DK144656B

DK144656B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylphenylbenzopyranopridiner eller pharmaceutiske acceptable salte deraf

Info

Publication number: DK144656B
Application number: DK183374AA
Authority: DK
Inventors: M Winn
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1973-04-02
Filing date: 1974-04-02
Publication date: 1982-05-03
Also published as: DE2415698A1; SE425786B; NO139961B; FI60711C; CH593288A5; US3932432A; AU6664874A; JPS5062999A; FR2223041B1; PH10450A; GB1438423A; FI60711B; DK144656C; FR2223041A1; CA1020559A; NL7404244A; SE7605758L; JPS5632995B2; NO741141L; NO139961C

Description

{19) DANMARK \&L

6 (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 144656 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 1833/74 (51) Int.CI.3 C 07 D 491/052 (22) Indleveringsdag 2. apr. 1974 (24) Løbedag 2. apr. 1974 (41) Aim. tilgængelig 3· okt. 1974 (44) Fremlagt 3· maj 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag ~ (62) Stamansøgning nr. "

(30) Prioritet 2. apr. 197¾ 545942, US 13- feb. 1974, 442032, US

(71) Ansøger -ABBOTT LABORATORIES, North Chicago, US.

(72) Opfinder Martin Winn, US.

(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.

(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af alkylphenylbenzo-pyranopyridiner eller pharma= ceutiske acceptable salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkylphenylbenzopyranopyridinforbindelser med den almene formel: R1 m

ω 3 1 OH

LO U J 1 4 i

ί r 9 /=Y-R

ch3 vr6 2 144656 hvori er hydrogen, C-^-Cg alkyl, C^-Cg alkanoyl, C^-Cg cycloalkyl-C^-Cg alkyl, C^-Cg cycloalkyl-C^-Cg alkanoyl, C2_C6 alkeny^' C2_C6 a^= kynyl, halogen-C2~Cg alkenyl, phenyl-C^-Cg alkyl, phenyl-C2~Cg alkenyl eller phenyl-C2-Cg alkynyl, Y er en forgrenet alky= lengruppe med 3-10 carbonatomer, og r\ og R , der kan være ens eller forskellige, er hydrogen, halogen, trifluormethyl eller C-^-Cg alkyl, eller de farmaceutisk acceptable salte deraf.

Som eksempler på alkylgrupper med 1-6 carbonatomer kan nævnes methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sekundær-butyl, tertiær-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl og n-hexyl.

Som eksempler på alkenylgrupper med 2-6 carbonatomer kan nævnes vinyl, allyl, methallyl og 1-pentenyl*

Som eksempler på alkynylgrupper med 2-6 carbonatomer kan nævnes ethy= nyl, propargyl, 2-butynyl og 1-pentynyl.

Udtrykket "halogen" omfatter chlor, fluor, brom og jod.

Udtrykket "C-^-Cg alkanoyl" betegner mættede monovalente, alifatiske grupper afledt af en monocarboxylsyre inklusive ligekædede eller forgrenede grupper med fra 1 til 6 carbonatomer såsom formyl, acetyl, propionyl, a-methylpropionyl, butyryl og hexanoyl.

Som eksempler på cycloalkylgrupper med 3-8 carbonatomer kan nævnes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og cyclo= octyl.

Som et eksempel på en C^-Cg cycloalkyl-C^-Cg alkylgruppe kan nævnes cyclopropyl-methyl, 2-methylcyclobutyl.

Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" betegner salte såsom natrium-, calium-, calcium-, barium-, aluminium-, ammonium- og substituerede am= monium-salte, såsom methylammonium-, benzylammonium-, triethanolammoni= umsalte og lignende. Sådanne salte er velkendte i teknikken og betragtes som værende "farmaceutisk acceptable".

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Generelt taget kan de foretrukne forbindelser fremstilles på følgende måde: 3 1A 4 6 5 6

^ UD

Pi Pi «"[s yo s ^ / i i A>\ H u ^ A ./jl yj cm 4) —H- Oh ffi C _** L j Ά o a) t)

— m n C

T mm O C

I U- □ Mg, c· __i Ό

A « /\\ >i O

A O -/ ) S „ jn 3 * f

eg 1 eg So /\ > 0 ’“L

O-U-U a /-/ O r- m 05 a Oh *»i J (0 0 /VA sen Ο ο v .. 8 ® J0 bm \ * S >. h U U /μ \ fi 5 Λ

U ^ Λ' \ ·Η M rH CN

\ c in π) EG

Λ \ X H U

/v 'Λ \ M >i °(d I

„ i»\ ft) N ft U

JP $\ g iG ^ III

in M >,ο\ 0 0 0 U

EG ΟΓΊ i\|]l jj Ο B

yo // O ^ \ w ^ « hh try* \ AO «> -I--— Pi

V

c: ^ A & w ί 'i|..

