DK142909B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyreamider eller salte deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆ66ELSESSKRIFT 1 42909 VIS' DANMARK (61) ,nt CI·3 ? II II***'* C 07 D 213/40 «(21) Amøgning nr. j>6&\/jb (22) Indlever« den 9· Jul. 1 974 (24) løbødtg 9. jul. 1974 (44) Anseg ni ngen fremlagt og

fremlaeggelsesskriftet offentliggjort den 23» fet). 1 98I

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Priont« beger« fra den

10. Jul. 197¾ 10019/73, CH

(71) CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel, CH.

(72> Opfinder: Pier Giorgio Ferrini, Im RehwechBel 22, Binnlngen, CH: Geor= ges Haas, Kerngartenstrasse 15, Oberwil, CH: Alberto Rossi, Buend= tenweg 30, Oberwil, CH.

(74) Fuldmegtig und« sagens behandling:

Dansk Patent Kontor ApS.

(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-5-sulfamoyl-benzoe*» syreamider eller salte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyreamider med den almene formel ^.alk C0-N \-R2 \au/ f^/W-NHR2 (I)

R1 I

Ν-023-1^/ R1 hvori R1 er c^-C^alkyl, R2 er eventuelt med halogen, trifluormeth-yl, C1-C4-alkyi eller C-j-C^alkoxy substitueret phenyl-C1-C4-alkyl 2 142909 eller eventuelt med C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy substitueret pyridyl-C^-C^-alkyl, og alk er C2-C^-alkylen, der skiller nitrogenatomerne med 2 eller 3 C-atomer, eller salte deraf.

Grupperne kan være ens eller forskellige; det samme gælder grupperne alk.

C^-C^-alkyl er i vilkårlig stilling bundet n-, sek.- eller tert.-butyl, isobutyl, isopropyl, n-propyl eller specielt ethyl eller methyl.

Halogen er især fluor, brom eller fremfor alt chlor.

C-alkoxy er i vilkårlig stilling bundet n-, sek.- eller tert.-butoxy, isobutoxy, isopropoxy, n-propoxy eller specielt ethoxy eller methoxy.

I gruppen I? indeholder den aliphatiske del 1 til 4 C-atomer, og den kan være ligekædet eller forgrenet, fortrinsvis 1- eller 2-stil- ling, og være bundet i vilkårlig stilling. Eksempler på foretruk- 2 ne aryllavalkylgrupper R er fremfor alt arylmethyl, 2-aryl-l-meth-yl-ethyl, 3-arylpropyl, 2-aryl-2-methyl-ethyl og 2-arylethyl, hvorved der som arylgruppe kommer eventuelt som ovenfor nævnt substitueret phenyl eller pyridyl i betragtning, og navnlig 2-methyl- 2-phenyl-ethyl, 3-phenylpropyl, 2-(p-chlorpheny1)-ethyl, 2-(p-methoxy-phenyl)-ethyl, 2-(2-, 3- eller 4-pyridyl)-ethyl, 3-(2-pyridyl)- eller 3-(3-pyridyl)-propyl, benzyl samt 2-phenylethyl.

Grupperne alk kan være ligekædet eller forgrenet og indeholder eventuelt i sidekæden 1 til 2 C-atomer. Som eksempler skal nævnes: butylen-2,3 og specielt butylen-1,2, propylen-1,2 og ethylen.

De omhandlede 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyreamider har værdifulde farmakologiske egenskaber. Således viser de især en tydelig anti-inflammatorisk virkning, hvad der f.eks. kan påvises ved terpentin-pleuritis-prøven på rotter ved peroral indgift af en dosis på 10 til 300 mg/kg, samt fremfor alt en tydelig antinociceptiv (analgetisk) virkning, hvad der f.eks. kan påvises ved eddikesyre- og benzoquin-onvridningsprøven på mus ved peroral indgift af en dosis på 30 til 300 mg/kg. De udmærker sig endvidere, som det f.eks. kan påvises 3 142909 på rotter ved peroral indgift, ved en forholdsvis ringe toksicitet.

De omhandlede 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyreamider kan derfor anvendes som analgetika ved svage til middelstærke smertetilstande af den mest forskelligartede ætiologi.

Forbindelserne 1-[5-(dimethylsulf amoyl)-anthraniloyl]-

4-[3-(p-chlorphenyl)-ethyl]-piperazin I

l_[5_(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-(j3-phenylethyl)-piperazin II

1-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-

4-benzyl-piperazin III

1-[5-(dim ethylsulf amoyl)-anthrani1o y1]-

4-(2-phenylpropyl)-piperazin IV

1- [5- (dimethylsulf alnoyl)-anthraniloyl ]-

4-[(3- (4-pyridyl)-ethyl]-piperazin V

og 1-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-

4-[3-(2-pyridyl)-ethyl]-piperazin VI

blev med hensyn til deres antiinflammatoriske virkning sammenlignet dels med

1-[5-(dimethylsulfamoyl)-2-(hydroxyamino)-benzoyl-4-methyl-piperazin VII

beskrevet i dansk patentansøgning nr.2023/71 og dels med 1-C 5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-

4-ethoxycarbonyl-piperazin VIII

beskrevet i dansk patentansøgning nr.2859/74.

Ved interpleurale injektioner af 0,1 ml terpentin frembringes eksperimentelt en ekssudativ betændelse i pleuraområdet. Efter 3 timer bestemmes rumfanget af ekssudatet. Som mål for den anti-ekssudative virkning af et undersøgelsesstof anvendes forholdet mellem det opsamlede ekssudatrumfang, der fås fra et med stoffet behandlet dyr, og det rumfang, der fås fra dyr i en ubehandlet kontrolgruppe. Undersøgelsesstoffet indgives oralt 60 minutter før terpentininjektionen.

4 142909

Resultaterne fra sammenligningsforsøgene er sammenfattede i nedenstående tabel:

Præparat Terpentinpleuritis

Rotte ED$0_50 (mg/kg p.o.) I 10 II 30 III 100 IV 100 V 30 VI 100 VII 300 VIII indtil 300 uvirksom

Af tabellens værdier ses, at de efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser I til VI med hensyn til antiflam-matorisk virkning er sammenligningsforbindelserne VII (ans. nr.

2023/71) og VIII (ans. nr. 2659/74) tydeligt overlegne ved terpen-tinpleuritis-test på rotter.

Opfindelsen angår fremfor alt fremstillingen af 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyreamider med formlen I, hvori R^ er ens C.-C.- 2 X 4 alkylgrupper, såsom methyl eller ethyl, R er i phenyIdelen eventuelt en eller flere gange med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, halogen og/eller trifluormethyl substitueret phenyl-C^-C^-alkyl eller i pyridyIdelen ved et eller flere C-atom(er) eventuelt med C-^-C^-alkyl og/eller C^-C^-alkoxy substitueret pyridyl-C^-C^-alkyl, og alk er alkylen med 2 til 4 C-atomer, såsom butylen-2,3, butylen-1,2, propylen-1,2 eller fremfor alt ethylen.

Især angår opfindelsen dog fremstillingen af sådanne 5-sulfamoyl- 1 2 anthranilsyreamider med formlen I, hvori R er methyl, R er i phenyldelen eventuelt en eller flere gange med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, halogen og/eller trifluormethyl substitueret phen-yl-C1-C4-alkyl eller i pyridyIdelen ved et eller flere C-atom(er) eventuelt med C^-C^-alkyl og/eller C^-C^-alkoxy substitueret pyrid-yl-C^-C^-alkyl, og alk er 1,2-alkylen med 2 til 4 C-atomer, såsom butylen-1,2, propylen-1,2 eller fremfor alt ethylen.

5 142909

Ganske særligt angår opfindelsen imidlertid fremstillingen af

sådanne 5-sulfamoyl-anthranilsyreamider med formlen I, hvori R

2 5 5 5 er methyl, R er R -methyl, 2-R -ethyl, 2-methyl-2-R -ethyl el- 5 5 ler 3-R -propyl, hvor R er i phenyldelen eventuelt en eller flere gange med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, halogen og/eller tri-fluormethyl substitueret phenyl eller i pyridyldelen ved et eller flere C-atom(er) eventuelt med C^-C^-alkyl og/eller C^-C^-alkoxy substitueret pyridyl, og alk er ethylen.

Specielt angår opfindelsen dog fremstilling af sådanne 5- sulfamoyl-anthranilsyreamider med formlen I, hvori R^ er methyl, R^ er R^ -methyl, 2-R^ -ethyl, 2-methyl-2-R^ -ethyl, 3-R^ -propyl, 5' 5' eller 3-R -prop-2-enyl, hvori R er eventuelt, fremfor alt i m-eller p-stilling, halogeneret, såsom chloreret eller fluoreret, eller C^-C^-alkoxyleret, såsom methoxyleret, phenyl eller er pyridyl, og alk er ethylen, navnlig de i eksemplerne nævnte 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyreamider med den almene formel I.

De omhandlede 2-amino-5-sulfamoylbenzoesyreamider kan fås efter i og for sig kendte fremgangsmåder. De fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Således kan man f.eks. fremstille 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyre-amider med formlen I ved, at man i et 2-nitro-5-sulfamoyl-benzoe-syreamid med formlen alk

/ \ 2 CO-N N-R

I ^alk^ R1 r^S-N02

>v-U

RlX

1 2 hvori R , R og alk har de angivne betydninger, reducerer nitrogruppen .

Reduktionen af nitrogruppen kan gennemføres på i og for sig kendt, især på for analoge reaktioner beskrevet måde, såsom med nascerende 6 142909 hydrogen, f.eks. frembragt ved indvirkning af en stærk syre, såsom et hydrogenhalogenid, fremfor alt saltsyre, svovlsyre eller en lavere aliphatisk carboxylsyre, såsom eddikesyre, på uædle metaller, såsom jern, zink, magnesium eller aluminium, eller med et egnet letmetal-hydrid, såsom lithiumborhydrid eller fremfor alt sulf ureret natrium-borhydrid, eller med hydrogen i nærværelse af en egnet hydreringskata-lysator, såsom palladium på kul, platinoxid eller Raney-nikkel eller Rupe-nikkel, i et under hydreringsbetingelserne inaktivt opløsningsmiddel, om nødvendigt ved forhøjet tryk og/eller forhøjet temperatur.

Derved sker reduktionen af nitrogruppen i afhængighed af reaktionsbetingelserne via en hydroxyaminogruppe, der viderereduceres til en primær aminogruppe. Reduktionen udføres fortrinsvis med nascerende hydrogen i mineralsur opløsning eller med hydrogen ved forhøjet tryk og/eller forhøjet temperatur, fremfor alt ved anvendelse af Rupe-nikkel som katalysator.

Reduktionen kan endvidere tilvejebringes ved behandling med et tilstrækkeligt stærkt reduktionsmiddel, såsom nascerende hydrogen, f.eks. dannet ved indvirkning af en stærk syre, såsom et hydrogenhalogenid, fremfor alt saltsyre, svovlsyre eller en lavere aliphatisk carboxylsyre, såsom eddikesyre, på uædle metaller, såsom jern, zink, magnesium eller aluminium, eller med et egnet letmetalhydrid, såsom lithiumborhydrid eller fremfor alt sulfureret natriumborhydrid.

Man kan også fremstille de omhandlede 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyre-amider ved, at man omsætter et funktionelt derivat af en 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyre med formlen

COOH

JL 2 E>o2s-IJ (iii) R1 hvori R^ har de angivne betydninger, med undtagelse af et amid deraf, med en amin med formlen 7 142909 alk / \ 2 HN N-R (I?) \ /

Nalk 2 hvori Alk og R har de angivne betydninger.

Et funktionelt derivat af en 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyre med formlen III er derved f.eks. et 5-sulfamoyl-isatosyreanhydrid med formlen 0 0 0 vv (Illa)

R1 I

)ll-025-L !J

Ri hvori R·*· har de angivne betydninger.

Omsætningen med aminen med formlen IV kan ske på i og for sig kendt måde, om nødvendigt i nærværelse af et opløsningsmiddel og/eller et, især basisk, kondensationsmiddel og med fordel ved forhøjet temperatur.

Endvidere kan man fremstille de omhandlede 5-sulfamoyl-anthranil-syreamider ved, at man fra et 5-sulfamoyl-anthranilsyreamid med formlen alk CO-N N-R2 , -nhx ' R"^* i ^N-O S- (V) R1 1 2 hvori R , R og alk har de angivne betydninger, og X er en fraspaltelig gruppe, fraspalter X.

8 1A2909 Sådanne fraspaltelige grupper er især ved solvolyse fraspaltelige grupper.

Ved solvolyse fraspaltelige grupper er især ved hydrolyse fraspaltelige grupper, f.eks.acylgrupper, såsom eventuelt funktionelt omdannede earboxylgrupper, f.eks. oxycarbonylgrupper, såsom alkoxycarbonylgrup-per, f.eks. en tert.butoxycarbonylgruppe, en arylsulfonyl-, såsom en benzensulfonylethoxyearbonylgruppe, en arylthio-, såsom en phenyl-thioethoxycarbonylgruppe, eller en ethoxycarbonylgruppe, aralkoxy-carbonylgrupper, såsom phenyllavalkoxycarbonylgrupper, f.eks. en earbo-benzoxygruppe, halogencarbonylgrupper,f.eks. en chlorcarbonylgruppe, endvidere arylsulfonylgrupper, såsom toluensulfonyl- eller brombenzen-sulfonylgrupper, og eventuelt halogenerede, såsom fluorerede, lavere alkanoylgrupper, f.eks. en formyl-, acetyl- eller trifluoracetylgruppe, eller en aroyl-, såsom benzoylgruppe, eller også en cyanogruppe, en sulfinylgruppe eller silylgrupper, såsom en trimethylsilylgruppe.

Solvolysen gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. i nærværelse af hydrolyserende midler, f.eks. i nærværelse af sure midler, såsom en vandig mineralsyre, såsom svovlsyre eller et hydrogenhalogenid, eller organisk syre, f.eks. en egnet carboxylsyre, såsom en a-halogenalkan-carboxylsyre, f.eks. trifluor- eller chloreddikesyre, en organisk sulfonsyre, f.eks. benzen- eller toluensulfonsyre, eller sure ionbyttere, eller i nærværelse af basiske midler, f.eks. alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid, oxycarbonylgrupper, arylsulfonylgrupper og cyanogrupper kan med fordel fraspaltes ved hjælp af sure midler, såsom et hydrogenhalogenid. Særlig egnet er der til f.eks. fraspalt-ning ved hjælp af saltsyre, eventuelt i blanding med eddikesyre. Endvidere kan f.eks. en tert.butoxycarbonylgruppe fraspaltes under vandfrie betingelser ved behandling med en egnet syre, såsom trifluor-eddikesyre.

Endelig kan man også få de omhandlede 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyre-amider ved, at man i et 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyreamid med formlen 9 142909 alk / \ CO-N NH (VI) \ / alk

R\ I

R1 hvori R·*· og alk har de angivne betydninger, selektivt indfører grup-2 pen R .

2

Den selektive indførelse af gruppen R kan ske på i og for sig kendt måde, fortrinsvis ved alkylering, f.eks. ved omsætning med en reak- 2 tionsdygtig ester af en lavere arylalkanol med formlen R -OH, såsom en ester med en organisk sulfonsyre, såsom benzen-, p-brombenzen-, toluen- eller methansulfonsyre, eller med en uorganisk sulfonsyre, såsom fluorsulfonsyre, eller med en stærk uorganisk syre, såsom hydrogenchlorid, -bromid eller -iodid eller svovlsyre.

Omsætningerne med sådanne reaktive estere sker fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, såsom en tertiær organisk base, f.eks. ethyldiisopropylamin, pyridin eller quinolin, eller en uorganisk base, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller et alkali-metalcarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid eller kalium- eller natriumcarbonat. Fortrinsvis gennemføres de ovenfor beskrevne alkyleringsforanstaltninger i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom en alkanol, f.eks. ethanol eller methanol, eller et carbonhydrid, såsom benzen, toluen eller xylen, eller ved omsætning med reaktive estere, f.eks., i en ether, såsom diethylether, tetra-hydrofuran eller dioxan, eller i et chloreret eller nitreret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, tetrachlormethan, nitrobenzen eller nitromethan.

Alkyleringen kan imidlertid også gennemføres ved omsætning med en tilsvarende oxoforbindelse, f.eks. med et tilsvarende aldehyd eller en keton under reducerende betingelser, f.eks. i nærværelse af hydrogen, hensigtsmæssigt i nærværelse af en hydreringskatalysator, såsom en 10 142909 palladium-, platin- eller nikkelkatalysator, f.eks. palladium på kul eller ealciumcarbonat, platinoxid eller Raney-nikkel, under normalt eller fortrinsvis forhøjet tryk, eller i nærværelse af en hydrogendonator, såsom myresyre, der om ønsket samtidig kan anvendes som opløsningsmiddel, hvorved man fortrinsvis arbejder ved forhøjet temperatur, f.eks. reaktionsblandingens kogetemperatur, eller et diletmetalhydrid, f.eks. lithiumaluminiumhydrid, natriumcyanoborhydrid eller natriumbor-hydrid, med fordel i et under reduktionsbetingelserne inaktivt opløsningsmiddel.

I opnåede 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyreamider kan man indenfor rammerne af definitionen af slutprodukterne indføre, omdanne og fraspalte substituenter.

De nævnte reaktioner kan eventuelt gennemføres samtidigt eller efter hinanden og i vilkårlig rækkefølge.

De nævnte reaktioner gennemføres på sædvanlig måde i nær- eller fraværelse af fortyndings-, kondensations- og/eller katalytiske midler, ved sænket, sædvanlig eller forhøjet temperatur, eventuelt i en lukket beholder.

alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsstofferne får man slutprodukterne på fri form eller i den ligeledes af opfindelsen omfattede form af deres syreadditionssalte. Således kan der f.eks. fås basiske, neutrale eller blandede salte, eventuelt også hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater deraf. Syreadditionssaltene af de omhandlede forbindelser kan på i og for sig kendt måde overføres til de frie forbindelser, f.eks. med basiske midler, såsom alkalier eller ionbyttere. På den anden side kan de opnåede frie baser danne salte med organiske eller uorganiske syrer. Til fremstilling af syreadditionssalte anvendes især syrer, der er egnet til dannelse af terapeutisk anvendelige salte. Som sådanne syrer skal f.eks. nævnes: hydro-genhalogenider, svovlsyrer, phosphorsyrer, salpetersyre, fumarsyre, aliphatiske, alicycliske, aromatiske eller heterocycliske carboxyl-eller sulfonsyrer, såsom myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, æble-, vin-, citron-, ascorbin-, malein- eller pyrodruesyre, benzoe, anthranil-, p-hydroxybenzoe-, salicyl- eller embonsyre, me-thansulfon-, ethansulfon-, hydroxyethansulfon-, ethylensulfonsyre, halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, cyclohexylaminsulfonsyre eller sulfanilsyre.

n 142909

Disse eller andre salte af de omhandlede forbindelser, såsom picrater-ne, kan også tjene til rensning af de opnåede frie baser ved, at man overfører de frie baser til salte, skiller disse fra og af saltene atter frigør baserne. På grund af den snævre sammenhæng mellem de omhandlede forbindelser på fri form og i form af deres salte skal der i det foregående og efterfølgende ved de frie forbindelser eventuelt også forstås de tilsvarende salte.

Opfindelsen angår også de udførelsesformer af fremgangsmåden, ifølge hvilke man danner et udgangsstof under reaktionsbetingelserne.

De omhandlede forbindelser kan alt efter valget af udgangsstoffer og arbejdsmåder foreligge som optiske antipoder eller racemater eller, såfremt de indeholder mindst to asymmetriske carbonatomer, også som isomerblandinger (racematblandinger).

Opnåede isomerblandinger (racematblandinger) kan på basis af de fy-sisk-kemiske forskelle mellem bestanddelene på kendt måde opdeles i de to stereoisomere (diastereomere) rene racemater, f.eks. ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.

Opnåede racemater kan efter kendte metoder, f.eks. ved omkrystallisation af et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning med en optisk aktiv syre, der danner salte med den racemiske forbindelse, og opdeling af de på denne måde opnåede salte, f.eks. på basis af deres forskellige opløseligheder, opdeles i de diastereomere, af hvilke antipoderne kan frigøres ved indvirkning af egnede midler. Særlig anvendelige optisk aktive syrer er f.eks. D-og L-formerne af vinsyre, di-o-toluy1vinsyre, æblesyre, mandelsyre, camphersulfonsyre eller quinasyre. Med fordel isolerer man den mest virksomme af de to antipoder.

Hensigtsmæssigt anvender man til gennemførelse af reaktionerne ifølge opfindelsen sådanne udgangsstoffer, der fører til de tidligere særligt 12 142909 nævnte grupper af slutprodukter og særligt til de specielt beskrevne eller fremhævede slutprodukter.

Udgangsstofferne er kendte eller kan, såfremt de er hidtil ukendte, fås efter i og for sig kendte metoder.

Således kan man f.eks. fremstille de som udgangsstoffer nævnte o-nitro-benzoesyreamider med formlen XI ved, at man omsætter en 5-(halogen-sulfonyl)-2-nitro-benzoesyre først med en dilavalkylamin med formlen og derpå med et halogeneringsmiddel, såsom et halogenid af phosphor- eller svovlsyrling, af svovl- eller phosphorsyre, f.eks. med thionylehlorid, og kondenserer det opnåede 5-(dilavalkylsulfam-oyl)-2-nitro-benzoylhalogenid med en amin med formlen IF på sædvanlig måde, f.eks. som beskrevet for omsætningen af en amin med formlen IV med et funktionelt derivat af en forbindelse med formlen III.

De som udgangsstoffer nævnte isatosyreanhydrider med formlen Illa kan f.eks. fremstilles ved, at man omsætter en 5-sulfamoy1-anthranilsyre med et difunktionelt kulsyrederivat, f.eks. med et dihalogenid, en diester eller især et esterhalogenid deraf, f.eks. med chlormyresyre-ethylester.

Udgangsstofferne med formlen V kan f.eks. fremstilles ved, at man kondenserer en tilsvarende 5-sulfamoyl-anthranilsyre med et funktionelt eddikesyrederivat, f.eks. acetanhydrid, og omsætter det opnåede 6-sulf amoyl-2-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on på sædvanlig måde, f.eks. som beskrevet ovenfor for omsætningen med et funktionelt derivat af en aminobenzoeforbindelse med formlen III, med en amin med formlen IV, eller ved, at man i et 2-(X-amino)-5-sulf-amoyl-benzoesyreamid med formlen alk / \ o CO-N N-r2 (VII) ^alk^

-NHX

H\ I

R1 142909 13 2 β ο indfører R på sædvanlig måde, f.eks. som beskrevet for den selektive 2 R -indførelse i forbindelse med formlen VI.

Udgangsstofferne med formlen VI kan f.eks. fremstilles ved, at man omsætter et funktionelt derivat af en forbindelse med formlen III med en amin med formlen /alk\

HN NH

^alk^ som beskrevet for omsætningen med aminer med formlen IV, eller ved, at man i et tilsvarende 5-sulfamoyl-2-nitro-benzoesyreamid reducerer nitrogruppen, f.eks. som beskrevet for reduktionen af forbindelser med formlen II,

De omhandlede forbindelser kan finde anvendelse som lægemidler, f. eks. i form af farmaceutiske præparater, der indeholder dem eller deres salte i blanding og med et f.eks. til enteral eller parenteral anvendelse egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk, fast eller flydende bæremateriale. Til dannelse deraf kommer sådanne stoffer på tale, der ikke reagerer med de omhandlede forbindelser, såsom vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolier, benzylalkoholer, gummi, polyalkylenglycoler, vaseline, cholesterol eller andre kendte lægemiddelbærere. De farmaceutiske præparater kan f.eks. foreligge som tabletter, dragées, kapsler, suppositorier, salver, cremer eller i flydende form som opløsninger (f.eks. som eliksir eller sirup), suspensioner eller emulsioner. Eventuelt er de steriliseret og/eller indeholder hjælpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer. Præparaterne, der også kan finde anvendelse i veterinærmedicinen, fås efter de sædvanlige metoder.

Den anbefalelsesværdige dagsdosis for et varmblodet dyr med en vægt på ca. 75 kg andrager ca. 15-350 mg per os.

De følgende eksempler belyser de omhandlede fremgangsmåder nærmere.

14 142909

Eksempel 1.

En suspension af 32,4 g 5-(dimethylsulfamoyl)-isatosyreanhydrid i 150 ml absolut toluen opvarmes svagt. Så snart reaktionsblandingen har nået 40°C, tildryppes en opløsning af 22,2 g 1-benzylpiper-azin og derpå opvarmes videre, hvorved der ved ca. 75°C indtræder fuldstændig opløsning. Man opvarmer i endnu en time til tilbagesvaling og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Den olieagtige remanens opløses i ethanol, og der tilsættes den ækvivalente mængde ethanolisk saltsyre. Man får således 23,4 g l-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-benzylpiperazin-hydrochlorid med smp. 196-19$°C.

Eksempel 2.

23,7 g 5-(dimethylsulfamoyl)-isatosyreanhydrid opvarmes i 1&0 ml absolut dioxan til 30°C. Derpå tildrypper man en opløsning af 16,7 g 1—(β—phenyl)—ethyl—piperazin i 70 ml absolut dioxan, opvarmer i endnu en time til tilbagesvaling og inddamper reaktionsopløsningen under formindsket tryk til tørhed. Inddampningsresten omkrystalliseres af isopropanol. Man får således l-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]- 4-(0-phenylethyl)-piperazin med smp. 144-145°C.

Eksempel 3.

25,6 g l-[(5-dimethylsulfamoyl-2-aeetamido)-benzoyl]-4-(2-phenyl-propyl)-piperazin opvarmes i 250 ml methanol, 100 ml chloroform og 200 ml 2 N natriumhydroxidopløsning til 70°C, hvorved der indtræder opløsning. Det dannede tofasede system inddampes til fjernelse af chloroformen i vakuum. Den opnåede suspension henstilles først i nogen tid ved stuetemperatur og opvarmes så i en time til 50-60°C. Man inddamper i vakuum til ca. en trediedel og lader suspensionen køle af.

Det udfældede bundfald suges fra og opløses i ethylenchlorid. Opløsningen tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Det opnåede materiale henstilles i 1000 ml methanol med 60 ml 15%'s natriumhydroxidopløsning week-end’en over og opvarmes så i 2 timer til 60°C. Methanolet fjernes i vakuum. Den vandige fase fortyndes med vand og udtrækkes, to gange med methylenchlorid. De forenede, tørrede udtræk giver 15,7 g af en viskos gul olie, der kromatograferes på 300 g kiselgel. Eluatet omkrystalliseres af isopropanol/petroleumsether.

Man får l-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(2-phenylpropyl)-piperazin med smp. 100-103°C.

15 142909

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 42,2 g l-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-benzyl-piperazin suspenderes i 420 ml acetanhydrid og henstilles week-end’en over ved stuetemperatur. Suspensionen inddampes i vakuum til tørhed·, remanensen opløses i methylenchlorid og vaskes successivt med vand, natriumcarbonatopløsning og vand. Den tørrede methylenehloridopløsning inddampes,og remanensen omkrystalliseres af chloroform-ethanol. Man får l-[5-(dimethylsulfamoyl)-N-acetyl-anthraniloyl]-4-benzyl-piperazin med smp. 174-17S°C. 34,7 g af dette materiale debenzyleres hydrerende i 350 ml iseddike med hydrogen i nærværelse af palladium/kul ved 20-35°C. Reaktionsblandingen filtreres fra katalysatoren og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i vand, og opløsningen gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning og udtrækkes med chloroform. Chloroformud-trækkene forenes, tørres og inddampes. Det opnåede rå l-[5-(dimethyl-sulfamoyl)-N-acetyl-anthraniloyl]-piperazin omsættes derpå med 5,1 g hydratropaldehyd og 3>4 g 95-100%’s myresyre, hvorved der indtræder en eksoterm reaktion. Man opvarmer langsomt, hvorved der indtræder homogen opløsning. Ved ca. 100°C begynder der en gasudvikling, der er praktisk taget afsluttet efter 5 minutter ved 120°C. Man opvarmer i yderligere 25 minutter til 120°C og lader køle af. Den afkølede reaktionsblanding opløses i methylenchlorid, og den opnåede opløsning vaskes med vand. Den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes.

Man får således l-[5-(dimethylsulfamoyl-2-aeetmido-benzoyl)]-4-(2-phenylpropyl)-piperazin i form af klæbrige krystaller, der videre-forarbejdes uden yderligere rensning.

Eksempel 4.

7 g 5-(dimethylsulfamoyl)-2-nitro-benzoesyre opvarmes til kogning i 3 timer i 70 ml thionylchlorid. Overskud af thionylchlorid fjernes i vakuum, og remanensen krystalliseres af ether-petroleumsether. Man får 5-(dimethylsulfamoyl)-2-nitro-benzoylchlorid med smp. 69-70°C. Dette syrechlorid opløses i 30 ml absolut dioxan. Derpå tildrypper man ved ca. 10°C under omrøring en opløsning af 6 g N-phenylethylpiperazin i 50 ml absolut dioxan og omrører i ca. 16 timer ved stuetemperatur.

Til dioxanopløsningen sættes successivt vand og natriumearbonatopløs-ning, og der ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen tørres og inddampes. Produktet hydreres direkte i 150 ml ethanol i nærværelse af palladiumkul. Man får således l-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthra-niloyl]-4-(p-phenylethyl)-piperazin med smp. 144-145°C.

16 142909

Eksempel 5.

En opløsning af 9,3 g 1-C5-(dimethylsulf amoyl)-anthraniloyl]-piperazin i 200 ml chloroform behandles med 3,3 g triethylamin. Under omrøring tildrypper man ved stuetemperatur en opløsning af 4,2 g 2-phenyl ethyl-chlorid i 20 ml chloroform. Reaktionsblandingen videreomrøres i 16 timer ved stuetemperatur og vaskes derefter med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Råproduktet kromato-graferes på silicagel. Eluatet med eddikesyreethylester giver 1-L5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(2-phenylethyl)-piperazin, der efter omkrystallisation fra 2-propanol smelter ved 144 til 145°C; udbytte 35% af det teoretiske.

Udgangsmaterialet kan fås som følger: 32,5 g 1 benzylpiperazin opløses i 350 ml chloroform og 22,2 g triethylamin, og til denne opløsning sættes under omrøring dråbevis en opløsning af 43,2 g chlormyresyreisobomylester, hvorved reaktionsblandingens temperatur skal ligge på 20 til 30°C. Derefter videreomrøres i 6 timer under tilbagesvaling og i 8 timer ved stuetemperatur og vaskes neutralt med en 2 3$T UaOH-opløsning, og den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes tinder formindsket tryk. Den tilbageblivende olie destilleres således, at der ved kp-^ g = 220°C går rent l-benzyl-2-isobornyloxycarbonyl-piperazin over.

43,4 g 1-b enzyl-4-i s obornyloxycarbonyl-piperazin opløses i 400 ml ethanol, og der hydrogeneres under tilsætning af 2,5 g palladium-kul (5%'s) ved stuetemperatur og normaltryk, indtil afsluttet hydrogenoptagelse. Man frafiltrerer katalysatoren og inddamper under formindsket tryk, hvorved man får N-is ob ornyloxycarb onyl-pip eridin i form af en viskos olie, der uden videre rensning kan finde anvendelse til den efterfølgende omsætning.

En blanding af 13,5 g 5-(dimethylsulfamoyl)-isatosyreanhydrid i 100 ml dioxan opvarmes til 50°C, og der tilsættes en opløsning af 13,3 g U-isobornyloxycarbonyl-piperidin i 100 ml dioxan. Man koger i 2 timer under tilbagesvaling og videreomrører i 16 timer ved stuetemperatur. Dioxanopløsningen inddampes under formindsket tryk til tørhed; remanensen opløses i methylenchlorid, og opløsningen vaskes med vandig 2 ΪΓ natriumhydroxidopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og 17 142909 inddampes under formindsket tryk. Den tilbageblivende olie opløses i 50 ml varmt 2-propanol, fortyndes med 70 ml hexan og inddampes. Det ved stuetemperatur udkrystalliserende 1-[5-(dimethylsulfamoyl)-an-thraniloyl]-4~isobornyloxycarbonyl-piperazin smelter ved 173 til 174°C.

Man suspenderer 2,6 g l-[5-dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-iso-bornyloxycarbonyl-piperazin i 10 ml eddikesyre og opvarmer indtil klar opløsning, lader derefter opløsningen afkøle til stuetemperatur og tilsætter 3 ml af en 40%'s opløsning af hydrogenbromid i eddikesyre. Eeaktionsblandingen inddampes straks under formindsket tryk; den krystallinske remanens vaskes med diethylether og opløses i 10 ml af en vandig 3 N natriumhydroxidopløsning. Man ekstraherer med chloroform; den over natriumsulfat tørrede chloroformopløsning inddampes under formindsket tryk, og remanensen behandles med ethanolisk hydrogen-chlorid. Man får derved l-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-piper-azinhydrochlorid med smp. 271 til 272°.

En blanding af 35,0 g af hydrochloridet af l-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyll-piperazin i et overskud af en vandig 5 N natriumhydroxidopløsning og 300 ml chloroform omrystes indtil fuldstændig opløsning. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under formindsket tryk; man får derved den frie forbindelse l-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-piperazin.

Eksempel 6 På analog måde som beskrevet i eksempel 1 til 5 kan man også fremstille følgende forbindelser: 1-[5-(Dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]—4—[β—(m-chlorphenyl)-ethyl]-piperazin, 1-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-(3-phenylpropyl)-piperazin, smp. 130-137°C, 1-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[0-(p-chlorphenyl)-ethyl]-piperazin, smp. 80-82°C, 1-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[0-(p-methoxyphenyl)-ethyl]-piperazin, smp. 138°C, 1-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[0-(2-pyridyl)-ethyl]-piperazin, smp. 176°C (sønderdeling), 1—[5—(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-[0-(4-pyridyl)-ethyl]-piperazin, smp. 95-100°C.

Claims (3)

142909 18 ΡΑΙΕΙΓΙΙΕΑΤ

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyreamider med den almene formel alk / \ 2 GO-N Έ-ΈΓ fii (i) e1>2s-U 1 2 hvori B er C^-C^-alkyl, E er eventuelt med halogen, trifluormethyl, C-^-G^-alkyl eller C-^-C^-alkoxy substitueret phenyl-C-^-C^-alkyl eller eventuelt med C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy substitueret pyridyl-C^-C^-alkyl, og alk er C2-C^-alkylen, der skiller nitrogenatomerne med 2 eller 3 C-atomer, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) i et 2-nitro-5-sulfamoyl-benzoesyreamid med formlen alk κ \ 2 CO-N N-ir V/ pi (II) \ I r1/M2S"V 1 2 hvori E , B og alk har de angivne betydninger, reducerer nitrogruppen til en primær aminogruppe eller b) omsætter et funktionelt derivat af en 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyre med formlen G00H R1 /N_im2 (IH) Rx hvori R1 har de angivne betydninger, med undtagelse af et amid deraf med en amin med formlen 19 142909 alk / \ 2 HN N-B^ (IY) \ / alk p hvori alk og E har de angivne betydninger, eller c) fra et 5-sulfamoyl-anthranilsyreamid med formlen alk CO-N N-E^ Ri /\-nhx (v) >-o2S-lJJ E 1 2 hvori E , E og alk har de angivne betydninger, og X er en fraspaltelig gruppe, fraspalter X,eller d) i et 2-amino-5-sulfamoyl-benzoesyreamid med formlen alk CO-N ΝϊΗ Xal/ E1 (VI) Vo2S-^J. E hvori B^ og alk har de angivne betydninger, selektivt indfører grup-pen R og om ønsket opdeler opnåede racematblandinger i de rene racemater og/eller opdeler opnåede racemater i de optiske antipoder og/eller overfører opnåede frie forbindelser til deres salte eller opnåede salte til de frie forbindelser.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller l-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4-benzyl-piperazin.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 1-[5-(dimethylsulfamoyl)-anthraniloyl]-4— (S-phenylethyl)-piperazin.