79; N, 30,10; F, 10,21;

Fundet: C, 38,49; H, 3,58; N, 29,96; F, 10,45.

Trin C; (3,5-Diamino-6-fluorpyrazinoyl)-guanidin

Til en opløsning af 1,45 g natriummethoxid i 25 ml methanol -sæt-· tes under omrøring 3,0 g guanidin-hydrochlorid, efter en kvart time bliver det udskilte natriumchlorid fraskilt, guanidinopløsningen destilleres til et rumfang på 6 ml, behandles med 960 mg methyl-3, 5-diamino-6-fluorpyrazinoat og opvarmes på damp i 5 minutter.

Ved udrivning af reaktionsblandingen med vand fås (3,5-dianirio-6-fluorpyrazinoyl)-guanidin (600 mg), som smelter ved 233°C efter genudfældning fra saltsyre med vandig natriumhydroxid.

Elementær analyse CgHgFN^O Beregn: C, 33,80; H, 3,78; F, 8,91;

Fundet: C, 33,97; H, 3,91; F, 9,18.

Ved opløsning af (3,5-diamino-6-fluorpyrazinoyl)-guanidin i varm saltsyre, hydrobromidsyre,hydroiodidsyre, svovlsyre, methansul-fonsyre eller isethionsyre fås det tilsvarende hydrochlorid, hydrobpomid, hydroioid, sulfat, methosulfonat- eller isethionatsalt af (3,5-diamino-6-fluorpyrazinoyl)guanidin.

Den fremstillede aktive forbindelse er undersøgt for biologisk aktivitet og giftighed i sammenligning med en nært beslægtet kendt forbindelse, nemlig amiloride HC1, som er (3,5-diamino-6-chlorpyra-zinoyl)guanidin, HC1. Resultaterne fremgår af følgende tabeller: 7 145019

(\l <f <t <t CO

Η 'O -i 4 ΙΠ 1Π s -i "x \ ^ ^ ^ W N if\ ir\ O ΙΛ > <f 0 Η φ d Æ ri W lO N · CD 'P -P O 0) n in in <r in a o ΰ h « w 3 ..... DCOdJøinHoid ri H H ni ni v Ϊη - & tt) rri <f" ^ \ V. V. -H d b-. O O d i> o cm co Æ vo <t l· Λ o> Ό ·> M 3 ri • s- cm cm in oo ή o in ·αΐ η fl β ..... rH > *| ft Η i

d ri ri ri b"1 Γ1 °ri _ ^ P

d oj —. X) H (¾ S S 0) >ί (DS o U) ni m is 10 ^ 3 o ft r-i

p P O H IS- CO Ό tt) P bO d CQ O

p p ..... ·υ x* οι g e op

η HH Cocd-pStt) -OP

d -i O \ \ \ \ — riijijHHCDH,« c\l s cm σι 00 Kuo O >'ddSHP aj ocoi · is- o o co cm 3 3 ø o i*! p , α o η . .... tottjpiSaP tt) HH 0 d W Η d p - E -P ϋ COOP CDk-i CH cn ni <f -ί Η P 0 P rd η ώ ri m m co p <d p ο a · d M ..... fijOW-P Μ Ο I) xt η ni ni m m ri cl Μ P ·η H ra d c0 CM \ \ \ \ xjCDSPCDdcOr-i h SO <t<J-Kncmoo μτίω<ϋΗθ!>α)

• HHUSHCO 0 H d 9 ^ T4 S

Η H ..... ^iO.OHcoiii>S

CO Η Η H CM CM .¾ £ Η ^ Μ O ,¾ 0 c. —----——— 3 0 P ft S p o —---- raxf^dCDo&OHo)

✓-> CMKAriJIS-IS- d Q-) d OH(D

d H <M<MCMCM<M flH CD !> . Η x o a oo \ \ \ \ \ <Ds_>· · x) <D a h H vHcm in <1· in Ό CO fe ^ d ri a --1 <MCMCM<M<M *0 Ό g 0) P H h co —*-—................ ft g R p< . η § e-i P d co in m η 4 co a Ο ιΰ o CO Φ h CM CM 4 4 d>-^.dflj^ra.

xi p ..... 0) -ί CO d ,3 d d H CM ^ ^ ^ \ B Ol , T* ^ CD CD tt> Ο H <D in in Η O THØddPigCDø a i—i · *—i i—i cm "-i* -p a co cd o 3 t> ω H CO ..... > CO Η ΗI -ri ri p > —· --—*» 00 P H · d W) c

P H <f <1- <1- 4 in Η Φ -P Φ J) -p g I

Φ in > OOOOO 'OtD'tidrocOcn dijy ..... ^ is d 3 3 t h ri o H \ \ \ \ \ i>i X) H p d m h η W H <o <! in <n in ppø,ocqchøo (3 h * . OOOOO X) d B d b0 cd -c H ..... HOCDOdtt) •H —. .......—» OH d H ri Ό djq S m rit -4 ^ ® 3 ^ P <i) cm m in <r c-· s- d Æ !> 1¾ o <d Qj

H ..... |> 0 S d ,d P

\ \ \ \ \ ØPHd!>>iOC0ø co OOCMKn-J· H <H ft Ό S P <1 3 NS ΙΌ -d" IS- MD P <D d Η H 3 ..... d(DdH do . ...—--—-— ^ tt) d CD d®

tow hOXfOHCDOCDCD

H ,¾ NS Η H d Η Οί d ra · Ο > P in P +1 o MO H m O) S D-tDcO P · Q g CM HHd'-'-ocOCDCUd ---—· i pn -p o ft d x) o

I O d P tt) ocO H

H in M 0) ¢) d o a ·>. hooocd!>jH = O d CO ft H tt) cO · d Q) -fcoHftcdgPd H X) dS^ftdd|HQ) N h CD Q dCOroOT)

d d !> ,. p a M M ^ O

d O ri P ¢0 Ο !> Ό -P

η oi d CO H tt) "td ri CD

ft h <D co w h ft a a d a d W d 0 P P X> 0 do 0) Td-PT) P CD d

ri p HH tt) <DH Μ Φ Μ O

Η O id d HHOOHCQ'd H <Dd c0 cq oco xO ,d X^ P d 1 a-H X| tt) CQ CD CQ H P-I ro

uo a OH a !> ri 3 -P H

i -Po ν^ω^α)α)Ηχ!α)ΐΏ o tt)d 8 ^ d ri M3 tt) a

d d<l> dHHSPCDPOCQ

h hb xi ® ft a -S

ad-π -po a)°s>M)x) ri-HHB -^^O-pSStt),,?)

ri ti do OdOdd ri P P

Xi>Htt)lQ d 111 H S 0)HPQ)-P

didl 3 > H -p X) ^ ?ιγ\3βη gsd-d-Pd ~ d CO -ri3o tddtt)dOtt)OdQ)

smSocos tftftHpiaHCDP

— 8 145019 cq d ø ο ό) *ν d ø d >

κΰ S

-Ρ S

ω ιΗ • Ο > Μ • ο Η +3

03 · O

0 Ο Ο VO · d S »ΙΌ 00 d a

Cb fO 0 Ό °ø cq d

Qj Η (ΰ

bo 0 tJ

-p*s 'SS

ø\ S R

-P bO ·Κ -P

•H S

o d •Η o p ·

Kiri 'H c! op o

-p3 0 -H

-p -p -p · d cd 0 |> 00 lΛ > d jy · ιλ oo æ -p <! H d w ω d

> -H

0 11 o cd

P -P

Μ H

οι Φ cd 43 Ό d

03 O

+3 d 0 Od

-ρ <Η O

•Η „ «Η O O , H Ji^ d

X d R °R

o ·Η p -P

Eh nd cq •H w d 01

8 -P O

S) »cd ft H ^ »

>> +3 O

o 0 d -P * •Η Ή d

N O O

0 -d -d 0 d X +3 d !>, 0 8 0 ft +3 d rf

d* -Ρ H

o ep ra 8

0 0 ·Η -P

rd d H 'H 0 -d «Ρ

Ol 0 g 0 K \Ω Η Ό 1 0 0 0

^ O S CQ

ød B CQ H

Tf vd 0 S 0 •d B -P d °0 dø CQ 0 α O -d 0 > ft

id Td il 0 O

•Η I d

B cr\ Η ·Ρ H

<ί ‘d d ·Η V_v ΚΛ EH ·Η +3