DK144418B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner Download PDF

Info

Publication number
DK144418B
DK144418B DK500178AA DK500178A DK144418B DK 144418 B DK144418 B DK 144418B DK 500178A A DK500178A A DK 500178AA DK 500178 A DK500178 A DK 500178A DK 144418 B DK144418 B DK 144418B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkylthio
compound
general formula
acid
alkoxy
Prior art date
Application number
DK500178AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK144418C (da
DK500178A (da
Inventor
I Kompis
A E Wick
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK500178A publication Critical patent/DK500178A/da
Priority to DK299180A priority Critical patent/DK144698C/da
Priority to DK299080A priority patent/DK299080A/da
Publication of DK144418B publication Critical patent/DK144418B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK144418C publication Critical patent/DK144418C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(19) DANMARK (ff*)
Ip (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 144418 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5001/78 (51) |nt.ci.3 C 07 0 239/49 (22) Indleveringsdag 9· nov. 1 978 0 07 (j 2*03 / 10 (24) Løbedag 9· nov. 1978 // C 07 C 149/32 (41) Aim. tilgængelig 11 . maj 1979 (44) Fremlagt 8. mar. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International Indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 10. nov. 1977, 78487, LU 19. sep. 1978, 9776/78, CH
(71) Ansøger F. HQFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT, CH-4002
Basel, CH.
(72) Opfinder Ivan Kompis, CH: Alexander Eduard Wick, CH.
(74) Fuldmægtig Plougmann & Vlngtoft Patent bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil^
Ung af 2,4-diamino-5-benzylpyri= mldlner.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner med den almene formel I
R1 NH2 Q 1 0 r2 L ^ 1 Til! - /S/ R3 t 2
hvor R1 betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer·, R
2 144418 betegner hydrogen; og R3 og R4 betegner Cj_g-alkylthio, eller R1 betegner hydrogen; R2 og R4 betegner C-^g-alkylthio, og R3 betegner C^_g-alkoxy, C^_g-alkylthio eller pyrrolo, eller i 2 3 4 R betegner hydrogen; R betegner C^g-alkoxy; og R og R betegner C^_g-alkylthio, eller 1 2 4 3 R betegner hydrogen; R og R betegner C^g-alkoxy; og R betegner C^_g-alkylthio, carboxy-C^_g-alky 1 thio eller cyano-C-^_g-alkylthio ; eller fysiologisk tolerable salte deraf, med hvilke forbindelser der kan fremstilles farmaceutiske præparater.
Den almene formel I omfatter forbindelsesgrupperne med formlerne 1-1 - 1-4: R1a nh2 p3a N NH2 R4a nh2 jT Jj Il !-2 R4a nh2 R3a N^nh2 R4a 3 UU18 nh2
A^\X
φζ N ^NH2 R4b I formlerne 1-1 - 1-4 har symbolerne følgende betydning:
Rla betegner hydrogen eller C^g-alkyl; R2a betegner C-^g-alkylthio.
R2b betegner C1_g-alkoxyi R3a betegner Cn ,,-alkylthio; 3b -I-"" o R betegner C^_g-alkoxy, C^_g-alkylthio eller pyrrolo; R3c betegner C1_g-alkylthio/ carboxy-C1_g-alkylthio eller cyano-C1_g--alkylthio; R’a betegner C. ,-alkylthio; 4b ±_b R betegner C^g-alkoxy.
Eksempler på C^_g-alkyl er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl og hexyl, af hvilke methyl og ethyl foretrækkes.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen I er ejendommelig ved, at man
a) kondenserer en forbindelse med den almene formel II
R 1 —z R3| R4 4 144418 12 3 4 hvor R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, Z betegner en gruppe -C(CN) = CH-Y eller -CH(CN)CH(OR5)7/ Y betegner en 5 z fraspaltelig enhed, og R betegner C^g-alkyl, 2-C^^g-alkoxyethy 1, 2-phenoxyethyl eller 2-benzyloxyethyl, eller de to grupper R5 tilsammen danner C^_g-alkylen, med guanidin eller et guanidinsalt, eller b) reduktivt eliminerer substituenten X fra en forbindelse med den almene formel III R1 nh2 J /U. JL 111 φ γ vr ^nh2 r4 12 3 4 hvor X betegner halogen, og R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, eller
c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 1-1 omsætter en substitueret pyrimidin med den almene formel IV
nh2
hvor R5 betegner C^_g-alkoxy (fortrinsvis methoxy), benzyloxy, hydroxy eller halogen, med en forbindelse med den almene formel V
5 14A418 R 1 a x) R3a R4a la 3s.
hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og, om ønsket, omdanner den vundne forbindelse til et fysiologisk tolerabelt salt deraf.
Ved fremgangsmådevariant a) omsættes en forbindelse med formlen li med guanidin eller et guanidinsalt. Omsætningen kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks, i et organisk opløsningsmiddel såsom en alkanal (methanol eller ethanol), i dimethylformamid, dime-thylsulfoxid eller N-methylpyrazolon, ved en temperatur mellem 25 og 200°C, fortrinsvis mellem 50 og 170°C. Som guanidinsalte kan f.eks. anvendes carbonafet og hydrochloridet. Repræsentative eksempler på med symbolet Y i formlen II illustrerede fraspaltelige grupper er f.eks. alkoxygrupper såsom methoxy, ethoxy og propoxy, 2--(Cj_g-alkoxy)ethoxygrupper såsom 2-methoxyethoxy og 2-ethoxyethoxy, 2-phenoxyethoxy, 2-benzyloxyethoxy, alkylthiogrupper, en aminogrup-pe og med aliphatiske, aromatiske eller heterocycliske grupper substituerede aminogrupper såsom alkylamino, benzylamino, arylamino (f.eks. eventuelt substitueret anilino eller naphthylamino), dial-kylamino, 1-imidazolyl, pyrrolidino, piperidino, piperazino eller morpholino. Som fraspaltelig gruppe foretrækkes især anilinogruppen, hvis phenolring eventuelt kan være substitueret én eller flere gange med halogen, alkyl eller alkoxy.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne med formlen II kan foretages ud fra forbindelser med formlen VIIT som illustreret i reaktionsskema I, idet de enkelte reaktionstrin kan foretages i analogi med kendte omsætninger.
6 144418 Således kan f.eks. et aldehyd med formlen VIII omsættes med et β-alkoxypropionitril med formlen NC-Ci^-C^-OR^ til dannelse af en forbindelse med formlen VI og i nærværelse af et alkalimetal-alkoxid såsom natriummethoxid eller kalium-tert.butylat og en al-kanol såsom methanol, ethanol eller propanol til dannelse af en forbindelse med formlen Il-a. Den α,β-umættede forbindelse med formlen VI er i ligevægt med den tilsvarende β,γ-umættede forbindelse Il-e, som kan omsættes med guanidin til dannelse af en forbindelse med formlen I.
Når et aldehyd med formlen VIII først omsættes med malodinitril under Knoevenagel-kondensationsbetingelser (eventuelt basisk katalysator) , fås et dinitril med formlen VII, som ved selektiv hydrogenering, f.eks. med et halvt mol natriumborhydrid, kan omdannes til forbindelsen Il-b.
Ved kondensation med β-morpholinopropionitril kan et aldehyd med formlen VIII omdannes til en forbindelse med formlen II-c, som enten kan anvendes direkte som udgangsmateriale ved omsætningen ifølge opfindelsen, eller også, og fortrinsvis, dog først efter udskiftning af morpholinogruppen med en anilinogruppe, kan omdannes til en forbindelse med formlen Il-d.
