DK144698B - 2,4-diamino-6-halogen-5-benzylpyrimidiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner - Google Patents

Description

1 144698

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2,4-diamino-

6-halogen-5-benzylpyrimidiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner med den almene formel I

R1 NH2 □ 2 . ..

R4

1 2 hvor R betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer; R

3 4 betegner hydrogen; og R og R betegner C^_g-alkylthio; eller ] 2 4 3 R betegner hydrogen; R og R betegner C^_g-alkylthio; og R betegner C1_g-alkoxy, C1_g-alkylthio eller pyrrolo, eller 1 2 3 4 R betegner hydrogen; R betegner C^g-alkoxy; og R og R betegner C^_g-alkylthio, eller 1 2 4 3 R betegner hydrogen; R og R betegner C^_g-alkoxy; og R betegner C^_g-alkylthio, carboxy-C^_g-alkylthio eller cyano-C^_g-alkylthio, eller fysiologisk tolerable salte deraf, hvilke mellemprodukter

er ejendommelige ved, at de har den almene formel III

R1 nh2 k il /y χ','ΛΝτ\Νη2 R4

2 Uå69C

12 3 4 hvor X betegner halogen, og R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning.

Eksempler på C^g-alkyl er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl og hexyl, af hvilke methyl og ethyl foretrækkes.

Som halogensubstituenter skal især nævnes chlor, brom og iod, af hvilke chlor og brom foretrækkes.

En særlig foretrukken forbindelse med formlen III er 2,6-diamino- 4-chlor-5-(3,5-dimethoxy-4-methylthiobenzyl)pyrimidin.

Fremstillingen af forbindelserne III kan foretages på i og for sig kendt måde ud fra tilsvarende 2,6-diamino-4-hydroxy-5-benzylpyri- midiner med den almene formel XII (reaktionsskema I) ved omsætning med et phosphoroxyhalogenid. Forbindelserne XII kan fremstilles ud fra på tilsvarende måde substituerede aldehyder med formlen VIII i analogi med kendte fremgangsmåder som illustreret i reaktionsskema 1 4 I. For aldehyderne med formlerne VIII (hvor R - R har den samme betydning som angivet i forbindelse med forbindelserne med formlerne III og I) drejer det sig om hidtil ukendte forbindelser (bortset fra 3,4-bis(methylthio)benzaldehyd), som er omhandlet i dansk patentansøgning nr. 2990/80, og hvis fremstilling ud fra kendte forbindelser er sammenfattet i reaktionsskemaerne II - V.

Ved reduktivt at eliminere substituenten X, som fortrinsvis er et chlor- eller bromatom, kan forbindelser med den almene formel III omdannes til farmakologisk virksomme 2,4-diaminobenzylpyrimi-diner med formlen I.

, 144698 3

Reaktionsskema I R1

R\ /CH0 _/CN

TT ^ Hi /Xn. \ COOEt r3 I VIII X.

R4 >>'X% R1 1 COOEt R3

. IX

R4 eller

NaBH.

4 R1 /"CN R1

H2Q

R\ Tv LCr. R\ Jsv ^CN

N,^' \ / ^“Cl oOOci n/ /'X .j X COOEt R3 J R3

„4 NH2 r4 XI

ri^-N

+ i f , Ί / Guanidin R1 nh2 * r2 V'YV' i P°*3 I | xii _i-*. in RTTf Η0^Τ^'χΛΧ·ΝΗ2 li4 4 144B93

Reaktionsskema II

Jr — Jf-

Br S—AI kyl 1 * H3C— ch3 r1 s Jycho

J L J III

CH3 s—AI kyl i tir,,

H3c—Y

• CH3 S AI kyl

Hydrolyse

Jr- 3—A1 kyl

Alkylering ir- y eller 5-Alkyi VIII_2 5 144698

Reaktionsskema III

Sf'V5??SV'CH0 & Aikyi-Ss^SNXHO

jj ^ S Alkyl l^n 171 I .flji i

Br I

.Ae2>^ S—AI kyl

ζπτ S

J>-

Alkyi—Sv^^TV^-CHC) H3C i ' X T CH3 1

Alkyl—q* !-««„ ‘Tyv· rai-3a XXJI ix

H3C—tjT

θΓΝ^ί\^.ΟΟΟΕ( CH3 S—Alkyl 02n'^5V^ ^7111

Br Δ 1. ®3—AI kyl

AI kyl—S« XHO

i2·8"· j ry x

Al!(y|—S\^\^CH0 h3c— I J CH3 s—Alkyl

Alkyl—S-^N^ I 'V'Xt.

S a i kyl Hydrolyse THI- 3b ^N^p·

AI kyl—S

J XI

HS^ S—AI kyl 6 144690 g δ\ i Φ i κΟ co I i £ £ < < ,1 &*- V>'· ? X = i / 1 “ 1«=^ > < 5 o H i I 4J i I §8 “at tu φ 'S (§-"7 c < « S J & to >i ' O $ to τί Η Ό N ^ C P ·Η W (O 3 2 o’ ^ <8 ^ § s s=H .

S I ^ h I

“ rvl „ < Ku H b i/r°§ 1 _/ ·: „ I & f~\ x” V i f-ο tS g I ^ i 5 4? 8 ^ III -* Ό π O «£ , (T)

Sm f o S Λ = Q

\x mS o v o ν'* ff! ^ hJ»— hJ i

3 2 ra CO O CO

O" = i i l· I* t jr < < < 144698 7

Reaktionsskema V

Alkyl—CHO „ S-Alky' Alky'-°V^|/CH0 S—Alkyl ^ § .

H3c—N ^Cl ch3 A,ksy'^>^VCH0 XXI11 GH3 S—AI kyl Δ

A'o'~°'V^rvV'CHO

li i il

h3c—XXVI

CH3 s—Alkyl

Hydrolyse " A1 k yl—°\>^VN^'CH0

hs'^:y/J XXVII

s—Alkyl

Alkylering AI k y i—0>^/^v.CH0

Aikyi_5^y^ vn:-4 S—Alkyl 8 144698

Den reduktive eliminering å£ halogenstornet X Jean foretages på i og for sig kendt måde ved behandling af en forbindelse III med egnede reduktionsmidler såsom zink i iseddike, amalgameret zink i natriumhydroxidopløsning eller ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærværelse af en ædelmetalkatalysator såsom palladium, i et inert opløsningsmiddel såsom ethanol.

Fremstillingen af forbindelserne med formlen I ud fra forbindelserne med formlen III er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 5001/78.

Forbindelserne med formlen I og salte deraf er antibakterielt virksomme. De hæmmer den bakterielle dihydrofolsyrereduktase (DHFR) og potenserer desuden virkningen af sulfonamider og andre dihydrofol-syresyntetasehæmmere. Kvantitativt udmærker forbindelserne med formlen I sig i forhold til kendte forbindelser ved at have lavere 50%'s hæmningskoncentration af den bakterielle DHFR (dihydrofolsyrereduktase), f.eks. fra Escherichia coli, og ved væsentligt højere Q-værdier (50%* s hæmning af DHFR i rotter/50%'s hæmning af DHFR fra Escherichia coli), som er et mål for selektiviteten ved hæmningen af den bakterielle DHFR, samt ved at have ringe toxicitet.

Data, som illustrerer den antibakterielle virkning af nogle repræsentative forbindelser med formlen I, er sammenfattet i nedenstående tabel I. I tabellen er endvidere indsat værdier for de præliminære toxiciteter samt de tilsvarende værdier for de strukturelt nærmestliggende, anerkendt godt virkende forbindelser (trimethoprim, diaveridin og ormetoprim).

9 144698 -------;- μ ~ 8 «Ptn οο οοοο o o o o inoo

C<D,*-U 000000.00 00 fA O O

o o o o o o 1 o o O o I o .=*· e-Ha»« la la ' la la la ia ia ia ia la om^t

A A A A A A A A. yN m A

æ x u cd ίΗ O Q 0) Λ +> B ft iw cd

LA CO OJ LA Cd r-l ON O

4h H fAiHt^^-LA-HOJCUCAO LA ON C*- Η ·ν·»·\·»·Ν·>·»·\«Η "N *t ·« ·ι

I X OOOOOOJOOOrHr-l OOVO

Λ a -Η - ^ Η U) Ο - 05 .0 t» fe

OB.· tn Q B

LA

ΓΑΓΑΓΑΚλίΑΐΛΓΑίΑΒ tA iA (AtAfA BBBBBBBBCVJBB BBB

Pi OOOOOOOOOOO o o o OOCOCOCOOCOOOCOCO ooo H ’

H B

<U B O

Λ O i

Cd IA O -=}-

EH ΙΑ B IA IA _—„ O JA «ά ΓΑ1ΑΓΑ IA IA IA

m B OJ B B p fl IB OJBBB BBB

PJ O O O O Cd O B O O O OOO

COCOOCOSBCOOCOCO CO ooo I o —

I - I

CO CO

IA

fAIAfAIAfACAfAlAB tA

cn BBBBBBBECd B

Pi ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΒΒ OBB

OOCOCOCOOOOO O

Η A rA

Pi BBBBB.BBBBBB BB B

O O

H t C E

SS o 5 b ή α a? u o II i > » tig

So f a o o <u fe g __ ___L- 10 144698

Forbindelserne med formlen I udmærker sig i forhold til de kendte forbindelser ved at have en større hæmningsaktivitet over for DAFR fra Escherichia coli og/eller ved at have ringere toxicitet. Ulempen ved ringere hæmning af DHFR (2,1) overkompenseres af den for- 3 bindelse, hvor R er S-CI^-COOH, ved den væsentligt bedre vand-opløselighed.

På grund af den særlig gode virkning, som disse forbindelser udviser, er foretrukne forbindelser med formlen I 2,4-diamino-5--[3>5-dimethoxy-4-(methylthio)benzyl]pyrimidin) og 2,4-diamino--5-[4-(ethylthio)-3,5-dimethoxybenzyl]pyrimidin eller fysiologisk tolerable salte deraf, og disse forbindelser kan fremstilles ud fra de foretrukne forbindelser med formlen III, nemlig 2,6-dia-mino-4-chlor-5-(3,5-dimethoxy-4-methylthiobenzyl)pyrimidin og 2,6-diamino-4-chlor-5-(3,5-dimethoxy-4-ethylthiobenzyl)pyrimidin.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempel.

Eksempel.

En blanding af 10,6 g 3,5-dimethoxy-4-methylthiobenzaldehyd, 6,2 g cyaneddikesyreethylester og 2 dråber piperidin opvarmes til 120°C i en åben kolbe under omrøring 190 minutter, hvorefter blandingen afkøles og omkrystalliseres af ether/n-heptan. Udbyttet af a-cyano--3,5-dimethoxy-4-methylthiokanelsyreethylester, andrager 12,0 g (80% af det teoretiske), og forbindelsen smelter efter krystallisation af ethanol ved 98 - 100°C.

Til en suspension af 6,0 g a-cyano-3,5-dimethoxy-4-methylthioka-nelsyreethylester i 130 ml ethanol og 2 dråber IN natriumhydroxidopløsning sættes tinder omrøring 0,23 g natriumborhydrid, hvorved der dannes en opløsning. Efter 30 minutters forløb afdampes etha-nolet ved 40°C under vandstrålevakuum, remanensen optages i ether, og opløsningen vaskes med vand og filtreres gennem silicagel. Der fås 5,0 g (79,1% af det teoretiske) a-cyano-3,5-dimethoxy-4-methyl-thio-hydrokanelsyreethylester i form af en farveløs olie.

Ved et andet forsøg hydrogeneres en opløsning af 3 g a-cyano-3,5--dimethoxy-4-methylthiokanelsyreethylester i 250 ml methanol og 500 mg 5%'s palladium/kul i 24 timer under atmosfæretryk og ved stue- 11 temperatur. Ved sædvanlig oparbejdning isoleres 3,0 g (~100% af det teoretiske) a-cyano-3,5-dimethoxy-4-methylthio-hydrokanelsyre- ethylester.

144 S 98

Til en opløsning af 0,7 g natrium i 60 ml absolut ethanol sættes 2,7 g guanidinhydrochlorid. Efter 30 minutters forløb filtreres suspensionen, og til filtratet sættes 4,5 g a-cyano-3,5-dimethoxy--4-methylthio-hydrokanelsyreethylester. Reaktionsblandingen koges i 18 timer under tilbagesvaling og inddampes til tørhed, og remanensen opslæmmes med vand og ekstraheres 3 gange med 200 ml ethyl-acetat. Ekstrakten inddampes, og remanensen krystalliseres af methanol. Der fås 1,8 g (38,5% af det teoretiske) 2,6-diamino-5-(3,5--dimethoxy-4-methylthiobenzyl)-4-pyrimidinol, smeltepunkt 213 -215°C.

Til en suspension af 0,96 g 2,6-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methy1-thiobenzyl)-4-pyrimidinol i 7,6 g phosphoroxychlorid sættes under omrøring dråbevis 0,73 g dimethylanilin. Blandingen koges under omrøring i 4 timer, og ca. halvdelen af den overskydende mængde phosphoroxychlorid afdestilleres under reduceret tryk. Til resten sættes ca. 10 g is. Suspensionen lades derefter henstå ved stuetemperatur i 36 timer og indstilles på pH-værdi 10 med koncentreret ammoniakopløsning. Den resulterende suspension befries for dimethylanilin ved vanddampdestillation. Efter afkøling af den vandige suspension isoleres det faste råprodukt ved sugefiltrering, opløses i benzen/methanol i forholdet 1:4 (v/v) og filtreres gennem silicagel. Efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres det resulterende 2,6-diamino-4-chlor-5-(3,5-dimethoxy-4-methy1-thiobenzyl)pyrimidin med methanol, smeltepunkt 218 - 221°C.

Til en opløsning af 167,7 mg 2,6-diamino-4-chlor-5-(3,5-dimethoxy--4-methylthiobenzyl)pyrimidin i 1,6 ml iseddike og 10 mg kviksølv-II--chlorid i 0,2 ml vand sættes 150 mg zinkpulver. Blandingen koges under tilbagesvaling natten over og under omrøring. Den resulterende opløsning filtreres varmt, og det ikke-omsatte zink eftervaskes med 0,5 ml iseddike. Filtratet fortyndes med 2 ml vand og indstilles på alkalisk reaktion med koncentreret ammoniakopløsning under afkøling. Suspensionen ekstraheres 3 gange med 5 ml ethylacetat, ekstrakten tørres og inddampes, og remanensen omkrystalliseres af

Claims (1)

12 144698 methanol. Der fås 148 mg 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methyl-thiobenzyl)pyrimidin, smeltepunkt 231 - 232°C. Patentkrav. 1. 2,4-Diamino-6-halogen-5-benzylpyrimidiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner med den almene formel I . R1 2 3 nh2 jY i R4 eller fysiologisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at de har den almene formel III X nh2 XJ Λλ ” -r3 γ u ^nh2 R4 hvilke formler X betegner halogen, og enten R1 betegner hydrogen 2 3 3 eller alkyl med 1-6 carbonatomer; R betegner hydrogen; og R' og 4 R betegner alkylthio med 1-6 carbonatomer; eller