G JU

ro ^ π

S «" O

ο=ύ H m V-B

A Λ # A

°« ' ox gNr\J

eg o eg o u-s Tr\ U (n EG \ / / \ m \ -/ co co

U EG EG

U U

4 144656

Forbindelserne fremstillet ifølge denne opfindelse er nyttige som anal-getiske midler i doser fra 0,01 til 25,0 mg/kg legemsvægt daglig.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse med følgende formelr

CEL· C = CH

i CHJ T L^3 _/"Λ har vist sig at være virksom ved behandlingen af glaucoma. Ved forsøg viste forbindelsen sig at reducere det intra-oculære tryk i albino-hanrotter i betydelig grad i sammenligning med kontroldyr. I disse forsøg blev øjne fra albinohanrotter bedøvet ved topisk at administrere 1% lidocainhydrochlorid, og det intra-oculære tryk blev målt ved hjælp af et tonometer. Testforbindelsen blev derpå tilført topisk som en 0,1% opløsning og det intra-oculære tryk blev målt igen. Der blev fundet en 43% reduktion i intra-oculært tryk, og denne værdi repræsenterer middelværdien, der blev opnået ved undersøgelse af 4-12 øjne.

Dette anses for en overraskende gunstig biologisk virkning, da denne egenskab ikke kendtes hos beslægtede kendte forbindelser. Glaucoma er desuden ansvarlig for 14% af alle nye rapporterede blindhedstilfælde og repræsenterer følgelig et signifikant klinisk problem.

De efterfølgende forsøgsdata viser fordele ved en ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse i sammenligning med kendte analgetiske forbindelser. Data er angivet for effektiv dosis (ED^q) og for dødelig dosis (LD5Q).

5 144656 κ Κ ο Ο Ο Ο Ο Ο m m ο ο ο ο ο ro ση οωο ο ο ο ο ο ro m LT) β Η CM Η Η Η Η gSA Λ Α Λ Α Λ ι Μ ft β •Η • β ^ ^ ^ Μ Ά X ο 5 2 <ϋ ·γΗ Η Η 1-1 11} HO)'"' Μ ° ^ ^ Η >Ι> ·. 1 Μ- 40 ^ mm 01 ·& Ο m 00 CM 1 1 1 &-ΰ 3 Μ Η Μ- CO Μ- LH Γ1σι Η β I ft Π ΓΟΓΟ •Θ. -Η Ή Λ •Μ Μ 0

β 4-1 G

0) I X

Μ -ρ α) ο Ό η α) 44 β G > «η, -τν dl xj Si r1 ro Μ1 ι> σι C« -d Q) β i 1 I I - 1“ “· “ ?: +ift ro co m1 cn m

5 ft £ °G

β O O H H

M Ρί Μ I

M 0) I ^ > η i i ,i 1 i iJL, r? i Q) i—ii—ι I i—« «—»c—« «—» i^«—^ 4-1 ' 1

^Jrrj rH iH «—« tH Η Η I H 1PrH £H

W Έ >1— H L—1 >i— ω 1—J

Η -H ftffi >iK 44 X >iffi Λ » ftW

no Om +) m β m 4J m hui h m

m G Ml GI OJ I 31 >il >ι I

SiO ftO 43 O ft O 43 O 43 O 43 O

I G IM IH HG 4IH -PM

nj r—ι Ό -Μ -G -m -G O -G 2 T? β 44 >H>1 >1 >1 >i >i -3>1 § β G 43 43 -β Λ ίί -ΜΛ Μβ £43

,_! 4-1 β +J Λ 44 G G G 1) Hl -G G

g Η OM G Μ dl Μ 2 Μ ΙΜ ΙΜ m-H g -Ρ g -Ρ g 44 I -Ρ CM-P CM -Ρ

H I! ΙΟ Itu 10) HO) - 0) 1 O

r-lU] i—1 4-4 H-P H-P l-P M p -—II -P

(Ug II II II —I II II

U Η - ι—I 1> H 1 >»1· H - H - tn 144 >iCO >|C0 Ixro βΓΟ >icn >,co o G 1 β' β' O)- β 1 β'

•hg ο cm a) CM 0) cm 43 cm 0) cm Q)CM

CCD 44!1· 43 1 4-1 1 ft1· 44!1 44l1

cn cn ft H ft·”I ft1M --1--1 ftH ft-M

-HrH Ml Ml Ml >ι I MIMI

h a) ο—β o — β ο—β 44ΐ ·-—- β ο-1 β ο — β| G IT) β Η ·Η β Η -Η G Η -Η 44 -Η ·Η β Η ·Η 3Η^ m β -—I >1-0 Η >ι-σ ι—I >ιΌ 0) >1^3 Η >ιΌ Η >ι-ϋ g -4 144 β ·Η 4-ί β ·Η Ή β ·Η g β Ή Ή β ·Η Μβ-Η 244 I >ι Μ I >ι Μ Ι>ιΜ I >ι Μ I >< Μ Ι>ιΜ 5 ft ft ft >1 ft ft >1 ft ft >1 ft ft S ftft>i ΛΜ>1 cool w 0 ft ’— Oft '-'Oft '-'Oft '-'Oft '-'Oft I G —ι I M -—- I M -—- 1 M « - ΙΜ - - rofto ^ftO mfto 1γγ ft u -aifto mftu •—- ι I ---11 ---11 ---11 ---11 ---11

ICMfO I CM CO I CM CO ICMCO lCMfO ICMCO

co —· 1 co — 1 co'—' 1 co'—' 1 oo --- 1 00 ' ’ 1 -P

ι I ^ I I M- Il1s1 I I 14- I I O’ I I G

HCM-—1 I CM 1—- rH CM -—- -—I CM -— iHCM-—- HCM-—- ,G

m >, I O >ilO >t I O >i I Ο >ιΙΟ >ιΙΟ Ρω ,β>ιβ Λ>ιβ 44! >ι β 4β >ι β 4G >ι β 44!>ιβ βω Η 4J^G 44XG 4J X G -PXG -Ρ X G 44 X G ·Ρ0 φ GOM GOM GOM GOM GOM GOM ϋβ Ό g Μ >i g M >i g M >1 2 M >i 2M>i 2M>i Oft G 4 t) ft -MOft -Μ Ό ft -MOft -Η-Oft -Η Ό ft Νβ

•Η Ό >t O G >i O G >iO G >i O -G >i O G NO G-M

43 I β N I 44! N I G N I 4β N I44JN I G N +JG

G in ι β in i s ιηΐβ ιηΐβ m ι β mic β-Ο

O 1o G 1 o G 1 O G 10 G 1 o G 10 G GO

Cn mH42 mH43 m--i43 m--i42 mH43 mn g ftU

6 144656 x Oral EDj-q i mg/kg eller forøgelse af smertetærskel (oral dosis i mg/kg).

xx LD^q f°r r°tter >1000 mg/kg.

Den for tiden foretrukne forbindelse, 5,5-dimethyl-8-(4-p-fluorphenyl- 1-methylbutyl)-lO-hydrpxy-2-(2-propynyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H[1]ben= zopyrano[4,3-c]pyridin har en oral ED5Q på 5,3 mg/kg ved musevridningsprøven for analgetiske midler [Whittle, Brit. J. Pharmacol., 22, 296 (1964)] (codein har en oral ED5Q på 15,6 mg/kg i musevridningsprøven), en oral EDj-q på 3,7 mg/kg i rottehaleslåprøven [Harris, et al. J. Pharm. Exp. Ther. 169, 17 (1969)] og en oral ED^q på 5,7 mg/kg i varmplade- prøven.

Foruden deres anvendelse som analgetiske midler er forbindelserne nyttige som milde beroligende midler i doser fra 0,01 til 20 mg/kg legemsvægt daglig. Da mange patienter, som lider af smerter, er angst og nervøse, er forbindelserne ifølge denne opfindelse særligt nyttige som analgetiske midler. Forbindelserne viser sig yderligere at være smertestillende og mildt beroligende uden sedativ eller sedativ-hypnotisk virkning og gør det således muligt for patienterne at udføre deres normale aktiviteter, medens de tager en forbindelse ifølge opfindelsen.

Foruden deres anvendelse som analgetiske og beroligende midler er forbindelserne også anvendelige som anticonvulsive midler, diarrémodvirkende midler og ulcusmodvirkende midler. De kan administreres via oral, parenteral eller intravenøs administration.

Forbindelserne fremstillet ifølge denne opfindelse udviser både oral og parenteral aktivitet og kan tilberedes i doseringsformer til oral, parenteral eller rectal administration.

Dosisen af den ifølge opfindelsen fremstillede virksomme bestanddel i de omhandlede produkter kan varieres, men det er nødvendigt, at mængden af den virksomme bestanddel er således, at der fås en egnet doseringsform. De valgte dosis afhænger af den ønskede terapeutiske virkning, af administrationsvejen og af behandlingens varighed. Doseringsmængder på mellem 0,01 og 25 mg/kg legemsvægt daglig administreres almindeligvis til patienter, som har brug for analgesia eller beroligelse, eller til andre formål som angivet ovenfor.

7 1-44656

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

Eksempel 1

Fremstilling af 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-(p-fluorphenyl)-pentan

En opløsning af 77 g 3-(p-fluorphenyl)-propylbromid i 300 ml ether hlev i løbet af en periode på 2 timer tildryppet til en tilbagesva-lende opløsning af 10 g magnesium i 100 ml ether. Reaktionsblandingen blev tilbagesvalet i yderligere 30 minutter, efter at tilsætningen var afsluttet. En opløsning af 68 g 3,5-dimethoxyacetophenon i 100 ml ether blev derpå tildryppet til reaktionsblandingen, og blandingen blev tilbagesvalet i 1 1/2 time. Til reaktionsblandingen blev der tilsat 300 ml af en mættet ammoniumchloridopløsning ved tildryp-ning under omrøring. lagene blev separeret, og det vandige lag ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og etheren fjernet i vakuum til fremstilling af en olie. Yderligere 111,7 g 3-(p-fluorphenyl)-propylbromid blev omsat med 3,5-dimethoxy= acetophenon på ovennævnte måde. Produkterne fra begge forsøg blev hydrogeneret i ethanol/HCl under anvendelse af palladium som katalysator. Opløsningsmidlerne og katalysatoren blev fjernet og det rå materiale destilleret til fremstilling af 169,0 g 2-(3,5-dimethoxy= phenyl)-5-(p-fluorphenyl)-pentan, kogepunkt 145-155°C/0,05 mm Hg.

Analyse beregnet for 01^Η2^02Ε: C 75,60, H 7,69

Eundet: C 75,87, H 7,98.

Fremstilling af 2-(3,5-dihydroxyphenyl)-5-(p-fluorphenyl)-pentan 50 g af den ovenfor fremstillede 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-(p-fluor= phenyl)-pentan, 450 ml eddikesyre og 180 ml 48$ig HBr i vand blev blandet. Under afkøling blev blandingen mættet med hydrogenbromidgas (ca. 1/2 time). Reaktionsblandingen blev anbragt i et 87°C varmt bad og omrørt i 17 timer. Reaktionsblandingen blev derpå koncentreret i vakuum og resten neutraliseret med K^CO^ og HaHCO^, ekstraheret med ether, behandlet med trækul og MgSO^ og filtreret til fremstilling af 45 g 2—(3,5-dihydroxyphenyl)-5-(p-fluorphenyl)-pentan som en brun olie, der destillerer ved 180°C/0,01 mm Hg.

8 144656

Analyse "beregnet for C 74,20, H 6,98 fundet: C 73,56, H 7,04.

fremstilling af 2-benzyl-6-(4-p-fluorphenyl-l-methylbutyl)-10-hydroxy-5-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-5H/17benzopyrano/4,3-c7pyridinhy= drochlorid

Til 45 g 2-(3,5-dihydroxyphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-pentan opløst i 100 ml methansulfonsyre blev der portionsvis tilsat 57 g l-benzyl-3-keto-4-carbethoxypiperidinhydrochlorid. Under omrøring blev der tilsat 68 g POClj, og opløsningen blev omrørt i 5 dage ved stuetemperatur. Vand (300 ml) og 180 ml CHCl^ blev derpå tilsat og reaktionsblandingen omrørt i 30 minutter. Efter tilsætningen af 100 ml 15$ UaOH blev reaktionsblandingen omrørt i yderligere 10 minutter. CHCl^-laget blev skilt fra og ekstraheret med 10$ HC1. CHCl^-laget blev koncentreret og CH^CU tilsat dertil til fremstilling af 55 g af det ønskede produkt som hydrochloridsaltet, smeltepunkt 254-256°C.

Teori: C 70,80, H 6,14, Cl 6,97, U 2,75 fundet: C 70,15, H 6,17, Cl 7,23, H" 2,74.

fremstilling af 2-benzyl-5,5-dimethyl-8-(4-fluorphenyl-l-methylbutyl)-10-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydro-5H/l/benzopyranoA, 5-c7pyridin 65 g af det ovenfor fremstillede 2-benzyl-8-(4-fluorphenyl-l-methyl= butyl) -10-hydroxy-5-oxo-l ,2,3,4-te trahydro-5H/l/benzopyrano/^l·,3~c/ pyridinhydrochlorid blev suspenderet i 300 ml CHCl^. Efter tilsætning af en KHCO^-opløsning blev reaktionsblandingen omrørt i 30 minutter. Chloroformlaget blev skilt fra, tørret over MgSO^, koncentreret, optaget i benzen og koncentreret igen. Koncentratet blev optaget i 185 ml varm anisol, og den resulterende opløsning blev tildryppet til en opløsning af CHjMgBr i anisol (fremstillet ved at tilsætte 180 g CH^Br i 500 ml ether til 40 g Mg 1 150 ml ether, afdampe etheren og tilsætte 300 ml anisol). Reaktionsblandingen henstod natten over ved 62°C. Tand (200 ml) blev langsomt tilsat, efterfulgt af 400 ml 10$ H^SO^. Anisolet blev fjernet ved dampdestillation, og det resulterende faste stof blev optaget i chloroform, neutraliseret med KHCO^, 9 U4656 tørret over MgSO^, koncentreret og produktet (36,5 g), smeltepunkt 188-190°C, krystalliseret fra CH^CN.

Analyse "beregnet for C 79,15, H 7,47, N 2,89

Pundet: C 78,86, H 7,67, R 2,79.

Premstilling af 5,5-dimethyl-8-(4-p-fluorphenyl-l-methylbutyl)-10-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydro-5H/i_7benzopyrano/4, 3-c7pyridin= hydrochlorid _ 32,8 g af det ovenfor fremstillede 2-benzyl-5,5-dimethy1-8-(4-fluor= phenyl-l-metliylbutyl)-10-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-5H/l/benzopyrano /4,3-c/pyridinhydrochlorid (smeltepunkt 231-235°C, fremstillet ved at omsætte basen fra eksempel 4 med HC1 i ethanol og krystallisere fra ethylacetat) blev hydrogeneret i ethanol. Katalysatoren blev fjernet, opløsningen koncentreret, og det ønskede produkt blev krystalliseret fra ethanol/Skelly B som 19,9 g amorft fast stof, smeltepunkt 222-225°C.

Teori: C 69,50, H 7,23, ff 3,24, Cl 8,21 Pundet: C 69,67, Ξ 7,34, ff 3,12, Cl 8,10.

Premstilling af 5,5-dimethyl-8-(4-p-fluorphenyl-l-methyTbutyl)-10-hydroxy-2-(2-propynyl)-l, 2,3,4-tetrahydro-5H/l/benzopyrano/'4,3-cJ pyridin 5,5-dimethyl-3-(4-p-fluorphenyl-l-methylbutyl)-10-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-5H/l/benzopyrano/4,3-c_7pyridin som den fri base (19,9 g) blev opløst i 88 ml dimethylformamid. Medens opløsningen afkøledes, blev der tilsat 3,14 g propargylbromid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 timer. Vand (120 ml) blev langsomt tilsat, hvorpå det ønskede produkt krystalliserede. Det krystallinske produkt blev vasket med vand og omkrystalliseret fra ether og CH^Cff til fremstilling af 5,90 g af det ønskede produkt, smeltepunkt 164-166°C.

Analyse beregnet for C2gH^2PEO2: C 77,25, H 7,46, ff 3,21

Pundet: C 77,57, H 7,76, ff 3,11.

10 14-4656

Eksempel 2 2— (3»5-dimethoxyphenyl)-5-(p-met]iylphenyl)-pentan

Ted hjælp af den i eksempel 1 beskrevne metode blev 3-( p-methylphe= nyl)-propylbromid omdannet til det ønskede produkt, kogepunkt 170-175°C/0,6 mm Hg.

Analyse beregnet for ^20^26^2: ^ 80,49, H 8,78

Eundet: C 80,31, H 9,14.

2-benzyl-8-(4-p-methylphenyl-l-methylbutyl)-10-hydroxy-5-oxo-l,2,3,4-te trahydr o-5H/17benzopyrano/4,3-c7pyhidinh.ydr o chlor id

Forbindelsen 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-(p-methylphenyl)-pentan blev omdannet til resorcinolet ved hjælp af den i eksempel 1 beskrevne metode og det resulterende resorcinol omdannet til den ønskede forbindelse ved hjælp af fremgangsmåden fra eksempel 1. Produktet havde smeltepunkt 236-240°C.

Analyse beregnet for C^H^CllTCy C 73,95, H 6,81, H 2,78

Eundet: C 73,80, H 6,81, Έ 2,80.

2-benzyl-5,5-dimethyl-8-(4-p-methylphenyl-l-methylbutyl)-10-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-5H/l7benzopyrano/^,3-q7py:rldinhydrochlorid_

Den ovenfor fremstillede forbindelse blev omdannet til den ønskede forbindelse ved hjælp af fremgangsmåden fra eksempel 3-· Basen blev omdannet til hydrochloridet med HC1 i ethanol. Produktet havde smeltepunkt 225-226°C.

Analyse, beregnet for C^H^0C1H02: C 82,20, H 8,16, H 2,91

Eundet: C 81,87, H 8,44, N 2,79.

11 144656 5, S-dimethyl-S-^-p-methylphenyl-l-methylbutyl^lO-hydroxy^-^-pr opynyl )-1,2,5,4-tetrahydro-5H/1/benzopyrano [k,3-cJ pyridin

Den ovenfor fremstillede forbindelse blev hydrogeneret som beskrevet i eksempel 3 og alkyleret med propargylbromid som beskrevet i eksempel 1.

Det ønskede produkt havde smeltepunkt 159-160°C.

Analyse beregnet for C 81,08, H 8,21, N 3,26 FUndet: C 81,39, H 8,47, N 3,31.

Eksempel 3.

2-(3,5-dlmethoxyphenyl)-4-(p-fluorphenyl)-butan

Ved hjælp af den i eksempel 1 beskrevne metode blev 2-( p-fluorpiie= nyl)-ethylbromid omdannet til den ønskede forbindelse, kogepunkt 145-155°C/0,3 mm Hg.

Analyse beregnet for C^gHgjF^: C 75,01, H 7,34

Fundet: C 75,09, H 7,54.

2-benzyl-8-(3-p-fluorphenyl-l-methylpropyl)-10-hydroxy-5-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-5H/17benzopyrano/7(·, 3-cypyridinhydrochlorid___

Den ovenfor fremstillede forbindelse blev emdannet til resorcinolet ved hjælp af fremgangsmåden fra eksempel I, og det resulterende resorcinol omdannet til den ønskede forbindelse ved hjælp af fremgangsmåden fra eksempel 1. Produktet havde smeltepunkt 243-246°C.

Analyse beregnet for c29H^CliTO^: C 70,91, H 5,91, N 2,83

Fundet: C 71,14, H 6,04, H 2,77.

2-benzyl-5,5-dime thyl-8-(3-p-fluorphenyl-l-me thylpropyl)-IQ-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydro-5H/l/benzopyrano/z!-, 3-c./pyridinh,ydroGhlorid

Den ovenfor fremstillede forbindelse blev cmdannet til den ønskede forbindelse ved hjælp af fremgangsmåden fra eksempel 1. Basen blev omdannet til hydrochloridet med HC1 i ethanol. Produktet havde smeltepunkt 237-270°C.

144656 12

Analyse beregnet for C^H^^CIFNO^: C 78,80, H 7,26, N 2,97

Fundet: C 78,45, H 7,44, 3T 2,78.

5,5-dime thyl-8-(3-p-fluorplienyl-l-metIiylpropyl)-10-liydroxy-2-( 2-propynyl)-!, 2, 3,4-tetrahydro-5H/17benzopyrano/'4>3-Q7pyrldln_

Den ovenfor franstillede forbindelse blev hydrogeneret son beskrevet i eksempel 5 og alkyleret med propargylbromid som beskrevet i eksempel 1.

Det ønskede produkt havde smeltepunkt 174-175°C.

Analyse beregnet for CgyH^FHOg: C 77,25, H 7,20, N 3,33

Fundet: C 77,30, H 7,12, N 3,17.

Eksempel 4 2-(3,5-dlmethoxyphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-hexan

Ved hjælp af fremgangsmåden, som er beskrevet i eksempel 1, blev 4-(4-fluorphenyl)-butylchlorid omdannet til det ønskede produkt, kogepunkt 155-160°C/0,3 mm Hg.

Analyse beregnet for C2qH2^F02: C 75,95, H 7,96

Fundet: C 76,24, H 7,93.

2-benzyl-8-(5-p-fluorphenyl-l-methylpentyl)-10-hydroxy-5-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-5H/X7henzopyrano/4,3-c7pyridinhydrochlorid

Den ovenfor fremstillede forbindelse blev omdannet til resorcinolet ved hjælp af fremgangsmåden, som er beskrevet i eksempel 1, og det resulterende resorcinol omdannet til det ønskede produkt ved hjælp af fremgangsmåden fra eksempel 1. Produktet havde smeltepunkt 227-228°C.

Analyse beregnet for C31H33C1FN03: C 71,32, H 6,37, N 2,68

Fundet: C 71,05, H 6,38, H 2,76.

Claims

13 144666 2-benzyl-5,5-dime thyl-8-(5-p-fluorphenyl-l-me thylpentyl)-10-hydroxy- 1,2,5,4-tetrahydro-5H/l/benzopyrano/4,5-c,7pyridinhydrochlorid_ Den ovenfor fremstillede forbindelse blev emdannet til den ønskede forbindelse ved hjælp af fremgangsmåden fra eksempel 4. Basen blev omdannet til hydrochloridet med HC1 i ethanol. Produktet havde smeltepunkt 208-210°C. Analyse beregnet for C^H^CIMO2: C 73,93, H 7,33, F 2,61 Pundet: C 73,68, H 7,48, F 2,62. 5,5-dimethyl-8-(5-p-fluorphenyl-l-methylpentyl)-10-hydroxy-2-(2-propynyl)-!,2,3,4-tetrahydro-5H/l7benzopyrano/4,5-c7pyridin_ Den ovenfor fremstillede forbindelse blev hydrogeneret som beskrevet i eksempel 5, og alkyleret med propargylbromid, som beskrevet i eksempel 6. Det ønskede produkt havde smeltepunkt 146-147°C. Analyse beregnet for C^H^PFOg: C 77,82, H 7,65, F 3,12 Pundet: C 77,20, H 7,59, F 3,06. Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en alkylphenylbenzopyranopy= ridinforbindelse med den almene formel: R1 f 2 OH C“3 \6 14 U4656 hvori R1 er hydrogen, C^-Cg alkyl, C-^-Cg alkanoyl, C3-Cg cycloalkyl- Ci-Cg alkyl, C^-Cg cycloalkyl-C^-Cg alkanoyl, C2_cg alkenyl, C2-Cg alkynyl, halogen-C2~Cg alkenyl, phenyl-C^-Cg alkyl, phenyl-C2-Cg alkenyl eller phenyl-C0-Cs alkynyl, Y er en forgrenet alkylengruppe ^ b4 5 6 . med 3-10 carbonatomer og R , R og R ,.der kan være ens eller forskellige er hydrogen, halogen, trifluormethyl eller C^-Cg alkyl, eller de farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, (a) omsætning af et phenylalkylmagnesiumhalogenid med 1-8 carbonatomer i alkyldelen med 3,5-dimethoxyacetophenon og hydrogenering af den resulterende alkohol til fremstilling af en phenyl-3,5-dimethoxyphenyl= alkan med formlen . OCH, OCH, hvor Y, R^, R~* og R^ har den ovennævnte betydning, (b) omsætning af nævnte phenyl-3,5-dimethoxyphenylalkan med hydrogen= bromid i nærværelse af vandig eddikesyre til fremstilling af den tilsvarende dihydroxyforbindelse, (c) omsætning af nævnte dihydroxyforbindelse med en l-benzyl-4-carbeth= oxy-3-piperidon i methansulfonsyre indeholdende phosphoroxychlorid til fremstilling af en pyridocoumarin med formlen: