DK144633B - Middel til rensning af vaeskende hud saar eller slimhindeflader og indeholdende vaeskeabsorberende polymerpartikler - Google Patents

Description

(19) DANMARK vft *

IS (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n> 144633B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 59^/7^- (51) IntCI.3 A 61 L 15/01 (22) Indleveringsdag 25· «jan. 197^· (24) Løbedag 25· jan. 197^ (41) Aim. tilgængelig 50 · jul. 1974 (44) Fremlagt 26. apr. 1982 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 29· jan. 1975* 7501197* SE

(71) Ansøger PHARMACIA AKTIEBOLAG, Uppsala, SE.

(72) Opfinder Ulf Sven Erik Rothman* SE: Sten Anders Leonard Jacobs= son, SE.

(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.

(54) Middel til rensning af væskende hud-, sår- eller slimhindefla= der og indeholdende væs.keabsor= berende polymerpartikler.

Den foreliggende opfindelse angår et middel af den i indledningen til krav 1 angivne art til rensning af væskende hud-, sår- og slimhindeflader.

Der kendes sådanne midler, der udgøres af en sårfor-D binding som anbringes på den væskende flade og opsuger væ- ^ sken i sig.

Q Den fra den væskende flade afgående vandige væske kan J bl.a. indeholde fibrinogen og nedbrydningsprodukter af fi- ~ brinogen, såkaldte spaltningsprodukter. I den sidste etape t a 2 144633 af blodets koaguleringsproces omdanner trombinet enzymatisk fibrinogen til fibrinmonomerer, der derefter under en tværbindingsreaktion bidrager til dannelse af den såkaldte sårskorpe. Det kan imidlertid være en ulempe at en sådan sårskorpe får mulighed for at danne sig på en væskende flade af den angivne art. Sårskorpen udgør nemlig en barriere som kan forhindre borttransport af forureninger, bakterier og toxiske nedbrydningsprodukter og andre stoffer, der virker negativt på helbredelsen. Sårets rensning og efterfølgende heling påvirkes herved i ugunstig retning.

Det har således i forbindelse med den foreliggende opfindelse overraskende vist sig vigtigt for effektiv rengøring af en væskende flade af den angivne art, at koncentrationen af fibrinmonomerer og tværbundet fibrin holdes lav lige ved den væskeafgivende flade. Det har nu vist sig at man kan styre koncentrationen af fibrinmonomerer henholdsvis den tværbundne fibrin på selve den væskeafgivende flade, så at efterfølgende reaktioner, dvs. sårskorpedannelsen, ikke finder sted på selve den væskeafgivende flade, men i en vis afstand fra denne. Dette resultat opnås ved anvendelse af det omhandlede middel, der ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Ved anvendelse af midlet ifølge opfindelsen kan således blodplasmas lavmolekylære bestanddele, men ikke eller i kun ringe grad fibrinogen (med molekylvægt ca 340.000) eller molekyler af fibrinogenets størrelsesorden og ned til molvægt 50.000 indtrænge i polymerpartiklerne i kvæl-det tilstand. Til blodplasmaets lavmolekylære bestanddele hører salte såsom NaCl, KCl og CaC^ og bl.a. aminosyrer, urinstof og glukose samt de såkaldte trombocytfaktorer, der påvirker den første fase i blodkoaguleringsprocessen. Eksempler på sådanne lavmolekylære aktive stoffer er serotonin, adrenalin, adenosindifosfat (ADP), visse exo- og endotoxiner med hydrolytisk virkning samt divalente kationer såsom kalcium eller magnium.

Eventuelt kan polymeren vælges på en sådan måde, at udover blodplasmaets lavmolekylære bestanddele også stof- 3 144633 fer med større molekylstørrelse (men mindre end fibrinogens) helt eller delvis kan indtrænge i de vandkvældede polymerpartikler, fx forholdsvis lavmolekylære proteiner og poly-peptider, fx sådanne med en molekylvægt på ca 5000 eller 20.000 eller endog ca 40.000.

Polymeren vælges på en sådan måde at partikler af polymeren i vandkvældet tilstand ville kunne anvendes i en kolonne til konventionel gelfiltrering, hvorved det ved gelfiltreringsteknik ville være muligt helt eller delvis at adskille molekyler af fx fibrinogenets størrelse fra små eller mindre molekyler af ovennævnte typer. Den i vand vand-kvældbare polymer består af et tredimensionalt netværk, men rensningsvirkningen beror på flere forhold. De tørre partikler opsuger væske mellem partiklerne indledningsvis ved en kapilærvirkning, hvis størrelse er afhængig af mellemrummet mellem partiklerne, dvs. af partiklernes radius når der anvendes kugleformede partikler. I kombination med de hydrofile partiklers kvældningsevne tilvejebringes der således en væskevandring fra sårfladen gennem partikellaget samtidig med at der sker den nævnte kvældning af partiklerne. Samtidig opstår der et fordelingskromatografisk forhold i og med at væskens lavmolekylære bestanddele fordeles såvel inden for som uden for de kvældede partikler i afhængighed af molekylstørrelsen, idet dog større molekyler som fx fibrinogen og dettes højmolekylære spaltningsprodukter (nedbrydningsprodukter) ikke kan trænge ind i nævnte partikler.

De stoffer der holdes uden for partiklerne, vandrer henimod det ydre lag i partikelmassen under successiv koncentrering, dette dog under ringe eller regulerbar forandring af ionstyrke eller pH-værdi. Fibrinogenets videre deltagelse i sårskorpedannelsen sker ikke direkte på den væskende flade, men flyttes, såfremt den sker, til en zone i afstand fra den væskende flade. Ved den nævnte koncentrationseffekt kan der også ske en stigning af indholdet af fibrinogenets spaltningsprodukter, der repræsenterer aktive komponenter i selve koaguleringsprocessen, dels ved at de hæmmer fibrin-polymerisationen, hvilket fører til at der dannes et defekt eller intet fibrinkoagel; og dels hæmmer fibrinogen-nedbryd- 4 144633 ningsprodukterne blodkoagulationens første fase, den såkaldte plasmatromboplastins-dannelsesfase. Koagulationsprocessen og dermed sårskorpedannelsen er på denne måde modificeret og/eller ophævet af den dannede gel og finder ikke længere sted direkte på fladen, men er forskudt til en zone i afstand fra denne. En sådan zone kan let fjernes sammen med gelpartiklerne når disse tages bort. Ved at den væskende flade holdes fri for en sådan koagel-hinde lettes rengøringen af fladen, hvilket medfører en lettet granulationsudvikling. Dette letter i høj grad den senere naturlige sårhelingsproces.

En vigtig effekt opnået ved anvendelse af partiklerne er at alle bakterier og små smudspartikler bringes til at følge med den fra den væskende flade afgående væske til en zone, hvor de ikke påvirker fladen og senere hurtigt og let kan fjernes sammen med gelpartiklerne. Med sådanne separationseffekter kan også bakterievæksten hæmmes ved at bakteriernes substrat er blevet forandret. Også ildelugtende lavmolekylære nedbrydningsprodukter fra bakterier opsuges af gelkornene, så at lugten fra patienter med væskende sår som fx bensår og liggesår ikke længere behøver at indebære et så stort ubehag som hidtil for patienter og plejepersonale. En anden vigtig fordel ved anvendelse af de omhandlede partikler er at de, selv efter at være blevet mættet med væske fra den væskende flade, er bløde og ikke adhærerer til sårfladen, hvorfor de med lethed kan fjernes smertefrit. Borttageisen af den dannede gel kan med lethed ske ved hjælp af en spatel, eller den kan endog bortskylles fx med en fysiologisk kogsaltopløsning.

Man har længe kendt nogle typer tørrede polymerpartikler, som kan anvendes i det foreliggende middel, fx partikler vundet ved tværbinding af dextran eller karboxymet-yldextran med epiklorhydrin. Disse partikler har dog ikke været anvendt til rensning af væskende hud-, sår- og slimhindeflader. Det har derimod i de tyske patentskrifter 1.467.869 og 1.467.871 været foreslået at visse sådanne produkter i vandkvældet tilstand sammen med andre stoffer kan indgå i hudplejemidler med andet formål. Med disse 5 144633 vandkvældede partikler opnås ikke den med det foreliggende middel opnåede rensningseffekt, der forudsætter at partiklerne er tørre ved anbringelsen så at den nødvendige væskevandring i partikellaget kan komme i stand.

Fra DK patentskrift 95.545 kendes et plade-, pulvereller fnugformigt sårbehandlingsmateriale bestående af et skumformstof på basis af urinstof-formaldehyd og/eller melamin-formaldehyd. Porerne i et skumformstof er af langt større størrelse end de ganske små molekylmellemrum i det her omhandlede gelmateriale, og det kendte sårbehandlingsmateriale kan ikke fungere som molekylsigtemateriale således som det foreliggende sårrensningsmiddel, og kan altså ikke opsuge lavmolekylære og rejicere højmolekylære forbind-delser. Det kendte materiale er desuden ikke kvældbart i vand og danner ikke en gel. Dets virkemåde er fundamentalt forskellig fra det foreliggende middels.

DK patentskrift 117.851 angår et transparent forbindsstof, fx udformet som et kompres, af en hydrofil polymergel af mindst ét polyalkylenoxyd, fortrinsvis polyætylenoxyd, der er tværbundet til en praktisk talt uopløselig gel.

Der er tale om et hvad formen angår sædvanligt pladeformet forbindsmateriale der er gennemtrængeligt for luft og damp, men uigennemtrængeligt for væske. Det kan således ikke udøve den kraftige væsketransportvirkning bort fra fx en sårflade, der som forklaret foran er et særkende for det foreliggende sårrensemiddel. Derimod kan det kendte forbindsstof bruges til materialetransport, fx af et lægemiddel, hen mod såret, hvilket det foreliggende middel ikke kan bruges til. Det kendte forbindsstof vil ikke være i stand til at fjerne fibrinogen og andre højmolekylære forbindelser fra en sår-, hud- eller slimhindeflade.

Fra Chemical Abstracts 70, 1969, 27426a er det kendt at anvende en blanding af heparin og dextran med høj molekylvægt til sårbehandling; det højviskose dextran forringer ved infusion sårheling på grund af celleaggregering, en forringelse der ikke modvirkes af heparin. Der kan ikke heraf drages nogen slutninger om midlet ifølge opfindelsen, i hvilket der ikke kan bruges dextran som sådant, men 6 144633 eventuelt dextran, der med fx epiklorhydrin er omdannet til vanduopløselige, kvældbare copolymerer.

Som nævnt i krav 1's indledning skal den i vand uopløselige, men til en gel begrænset kvældbare hydrofile polymer indeholde hydroxylgrupper. Herved får produktet egenskaber som gør det særligt egnet til det foreliggende formål, idet hydroxylgrupperne betinger den for formålet nødvendige hydrofilitet. Ifølge opfindelsen kan polymeren indeholde karboxyl-, sulfonsyre- og/eller aminogrupper, fortrinsvis i fysiologisk acceptabel saltform. En polymer med karboxylgrupper, eventuelt overført i saltform med fx en fysiologisk acceptabel amin, kan være velegnet til rensning af væskeafgivende hudflader, fx opstået ved at huden er kommet i kontakt med alkaliske stoffer som fx et alkalimetal-hydroxyd. Aminogrupper, fortrinsvis i saltform, på polymeren er velegnet til at tilvejebringe hydrofilitet. Sulfon-syregrupper, fortrinsvis i form af fysiologisk acceptable salte, kan ligesom karboxylgrupper og aminogrupper også påvirke koaguleringen af det fra en sårflade afgående plasma, så at fibrindannelsen yderligere forsinkes eller forhindres.

Polymeren skal have en sådan hydrofilitet, at et gram af den tørre polymer under kvældning i nærværelse af vand optager mindst 1 gram vand. Polymeren skal på den anden side ikke have en så høj kvældbarhed, at den optager for meget vand; kvældbarheden skal være en sådan at blodplasmaets lavmolekylære bestanddele, men ikke molekyler af fibrinoge-nets størrelse og ned til molvægt 50.000 kan trænge ind i den kvældede polymer; 1 gram af den tørre polymer optager under 15 gram vand. Hvis der som geldannende polymerpartikler anvendes dextran eller karboxymetyldextran tværbundet ved hjælp af epiklorhydrin i alkalisk vandig opløsning til et i vand uopløseligt, men kvældbart tredimensionalt netværk, opnås der særlig gode resultater hvis tværbindingsgraden er en sådan at den svarer til en vandoptagelsesevne på 1,5-10 gram, navnlig 2-5 gram vand pr gram tør polymer.

Hensigtsmæssigt vælges polymeren på en sådan måde at den har høj kvældningshastighed når den kommer i kontakt med vand eller den vandige væske på den pågældende flade.

144633 7

Polymerpartiklerne bør nemlig optage vand og kvælde med en hastighed så høj, at fibrin og fibrinkoagel ikke når at blive dannet under indvirkning af enzymet trombin m.m. i zonen nærmest ved den væskende flade. Da der hos forskellige individer findes forskellige hastigheder for denne fibrindannelse, vælges der med fordel en kvældningshastig-hed for partiklerne, som er tilstrækkelig ved anvendelse på individer med høj fibrindannelseshastighed. En god kvældningshastighed nås ved rigelig forekomst af hydroxyl-grupper i det tredimensionale netværk. Særlig høj kvældningshastighed fås der ved forekomst af ioniserbare grupper i netværket såsom karboxylgrupper, sulfonsyregrupper og aminogrupper i saltform. Som eksempel for en til formålet god kvældningshastighed, betinget af tilstedeværelse af fx hydroxylgrupper og/eller karboxylgrupper i natriumsaltform og/eller sulfonsyregrupper i natriumsaltform (i fx tværbundne polymerer vundet ved tværbinding af dextran eller karboxymetyldextran med epiklorhydrin i alkalisk vandig opløsning) kan nævnes en sådan kvældningshastighed i fysiologisk kogsaltopløsning eller vand, at et gram af de tørre polymere partikler på 5 sekunder optager over 0,02, fortrinsvis over 0,1, fx over 0,2 eller endog 0,5 gram vand, og fortrinsvis under 5, såsom 3 eller 2 g vand.

Hydroxylgrupper samt eventuelle karboxylgrupper og/ eller sulfonsyregrupper og/eller aminogrupper i polymeren kan med fordel udgøre over 5-60, fortrinsvis 10-50 og navnlig 20-40 vægt% af de tørre polymerpartikler.

Eksempler på hydroxylgruppeholdige tværbundne polymermolekyler er uopløselige, men i vand kvældbare polymerprodukter vundet fx ved tværbinding og polymerisation af dextran, hydroxyætyldextran, karboxymetyldextran, sulfopro-pyldextran, diætylaminoætyldextran, hydroxyætylcellulose, karboxymetylcellulose, stivelse, hydroxyætylstivelse, karb-oxymetylstivelse og andre polysakkarider og polysakkarid-derivater i alkalisk vandig opløsning, ved hjælp af mindst bifunktionelle brodannelsesmidler af typen 8 144633

Y

X . A1 . Ζ (I) og X . Å2 . Z (II) hvor X, Y og X hver betegner et halogenatom, fortrinsvis 1 2 klor eller brom, og A og A hver betegner en lige eller forgrenet, med en eller flere hydroxylgrupper substitueret alifatisk mættet kulbrintekæde som fortrinsvis indeholder 3-20 kulstofatomer, fx 3-10 kulstofatomer, og som eventuelt er afbrudt af et eller flere oxygenatomer, eller en tilsvarende epoxyforbindelse, der kan dannes af forbindelsen I eller II ved fraspaltning af hydrogenhalogenid. Som eksempel på bifunktionelle stoffer med formlen X . A^ . Z og de tilsvarende af forbindelserne X . A^ . Z ved fraspalt-ning af hydrogenhalogenid opnåelige epoxyforbindelse kan nævnes de følgende: CH« - CH - CH« . 0 . (CH«) . O - CH« . CH - CH« 2 y 2 μ Πη 6 \ / 2

Nc/ 1 \o/ hvor n^ er et helt tal fra 2 - 4, og ch2 - CH . ch2 . O . ch2 . ch2 . O . ch2 . ch2 . O . ch2 - CH - CI^ \(/ \0/ og CH3 CH0 - CH . CH« . O . CH . CH« . CH« . O . CH« . CH - CH« 2 / 2 2 2 2 C / 2 xo/ \o/ og CH« - CH . CH« . O . CH« . CH - CH« v/ 2 2 \o/ og CH« - CH . CH« . O . CH« . CH (OH) . CH« . O . CH« . CH - CH« 2 / 2 2 2 2 v / 2 w N/ eller de tilsvarende halogenhydriner, samt bifunktionelle glycerolderivater med formlen X . CH2 . CH(OH) . CH2 . Z, fx diklorhydrin og dibromhydrin, eller de tilsvarende ved fraspaltning af hydrogenhalogenid opnåelige forbindelser med formlen CH2 - CH . CH2 . Z, fx epiklorhydrin og epibrom- xo/ 9 144633 hydrin. Et andet eksempel på en sådan bifunktionel forbindelse er 1,2-3,4-diepoxybutan med formlen CH0 - CH . CH - CH0.

V v

Eksempler på trifunktionelle brodannere som udgøres af epoxyforbindelser svarende til forbindelser med formlen Y • 2 X . A . Z er CH, - CH . CH, . 0 . CH, . CH . CH, . O . CH, . CH - CH, V 2 ό 2 2 N/2 CH, . CH - CH, N/

Polysakkaridet eller derivatet deraf ansættes med en tilstrækkelig mængde mindst bifunktionelt middel så der dannes en i. vand uopløselig gel, dvs. et praktisk taget uendeligt tredimensionalt netværk. Således kan de ovennævnte vandopløselige hydroxylholdige stoffer omsættes i alkalisk vandig opløsning med et hvilket som helst af de ovennævnte brodannelsesmidler i en sådan mængde, at der dannes en i vand uopløselig, men kvældbar gel ved tværbinding af de polymere kæder. (Diepoxyder og tilsvarende halogenhydriner reagerer fx med hydroxylgrupper, hvorved der dannes æterbindinger) . De ovennævnte brodannelsesmidler har også den fordel at der indføres hydroxylgrupper i broerne, hvorved der indbringes yderligere hydrofile grupper i det tredimensionale netværk. I det hydroxylgruppeholdige tredimensionale netværk kan der yderligere indføres andre hydrofile grupper ved substituering, fx karboxylgrupper, sulfonsyregrupper eller aminogrupper eller yderligere hydroxylgrupper.

Polymerkornene kan fx have en gennemsnitlig partikelstørrelse inden for området 10 - 1000 μ, fx 20 - 500 μ såsom 30 - 400 μ, fx 50 - 300 μ. Valget af partikelstørrelse kan blandt andet ske med henblik på størrelsen af rummet mellem partiklerne. Dette rum bør vælges på en sådan måde at den vandige væske stiger op mellem kornene ved en kapilar effekt, samtidig med at mellemrummet er stort nok til at tillade bakterier og lignende at passere mellem kornene. Par U4633 10 tikelstørrelsen kan også vælges med henblik på den lethed hvormed partiklerne skal kunne fjernes. Således kan man vælge større partikler end ellers, når disse lettere kan fjernes fra den vaskende flade.

Ifølge opfindelsen kan polymeren udgøres af runde korn, fx vundet ved såkaldt perlepolymerisation. Kornene kan dog også have uregelmæssig form, fx være vundet ved såkaldt bulk-polymerisation og formaling. Eksempler på polymerer som kan anvendes i midlet ifølge opfindelsen, forudsat de har de udkrævede kvældningsegenskaber, kan findes i de britiske patentskrifter nr 854.715, 936.039, 974.054 og 1.013.585.

Ved brugen kan de tørre partikler af den i vand uopløselige, men til en gel begrænset kvældbare hydrofile polymer anbringes som et lag på den væskende hud- eller sårflade eller på slimhindefladen, så at den vandige væske derfra optages af polymeren, hvorefter laget med den optagne væske fjernes fra fladen. Denne fremgangsmåde kan gentages en eller flere gange indtil der er opnået ønsket rensningsgrad.

Midlet kan eventuelt udgøres alene af polymerpartiklerne som sådanne, men det kan også være kombineret med tilsætningsmaterialer, fx dermatologisk acceptable tilsætninger såsom sæbe, invertssæbe og andre hudrensningsmidler af konventionel type eller ifølge opfindelsen de i krav 4 angivne. I visse tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at gøre det på et sår påførte partikellag bedre fikserbart til påføringsstedet ved at man omgiver partikellaget med en film af et elastisk plastmateriale, der fortrinsvis er forsynet med små perforeringer for at tillade en vis ånding.

Ved rensning af bensår er det hensigtsmæssigt at anvende en sådan film i form af et rør, som omgiver den pågældende bendel. Røret tætnes både under og over bensåret efter at rummet mellem røret og benet er fyldt med polymerpartikler.

Den beskyttende film kan også opnås ved at der sprøjtes eller pensles en filmdannende flydende såkaldt dressing over partikellaget. Særlig til rengøring af væskende sår på hænder og fødder kan forbindingsmaterialet udgøres af en pose 11 144633 indeholdende de tørre polymere partikler. Posen kan fx bestå af plastmateriale såsom polyvinylklorid eller af vævet stof.

Polymerpartiklerne kan også blandes med eller inkorporeres i forskellige inaktive materialer til tilvejebringelse af fx en bandage. Således kan polymerpartiklerne blandes i tør eller våd tilstand med forskellige fibermaterialer. Hvis blandingen sker i våd tilstand, kan den våde masse formes til fx et ark og tørres. Som fibermateriale kan derved anvendes fx cellulosefibre eller papirmasse. Bomuldsfibre, hvis længde kan afpasses til en passende størrelse, kan også blandes med polymerpartiklerne. Vægtforholdet mellem polymerpartikler og fibermateriale kan variere inden for vide grænser, fx mellem 5:1 og 1:5. Hvis polymerpartiklerne blandes i våd tilstand med fibermaterialerne, omdannes den opnåede våde masse hensigtsmæssigt til et ark, der derefter tørres.

Polymerpartiklerne og eventuelle tilsætninger såsom fibre kan desuden blandes med dermatologisk acceptable bindemidler såsom polyætylenglykoler, karboxymetylcellulose eller gummi arabicum. Disse bindemidler vælges hensigtsmæssigt så blandingen får en konsistens og en vedhæftningsevne der gør den hensigtsmæssig til påføring på legemsoverfladen, så at partikellaget forbliver på denne. Blandingen kan hensigtsmæssigt foreligge i form af en salve. Eventuelt kan denne konsistens opnås ved blanding af partiklerne med forskellige bindemidler såsom polyætylenglykoler med forskellig molekylvægt.

Polymerpartiklerne med eventuelle tilsætningsmaterialer kan også være indesluttet mellem tynde lag af papir, vævede stoffer af bomuld eller inerte plaststoffer, hvorved det vævede stof har en sådan maskestørrelse at polymerpartiklerne ikke trænger ud gennem maskerne. I stedet for vævet stof kan der også anvendes tynde film af vævsvenligt plast, fx polyætylen, polypropylen eller polyvinylklorid, hvilke film, eventuelt gennem små perforationer, tillader passage af væsker og gasser. Hensigtsmæssigt er bandager, hvor polymerpartiklerne er indesluttet mellem lag af for 12 144633 skellige materialer/ inddelt i flere små sektioner, fx som et rudemønster, for at give bedre formstabilitet til bandagen. De to film som omgiver polymerpartiklerne kan være udført i samme materiale eller kan være af forskellige materialer. I bandagematerialerne kan der foruden partiklerne indgå de foran nævnte dermatologisk acceptable tilsætninger. Polymerpartiklerne kan desuden være inkorporeret i forskellige inerte, porøse, skumformige vævsvenlige materialer som fx gelatineskum.

I mange tilfælde er det hensigtsmæssigt at midlet ifølge opfindelsen er sterilt. Dette kan opnås på forskellige måder, fx ved varmesterilisering, ved sterilisering ved hjælp af gammastråler eller ved behandling med stoffer som dræber mikroorganismer.

Polymeren kan eventuelt være enzymatisk nedbrydelig. I så fald kan man fx vælge stivelse, hydroxyætylstivelse eller karboxymetylstivelse, tværbundet på den foran beskrevne måde med mindst bifunktionelle brodannelsesmidler, hvorved substitutionsgraden for stivelsen ikke er højere end at amylase kan bryde glykosidbindinger i tilstrækkelig grad i det tredimensionale netværk, så at de polymere gelpartikler efterhånden forsvinder ved indvirkning af amylase i den vandige legemsvæske, hvis partiklen ikke skulle være blevet fjernet efter rensningsprocessen.

Midlet ifølge opfindelsen og dets anvendelse skal i det følgende belyses nærmere ved nogle udførelseseksempler.

13 U4633

Eksempel 1

En 27-årig kvinde havde efter en operation fået et stort (5x5 cm) inficeret nekrotisk ildelugtende, udtalt væskende sår på venstre fod. Bakteriologisk undersøgelse viste udpræget vækst af Staphylococcus aureus. Til rensning af sårfladen anbragtes der direkte på denne et lag af tørre vanduopløselige partikler bestående af dextran tværbundet med epiklorhydrin (omsætningen udført i alkalisk vandopløsning; se britisk patentskrift nr. 974-054) med vandoptagelsesevnen 2,5 g pr. g, og i en mængde på 1 g tørre ste- 2 rile partikler pr. 5 cm sårflade. Den gennemsnitlige partikelstørrelse var ca. 200 μ. Såret med det på sårfladen anbragte tvær-bundne dextran dækkedes med et sterilt gazebind. Efter 6 timer undersøgtes laget. Det viste sig at partiklerne var omdannet til en gel som var svagt gulfarvet af opsuget sårsekret og lugtfri. Gelpartiklerne fjernedes fra sårfladen ved hjælp af en plastspatel. Såret vaskedes frit for tilbageværende gelpartikler med fysiologisk kogsaltopløsning. Behandlingen gentoges derefter hver 12.time. Efter 24 timers forløb var såret klinisk rent. Klinisk forelå der ingen tegn på infektion. Såret udviste en frisk granulationsflade i bunden og var lugtfrit. Sårdyrkning udviste sparsom vækst af Staphylococcus aureus. Efter 2 døgn kunne der ikke påvises nogen bakterier. Forsøget gentoges i 5 døgn uden at der iagttoges nogen komplikationer. Mængden af den nødvendige partikelmasse og den dermed dannede gel aftog successivt alt efter som såret tørredes.

På 5.dag var såretsmål 4,5 x 4,5 cm. På den 6.dag dækkedes epiteldefekten med et delhudsplantat, der voksede ind uden komplikationer og på normal tid.

Eksempel 2

En 83-årig kvinde med venøs cirkulations-insufficiens i benene gennem 20 år havde i 10 år været besværet af et 10x15 cm stort, inficeret, væslcende, ildelugtende og smertende sår på det venstre underben. Tidligere forsøg på at rense såret havde været forgæves. Kirurgisk behandling var heller ikke mulig på grund af patientens dårlige almentilstand. Med henblik på at rense såret påførtes direkte på sårfladen et tørt sterilt vanduopløseligt partikellag bestående af tværbundet dextran (tværbundet med epiklorhydrin i alkalisk vandopløsning; jfr. britisk patent 974-054) med !4 144633 vandoptagelsesevne 5 g pr. g og med en gennemsnitlig partilcel- størrelse på ca. 200 μ, idet påføringen skete i en mængde på 2 1,5 g pr. 5 cm sårflade. Efter 12 timer fjernedes den dannede gel ved skylning af sårområdet med 0,9%s kogsaltopløsning. Behandlingen gentoges hver 12.time. Efter 3 døgns behandling fandt man et klinisk rent sår med friske granulationer og iøvrigt ingen tegn på infektion. Såret var lugtløst og betydeligt mindre smertende end ved udgangstilstanden.

Eksempel 3

En 20-årig mand som efter tandudtrækning i underkæben havde udviklet en lommeagtig slimhindedefekt, 5 x 10 x 5 mm, udviste trods omhyggelig mundhygiejne på 2 uger 1^efendens til spontan helbredelse af tilstanden. Den omgivende slimhinde udviste rødme og var opsvulmet. Til rensning af sårhulen fyldtes den med tørre, sterile,! vand uopløselige partikler bestående af karboxy-metyldextran i form af natriumsaltet og tværbundet med epiklor-hydrin (se britisk patentskrift nr. 1.013.585). Den samlede vandoptagelsesevne pr. g var over 2 og under 10 g vand. De tørre partiklers vandoptagelseshastighed var i fysiologisk kogsaltopløsning 0,7 g pr. g/5 sek., og den gennemsnitlige partikelstørrelse var ca. 80 μ. Hver 12.time bortskylledes den i den i sårhulen dannede gel og erstattedes med tørre partikler. Efter 2 døgn fandt man en ren sårhule hvis størrelse var reduceret til det halve. Den omgivende slimhinde udviste heller ikke nogen rødme eller opsvulmen. Såret lægtes derefter spontant efter yderligere 2 dages forløb.

Eksempel 4

En 50-årig mand som i 5 år have haft en cirkulationsforstyrrelse i venstre underben, beroende på fortrængninger i benpulsårer, have i en måned haft et væskende, inficeret og stærkt smertende sår på størrelse med en 5-øre på venstre storetå.

Med samme teknik som beskrevet i eksempel 1 anbragtes der på sårfladen tørre, i vand uopløselige, kugleformede sterile partikler af diætylaminoætyldextran, tvær bundet med epiklorhydrin (se britisk patentskrift nr. 1.013.585). Partikelstørrelsen var ca. 80 μ og den totale vandcptagelsesevne pr. g var over 2 og under 10 g vand.

De tørre partiklers kvældningshastighed i fysiologisk kogsaltop- 15 144633 løsning var 0,4 g pr. g/5 sek. Efter 3 døgns forløb fandt man at såret var helt tørt og ikke længere væskende. Klinisk forelå der heller ikke tegn på infektion. Under behandlingsperioden oplevede patienten en successiv smertelindring.

Eksempel 5

En 2-årig dreng havde brandskader på forsiden af brystet inden for et område dobbelt så stort som en håndflade, og det skyldtes kogende kaffevand. 3 timer efter ulykkestilfældet konstateredes der kraftig blæredannelse i det forbrændte område. Forbrændingsblærerne punkteredes, hvorefter der på den forbrændingsskadede flade påførtes et lag af tørre kugleformede partikler bestående af tværbundet stivelse. Over partikellaget anbragtes der derefter som beskyttelse en tynd formbar PVC-folie« 4 gange om dagen fjernedes den af partiklerne og sårsekretet dannede gelmasse ved hjælp af et bad, hvorefter der anbragtes ny partikelmasse af samme slags sammen med plastfolien. Under behandlingen og under forbindingskifterne havde den lille patient ingen som helst smerte. Forbrændingsskaden lægtes på ukompliceret måde på 7 døgn uden sårskorpedannelser og uden tegn på infektion. Det behandlede området var hele tiden blegt og uden tegn på opsvulmninger.

De anvendte kugleformede partikler bestående af tværbundet stivelse var dannet ved dispersionspolymerisation i overensstemmelse med hvad der er beskrevet i britisk patentskrift nr.

974.054, idet der var anvendt ætylendilclorid som sammenhængende fase i dispersionen, og epilclorhydrin var anvendt som tværbindingsmiddel. Ved sigtning var der udtaget en partikelfraktion med gennemsnitlig diameter ca. 100 μ i tør form. Vandoptagelsesevnen var ca. 4,5 g vand pr. 1 g tør tværbundet stivelse. Partiklerne var steriliseret ved gammastråling.

Partiklerne opløses fuldstændigt ved længere tids indvirkning af or-amylase i neutral vandopløsning.

Eksempel 6

En 25-årig mand med total lammelse fra navlen og nedefter havde på grund af sin invaliditet og følelsesnedsætning fået et tryksår på den højre hofte. Såret var i løbet af to måneder succes- 10 U4633 sivt fordybet og sekundært inficeret trods intensiv behandling med antibiotika lokalt og parenteralt. Fra sårhulen afstødtes der dagligt forholdsvis store mængder debris. Sårhulen,hvis rumfang var 25 ml, fyldtes med partikelformet materiale bestående af dextran tværbundet med epiklorhydrin (gennemsnitlig partikelstørrelse ca. 200 u, vandoptagelsesevne 2,5 g/g tørstof) idet partiklerne var blandet med finmalet blegt cellulose i mængdeforholdet partikler/cellestofmasse 3:1. I løbet af 6 timer dannedes der herved en fuldt opkvældet partikelmasse som med lethed kunne fjernes fra sårhulen ved skylning med fysiologisk kogsalt. Behandlingen gentoges derefter 4 gange i døgnet, og efter 2 døgn konstateredes der en helt renset sårhule med friske granulationer i bunden og i stigende grad aftagende sårsekretion. Patienten behandledes på denne måde i 5 døgn, hvorefter sårhulen tamponeredes med kogsaltkompressor som udskiftedes en gang om dagen. Tryksåret lægtes spontant 12 dage senere.

Eksempel 7

Midlet ifølge opfindelsen kan med fordel inkorporeres 1 inaktive materialer som i vandigt miljø har ringe eller ingen kromatografiske effekter, fx finpapirsmasse, bomuldsvæv og malcro-porøst plast. Herved kan der dannes let håndterlige, bøjelige og bløde forbindinger som let kan påføres på væslcende hudflader i rensningsøjemed, og som ligeledes let kan fjernes.

En sådan forbinding fremstilledes på følgende måde:

Til 4 vægtdele tørre kugleformede partikler (bestående åf dextran tværbundet^epilclorhydrin i alkalisk vandopløsning og med vandoptagelsesevne 2,5 g/g tørstof) sattes under omrøring 2 vægtdele i vand suspenderet bleget finpapirmasse. Blandingen omrørtes kraftigt i 30 minutter, hvorefter den anbragtes på en Biichner-tragt til hvilken der blev tilsluttet undertryk i 12 timer.

På denne måde dannedes der en forbinding som med lethed kunne løsgøres fra glasfladerne og som kunne eftertørres ved 60rC i 12 timer. Forbindingen undersøgtes mikroskopisk. Det viste sig herved at papirmassefibrene ensartet havde fordelt sig mellem de kugleformede partikler. På denne måde opnåede man et bøjeligt, blødt, let, elastisk materiale som med lethed kan udstanses og klippes til ønsket størrelse og form. Forbindingen havde også gode trækstyrkeegenskaber, og disse kunne yderligere forbedres ved ind- 17 164633 blanding af inaktive bindemidler. På lignende måde fremstilledes der midler med følgende blandingsforhold: 3 g papirmasse/3 g polymer; 4 g masse/2 g polymer; 4 g masse/l g polymer; 2 g masse/ 4 g polymer; 1 g masse/4 g polymer. Hvis den tørre forbinding mættedes med vand, dannedes der en masse med passende kromatografiske egenskaber. Dette kunne påvises på følgende måde. På en tør forbinding fremstillet i overensstemmelse med det ovenstående med tilblanding af 25 vægtes finpapirmasse, anbragtes der 25 μΐ af en albumin-glycinopløsning. Prøven absorberedes straks i forbindingen, og på det sted hvor prøven var blevet anbragt, pipetteredes der straks derefter 4 ml fysiologisk kogsaltopløsning. Ved at forbindingen på denne måde omdannedes til en gel, separeredes albuminet fra den lavmolekylære glycin, og dette kunne senere trænge ind i partiklernes tredimensionale netværk. Ved efterfølgende farvning kunne man konstatere at albuminfraktionen var separeret centripetalt fra glycinet.

En tør forbinding fremstillet på den ovenfor angivne måde (forhold papirmasse/polymer 1:3) anbragtes ved hjælp af kirurgisk tape på et smudsigt, inficeret, væskende sår. Såret var opstået en uge tidligere på grund af forbrændingsskade, det var blevet kraftigt sekundært inficeret og det smertede. Forbindingen udskiftedes 4 gange pr. døgn i 2 døgn, hvorefter sårfladen var fuldstændig renset med frisk granulationsudvikling, smertefri og mindre væskende. Der kunne derefter ske transplantation, og transplantatet lægtes uden komplikationer. Patienten erfarede ingen smerter ved forbindingsskifterne.

Eksempel 8.

Der tilberedtes en salve af følgende komponenter:

Polyætylenglykol med en middelmolekylvægt ca. 300 ("Macrogol" 300) 14,3%

Polyætylenglykol med en middelmolekylvægt ca. 1500 ("Macrogol" 1540) 28,6% Tørre partikler af tværbundet dextran med en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca.

200 μ og en vandoptagelsesevne 2,5 . g/g tør substans (fremstillet i henhold til britisk patent nr. 974.054 ved tværbinding af dextran med epilclor- hydrin i alkalisk opløsning; 57,1% 100,0%, vægt 18 144633

De to polyætylenglykolprodukter smeltedes først sammen til dannelse af smelte, hvorefter de tørre partikler af tværbundet dextran sattes til smelten under omrøring. Derefter afkøledes blandingen til ca. 20°C.

Efter påføring på væskende sår udviste den dannede salve overordentlig god vedhæftning til huden. Den absorberede væsken på huden og havde god rensningsvirkning.

På lignende måde som beskrevet foran i eksemplerne 1-8 kan der anvendes tørre partikler af andre polymerer med de udkrævede egenskaber, vundet fx ved tværbinding af dextran, karboxy-metyldextran (hvorved karboxylgrupperne foreligger i form af Masalt) , 3-sulfopropyldextran (i form af Na-saltet). diætylaminoætyjf-/'an (i form af HCl-saltet) eller stivelse, hydroxyætylstivelse eller karboxymetylstivelse med 1,4-butandioldiglycidæter eller andre di-epoxyder.

De med ioniserbare grupper substituerede produkter udviste bemærkelsesværdig hurtig kvældning.