Omsætningen af VIII til dannelse af ΙΙ-d kan også foretages direkte med β-anilinopropionitril, men morpholino-anilino-varianten er dog den mest hensigtsmæssige vej til fremstilling af benzylpyrimi-dinerne med formlen I, da der på denne måde under mildere betingelser kan fås bedre udbytter.
Metoderne til fremstilling af de omhandlede svovlholdige benzyl-pyrimidiner ud fra aldehyderne med formlen I er således i princippet analoge med de metoder, som er kendt til fremstilling af tilsvarende, ikke-svovlholdige benzylpyrimidiner.
7 144418
O
/V l \ Ϊ a z H \ */ O N—~ϋ H ri \ ___ r, / \ τ <D ft - / \ Tf '"j V_'/ M P er-(x ,)-cc Tj / \ 01 Μ ΧΛ // I H / \n 01 ft V_{/ O -P c*/ \% ri o )-( c -H cc “· O Ci / \ -* ‘H c H -ri CM/ Vq; H 9 Λ +> H CC “· ·Η 'Η 4 M O fi & / <*J Λ < P / CD ft I P /
Pi Μ > ft ft / o 7 /
/ / Z 2 CM
/ / O &> O I
' O \-o Ϊ /=57 S g \ z / H > S / i
\Hcm \ 4J&1 \ H
-=/>_ -kvjl kv / \C3 <m/ v2- 'fT" cm/ \a: c 'æ o: c 2 *2.
X ° \\ — x/ ? / " \ cc-(v /)-er \_/ ,
Jfy / V', 1-0° X +1 Z tn Λ Ϊ\\ \ * /§ V >V ;
> \ M
j + · CM/ Vn- rr 11 X — et 8 144418
Aldehyderne med formlen VIII er, med undtagelse af 3,4-bis(methyl-thio)benzaldehyd (dvs. forbindelsen med formlen VIII-1, hvor R^a = hydrogen, og R^a = R4a = methylthio) hidtil ukendte forbindelser.
I analogi med underinddelingen af forbindelserne I kan aldehyderne VIII inddeles i følgende undergrupper VIII-1 - VIII-4: R 1 a i* CH0 r\^y'ch0 Β?'γίί:''γ/0Η0 ral1-2 ***1 VI11'3 R3a o4a
R4a R
R4a R\^>\/CH0
^ I
VIII-4 R4b I formlerne VIII-1 - VIII-4 nar symbolerne den ovenfor anførte betydning .
Fremstillingen af aldehyderne med formlen VIII ud fra kendte forbindelser kan foregå på i og for sig kendt måde, f.eks. som beskrevet detaljeret i eksemplerne 9 - 18 og som skematisk illustreret i nedenstående reaktionsoversigter II - V eller i analogi dermed.
En reaktion, for hvilken der hidtil ikke har været nogen parallel i litteraturen, og som derfor er hidtil ukendt, er termolysen af en forbindelse med formlen XXIII til dannelse af en forbindelse med formlen VIII-4d (jævnfør reaktionsskema V). Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i dimethylformamid ved en temperatur, der ligger mellem ca. 50°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen katalyseres af spor af alkalimetalxanthogenat, f.eks. kaliumxanthogenat.
9 144418
Reaktionsskema li
Ria _ P,a „0XJ f^V0'0 I wAyi m XV" S^Aikyf X * i h3c—jr N;i J ch3 f R ia j /r° h3c-n^\o^SX ΣΙΙΙ-Ι
Ch3 S—Atkyl R 'a o Xv-cw J i if H3C~~y flH-ie i 5 y S—"A I Kyl
Hydrolyse j R <a
X\.CHO
η3Άχ 3—AI Hyl
Alkyleringj H (a
Alkyl—r^A~Z-lb 3—-Allcv-l 10 144418
Reaktionsskema III
Br'S^i?'''v''CH0 Alkyl—S. XHO
X? ~, j^r., 8r S—AI kyl im s II * h c_n-/Cvn:i
Atky!—Sv^^-^N.CHO 3 I
rr c„3 i AI kyl—o'"’
I Alkyl— XHO
5—Alkyl S if 8r\ri^v^C00Et CH3 s—Alkyl OTI1
Br Δ
1* 03—Alkyl Alkyl—Sv^^Tv^xCHO
,.2·Red· 5 YY
J* mi-2e
Alkyl—S\^\.CH° H3C— I ]l CH3 3—Al kyl AI ky I— I VA7, S Alkyl Hydrolyse vni-2b
Alkyl—Sx .CHO
|| Alkyl—δνγ#ίί;\^ΟΗΟ HOOC—alkyl—_Jj VIII-2a
S—Alkyl I
S—Alkyl 7III-2d
Alkyl-S^^.CHO Alkyl-S^^V^CHO Alkyl-S^^^COOSt Λ*- S—A1 kyl ^ Ulky, l_Alky| 22 7III-2f xn: 144418 11
Reaktionsskema IV
Alkyl—.CHO
Ύ i[ ® S—Alkyl A'Vl-KD^^p^CHO
hoAJ —- x i X HO-^'^sX ΣΣΙ7 S—Alkyl xm s
II
h3c—ν^^Ν:1 ch3 A,k;y,~0\^V^CH0 ji i Γ ΪΠΙ-3 CH3 S—Alkyl Δ
Alk0yl~°^^Vr/CHO
H3c-N^sAvJ VIII-50 CH3 S—Alkyl
Hydrolyse A Ikyi—-Ο\^^>ν^·0ΗΟ 7II-~3a S—Alkyl
Alkylering v
Alkyl—
Alkyl—VIIZ-Jc S—Alkyl 12 144418 o 0 co 1 i >> >>
£ JC
< < S < ^Λ. X q 0 -S?X o 1 - _ V ' X _ o ϊ Λ q >.
\ - ^ \ - K_| s /V_A s y jr > '— y^~° a o \ 1 ° f - / I x £ i / > o / I $ \
(0 -H < < O
i ρ i +» i JS 3 u §2 ® -u as« s<
“< W 0) g <H · S
C Λ tn S +> S, 0 3 >1 _, · Q 8
Tj “o dfi S 5
1 * , = I “£3 S
(d ^ / <M 'O X
(¾ § H - §+_
X=$ _ \==\ f f <1 \=v f H
CH M~°^ "
SS f/ .. H
fe io=\ --av t X <U < V—o ,0 CO < « os 2 O H-| y
® >ι I
. H« i f s- uj * gL o
O < · o -G J O
k1
a Z η φ I I
= ί1 1 i il 2k jc ^ — — < < < 144418 13
Reaktionsskema VI R 1
R\ ✓CHO /CN
YT
J \ COOEt
R3 VIII
r4 °1 / ^.1 COOEt R3 ^ . IX R4 H2/Pd eller
NaBH.
4 " R1 /CN R1 h20
R2 1 R\ >v /CN
COOEt \ x COOEt / Y R3
ΜΗ , XI
r4 NH2 R4 1Ϊ / HO^V^ NH2 / t y^Guanidin R1 NH2 *
Rvy\/v/^
^ l] jY || XII III
ΗΟ^Ύτ^ΝΗ., R4 14 Α Λ18 14
Den reduktive eliminering af halogenatomet X, som fortrinsvis er et chlor- eller bromatom, i en forbindelse med formlen III ifølge fremgangsmådevariant b), kan foretages på i og for sig kendt måde ved behandling af en forbindelse III med egnede reduktionsmidler såsom zink i iseddike, amalgameret zink i natriumhydroxidopløsning eller ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærværelse af en ædelmetalkatalysator såsom palladium, i et inert opløsningsmiddel såsom ethanol.
Forbindelserne med formlen III er ligeledes hidtil ukendte. Fremstillingen deraf kan foregå i analogi med kendte fremgangsmåder, som er sammenfattet i nedenstående reaktionsskema VI.
Omsætningen af en forbindelse IV med en forbindelse V ifølge fremgangsmådevariant c) kan foretages i nærværelse af en uorganisk syre, f.eks. orthophosphorsyre, polyphosphorsyre, en hydrogenhalo-genidsyre såsom saltsyre eller brombrintesyre, eller en organisk syre såsom en trihalogeneddikesyre, f.eks. trifluoreddikesyre.
Reaktioner udføres hensigtsmæssigt i et temperaturoraråde mellem ca. 50°C og ca. 100°C. Generelt kan der som opløsningsmiddel anvendes den til reaktionen anvendte uorganiske eller organiske syre, men der kan om ønsket også anvendes et inert organisk opløsningsmiddel.
Det resulterende syreadditionssalt af en forbindelse med formlen 1-1 fraskilles efter reaktionen på sædvanlig måde og renses ved sædvanlige rensningsmetoder såsom krystallisation eller filtrering.
Den frie base kan fås ved neutralisation af syreadditionssaltet, f.eks. med et alkalimetalhydroxid. Medens udgangsforbindelserne med formlen IV er kendte, drejer det sig ved forbindelserne med formlen V om til dels hidtil ukendte forbindelser. De hidtil ukendte forbindelser kan fremstilles på i og for sig kendt måde ud fra kendte forbindelser, f.eks. ud fra 1,2-dimercaptobenzen, 2-methylmer-captobenzen, 3,4-dimercaptotoluen eller 3,4-bis(methylthio)toluen eller i analogi med fremstillingen af disse kendte forbindelser, f.eks. ved alkylering af en mercaptogruppe og/eller oxidation af en alkylthiogruppe til en alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe. Fremstillingen af en carboxyalkylthioforbindeIse kan f.eks. foretages ved omsætning af en mercaptoforbindelse med et ω-halogen- 15 144418 carboxylsyrederivat, f.eks. en ester eller et amid, og påfølgende hydrolyse.
Som salte af forbindelserne I kan nævnes både salte med syrer (såkaldte syreadditionssalte) og, alt efter substituenten i benzyl-gruppen, salte med baser.
Til fremstillingen af syreadditionssalte, især i farmaceutiske præparater anvendelige, det vil sige fysiologisk tolerable salte, kan anvendes de sædvanligt til dette formål anvendte uorganiske og organiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, myresyre, eddikesyre, oxalsyre, vinsyre, maleinsyre, benzoesyre, ravsyre, fumarsyre, levulinsyre, salicylsyre, citronsyre, isocitronsyre, adipinsyre, mælkesyre, α-ketoglutarsyre, æblesyre, malonsyre, glycerolsyre, mevalonsyre, glucorolsyre, neuraminsyre, glutarsyre, glycarsyre, asparaginsyre, gluconsyre, mandelsyre, ascorbinsyre, lactobionsyre, glucoheptonsyre, glutaminsyre, nicotinsyre, pantho-tensyre, folsyre, adenylsyre, geranylsyre, cytidinsyre, inosinsyre og methansulfonsyre.
Eksempler på salte med baser er natrium- og kaliumsalte.
Forbindelserne med formlen I og salte deraf er antibakterielt virksomme. De hæmmer den bakterielle dihydrofolsyrereduktase (DHFR) og potenserer deruden virkningen af sulfonamider og andre dihydrofol-syresyntetasehæmmere. Eksempler på sulfonamider, som potenseres af de omhandlede forbindelser, er sådanne af pyrimidin-, isoxazol-, oxazol- og pyrazinrækken såsom sulfadiazin, sulfadimethoxin, sul-fadoxin, sulfamerazin, sulfameter, sulfamethazin, 6-methoxy-4~sul-fanilamidopyrimidin, sulfamethoxazol, sulfisoxazol, 3-sulfanil-amido-4,5-dimethylisoxazol, sulfamoxol og sulfalen. Kvantitativt udmærker de omhandlede forbindelser sig i forhold til kendte forbindelser ved at have lavere 50%'s hæmningskoncentration af den 16 144418 bakterielle DHFR (dihydrofolsyrereduktase), f.eks. fra Escherichia coli, og ved væsentligt højere Q-værdier (50%'s hæmning af DHFR i rotter/50%'s hæmning af DHFR fra Escherichia coli), som er et mål for selektiviteten ved hæmningen af den bakterielle DHFR, samt ved at have ringe toxicitet.
Data, som illustrerer den antibakterielle virkning af nogle repræsentative, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, er sammenfattet i nedenstående tabel I. I tabellen er endvidere indsat værdier for de.præliminære toxiciteter samt de tilsvarende værdier for de strukturelt nærmestliggende, anerkendt godt virkende forbindelser (trimethoprim, diaveridin og ormetoprim).
17 144418 Μ ~ § fy +j cn lt\ ο ο ο ο ο ο οοοοοο β Φ ,¾ ·Ρ γ°\ Ο Ο Ο Ο Ο Ο .ΟΟ ΟΟΟΟ •Η +J \ Η , ΟΟΟΟΟΟ 1 0 0 0 0-3-0 6 -η jr1 <η ο in in' in in ιλ in in in in m 4 ιλ Η-Η'-’Ο Ο /\ /\ Α ,-\ /Ν ^
(Β * U CV
H0QH1 Λ +J ι-3 Οι m (ΰ 5®?-, inoocumcvi η σ\ ο hj φΛΗΝ^ιηπαιηιΐΛ ό t>- ιη -, · **·****»η*»·ι·»·» ^
l^j OOOOOOCVJOOOOr-tVOH
* a -η »—1 to Ο - (¾ ο dP Et) ο ® m ο a
LO
γλ γλ κ\ (Λ - ffi teffiKMWWteæ OJEKKte tf ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ
OOOCOCOCOOCOOOOCOOCO
Η
Η S
Φ td ο Λ ο ι φ ιη ο -3- &η ff\ (Λ Κ Κ\ Κ\ π—η Ο ΓΛ^-'
tf ο ο Ο Ο Ο CMOtCOOOOO
ο COCOOCOSWCOOCOOCOOCO
I ο —
I I
CO CO
cr\ ί<Λ Κ'νΚλΚλΙΛΚ'ΝίΛΚΛΙΛΕ (¾ ooooooooootcxiurc
o OOCOCOCOOOOO
Η Γ<Λ (Λ p5 xKKWWEXEtdæxægg H c ω .5
ft Γη C E
S ΓΥ ·Η *r4 α> o) o ό
to U) fH -H CX
!_| Ah q <u <u α) h o/ oj ej oj i i m ι φ oj -p cvi "d c ι—i > φ c <u 5 cd ε H & r, -HL,
pH rlj Q O
μ & · ^ om μ
En -H C
18 1AA418
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udmærker sig i forhold til de kendte forbindelser ved at have en større hæmningsaktivitet over for DAFR fra Escherichia coli og/el-ler ved at have ringere toxicitet. Ulempen ved ringere hæmning af DHFR (2,1) overkompenseres af den forbindelse, hvor R er S-CH2-COOH, ved den væsentligt bedre vandopløselighed.
På grund af den særlig gode virkning, som disse forbindelser udviser, går en foretrukken fremgangsmåde ifølge opfindelsen ud på, at der fremstilles 2,4-diamino-5-[3,5-dimethoxy-4-(methylthio)benzyl]pyri-midin) eller 2,4-diamino-5-[4-(ethylthio)-3,5-dimethoxybenzyl]py-rimidin eller fysiologisk tolerable salte deraf.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede benzylpyri-midiner kan derfor anvendes som farmaceutiske præparater med direkte eller forsinket frigivelse af det aktive stof i blanding med et til oral, rektal eller parenteral applikation egnet organisk eller uorganisk inert bærestof .
Fremstillingen af de farmaceutiske præparater kan foretages på for enhver fagmand sædvanlig måde.
I præparater, i hvilke de omhandlede forbindelser administreres sammen med sulfonamider, kan vægtforholdet mellem de to komponenter varieres inden for vide grænser. Det kan ligge mellem 1:40 og 10:1 og andrage fortrinsvis 1:5 - 5:1. En tablet kan f.eks. indeholde 80 - 400 mg af en forbindelse med formlen I og 400 - 80 mg af et sulfonamid. Ved præparater med en forbindelse med formlen I som eneste aktive komponent kan der som retningslinje for en enkeltdosis angives 100 - 1000 mg, som, alt efter kravene, administreres én eller flere gange daglig·
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses næraere ved nedenstående eksempler 1 - 6, og fremstillingen af udgangsmaterialer belyses i eksempel 7 -12, idet eksempel 7 og 11 belyser fremstillingen af udgangsmaterialet til eksempel 1 og 6, og eksempel 8· - 10 og 12 belyser fremstillingen af udgangsmaterialer til eksempel 2.
Eksempel 1.
19 U4418
En opløsning af 36 g 3,5-dimethoxy-4-methylthiobenzaldehyd og 28 g 8-inorpholinopropionitril i 300 ml dimethylsulfoxid opvarmes til 60°C og tilsættes 3,9 g fast natriummethylat. Under let exoterm reaktion farves opløsningen straks mørk. Den omrøres i oliebad (60°C) i 1 time, afkøles og hældes ud i isvand. Blandingen ekstra-heres derefter med ethylacetat, vaskes med kogsaltopløsning og tørres over natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet fås 56 g (99% af det teoretiske) 3,5-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)--4-(methylthio)hydrokanelsyrenitril i form af en lysegul olie (smeltepunkt 110 - 113°C efter krystallisation af ethylacetat/pentan), som videreforarbejdes i denne form.
Til en under isafkøling fremstillet blanding af 18,6 g anilin og 11,5 g eddikesyre sættes 56 g 3,5-dimethoxy-a-(morpholinomethylen)--4-(methylthio)hydrokanelsyrenitril opløst i 250 ml isopropanol.
Der opvarmes i 2 timer til kogning under tilbagesvaling, 100 ml isopropanol afdestilleres mod reaktionens slutning, og blandingen afkøles til 0°C, tilsættes 300 ml vand og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Af remanensen udkrystalliserer 50 g råt a-anilinomethylen-3,5-dimethoxy-4-(methylthio)hydrokanelsyre-nitril. Ved omkrystallisation af ethylacetat/pentan fås 40 g (72% af det teoretiske) af forbindelsen med et smeltepunkt på 206 - 210°C.
En opløsning af 10,2 g a-anilinomethylen-3,5-dimethoxy-4-(methylthio) hydrokanelsyreni tril og 16,6 g guanidincarbonat i 200 ml ethanol, indeholdende 2,15 g natrium, opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 20 timer. Opløsningsmidlet afdampes, remanensen op-slæmmes i isvand, og krystallerne isoleres ved sugefiltrering, vaskes udtømmende med isvand og omkrystalliseres af varmt ethanol.
Der fås 2,4-diamino-5-[3,5-dimethoxy-4-(methylthio)benzyl]pyrididin, smeltepunkt 231 - 232°C.
Eksempel 2.
I analogi med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde omdannes yderligere aldehyder med formlen VIII via forbindelser II-c og Il-d til forbindelser med formlen I. Resultaterne er anført i nedenstående tabel II.
20 UAA18
I I
ft w ft
ft owe M
© moo p
Cn ©Oft Ό C ft -n 0 ft 01 « (! tji ft β Ό Λ © fi ft X ft ft Ό ft °(ti ft > Λ 3 fi ft
0 H CM
m___
I on ft IT) -=3* co mT
0 O O' CM VO CSV CN)
ft ft CM ft CM ft ft CM
ft x ,-, I I I I I I
© β O ft σ> Mt< CO CM CM
H g PO O CO CM CO σι CM
CO ft1—1 CM H CM Η H CM
0
W
r-t IT) Ør—. - 0 © (jp cm σι m in o mf β ft —· vo in vo m in in ft ft Λ >i
ft jo CO
o *3 ·— r» in ft γ*- vo ft B D O' - '
>—> -ct· ^S· m CO CM CM
j a ft © _ fl B1 Ij ft ft I r-, m m o cm mf σι 0 © H O' * B Ό h ·— co co σι t"' m mf σι o cn ro 1 cn vo cn ο- 0 ft I—! i—1 ft I—l
•O ft ft ft I I I I I
j h x .—i i r~ vo m h h © β u r-~ vo mmr·' H g PO ft ft i—1 ft ft to ft·—> ft © W r-.VO MF C- O CO ft h o’P co cn co cn r-r
© © >—> A
Ό ft a ft ft Ϊ>1 ' ' . h jo cm Γ! ft ό ,—> co o o c- cn mf H 0 B O' · ~ ' Β . ·—* ^* co cn co cm co I—I — - <U β S ft© ro χ> w o mcovocnr^ B ft ft I >—. ----- O β h tu in cd o co ro mf
Et. Ό H 1—* H
' i o cn 0 ø cn in vo co 1 ft' ft ^-. ft ft cn co øen h ft x o i i i i ft -a* H 0 CO m cm mf vo ft ft £ p *—* cm in σι co o ø co ft ft ft w ft ø ft •0 © ·—. r- r- mf ft o m Π ft o’P in r- co r-- m co ft ft ·—> ft >i vo ftftr-.cn m m σι ft O Ό & ^ r ^ r B D ·—1 m cm o co ro m CM ft -,-- α -Hø m jo w .—, ro vo r— cm vo mf ft ft H O' - - - - - -
O © H —' in OT C- CM CM CM
Β Ό H ft en cn m cn m cn
Ml· 33 E E E S3 E
PS O O ϋ U O O
O w en m w tn in i-1 cn B II I cn m cn en E cm Πίβββμ u \ u u u o en e co en O tn ro cn en cn
CM B B EB
E U U B B O CJ
O cn en cn cn
ft B
E B_a U B B B
21 144418
Eksempel 3.
En blanding af 10,6 g 3,5-dimethoxy-4-methylthiobenzaldehyd, 6,2 g cyaneddikesyreethylester og 2 dråber piperidin opvarmes til 120°C i en åben kolbe under omrøring i 90 minutter, hvorefter blandingen afkøles og omkrystalliseres af ether/n-heptan. Udbyttet af a-cyano--3,5-dimethoxy-4-methylthiokanelsyreethylester, andrager 12,0 g (80% af det teoretiske), og forbindelsen smelter efter krystallisation af ethanol ved 98 - 100°C.
Til en suspension af 6,0 g a-cyano-3,5-dimethoxy-4-methylthioka-nelsyreethylester i 130 ml ethanol og 2 dråber IN natriumhydroxid-opløsning sættes under omrøring 0,23 g natriumborhydrid, hvorved der dannes en opløsning. Efter 30 minutters forløb afdampes etha-nolet ved 40°C under vandstrålevakuum, remanensen optages i ether, og opløsningen vaskes med vand og filtreres gennem silicagel. Der fås 5,0 g (79,1% af det teoretiske) a-cyano-3,5-dimethoxy-4-methyl-thio-hydrokanelsyreethylester i form af en farveløs olie.
Ved et andet forsøg hydrogeneres en opløsning af 3 g a-cyano-3,5--dimethoxy-4-methylthiokanelsyreethylester i 250 ml methanol og 500 mg 5%'s palladium/kul i 24 timer under atmosfæretryk og ved stuetemperatur. Ved sædvanlig oparbejdning isoleres 3,0 g (^100% af det teoretiske) a-cyano-3,5-dimethoxy-4-methylthio-hydrokanelsyre-ethylester.
Til en opløsning af 0,7 g natrium i 60 ml absolut ethanol sættes 2,7 g guanidinhydrochlorid. Efter 30 minutters forløb filtreres suspensionen, og til filtratet sættes 4,5 g a-cyano-3,5-dimethoxy--4-methylthio-hydrokanelsyreethylester. Reaktionsblandingen koges i 18 timer under tilbagesvaling og inddampes til tørhed, og remanensen opslæmmes med vand og ekstraheres 3 gange med 200 ml ethyl-acetat. Ekstrakten inddampes, og remanensen krystalliseres af methanol. Der fås 1,8 g (38,5% af det teoretiske) 2,4-diamino-5-(3,5--dimethoxy-4-methylthiobenzyl)-6-pyrimidinol, smeltepunkt 213 -215°C.
Til en suspension af 0,96 g 2,4-diamino-5- (3, S-dimethoxy^-methyl-thiobenzyl) -6-pyrimidinol i 7,6 g phosphoroxychlorid sættes under 22 144418 omrøring dråbevis 0,73 g dimethylanilin. Blandingen koges under omrøring i 4 timer, og ca. halvdelen af den overskydende mængde phosphoroxychlorid afdestilleres under reduceret tryk* Til resten sættes ca. 10 g is. Suspensionen lades derefter henstå ved stuetemperatur i 36 timer og indstilles på pH-værdi 10 med koncentreret ammoniakopløsning. Den resulterende suspension befries for dimethylanilin ved vanddampdesti11ation. Efter afkøling af den vandige suspension isoleres det faste råprodukt ved sugefiltrering, opløses i benzen/methanol i forholdet 1:4 (v/v) og filtreres gennem silicagel. Efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres det resulterende 2,4-diamino-6-chlor-5-(3,5-dimethoxy-4-methyl-thiobenzyl) pyrimidin med methanol, smeltepunkt 218 - 221°C.
Til en opløsning af 167,7 mg 2,4-diamino-6-chlor-5-(3,5-dimethoxy--4-methylthiobenzyl)pyrimidin i 1,6 ml iseddike og 10 mg kviksølv-II--chlorid i 0,2 ml vand sættes 150 mg zinkpulver. Blandingen koges under tilbagesvaling natten over og under omrøring. Den resulterende opløsning filtreres varmt, og det ikke-omsatte zink eftervaskes med 0,5 ml iseddike. Filtratet fortyndes med 2 ml vand og indstilles på alkalisk reaktion med koncentreret ammoniakopløsning under afkøling. Suspensionen ekstraheres 3 gange med 5 ml ethylacetat, ekstrakten tørres og inddampes, og remanensen omkrystalliseres af methanol. Der fås 148 mg 2,4-diamino-5- (3 ^-dimethoxy^-methyl-thiobenzyl) pyrimidin, smeltepunkt 231 - 232°C.
Eksempel 4.
En blanding af 3,03 g 3,4-bis(methylthio)toluen, 2,8 g 2,4-diamino--5-methoxymethylpyrimidin og 15 ml orthophosphorsyre omrøres ved 100°C i 6 timer. Efter afkøling og fortynding med 5 ml vand til-dryppes ved 0°C 45 ml af en 50%'s kaliumhydroxidopløsning. Det faste produkt isoleres ved sugefiltrering, udrøres 2 gange med vand og opløses i methanol, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen (2,5 g) renses ved søjlechromatografi på silicagel med ethylace-tat/methanol i forholdet 3:1 (v/v) som elueringsmiddel. Det isolerede 2,4-diamino-5-[2-methyl-4,5-bis(methylthio)benzyl]pyrimidin omkrystalliseres af methanol, smeltepunkt 217 - 222°C.
Eksempel 5.
23 144416
Til en opløsning af 20,7 g natrium i 250 ml methanol sættes 86 g guanidinhydrochlorid. Efter filtrering dryppes opløsningen i løbet af 30 minutter til en opløsning af 98 g friskfremstillet 3,5-di-methoxy-4-(methylthio)-a-(2-methoxyethoxymethylen)hydrokanelsyreni-tril i 250 ml ethylenglycol-monomethylether ved 95°C, idet metha-nolet løbende afdestilleres. Temperaturen hæves til 120°C i 1 time, og i dette tidsrum afdestilleres 200 ml opløsningsmiddel under reduceret tryk. Reaktionsblandingen afkøles derefter til 0°C og tilsættes 400 ml vand. Det krystallinske bundfald isoleres ved sugefiltrering og vaskes med vand, ethanol og ether i den anførte rækkefølge. Udbytte 59 g farveløst 2,4-diamino-5-[3,5-dimethoxy-4-(methylthio) benzyl]pyrimidin, smeltepunkt 219 - 223°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 3,5 g natrium i 500 ml vandfri ethylenglycol-monomethy lether sættes dråbevis 71 g β-methoxy-ethoxypropionitril. Opløsningen opvarmes til 90°C og tilsættes under omrøring portionsvis 106 g 3,5-dimethoxy-4-(methylthio)benzaldehyd. Reaktionsblandingen opvarmes til 125°C, hvorved 50 ml opløsningsmiddel afdesti1-lerer. Det resterende opløsningsmiddel fjernes ved 65°C under reduceret tryk, og remanensen optages i ethylenchlorid og vaskes 3 gange med hver gang 300 ml vand. De vandige faser ekstraheres yderligere 2 gange med 300 ml ethylenchlorid, og de samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den resulterende mørke olie (155 g) destilleres under højvakuum ved 200°C, og der fås 98 g (60% af det teoretiske) 3,5-dimethoxy-4-(methylthio) -a- (2-methoxy-ethoxymethy len) hydrokanelsyrenitril i form af en sejtflydende gul olie, som straks videreforarbejdes.
Eksempel 6.
24 \hUL 18
Til en opløsning af 5,3 g 3,5-dimethoxy-4-(methylthio)benzaldehyd og 3,1 g β-imidazolylpropionitril i 50 ml ethanol sættes 1,35 g natriummethylat, hvorefter der opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 5 timer. Til den brune opløsning sættes en suspension af 4,8 g guanidinhydrochlorid og 2,7 g natriummethylat i 50 ml ethanol. Ethanolet afdestilleres, og remanensen efteromrøres ved 100°C i 90 minutter. Reaktionsblandingen opslæmmes i vand og filtreres, filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres af ethanol/ether. Der fås 3,6 g (48% af det teoretiske) 2,4-diamino--5-[3,5-dimethoxy-4-(methylthio)benzyl]pyrimidin i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 224 - 227°C.
Eksempel 7.
Til en ved 0 - 5°C holdt suspension af 63,3 g 4-amino-3,5-dimethoxy-benzoesyremethylester i 300 ml vand og 75 ml koncentreret saltsyre dryppes en opløsning af 23 g natriumnitrit i 60 ml vand. Den nu klare orangefarvede opløsning dryppes i en iskold, kraftigt omrørt opløsning af 80 g kaliummethylxanthogenat i 300 ml vand, hvorved der kan iagttages en kraftig gasudvikling. Efter 4 timers omrøring ved stuetemperatur ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med kogsaltopløsning og tørres over natriumsulfat. Af den efter inddampning vundne remanens fås 54 g (60% af det teoretiske) råt S-(4-(methoxycarbonyl)-2,6-dimethoxypheny1]-O-methyldithiocar-bonat, smeltepunkt 113 - 115°C.
En blanding af 29 g S-[4-(methoxycarbonyl)-2,6-dimethoxypheny1]--O-methyldithiocarbonat og 2 g kaliummethylxanthogenat omrøres i 1 time ved 100°C i 450 ml dimethylformamid. Derefter fjernes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen optages i ethylacetat. Efter vask med vand og mættet kogsaltopløsning tørres der over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Af remanensen fås efter omkrystallisation af cyclohexan 18,8 g (81% af det teoretiske) 3,5-dimethoxy-4-(methylthio)benzoesyremethylester i form af farve- 25 U4418 løse krystaller, smeltepunkt 86 - 88°C.
Til en til 0°C afkølet opløsning af 150 g natriumdimethoxyethoxy-alanat (70% i toluen) i 150 ml toluen dryppes 50 g morpholin i 200 ml toluen. Den klare opløsning efteromrøres ved 0°C og sættes derefter dråbevis under omrøring til en til -20°C afkølet opløsning af 30 g 3,5-dimethoxy-4-(methylthio)benzoesyremethylester i 700 ml toluen. Der omrøres i yderligere 5 timer. Der tildryppes derefter langsomt 100 ml vand, 100 ml 3N saltsyre tilsættes, og faserne skilles i skilletragt. Den vandige fase ekstraheres 2 gange med ethylacetat, medens de organiske faser vaskes med kogsaltopløsning og tørres over natriumsulfat. Ved inddampning af opløsningen fås 26 g af en gul olie, som gennemkrystalliserer og efter omkrystallisation af ethylacetat/pentan giver 21 g (78% af det teoretiske) 3,5-dimethoxy-4-(methylthio)benzaldehyd, smeltepunkt 54 - 56°C.
Eksempel 8.
Ved at gå frem analogt med eksempel 7 omdannes 21,1 g 4-amino-3,5--dimethoxybenzoesyremethylester til 19 g (68% af det teoretiske) S- [4- (methoxycarbonyl)-2,6-dimethoxyphenyl]-O-ethyldithiocarbonat, smeltepunkt 84 - 86°C, og dette omsættes i et udbytte på 90% af det teoretiske videre til dannelse af 3,5-dimethoxy-4-ethylthio-benzoesyremethylester, smeltepunkt 50 - 52°c.
Til en ved 0°C omrørt opløsning af 10,8 g 3,5-dimethoxy-4-(ethyl-thio)benzoesyremethylester i 100 ml absolut ether dryppes i løbet af 10 minutter 120 ml af en 20%'s diisobutylaluminiumhydridopløs-ning i hexan. Der videreomrøres ved 0 - 5°C i 2 timer, efter langsom tildrypning af 100 ml vand tilsættes 150 ml 3N saltsyre, og blandingen optages i ether og vaskes neutral. Opløsningen tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdampes, den som remanens vundne gule olie (11,2 g) optages i 100 ml methylenchlorid, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i nærværelse af 15 g man-gandioxid. Efter 3 timers forløb tilsættes yderligere 15 g mangan-dioxid. Der omrøres derpå i 3 timer, filtreres gennem et filterhjælpemiddel på basis af diatoméjord, og filtratet inddampes. Re- 144418 26 manensen giver, efter krystallisation af ether/pentan, 9,2 g (96,5% af det teoretiske) 3,5-dimethoxy-4-(ethylthio)benzaldehyd i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 38 - 39°C.
Eksempel 9.
Til en suspension af natriummercaptid fremstillet ud fra 35,5 g 55%'s natriumhydriddispersion i mineralolie og 270 ml dimethylfor-mamid og 39,6 g methylmercaptan i 190 ml dimethylf ormamid sættes under nitrogenatmosfære, omrøring og afkøling med isvand ved 15 -30°C portionsvis 48 g 3,5-dibrom-4-nitrobenzoesyreethylester.
Blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur og hældes ud i 4 liter vand, de udfældede krystaller sammenhældes med etherekstrak-terne af filtratet, og opløsningsmidlet afdampes. Ved omkrystallisation af remanensen af ether/petroleumsether fås 10,2 g 3,4,5-tris-(methylthio)benzoesyreethylester. Det under oparbejdningen vundne vandige filtrat afkøles og indstilles på pH-værdi 2 med koncentreret saltsyre, og det faste materiale isoleres ved sugefiltrering og tørres. Ved forestring med ethanol/HCl fås 28 g af en blanding af 3-brom-4,5-bis-(methylthio)benzoesyreethylester og 3,4,5-tris--(methylthio)benzoesyreethylester (vægtforhold ca. 1:1), som op-spaltes ved søjlechromatografi på silicagel og med methylenchlorid som elueringmiddel. Der fås 13,8 g (32% af det teoretiske) 3-brom--4,5-bis-(methylthio)benzoesyreethylester, smeltepunkt 69 - 71°G, og 12,8 g (altså ialt 23 g, 60% af det teoretiske) 3,4,5-tris-(me-thylthio)benzoesyreethylester, smeltepunkt 89 -93°C.
Ved forestring af blandingen med methanol/HCl og oparbejdning på analog måde fås 3-brom-4,5-bis-(methylthio)benzoesyremethylester, smeltepunkt 105 - 106°C, og 3,4,5-tris-(methylthio)benzoesyreme-thylester, smeltepunkt 122 - 124°C.
27 144418
Ved at gå frem analogt med eksempel 8 reduceres derefter 24,1 g 3.4.5- tris-(methylthio)benzoesyremethylester i 58%'s udbytte til 3.4.5- tris-(methylthio)benzaldehyd, smeltepunkt 160 - 161°C.
Ved en anden udførelsesform fremstilles 3,4,5-tris(methylthio)ben-zoesyremethylester på følgende måde:
Til en suspension af natriummercaptid fremstillet ud fra 20,7 g 55%'s natriumhydriddispersion (i mineralolie) i 160 ml dimethyl-formamid og 27 ml methylmercaptan i 110 ml dimethylformamid sættes ved 15 - 25°C under nitrogenatmosfære og under omrøring og afkøling med isvand portionsvis 28 g 4-nitro-3,5-dibrombenzoesyreethylester. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer og inddampes til tørhed ved 45°C og under højvakuum, og der sættes 750 ml vand til remanensen og ekstraheres 5 gange med hver gang 150 ml ether. Etherekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Af remanensen fås efter omkrystallisation af varmt n-heptan 16,5 g (75% af det teoretiske) 3,4,5-tris-(methylthio)benzoesyreethylester, smeltepunkt 90 - 92°C.
Eksempel 10.
En blanding af 22 g 4-amino-3,5-dibrombenzoesyreethylester, 100 ml eddikesyre og 14,4 g 2,5-diethoxytetrahydrofuran holdes i 1 time ved 100°C og inddampes derefter under reduceret tryk. Den mørke remanens optages i ethylacetat, og opløsningen vaskes først med na-triumhydrogencarbonatopløsning, derefter med kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Af ether/petroleums-ether fås 20 g (60% af det teoretiske) 3,5-dibrom-4-pyrrolo-benzoe-syreethylester, smeltepunkt 106 - 107°C. 18,5 g af denne forbindelse i 40 ml varmt dimethylformamid dryppes til en ved stuetemperatur omrørt opløsning af methylmercaptid (fremstillet ud fra 6 g na-triumhydrid og ca. 15 g methylmercaptan i dimethylformamid) i 100 ml dimethylformamid. Der efteromrøres i 16 timer ved stuetemperatur, inddampes, optages i ethylacetat, indstilles på pH-værdi 2 med saltsyre, vaskes med en mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes igen. Remanensen forestres i ethanol/HCl. Opløsningen inddampes. Remanensen opløses i ether, og efter tilsætning af hexan fås 8,8 g (57% af det teoretiske) krystallinsk 3,5--bis-(methylthio)-4-pyrrolo-benzoesyreethylester, smeltepunkt 108 -109°C.
28 m 418 På analog måde med eksempel 8 reduceres 21 g 3,5-bis-(methylthio)--4-pyrrolo-benzoesyreethylester i et udbytte på 67% af det teoretiske til 3,5-bis-(methylthio)-4-pyrrolo-benzaldehyd, smeltepunkt 146 - 148°C.
Eksempel n.
Til en ved 0°C omrørt suspension af 4,7 g natriumhydrid (50%), som ved 2 ganges vask med pentan er befriet for olien, i 100 ml dime-thylformamid sættes dråbevis 6,2 ml (5,0 g) methylmercaptan. Efter 15 minutters forløb tildryppes 12,25 g 3,5-dimethoxy-4-brombenzaldehyd i 50 ml dimethylformamid. Den brune opløsning, der klarer op, omrøres i 1/2 time ved stuetemperatur og hældes ud på isvand, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, kold IN saltsyreopløsning og mættet kogsaltopløsning og tørres over natriumsulfat, og efter afdampning af opløsningsmidlet fås som remanens en gul olie, som krystalliseres af methanol. Udbytte 8,9 g (84% af det teoretiske) 3,5-dimethoxy-4-(methylthio)benzaldehyd, smeltepunkt 55 - 56°C.
Eksempel 12,
Til en opløsning af 23 g 85%'s kaliumhydroxid i 190 ml ethanol dryppes 27,3 g l-methyl-3,4-dithiophenol (fremstillet ud fra 4-methylanthranilsyre ifølge Synthesis 1976, 471) i 110 ml ethanol i løbet af 20 minutter. Til. opløsningen sættes efter 45 minutters forløb 49,6 g methyljodid i 70 ml ethanol, det efter 30 minutters omrøring udfældede Kl frafiltreres, ethanolet afdampes, og det resulterende 3,4-bis-(methylthio)toluen destilleres ved 95 - 98°C/ 1 mm Hg. Udbytte 30,0 g (93% af det teoretiske), smeltepunkt 38 -39°C efter krystallisation af heptan.
Til en opløsning af 27 g 3,4-bis-(methylthio)toluen i 20 g N-me-thylformanilid dryppes ved 15 - 20°C 21,6 g phosphoroxychlorid, og opløsningen omrøres i 24 timer ved 55 C. Til reaktionsblandingen sættes en yderligere suspension af 9,6 g N-methylformanilid og 10,8 g phosphoroxychlorid, og der omrøres i yderligere 24 timer

Claims (3)

29 14441 δ ved 55°C. Til den afkølede blanding sættes vand, der ekstraheres med ether, de samlede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed, og remanensen chromatograferes med benzen på silicagel. Der fås 14,7 g 3,4-bis-(methylthio)-6-methylbenzaldehyd, som efter krystallisation af heptan smelter ved 51 - 52°C. På analog måde fås 1,2-bis(methylthio)benzen ud fra 1,2-dithiophe-nol i et udbytte på 83% af det teoretiske, og produktet omdannes i et udbytte på 39% af det teoretiske til 3,4-bis(methylthio)benz-aldehyd, smeltepunkt 50°C. Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidiner med den almene formel I R1 NH2 Yjul N NH2 R3 R4 1. hvor R betegner hydrogen eller C, ,-alkyl; R betegner hydrogen; og 3 4 R og R betegner C-^g-alkylthio, eller 1 2 4 3 R betegner hydrogen; R og R betegner C^g-alkylthio; og R betegner C^_g-alkoxyf C^_g-alkylthio eller pyrrolo, eller X 2 3 4 R betegner hydrogen; R betegner C1_g-alkoxy; og R og R4 betegner C^_g-alkylthio, eller 30 144418 R1 betegner hydrogen; R2 og R4 betegner C-^g-alkoxy; og R3 betegner C^_g-alkylthxo, carboxy-C^_g-alkylthio eller cyano-C^_g-alkylthio, eller fysiologisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at man a) kondenserer en forbindelse med den almene formel II R1 R^yj>N^vCH2-Z J R4 12 3 4 hvor R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning/ Z betegner en gruppe -C(CN)-CH-Y eller -CH(CN)CH(OR3)_, Y betegner en fra- 5 Å spaltelig enhed/ og R betegner C^_g-alkyl, 2-C^_g-alkoxyethyl, 2-phenoxyethyl eller 2-benzyloxyethyl, eller de to grupper R3 tilsammen betegner C1_g-alkylen, med guanidin eller et guanidinsalt, eller b) reduktivt eliminerer substituenten X fra en forbindelse med den almene formel III . R1 NH2 J 111 hvor X betegner halogen, og R1, R2, r3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, eller 31 144418 c) til fremstilling af en forbindelse méd den alniene formel 1-1 R1a NH2 ^rci ^ R4a 1 *» 2 3 ^ S hvor R betegner hydrogen eller C^_g-alkyl, og R og R betegner C1_g-alkylthio, omsætter en substitueret pyrimidin med den almene formel IV nh2 ' I IV ^NH2 hvor R6 betegner C^g-alkoxy (fortrinsvis methoxy) , benzyloxy, hydroxy eller halogen, med en forbindelse med den almene formel V R 1 a λ rj R3a i^4a hvor Rla, R3a og R4a har den ovenfor anførte betydning, og, om ønsket, omdanner den vundne forbindelse ,til ..et fysiologisk tolerabelt salt deraf. 144418}
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 2,4-diamino-5-ben-zylpyrimidiner med den almene'formel X r1 nh2 γγγχ - ^n^^^nho·' R3 T 2 R4 i ' 2 hvor R4· betegner Hydrogen eller C-^g-alkyl; R betegner hydrogen; og R^ og R4 betegner C1_^-alkylthio, eller 1 o· λ 2 R betegner hydrogen; R og R betegner g-alkylthio; og R be tegner C1_g-alkoxy/ C1_g-alkylthio eller pyrrole, eller 1 2 3 4 r betegner hydrogen; R betegner c^_g-alkoxy; og R og R betegner C^g-alkylthio, eller 1 2 4
3 R betegner hydrogen;· R .og R. betegner C^g-alkoxy; og R betegner C1_g-alkylthio eller carboxy-C1_g-alkylthio, eller fysiologisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at man a) kondenserer en forbindelse med den almene formel II . R1 R\ Jk. xh2-Z r3 I 1 2 3 R4 hvor R , , R3 og R’ har den ovenfor anførte betydning, Z betegner en grgppe -C(CN)-CH-¥ eller -CH(CN)CH(OR5)_, Y betegner en fraspal- 5. c telig enhed, og r betegner C^g-alkyl, eller begge grupper R3 tilsammen befegner C^_g-alkylenf med guanidin eller et guanidinsalt, eller 33 1U418 b) reduktivt eliminerer substituenten x fra en forbindelse med den almene formel III H R1 nh2 Ti i 111 R4 12 3 4 hvor X betegner halogen, og R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, eller c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 1-1 omsætter en substitueret pyrimidin med den almene formel IV nh2 R xx tv ^NH2 hvor R betegner C^_g-alkoxy (fortrinsvis methoxy), benzyloxy, hydroxy eller halogen, med en forbindelse med den almene formel V R 1 a jT R^a] r42 Xd. 33 4s hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og, om ønsket, omdanner den vundne forbindelse til et fysiologisk tolerabelt salt.
DK500178A 1977-11-10 1978-11-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner DK144418C (da)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK299180A DK144698C (da) 1977-11-10 1980-07-10 2,4-diamino-6-halogen-5-benzylpyrimidiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner
DK299080A DK299080A (da) 1977-11-10 1980-07-10 Benzaldehydderivater

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU78487 1977-11-10
LU78487 1977-11-10
CH977678 1978-09-19
CH977678 1978-09-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK500178A DK500178A (da) 1979-05-11
DK144418B true DK144418B (da) 1982-03-08
DK144418C DK144418C (da) 1982-08-09

Family

ID=25705315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK500178A DK144418C (da) 1977-11-10 1978-11-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner

Country Status (22)

Country Link
EP (3) EP0032395B1 (da)
JP (1) JPS5476586A (da)
AR (2) AR228423A1 (da)
AT (1) AT359070B (da)
AU (1) AU527943B2 (da)
BR (1) BR7807425A (da)
CA (1) CA1108611A (da)
DE (1) DE2847825A1 (da)
DK (1) DK144418C (da)
ES (2) ES474921A1 (da)
FI (1) FI783368A7 (da)
FR (4) FR2422647A1 (da)
GB (3) GB2086882B (da)
GR (1) GR71725B (da)
IL (1) IL55869A (da)
IT (1) IT1100210B (da)
MC (1) MC1222A1 (da)
NL (1) NL7811170A (da)
NO (1) NO783775L (da)
PH (1) PH15918A (da)
PT (1) PT68773A (da)
SE (1) SE7811593L (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1138146B (it) * 1981-08-11 1986-09-17 Proter Spa Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina
FR2516081B1 (fr) * 1981-11-09 1987-05-29 Wellcome Found Synthese de benzylpyrimidines et produits intermediaires pour cette synthese
DE3304202A1 (de) * 1983-02-08 1984-08-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von aromatischen aldehyden
DE3603577A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
EP0639075A1 (en) * 1990-11-14 1995-02-22 Chiron Corporation Specific inhibition of dihydrofolate reductase and compounds therefor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2165362A1 (de) * 1970-12-29 1972-07-27 Nisshin Flour Milling Co. Ltd., Tokio .-Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
NL7200058A (da) * 1971-01-21 1972-07-25
IL38276A (en) * 1971-12-01 1976-09-30 Plantex Ltd Process for the preparation of 2,4-diamino-5-substituted benzylpyrimidines
BE798724A (fr) * 1973-04-26 1973-08-16 En Abrege Socechim Soc Et Chim Nouveaux composes chimiques
DK136470B (da) * 1973-11-08 1977-10-17 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinderivater eller salte deraf.
CH605828A5 (da) * 1974-12-24 1978-10-13 Hoffmann La Roche
DE2635765C3 (de) * 1976-08-09 1979-02-08 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin

Also Published As

Publication number Publication date
FR2422647A1 (fr) 1979-11-09
EP0035624A3 (en) 1981-09-23
EP0035624B1 (de) 1984-07-04
DK144418C (da) 1982-08-09
GB2087378B (en) 1983-01-06
AU527943B2 (en) 1983-03-31
FR2422632A1 (fr) 1979-11-09
GB2087378A (en) 1982-05-26
SE7811593L (sv) 1979-05-11
GB2007669B (en) 1982-10-20
FR2422404A1 (fr) 1979-11-09
FR2422647B1 (da) 1983-02-04
GB2086882A (en) 1982-05-19
IL55869A0 (en) 1979-01-31
GB2086882B (en) 1982-12-15
FR2422648B1 (da) 1983-02-04
ES481038A1 (es) 1980-04-01
EP0003212A1 (de) 1979-08-08
NL7811170A (nl) 1979-05-14
AU4132378A (en) 1979-05-17
EP0003212B1 (de) 1982-03-17
AR222831A1 (es) 1981-06-30
ATA803378A (de) 1980-03-15
BR7807425A (pt) 1979-07-24
GB2007669A (en) 1979-05-23
AR228423A1 (es) 1983-03-15
IL55869A (en) 1983-05-15
NO783775L (no) 1979-05-11
DE2847825A1 (de) 1979-05-17
EP0032395A1 (de) 1981-07-22
EP0032395B1 (de) 1983-03-23
EP0035624A2 (de) 1981-09-16
AT359070B (de) 1980-10-27
FI783368A7 (fi) 1979-05-11
FR2422648A1 (fr) 1979-11-09
PT68773A (en) 1978-12-01
MC1222A1 (fr) 1979-07-20
GR71725B (da) 1983-06-22
FR2422404B1 (da) 1983-02-04
DK500178A (da) 1979-05-11
PH15918A (en) 1983-04-22
IT1100210B (it) 1985-09-28
CA1108611A (en) 1981-09-08
ES474921A1 (es) 1979-12-01
FR2422632B1 (da) 1983-02-04
JPS5476586A (en) 1979-06-19
IT7829638A0 (it) 1978-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82696B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pteridiner.
DK144418B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
Bryant et al. A large scale synthesis of 3‐chloro‐5‐methoxypyridazine
KR100233068B1 (ko) 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법
CA2087880C (en) N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines and process for their production
DK146625B (da) 2-halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin
Kojima et al. One‐step preparation of 3‐alkoxypyrazine‐2‐carbonitriles from pyrazine‐2, 3‐dicarbonitriles and related reactions
US4254286A (en) Benzaldehyde compounds
IE911180A1 (en) Process for preparing pyridine and quinoline derivatives
US4424170A (en) Halostilbene sulfonates useful as starting materials for making fluorescent whitening agents of the 4,4&#39;-distyrylbiphenyl series
US4385179A (en) Process for preparing N-pyrrolyl-pyridazineamine derivatives
Manske et al. The Alkaloids of Fumariaceous Plants. XLVI. The Structure of Glaucentrine
US4775756A (en) 5-(4-amino-3,5-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-barbituric acid
EP0001633A1 (en) Processes for preparing tri-heterocyclic substituted methanes and their conversion into further intermediates useful in the preparation of pharmacologically active compounds
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
WO1997021653A1 (en) Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives
Pochat et al. Synthesis and experimental anti-tumor activities of 6-alkyl (or aryl) thio 5-deazapteridines
US5286861A (en) Process for preparing uracil derivatives
DK144698B (da) 2,4-diamino-6-halogen-5-benzylpyrimidiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner
Joshi et al. A 6‐bromocoumarin analog of chloramphenicol
US20040254181A1 (en) Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives
SK283285B6 (sk) Spôsob výroby substituovaných derivátov pyrimidínu
DK146510B (da) 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-phthalimido-6,7-dimethoxyquinazolin til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin
EP1115717A1 (en) 3-(hydroxymethyl)chromen-4-ones and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed