DK142870B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridazinonforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridazinonforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
DK142870B
DK142870B DK634074AA DK634074A DK142870B DK 142870 B DK142870 B DK 142870B DK 634074A A DK634074A A DK 634074AA DK 634074 A DK634074 A DK 634074A DK 142870 B DK142870 B DK 142870B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyridazinone
dihydro
hydroxy
formula
solution
Prior art date
Application number
DK634074AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK634074A (da
DK142870C (da
Inventor
William John Coates
Robert Antony Slater
Anthony Maitland Roe
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of DK634074A publication Critical patent/DK634074A/da
Publication of DK142870B publication Critical patent/DK142870B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK142870C publication Critical patent/DK142870C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(¾ (11) FREMLÆ66ELSESSKRIFT 1 ^2870
DANMARK (61) int.ci.3 c 07 d 237/0A
§(21) Ansøgning nr. 6340/?4 (22) Indleveret den 5· dec. 1 974 (24) Løbedag 5· dec. 1974 (44) Ansøgningen fremlagt og fremleeggeleeeskrfftet offerttUgg/ort den 1 6. feti. 1 981
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Woritet begavet fra den
19. dec. 1973, 58726/73» GB
,·« (71) smith KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED, Mandelle, Welwyn Garden TTity, Herts., GB.
(72) Opfinder: William John Coates, 124 Knightsfield, Welwyn Garden City,
Herts., GB: Anthony Mainland Roe, 10 Lodge Drive, Hatfield, Herts*, GB: Robert Antony Slater, 65 Uongmead, Letchworth, Herts·, GB.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Firmaet Chas. Hude.
(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridazinonforbindelser.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af farmakologisk aktive pyridazinonforbindelser med den nedenfor anførte almene formel I, der er aktive som Ø-adrenergisk blokerende midler, og hvoraf nogle (se nedenfor) også har akut antihy= pertensiv virkning.
Der kendes pyridazinoner, som har antihypertensiv virkning, nemlig fra dansk patentansøgning nr. 787/72. Disse kendte forbindelser kan imidlertid ikke have en 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propoxysidekæde, og de adskiller sig fra de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser ved at have antihypertensiv virkning, medens de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har β-adrenergisk blokerende virkning. Hvis de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har 2 142870 antihypertensiv virkning, har de denne virkning ved siden af β-adrener gisk blokerende virkning.
Forbindelserne, der fremstilles ifølge opfindelsen, kan repræsenteres ved følgende formel I
R1
V*. OH
R2___j-o-ch2-ch-ch2-nh-r3
II Formel I
0 hvor R^.er hydrogen, mættet eller umættet alkyl, halogen, cyano, nitro, hydroxy, C-^ alkoxy, C-L_Zf alkenyloxy, amino, C1_4alkancylamim}/4 alkylamino, di-(C^_^ alkyl)amino eller morpholino, R2 er hydrogen, methyl eller sammen med R^- danner en benzenring, der er kondenseret med den viste benzenring til dannelse af en naphthylgruppe, R^ er 4 5 isopropyl eller tertiær butyl, og R og R , der kan være ens eller forskellige, er hydrogen eller methyl.
Fortrinsvis fremstilles ifølge opfindelsen forbindelser, hvori R^ er p methyl, acetylamino, cyano eller nitro, og R er hydrogen, idet disse forbindelser har både akut antihypertensiv virkning og β-adrenergisk blokerende virkning. Denne gruppe forbindelser omtales i det følgende som AAH-gruppen. Hvor begge aktiviteter kræves, er AAH-gruppen derfor særlig foretrukken.
Den relative stilling af pyridazinringen og 3-alkylamino-2-hydroxy- 1-propoxysidekæden har vist sig at have en virkning på forbindelsernes aktivitet, og ifølge opfindelsen foretrækkes derfor forbindelser af formel I, hvor a) 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propoxysidekæden er i ortho-stilling til pyridazinringen, og R og R er hydrogen, f.eks. 6-/2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)pheny 17-^+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
3 142870 b) 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propoxysidekæden er i ortho-stilling til pyridazinringen, og er andet end hydrogen og er i meta-stilling eller para-stilling til 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propoxy-sidekæden, f.eks. 6-/5-acetylamino-2-(3-t-butylamino-2-hydroxy= propoxyjphenyl/-^,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
c) 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propoxysidekæden er i meta-stilling eller para-stilling til pyridazinringen, og er andet end hydro= gen og er i ortho-stilling til 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propoxy-sidekæden, f. eks. 6-/3-allyl-lf-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl7-'+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon og 6-/3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy) -^-methylpheny 17-^5 5-dihydro-3(2H) -pyridazinon.
1 2 d) (når R er acetylamino, R er hydrogen, og der ønskes akut anti-hypertensive egenskaber) pyridazinringen, 3-alkylamino-2-hydroxy- 1-propoxysidekæden og R"*" er henholdsvis i et 1,2,^+- eller 1,2,5-arrangement, f.eks. 6-/5-acetylamino-2-(3-t-butylamino-2-hydroxy= propoxy)pheny17-^,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Forbindelserne af formel I fremstilles ud fra forbindelser med den følgende formel II
--OH
t , C0-CH-CHo-C0-R° 's τΡ
Formel II
hvor R1, R2 og R^ har samme betydning som i formel I, og R® er hydroxy, amino, lavere alkoxy eller lavere alkylamino, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at (a) (i) hydroxygruppen bringes til at reagere med et epihalogen= hydrin til dannelse af en epoxyforbindelse med formlen 4 142870
Br —l· 4- OCHp-CH - CH« V 6 cochch2cor° R5 g (ii) epoxyforbindelsen behandles med en amin af formlen R NH2 * hvor R3 har den ovenfor anførte.betydning, til dannelse af et 3-alkylamino- 2-hydroxypropoxyderivat med formlen R1 2 ?H 3
R "jj-0CHECHCH2NHR
cochch2cor6 R5 (iii) 3-alkylamino-2-hydroxypropoxyderivatet behandles med hydrazin eller methylhydrazin, og produktet cykliseres til dannelse af en dihydropyridazinon med den først i kravet anførte formel 1, eller (b) (i) gruppen -C0CHCH9C0R^ cykliseres med hydrazin eller R5 methylhydrazin til dannelse af en dihydropyridazinon med formlen
Ri r^-L· 4—oh I _ r4
V
o 4 hvor R har den ovenfor anførte betydning, (ii) dihydropyridazinonen behandles med et epichlorhydrin til dannelse af et epoxypropoxydihydropyridazinonderivat med formlen 142870 5 pi z>\_ s\
Rz—f f~0CH2-CE - CH2 r£V^n V"r4 o (iii) epoxypropoxydihydropyridazinonen behandles med en amin af form- 3 -s len R NH2, hvor R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en dihydropyridazinon med den først 1 kravet anførte formel I.
1* i
Som nævnt i det følgende kan R være en beskyttet gruppe R eller være et forstadium til gruppen R1, der er nævnt i formel I. Forbindelserne af formel II kan fremstilles af de tilsvarende phenoler med formlen III R1
Formel III
1 · i 2 7 hvor R =R og ligesom R har samme betydning som i formel I, og R er hydrogen, brom eller C0CH,R5, hvor har den ovenfor anførte betyd-7 Δ ning. Når R er hydrogen, kan anvendes reaktion med ravsyreanhydrid og en Lewis-syre, såsom aluminiumtrichlorid. Når R er brom, giver dannelse af et Grignard-reagens med magnium og påfølgende reaktion af dette med f.eks. N-methylravsyreimid en nyttig fremgangsmåde, idet den phenoliske gruppe beskyttes under denne reaktion, f.eks. ved bénzyle-ring. I begge tilfælde kan ravsyreanhydridet eller N-methylsuccin= imidet naturligvis være beskyttet med en methylgruppe til dannelse 5 af de ønskede forbindelser af formel II, hvor R er methyl. En alter- 5 nativ metode til fremstilling af forbindelser af formel II, hvor R er methyl, er at behandle en forbindelse af formel III, hvor R er hydrogen, med citraconanhydrid og reducere produktet med zink og eddikesyre.
142870 6 7 5 Når R er -COCH2R , behandles phenolen af formel XII med formaldehyd og- en di-lavere alkylamin til dannelse af en forbindelse af formlen IV, hvor R er lavere alkyl, eller (R )2 er en lavere polymethylenkæde, som danner en heterocyklisk ring med det viste nitrogenatom, Forbindelserne af formel IV kan alkyleres til dannelse af de tilsva-rende kvaternære derivater. Forbindelserne af formel IV og de tilsva-* rende kvaternære derivater kan behandles med et uorganisk cyanid til dannelse af et cyanid af formlen V. Phenolgruppen kan beskyttes f.eks. som acetatesteren under disse fremgangsmåder.
R1 R1 2
Vs Vs, goch ch2n(r8)2 coch ch2 cn R5 R5
Formel IV Formel V
Forbindelserne af formlen II kan let fås af cyaniderne af formlen V, f.eks. ved hydrolyse af sidstnævnte til de tilsvarende amider eller carboxylsyrer, der let overføres til de ønskede lavere alkyl-estre eller lavere alkylamider.
Behandling af forbindelserne af formel II med hydrazin eller methyl= hydrazin fører til dannelse af forbindelser af formel VI (se skema 1), hvor rV R^, R4 og R^ har samme betydning som i formel I, og påfølgende reaktion først med epichlorhydrin eller epibromhydrin (til dannelse af forbindelsen af formel VII) og derpå med en amin af form-3 3 len R NH2, hvor R har samme betydning som i formel I, fører til de ønskede forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.
Som vist i reaktionsskemaet er det også muligt først at tilknytte 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propoxysidekæden og derpå danne pyridazin- ringen (dvs. via forbindelserne af formel VII og IX), og denne vej foretrækkes, når hydroxyIgruppen i formel II er i ortho-stilling til 5 c COCHR CH9C0R°øgruppen. Ved anvendelse af denne vej foretrækkes det, ^ 2 at R er lavere alkoxy, og at der anvendes epibromhydrin.
142870 7
Det vil forstås, at R1, når dette er hensigtsmæssigt, f.eks. når den er en anden substituent end hydrogen, som kunne påvirkes af betingelserne ved nogle af de forskellige reaktionstrin, der er beskrevet ovenfor, gående fra forbindelsen af formel III til forbindelsen af formel II, kan den være passende beskyttet eller kan eksistere som et forstadium til den ønskede gruppe. Når R i formel II f.eks. skal være amino eller C^-(j-alkanoyl, C^_^-alkylamino eller di (C^_^-alkyl) -amino, kan R^ i formel III være nitro, og den nødvendige aminofor-bindelse dannes ved reduktion efter det endelige trin i det viste reaktionsskema.
Som ovenfor nævnt er alle forbindelserne med den almene formel I β-adrenergisk blokerende midler, og de af forbindelserne, der indeholder AAH-gruppen, er også akutte antihypertensive midler, β-adrenergisk blokerende midler er nyttige til behandling af angina pectoris, hjerte-arrythmias og hypertension. Det vil forstås, at forbindelserne indeholdende AAH-gruppen og fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, bevirker et fald i blodtryk uden tachycardia, er således særlig nyttige.
8 142470
Skema 1 R1 ni 2 A a Vs
R--—I—OH R2____OH
HH NH2 k
5 /C° ' R
r5-ch i I L N-R^
Vor6 T
H Λ 0 Λ II X CH2 GH-GH2 vi x CH2 ch-ch2 R1 r! p A 2 aYi /0χ
*Y
/CO
$4 i , I /H-R4
T
VIII R3NH2 VII R3NH2 ,jrs_ “ 3 Γ 3 R____0CH2 CH CH2 fflRJ R----0CH2 CH CHg KHR·5
Y »**%, <Y
r5-gh I
L *-*k \oR6 jj
ix . I
η λ o Λ C C
I ovenstående skema er X Cl eller Br og R , R , R , R , R og R har de i det foregående angivne betydninger.
9 142870
Den β-adrenergisk blokerende virkning af de omhandlede forbindelser kan demonstreres ved en egnet prøve, såsom katte anæsteti-seret med pentobarbitonnatrium (Nembutal), 60 mg/kg i.p. Hos sådanne anæstetiserede katte bevirker intravenøse injektioner af iso= prenalin tachycardia og vasodilatation i baglemmerne. Disse virkninger af isoprenalin, som er dosisafhængige og skyldes stimulering af β-adrenoreceptorer, kan reduceres eller fjernes ved intravenøs administration af fra 0,01 til 100 mikromol/kg af det β-adrenergisk blokerende middel af formel I.
Den akutte antihypertensive virkning af de omhandlede forbindelser kan demonstreres ved en egnet prøve, såsom med rotter af en spontant hypertensiv stamme.
Den omhandlede fremgangsmåde illustreres nærmere i de følqende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling af 6-A-(2-hvdroxy-3-isopropylaminopropoxy)phenyl7- 4.5-dihydro-3(2H)-pyridazinon a) (i) En opløsning af 4-benzyloxyphenylmagniumbromid i tetrahydro= furan, fremstillet af 4-benzyloxybrombenzol (115 g, 0,44 mol) og magnium (20 g, 0,82 mol), blev i løbet af en time sat til en godt omrørt, afkølet opløsning af N-methylsuccinimid (74 g, 0,66 mol) i 750 ml benzol. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, afkølet med is og hydrolyseret med 540 ml vandig ammoniumchlorid. Den vandige fase blev ekstraheret med dichlorme= than, og de forenede organiske opløsninger blev vasket med vand, tørret og inddampet -til en opslemning. Der blev tilsat ether, og 2-(4~benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-methyl-5-pyrrolidon (72,5 g, 56,5^) blev frafiltreret. Omkrystalliseret af chloroform/methanol havde produktet smeltepunktet 105-108°C.
Fundet: C 72,75; H 6,39; N 4,63 C18H19N°3 kræver: C 72,71; H 6,44; N 4,71¢.
10 142870 2-(lf-benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-methyl-5-pyrrolidon (50 g, 0,17 mol) blev opløst i brombrinte i eddikesyre (33$j 275 ml), den omrørte opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 minutter og fik så lov at afkøle. 2-(^-hydroxyphenyl) -N-methyl-2-pyrrolin- 5-on-hydrobromid (^0 g, 88$, smp. 223-228°C) blev opsamlet og sat i én portion til 1 liter vand og omrørt godt i 30 minutter. 3-(^-hydroxybenzoyl)-N-methylpropionamid blev opsamlet, vasket med vand og omkrystalliseret af vandig ethanol (26,6 g, 76$), smeltepunkt 177-179°C.
Fundet: C 63,57; H 6,26; N 6,69; M+ 207 CnHi3N°3 kræver: C 63,75; H 6,33; N 6,76$; M 207.
(ii) En blanding af fint formalet 3-(^-hydroxybenzoyl)-N-methyl= propionamid (20,7 g, 0,1 mol), epichlorhydrin (77 Si °,83 mol) og piperidin (0,5 ml) blev opvarmet på dampbad i 90 minutter. Inddamp-ning under reduceret tryk gav en viskos olie, som blev opløst i dichlormethan (500 ml) og rystet med fortyndet natriumhydroxid (100 ml). Den organiske fase blev vasket med vand, tørret og inddampet til en opslemning. Tilsætning af ether gav det ønskede 3-/1*-(2,3-epoxypropoxy)benzoylT-N-methylpropionamid (21,36 g, 81$), som blev omkrystalliseret af chloroform/ether, smp. 133-1^0^.
Fundet: C 63,65; H 6,58; N 5,26; M+ 263 C^H^NO^ kræver: C 63,87; H 6,51; N 5,32$; M 263.
(iii) En blanding af 3-^+-(2,3-epoxypropoxy)benzoyl7-N-methylpro= pionamid (20 g, 0,076 mol), 200 ml methanol og isopropylamin (36 ml, 0,^2 mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Inddampning under reduceret tryk gav 3-Z*+-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-benzoyl7-Kf-methylpropionamid (2k g, 97$, smp. 139-1^2^^0). Krystallisation af vand gav det rene amid, smeltepunkt li+0-ll+2°C.
Fundet: C 63,61; H 8,31; N 8,7b; M+ 322. ^7^26¾°½ kræver: C 63,33; H 8,13; N 8,69$; M 322.
11 142870 (iv) 3-/h-(2-hydroxy-3-is°propylaminopropoxy)benzoyl7-N-methyl= propionamid (5 g, 0,015 mol) 1 50# vandig eddikesyre (50 ml) blev behandlet med hydrazinhydrat (2,*+ ml, 0,0b-7 mol) og opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Efter inddampning under reduceret tryk blev remanensen opløst 1 vand, neutraliseret med vandig natriumbi= carbonat og ekstraheret med dichlormethan. Inddampning af den tørrede organiske opløsning gav 6-/^+-( 2-hydroxy-3-isopropylaminoprop= oxy)phenyX7-!+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (2,!+ g, 50#, smp. 10S-115°C). Krystallisation af vand gav den rene pyridazinon, smeltepunkt 116,5-ll8°C.
Fundet: C 61,85; Η 7Λ2» N 13,1+2; M+ 305. Ci6H23N3°3 kræver: C 62,92; H 7,59; N 13,76#; M 305- b) (i) En blanding af 6-(l+-hydroxyphenyl)-l+, 5-dihydro-3(2H)-py= ridazinon (39,8 g, 0,21 mol), epichlorhydrin (160 ml, 2,0 mol) og piperidin (0,9 ml) blev omrørt på dampbad i 1+ timer, hvorefter det faste stof var opløst. Opløsningen blev inddampet under reduceret tryk til en olie, som blev opløst i dichlormethan og rystet med fortyndet natriumhydroxid (150 ml) og med vand. Den tørrede opløsning blev inddampet og behandlet med ethanol. 6-/^-(2,3-epoxyprop= oxy)phenyl7-^,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (38,5 g, 75#, smp. 156-158°C) blev opsamlet og omkrystalliseret af ethanol, smeltepunkt 157_159°C.
Fundet: C 62,89; H 5,72; N 11,30. C13H1HN2°3 kræver: C 63,39; H 5,73; N 11,38#.
(ii) Bn blanding af 6-/1+-(2,3-epoxypropoxy)phenyl7-l+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonen (38,37 g, 0,156 mol), isopropylamin (80 ml, 0,9*+ mol) og methanol (380 ml) blev omrørt under tilbagesvaling i 1 time og derpå inddampet under reduceret tryk til dannelse af 6-/1+-( 2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)pheny 17-*+, 5-dihydro-3(2H) -pyridazinon (1+7,59 g, 100#), smeltepunkt 108-113°C. Hydrochloridet krystalliseret af en blanding af 2-propanol, ethanol og ether havde et smeltepunkt på 195-200°C.
Fundet: C 56,15; H 7,15; Cl 10,28; N 12,01; M+ 305. ci6H2VC1N3°3 kræver: C 56,22; H 7,03; Cl 10,37; N 12,29; M (base) 305.
Eksempel 2 12 142870
Fremstilling af 6-/2-(2-hvdroxy-3-isopropylaminopropoxv)phenvl7-!+. 5 -dihvdro-λ (2H) -pvridazinon (i) Chlorbrinte blev boblet ind i en mildt kogende opløsning af den kendte 3-(2-hydroxybenzoyl)propionsyre (10 g, 0,05 mol) i tør methanol (20 ml), indtil forestringen var fuldendt. Opløsningen blev hældt i isvand, og esteren blev ekstraheret i dichlormethan.
Den organiske opløsning blev vasket med vand og inddampet til dannelse af methyl-3-(2-hydroxybenzoyl)-propionat (10,55 g, 98$) som en bleg gul olie.
(ii) En godt omrørt blanding af methyl-3-(2-hydroxybenzoyl)-pro= pionat (63,3 g, 0,3 mol), kaliumcarbonat (^8,^ g, 0,35 mol), epi= bromhydrin (117 ml, 1,1+ mol) og tør ethylmethylketon (2000 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 28 timer. Inddampning af den filtrerede opløsning under reduceret tryk gav methyl-3-/2-(2,3-epoxy= propoxy)benzoyl7propionat (83 g, 100$).
Fundet: M+ 261+. Cll+^l6°5 dræver: M 26*+.
(iii) En omrørt blanding af methyl-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)benzoyl7-propionat (8,3 g, 0,031 mol), methanol (85 ml) og isopropylamin (16,!+ ml, 0,19 mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minut ter. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav methyl- 3-/2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzoyl?-propionat (10,2 g, 100$) som en bleg brun olie.
(iv) Hydrazinhydrat (1+,65 ml, 0,09 mol) blev sat til en opløsning af methyl-3-/2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzoyl7propio= nat (10 g, 0,03 mol) i 80 ml iseddike, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Inddampning under reduceret tryk gav en olie (25,5 g), som blev opløst i vand, behandlet med et overskud af natriumearbonatopløsning og ekstraheret med dichlormethan. Inddampning af de tørrede ekstrakter gav en olie (10,3 g), som blev renset på en silicasøjle ved eluering med en blanding af chlo= roform og methanol til dannelse af 6-/2-(2-hydroxy-3-isopropylami= nopropoxy)-pheny37-^+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (6,25 g, 66$), smeltepunkt 121+-126°C. Hydrochloridet krystalliseret af 2-propanol havde smeltepunktet 162,5-16^+,5¾.
13 142870
Fundet: C 55,95$ H 7,19$ Cl 10,28$ N 12,09$ M+ 305- ci6H2l+C1N3°3 kræver: C 56,22$ H 7,08$ Cl 10,37$ N 12,29$ M (base) 305.
Eksempel 3
Fremstilling af 6-/2-(3-t-butylamino-2-hydroxvproPOxy)phenyl7- 5-dihydro»3(2H)-pyridazinon (1) En omrørt blanding af methyl-3-/2-(2,3-epoxypropoxy)benzoyl7-propionat (5^,75 g, 0,21 mol) fremstillet ifølge eksempel 2 (ii), methanol (580 ml) og t-butylamin (l*+0 ml, 1,31 mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 70 minutter. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav en olie(73 g), som krystalliserede, når den fik lov at henstå. Rensning på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol gav methy1-3-/2-(3-t-butyl-amino-2-hydroxypropoxy)benzoyl7propionat (55,*+ g, 80$), som efter omkrystallisation af benzol-petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) havde smeltepunktet 80-81,5°C.
Fundet: C 63,63$ H 7,99$ N 3,90$ M+ 337. Cl8H27N05 kræver: C 6*+,09$ H 8,07$ N *+,15$ M 337- (ii) Hydrazinhydrat (22 ml, 0,Η^ mol) blev sat til en omrørt opløsning af methyl-3-/2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzoyl7-propionat (*+8,8 g, 0,1*+ mol) i 500 ml iseddike, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter. Inddampning under reduceret tryk gav en olie (127 g), som blev opløst i vand, behandlet med et overskud af natriumcarbonatopløsning og ekstraheret med diehlormethan. Inddampning af de tørrede ekstrakter gav en olie (V9 g), som blev renset på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol til dannelse af 6-/2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy) pheny l7-*+, 5-dihydro-3( 2H) -pyridazinon (33,*+*+ g, 72#, smp. 138-1^1^). Hydrochloridet krystalliseret af ethanol-ether havde smeltepunktet 201-203°C.
Fundet: C 57,18$ H 7,*+l$ Cl 9,67$ N 11,39$ M+ 319. C^^N^, HC1 kræver: C 57,36$ H 7,36$ Cl 9,96$ N 11,81$ M (base) 319.
Eksempel 14 142870
Fremstilling af 6-/2-(2-hvdroxv-3-isopropylaminopropoxv)phenvl7- 2-methvl-lt. 5-dihvdro-3(2H) -pyridazinon (i) Methylhydrazin (1 ml, 0,02 mol) blev sat til en omrørt suspension af 3-(2-hydroxybenzoyl)propionsyre (2 g, 0,01 mol) i 20 ml vand. Den fremkomne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling nogle få minutter og fik derpå lov at afkøle. Efter tilsætning af 20 ml vand blev 6-( 2-hydroxyphenyl) -2-me thy 1-^-, 5-dihydro-3(?H) -pyridazinon (1,9½ g, 92,5$, smp. 139,5-1^0,5^) opsamlet og omkrystalliseret af methanol, smeltepunkt 1^0-1^1°0.
Fundet: C 65,02; H 5,96; N 13,79; M+ 20½. cuHi2N2°2 kræver: C 6^70; H 5,93? N 13,72$; M 20½.
(ii) En blanding af 6-/2-(2,3-epoxypropoxy)phenyl7-2-methyl-1+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (1,05 g, 0,00*+ mol), fremstillet af den tilsvarende phenol på den i eksempel 1(b)(i) beskrevne måde, 15 ml methanol og isopropylamin (2,1 ml, 0,02½ mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter. Opløsningen blev inddampet under reduceret tryk til dannelse af en viskos olie (1,^3 g), som blev renset på en silicasøjle ved eluering med en blanding af chloroform og methanol til dannelse af 6-/2-(2-hydroxy-3-isopropylaminoprop· oxy)phenyl7-2-methyl-1+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (0,97 g, 75$, smp. 82-8k°C). Hydrochloridet krystalliseret af 2-propanol havde smeltepunktet 170-171°C.
Fundet: C 57,62; H 7,33; Cl 9,73; N 11,71; M+ 319- C^gCllI^ kræver: C 57,36; H 7,37; Cl 9,9^ N 11,80$; M (base) 319.
Eksempel 5 15 142870
Fremstilling af 6-^-( 2-h.ydroxv-3-isopropvlaminopropoxv)-l-naDh= thvl7-^5-dihvdro-3(2H)-pyridazinon (i) En omrørt suspension af 3-^-hydroxy-l-naphthoyl)propionsyre (80 g, 0,33 mol) i UOO ml vand blev behandlet med hydrazinhydrat (2^,6 ml, 0,1+9 mol) og opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Den afkølede blanding blev filtreret, produktet blev vasket med vand og tørret til dannelse af 6-(>+-hydroxy-l-naphthyl)~1+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (66,05 g, 8½^ smp. 252-258°C). Krystallisation af vandig ethanol gav den rene pyridazinon, smeltepunkt 25^-258°C.
Fundet: C 69,97; H 5,16; N 11,1+1. 0χΐ+Ηΐ2Ν202 kræver: C 69,99; H 5,03; N 11,6696.
(ii) En blanding af 6-(1+-hydroxy-l-naphthyl)-1+,5-dihydro-3(2H)~ pyridazinon (0,5 g, 0,002 mol), epichlorhydrin (2 g, 0,02 mol) og piperidin (0,02 g) blev opvarmet på dampbad i 1,5 time. Inddampning under reduceret tryk gav en olie, som blev opløst i dichlormethan og rystet med fortyndet natriumhydroxid (5 ml). Den organiske fase blev vasket med vand, tørret og inddampet til en olie, som med ethanol-ether gav krystallinsk 6-/^-(2,3-epoxypropoxy)-l-naphthyl/· *+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (0,1+25 g, 69%, smp. 151~155°C). Krystallisation af ethanol gav det rene epoxid, smeltepunkt 153,5-155,5°C.
Fundet: C 69,29; Η 5, Mt; N 9,35. G17Hl6N2°3 kræver: C 68,90; H 5,M+; N 9^5$.
(iii) En blanding af 6-7^-(2,3-epoxypropoxy)-1-naphthy17-½}5-di= hydro-3(2H)-pyridazinon (10 g, 0,03½ mol), methanol (100 ml) og isopropylamin (17,½ ml, 0,2 mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Inddampning under reduceret tryk gav en olie, som blev renset på en silicasøjle med chloroform-methanol til dannelse af 6-A-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l-naphthyl7-^5-dihy= dro-3(2H)-pyridazinon (9 g, 75$, smp. 131-135°C). Hydrochloridet krystalliseret af 2-propanol havde smeltepunktet 195-197°C.
Fundet: C 61,12; H 6,55; Cl 8,98; N 10,58. C20H26C1N3°3 kræver: C 61,30; H 6,66; Cl 9,05; N 10,72.
Eksempel 6 16 142870
Fremstilling af 6-/V-allvl-^-(2-hvdroxy-^-isoproDvlaminopropoxv) -phenvl7-V.5-dihydro-3(2H)-pyridazinon a) (i) Chlorbrinte blev boblet Ind i en mildt kogende opløsning af 3-(3-hydroxybenzoyl)propionsyre (V0 g, 0,21 mol) i tør methanol (80 ml), indtil forestringen var fuldendt. Opløsningen blev hældt i isvand (700 ml), og produktet blev ekstraheret i ether. De for-enede etheriske opløsninger blev vasket i rækkefølge med vand og natriumbicarbonatopløsning, tørret og til slut inddampet under reduceret tryk til dannelse af methyl-3-(3-hydroxybenzoyl)propionat (Vi g, 96$, smp. 101,5-103°C). Efter omkrystallisation af toluol havde den rene ester smeltepunktet 102-103,5°C.
Fundet: C 63,57; H 5,85,* M+ 208. CnHi2°V
kræver: C 63,1*5; H 5,81$; M 208.
(ii) En godt omrørt blanding af methyl-3-(3-hydroxybenzoyl)pro= pionat (32 g, 0,15 mol), allylbromid (26 ml, 0,31 mol), kalium= carbonat (21,2 g, 0,15 mol) og tør acetone (500 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 8 timer. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet under reduceret tryk og efterlod en olie (38,3 g), der blev opløst i ether og vasket med fortyndet natrium= hydroxidopløsning og med vand. Inddampning af den tørrede opløsning gav en olie (37,7 g), som krystalliserede i kulden. Det faste stof blev tritureret med petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) og derpå opsamlet til dannelse af methyl-3-(3-allyloxybenzoyl)propio= nat (3V,2 g, 93*, smp. 30-32,5°C).
(iii) Methyl-3-(3-allyloxybenzoyl)propionat (5 g) blev opvarmet under en atmosfære af nitrogen i et oliebad (temperatur 220°C) i V timer til dannelse af en olie, der blev renset på en silicasøjle ved eluering med chloroform. Methyl-3-(2-allyl-3-hydroxybenzoyl)-propionat fremkom som en olie (2,25 g, V5*) og methy1-3-(V-allyl- 3-hydroxybenzoyl)propionat som et fast stof, smeltepunkt 90-92,5°C (1,3 g, 26*).
17 U2870 (iv) Hydrazinhydrat (*+,5 ml, 0,09 mol) blev sat til en omrørt opløsning af methyl-B-^-allyl-S-hydroxybenzoyDpropionat (5,6 gj 0,023 mol) i iseddike (60 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Inddampning under reduceret tryk gav en remanens, som blev tritureret med vand til dannelse af ό-^-βΙ^Ι- 3-hydroxyphenyl)-1+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (5 g, smp. 175-178°C, 96%). Den rene pyridazinon omkrystalliseret af ethanol havde smeltepunktet 178-180°C.
Fundet: C 68,09; H 6,17; N 12,3^; M+ 230. αΐ3ΗιΗΝ2°2 kræver: C 67,81; H 6,13; N 12,175«,· M 230.
(v) Ved at underkaste 6-(1f-allyl-3-hydroxyphenyl)-lt,5-dihydro- 3(2H)-pyridazinon en række reaktioner svarende til dem, der er beskrevet i eksempel 1(b), kan titelforbindelsen fremstilles. Den blev isoleret som hemisulfat, der smeltede ved 180°C, størknede og smeltede anden gang ved 212-216°C.
b) (i) En omrørt blanding af fint pulveriseret 6-(3-hydroxyphe= nyD-H^-dihydro^CSHi-pyridazinon (13,1 g> 0,07 mol), kaliumcar= bonat (9,5 g, 0,07 mol), allylbromid (11,75 ml, 0,1^ mol) og tør acetone (250 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Inddampning af den filtrerede opløsning under reduceret tryk gav 6-(3-allyloxyphenyl)-1+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, som blev vasket med ether (13,66 g, 86$, smp. 111-113°C). Krystallisation af et lille rumfang ethanol gav den rene pyridazinon, smeltepunkt 112-im°C.
Fundet: C 67,51; H 6,12; N 12,19; M+ 230. ci3HilfN2°2 kræver: C 67,8!; H 6,13; N 12,17$; M 230.
(ii) En blanding af 6-(3-allyloxyphenyl)-1+,5-dihydro-3(2H)-py= ridazinon (10 g) og redestilleret N,N-dimethylanilin (25 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i en atmosfære af nitrogen i 6 timer. Den mørke opløsning blev inddampet under reduceret tryk til et halvfast stof, som blev fortyndet med ether og opsamlet (9?5 g)· De phenoliske komponenter blev renset ved søjlekromatografi til dannelse af 6-(1f-allyl-3-hydroxyphenyl)-lf,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (smp. 178-180°C) og 6-(2-allyl-3-hydroxyphenyl)-*+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (smp. 197-200°C).
18 142870 .(iii) Ved at underkaste 6-(4-allyl-3-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon en række reaktioner svarende til de, der er beskrevet i eksempel 1(b), kan titelforbindelsen fremstilles. Den blev isoleret som hemisulfat, der smeltede ved 180°C, størknede og smeltede anden gang ved 212-216°C.
Eksempel 7
Fremstilling af 6-Z3-allvl-l+-(2-hvdroxv-3-isopropvlaminopropoxv)-phenvl/5-dihvdro-3(2H)-pyridazinon (i) En omrørt blanding af tør acetone (50 ml), 6-(!+-hydroxy= phenyl)-^,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (7 g? 0,037 mol), allylbro= mid (3,2 ml, 0,037 mol) og kaliumcarbonat (5,1 g, 0,037 mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i l1* timer. Blandingen blev fortyndet med acetone og filtreret varm. Den uorganis'ke remanens blev vasket med varm acetone, og vaskevæsker og filtrat forenet blev inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev opbrudt med ether, opsamlet og vasket med ether til dannelse af 6-(1+-allyloxyphenyl)-1+,5-di= hydro-3(2H)-pyridazinon (6,88 g, 81$, smp. 130,5-132°C). Omkrystallisation af methanol gav fine hvide nåle med smeltepunkt 13*+-135°0.
Fundet: C 67,85; H 6,02; N 12,03; M+ 230. ci3HiL+N2°2 kræver: C 67,78» H 6,13; R 12,17$; M 230.
(ii) En blanding af 6-(1+-allyloxyphenyl) -U, 5-dihydro-3(2H) -py= ridazinon (81,8 g, 0,35 mol) og R,R-dimethylanilin (200 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i en atmosfære af nitrogen i 6 timer og fik derpå lov at afkøle natten over. Det opsamlede produkt blev vasket godt med ether til dannelse af 6-(3-allyl-^—hydroxyphenyl)-ifjS-dihydro^CSH)-pyridazinon (71,5 g, 87$, smp. 21+0-2^+^0). Omkrystallisation af 2-methoxyethanol gav det rene materiale med smeltepunkt 2ΐ+2-2Μ+°0.
Fundet: 0 67,5>+; H 6,20; R 12,0*+; M+ 230. °13Η]Α°2 kræver: C 67,78; H 6,13; N 12,17$; M 230.
19 142870 (iii) En blanding af fint formalet 6-(3-allyl-4-hydroxyphenyl)- 4.5- dihydro-3(2H)-pyridazinon (50 g, 0,22 mol), epichlorhydrin (200 g, 2,2 mol) og piperidin (2 g) blev opvarmet på dampbad i 90 minutter. Inddampning under reduceret tryk gav en viskos olie, som blev opløst i dichlormethan og omrørt i 10 minutter med fortyndet natriumhydroxid (500 ml). Den organiske fase blev vasket med vand, tørret og inddampet til en olie, som størknede langsomt. Tilsætning af ethanol-ether gav 6-/3-allyl-4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl7-!+,5-dihydro-3(2H)~pyridazinon (30 g, 4 7$, smp. 92,5-95°C), der blev omkrystalliseret af vandig ethanol til dannelse af den rene py= ridazinon (smp. 93^5 —95°C).
Pundet: C 67,41; H 6,1*7; N 9,80; M+ 286. ci6Hl8N2°3 kræver: C 67,11; H 6,33; N 9,79$; M 286.
(iv) En omrørt blanding af 6-/3-allyl-4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl7- 4.5- dihydro-3(2H)-pyridazinon (46 g, 0,16 mol), methanol (500 ml) og isopropylamin (85 ml, 1 mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 60 minutter. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav en olie (66 g), der blev renset på en silicasøjle ved eluering med blandinger af chloroform og methanol til dannelse af 6-73-allyl- 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phenyl7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (45 g, 85$, smp. 94-96,5°C). Hemisulfathemihydratet krystalliseret af vandig ethanol havde smeltepunktet 238-242°C.
Fundet: C 56,81; H 7,02; N 10,04; SO^” 11,63; M+ 345.
ο19η27ν3ο3,£η230^, &2o kræver: C 56,56; H 7,24; N 10,4l; SO^" 11,90$; M (base) 345.
Eksempel 8
Fremstilling af 6-/4-( 3-t-butylamino-2-hvdroxypropoxv)-3-chloi^= phenvl7-4.5-dihvdro-3(2H)-pvridazinon 1
Aluminiumchloridpulver (66,75 g, 0,5 mol) blev i løbet af 1 time sat til en omrørt blanding af tør 2-chlorphenol (27,3 g, 0,22 mol), pulveriseret ravsyreanhydrid (20 g, 0,2 mol) og tør syrn- 20 142870 tetraehlorethan (150 ml), medens temperaturen fik lov at stige fra 20 til ifO°C. Den fremkomne blanding blev opvarmet i et oliebad til 135°C i 2 timer, derpå afkølet i is og hydrolyseret med kold 10$ saltsyreopløsning (100 ml). Tetraehlorethan blev fjernet ved dampdestillation, og den vandige remanens udfældede en gummi, som blev renset ved standardmetoder til dannelse af 31?97 g? 70$? af en blanding af 3-(3-ehlor-2-hydroxybenzoyl)propionsyre og 3-(3-chlor-i+-hydroxybenzoyl)propionsyrer. Forestring af de blandede syrer med methanol og chlorbrinte og adskillelse af produkterne ved søjlekromatografi (silica, 5/1 chloroform/petroleumsether, kogepunkt 60-80°C) gav methyl-3-(3-chlor-2-hydroxybenzoyl)propionat (smp. 60-62°C) og methyl-3-(3-chlor-lt-hydroxybenzoyl)propionat (smp. 85-89°C). Hydrolyse af sidstnævnte ester med fortyndet natriumhydroxid-opløsning gav 3-(3-chlor-1+-hydroxybenzoyl)propionsyre (smp. 155-160°C). Efter omkrystallisation af vand havde den rene syre smeltepunktet 160-162°C.
Fundet: C 52,69; Η 3,9^; Cl 15,73; M+ 228/230. C-^CIO^ kræver: C 52,52; H 3,97; Cl 15,51$,* M 228/230.
(ii) Hydrazinhydrat (1,5 ml, 0,03 mol) blev sat til en omrørt suspension af 3-(3-chlor-lf-hydroxybenzoyl)propionsyre (i+,if g; 0,02 mol) i 25 ml vand, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Den fremkomne blanding blev fortyndet med 25 ml vand og fik lov at afkøle. 6-(3-chlor-!+-hydroxyphenyl)-l+,5-dihydro-3(2H)-pyri= dazinon (if,09 g, 95$, smp. 272-278°C) blev opsamlet og vasket godt med vand. Omkrystallisation af 2-methoxyethanol gav den rene py= ridazinon, smeltepunkt 277-28l°C.
Fundet: C 53,3^; H if,02; N 12,37- C10H9C1N202 kræver: C 53,^6; H if,oU; N 12,^7$.
(iii) En blanding af pulveriseret 6-(3-chlor-if-hydroxyphenyl)-if,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (3 g, 0,013 mol), epichlorhydrin (2k g, 0,2if mol) og piperidin (6 dråber) blev opvarmet på dampbad i if 1/2 time. Inddampning af opløsningen gav en olie (5,8½ g), som blev opløst i dichlormethan og omrørt med fortyndet natriumhy= f 21 142870 droxidopløsning (30 ml). Den organiske opløsning blev vasket med vand, tørret og inddampet til dannelse af det rå epoxid (3,5 g, 9596). Søjlekromatografi (silica, blandinger af chloroform og me= thanol) gav ren 6-/3-chlor-1f-(2,3-epoxypropoxy)phenyl7-1+,5-dihy= dro-3(2H)-pyridazinon (2,9 g, 78$, smp. l1+7>5-1^9°c) · Smeltepunktet var uændret efter omkrystallisation af ethanol.
Fundet: C 55,55; H >+,63; Cl 12,65; N 9,97; M+ 280/282.
C13H13C1N2°3 kræver: C 55,62; H L+,67; Cl 12,63; N 9,98$; M 280/282.
(iv) En orarørt blanding af 6-/3-chlor-1+-(2,3-epoxypropoxy)phe= nyl7-1+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (2,91 g, 0,01 mol), 58 ml me= thanol og t-butylamin (6,6 ml, 0,06 mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav et glasagtigt fast stof (3,79 g)· Hydroehloridet (smp. 229-238°C under dekomponering) blev omkrystalliseret af etha= nol-ether til dannelse af rent 6-/1+-(3-t-butylamino-2-hydroxyprop= oxy)-3-chlorphenyl7-^,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonhydrochlorid, smeltepunkt 23*+-238°C under dekomponering.
Fundet: C 52,13; H 6,1+9; N 10,36. C^^ClN^jHCl kræver: C 52,31; H 6,^+6; N 10,77$.
s
Eksempel S
/
Fremstilling af 6-/V(2-hvdroxv-3-isopropvlaminopropoxy)phenvl7-I+.5-dihvdro-3(2H)-pyridazinon
En blanding af fint pulveriseret 6-(3-hydroxyphenyl)-1+,5-di= hydro-3(2H)-pyridazinon (21,6 g, 0,11 mol), epichlorhydrin (90 ml, 1,1 mol) og piperidin (1 ml) blev opvarmet på dampbad i 90 minutter. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav en olie, som blev opløst i dichlormethan og omrørt med fortyndet natrium= hydroxidopløsning (60 ml). Den organiske fase blev vasket med vand, tørret og inddampet under reduceret tryk til en viskos olie (27 g, 22 142870 96$). Rensning på en silicasøjle ved eluering med chloroform gav 6-/3-(2,3-epoxypropoxy)phenyl?-^,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (16,5 g, 59$) som en olie, som ved behandling med ether gav et hvidt fast stof (13j7 g, 3-9$, smp. 108-112°C). Det rene epoxid omkrystalliseret af methanol petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) havde smeltepunktet 110~112°C.
Pundet: C 63,96; H 5,70f N 11,^3; M+ 2k6. ^31¾¾¾ kræver: C 63,39; H 5,73» N 11,38$; M 2^6.
(ii) En omrørt blanding af 6-/3-(2,3-epoxypropoxy) phenyl/-2*, 5-dihydro-3(2H)pyridazinon (10 g, Ο,Ο3* mol), methanol (100 ml) og isopropylamin (20,8 ml, 0,2^ mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav et hvidt fast stof (12,5 g, 100$), som ved behandling med ether gav rå 6-/3-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phenyl7-4+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (11,7 g? 9*+$, smp. 137-1^1°^). Hemisulfatet havde efter omkrystallisation af vandig methanol/ether smeltepunktet 256-258°C.
Pundet: C 53,88; H 6,67; N 11,63; SO^" 13,1*9; M+ 305.
Cl6H23Ii303’iH25 6 7 8°)+ · kræver: C 5^,22; H 6,83; N 11,86; SO^-- 13,55$; M (base) 305.
Eksempel 10
Fremstilling af 6-Æ~(3-t-bntvlamino-2-hydroxvproPQXv)-3-methoxy= phenv]/-1*. 5-dihydro-3(2H) -pyridazinon
En blanding af pulveriseret 6-(1t-hydroxy-3-methoxyphenyl)- 2 3·,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (1,83 g, 0,008 mol), epichlorhydrin 3 (15 g, 0,16 mol) og piperidin (3 dråber) blev opvarmet på dampbad 4 i 90 minutter. Inddampning under reduceret tryk gav en olie (3,5^ g), 5 som blev opløst i diehlormethan og omrørt med fortyndet natriumhy= 6 droxidopløsning (!*,5 ml). Den organiske opløsning blev vasket med 7 vand, tørret og inddampet under reduceret tryk til en olie (2,7 g).
8
Rensning ved søjlekromatografi (silica, chloroform) gav 6-/^-(2,3- 23 142870 epoxypropoxyJ-B-methoxyphenylZ-^jS-dihydro-SCSHj-pyridazinon (2,13 g, 93#, smp. 13^-136,5°C), som efter omkrystallisation af ethanol og godt tørret havde smeltepunktet 133~1370C.
Fundet: C 60,6½ H 5,80; N 9,95; M+ 276.
kræver: C 60,86; H 5,8*+; N 10, l1*#; M 276.
(ii) En omrørt blanding af 6-/^+-(2,3-epoxypropoxy)-3-methoxy= phenyl7-^,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (1,2 g, 0,00^3 mol), 2*+ ml methanol og t-butylamin (2,76 ml, 0,026'mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav en glasagtig remanens (1,M+ g, 95#). Det rå hemi= sulfat af 6-/Ii—(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methoxyphenyl7-H,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (smp. 266-268,5°C) blev omkrystalliseret af methanol-ether til dannelse af det rene hemisulfat, smeltepunkt 270-272°C under dekomponering.
Fundet: C 52,88; H 6,91; N 10,1½ S 3,90.
Gl8H27N3°k’*E2SOk’ 2/3H20 kræver: C 52,67; H 7,20; N 10,2½ S 3,91#·
Eksempel 11
Fremstilling af 6-/3-(3-t-butvlamino-2-hvdroxvproPoxv)-*+-methvl= phenvl/-^.5-dihvdro-3(2H)-pvridazinon (i) En omrørt suspension af 3-(3-hydroxy-1+-methylbenzoyl)pro= pionsyre (6,75 g, 0,032 mol) i *+0 ml vand blev behandlet med hy= drazinhydrat (2,*+ ml, 0,0½ mol) og opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen blev fortyndet med 50 ml vand, afkølet, og produktet blev opsamlet og derpå vasket med vand (6,36 g, 96#, smp. 215-2l8°C). Krystallisation af ethanol gav ren 6-(3-hydroxy-1+-methylphenyl)-^,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, smeltepunkt 216-218°C.
Fundet: C 6^,80; H 5,9½ N 13,52; M+ 20½ GnHi2N2°2 kræver: C 6^,69; Η 5,92; N 13,72#; M 20½ 24 142870 (ii) En blanding af pulveriseret é-O-hydroxy-^-methylphenyl)- 5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (5,0 g, 0,02*+ mol), epichlorhydrin (19,3 ml, 0,2*+ mol) og piperidin (0,2 ml) blev opvarmet på dampbad i 1 time. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav en olie, som blev opløst i et lille rumfang dichlormethan og omrørt med fortyndet natriumhydroxidopløsning (15 ml). Den organiske fase blev vasket med vand, tørret og inddampet til en olie, som under reduceret tryk gav et fast stof, 6,2 g, 98$. Triturering med ethanol-ether gav rå 6-/3-(2,3-epoxypropoxy)-1+-methylphenyl7-!+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, *+,8l g, 76$, smeltepunkt 128-132°C. Rensning ved omkrystallisation af ethanol eller ved søjlekromatografi (silica, chloroform) gav det rene epoxid, smeltepunkt l*+0-1*+2,5°C.
Fundet: C 6^,69; H 6,26,- N 10,70,* M+ 260. cil+Hi6N2°3 kræver: C 6*+,60; H 6,20; N 10,76$; M 260.
(iii) En omrørt blanding af 6-/3-(2,3-epoxypropoxy)-*+-methylphe= nyl7-*+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (3»3 g, 0,13 mol), methanol (33 ml) og t-butylamin (8 ml, 0,076 mol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 75 minutter. Inddampning af opløsningen under reduceret tryk gav en gummi, som, når den blev behandlet med ether, størknede, *+,27 g, 100$, smeltepunkt 153-158°C. 6-/3-(3-t-butyl= amino-2-hydroxypropoxy)-*+-methylphenyl7-V,5-dihydro-3(2H)-pyrid a= zinon blev renset som sit hemisulfat, smeltepunkt 27*t-276°C under dekomponering, som efter omkrystallisation af vandig ethanol havde smeltepunktet 275-277°C under dekomponering.
Fundet: C 56,51; H 7,35; N 10,83; SO^ 12,8*+; M+ 333-
Cl8H27N3°3’iH2S(\ kræver: C 56,53; H 7,38; N 10,98; SO^"" 12,55$; M (base) 333-
Eksempel 12
Fremstilling af 6-/*+-(2-hvdroxv-3-isopropylaminopropoxv)-3-nitro= phenvl7 -*+. 5-dihy dro-3 (2H) -pyridazinon
Pulveriseret 3-(*+-hydroxybenzoyl)propionsyre (7,*+7 g; 0,038 mol) blev i løbet af 35 minutter sat til godt omrørt, rygende salpetersyre (15 ml) afkølet til mellem -10 og -5°C. Opløsningen blev omrørt i yderligere 10 minutter ved -5°G, hældt i isvand (*+00 ml), og det rå produkt blev opsamlet og vasket med vand (8,22 g, 89$, 25 142870 smp. 150-l65°C). 6-(3,5-dinitro-1+-hydroxybenzoyl)propionsyre (smp. 18^-188°C) blev fjernet ved passage gennem en kort silicasøjle til dannelse af 6-(l+-hydroxy-3-nitrobenzoyl)propionsyre, som efter omkrystallisation af vand havde smeltepunktet 172-17^°C.
Fundet: C 50,12; H 3,85; » 5,60; M+ 239- cioH9N06 kræver: C 50,21; H 3,79; N 5,86*; M 239- (ii) Hydrazinhydrat (0,775 ml, 0,015 mol) blev sat til en omrørt suspension af 3-(l+-hydroxy-3-nitrobenzoyl)propionsyre (3,7 g, 0,015 mol) i 37 ml vand, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Den fremkomne blanding blev fortyndet med vand, afkølet, og produktet blev opsamlet og vasket med vand (3,31 g, 91*, smp. 253-257°C under dekomponering). 6-(U-hydroxy-3-nitrophenyl)-V,5·-dihydro-3(2H)-pyridazinon havde efter omkrystallisation af 2-meth= oxyethanol smeltepunktet 251-257°C under dekomponering.
Fundet: C 50,78; H 3,92; N 18,05; M+ 235. cioH9N30l+ kræver: C 51,06; H 3,86; N 17,87*; M 235.
(iii) En blanding af pulveriseret 6-(^-hydroxy-3-nitrophenyl)-^,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (3,09 g, 0,013 mol), epichlorhydrin (18 g, 0,195 mol) og piperidin (*+ dråber) blev opvarmet på dampbad i 5 timer. Den kolde blanding blev fortyndet med ether, og der blev opsamlet en blanding af 6-/1+-(2,3-epoxypropoxy)-3-nitropheny 17-^, 5-dihydro-3(2H)-pyridazinon og 6-/*+-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3-nitrophenyl7-1+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (3,^1 g, smp. llf5-158°C). Inddampning af filtratet under reduceret tryk gav yderligere 0,5*+ g, smeltepunkt 150-158°C. Behandling af det blandede produkt med ka= liumcarbonat i dimethylformamid gav det rå epoxid, smeltepunkt l*+0-ll+5°C.
(iv) En blanding af 6-/1+-(2,3-epoxypropoxy)-3-nitrophenyl7-l+5 5-dihydro-3(2H)-pyridazinon og 6-/l+-(3-ehlor-2-hydroxypropoxy)-3-nitrophenylZ-U,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (0,9 g) blev omrørt med 9 ml methanol og 1,6 ml isopropylamin og opvarmet under tilbagesvaling i 60 minutter. Inddampning under reduceret tryk gav et glas-agtigt fast stof, 0,96 g, hvoraf 6-/1+-(2-hydroxy-3-isopropylamino= propoxy)-3-nitrophenyl7-l+,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon blev isoleret som sit hydrochlorid (smp. 210-215°C) ved søjlekromatografi (silica, chloroform-methanol-blandinger).
Fundet: M+ 350. Cl6H22Nl+05,HC1 kræver: M (base) 350.
Eksempel 13 26 142870
Fremstilling af 6-A—(3-t-butvlamino-2-hvdroxvpropoxv)-3-nitro= phenvl/-^. 5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (i) En omrørt blanding af rå 6-/^-(2,3-epoxypropoxy)-3~nitrophenyl7-b,5-diiiydro-3(2H)-pyridazinon (3,3 g, 0,011 mol), 70 ml methanol og 6-butylamin (7,2 ml, 0,068 mol) blev opvarmet mildt under tilbagesvaling i 105 minutter. Den filtrerede opløsning blev inddampet under reduceret tryk til et orangefarvet skum (*t g, 97$)· Den rå base (3,77 g) blev henstillet med vand (200 ml), og der blev tilsat iseddike til pH If, hvorefter opløsningen blev filtreret og vasket med dichlormethan (3 x 100 ml). Den vandige fase blev behandlet med kaliumcarbonatopløsning til pH 9, derefter ekstraheret med dichlormethan, og de forenede organiske ekstrakter blev vasket med lidt vand. Inddampning af den tørrede opløsning gav rå 6-/1i— (3-t-butylamino-2-hyd roxy p ro p oxy) -3-nitrophenyl7-1+,5-dihydro-3(2H) -pyridazinon (2,82 g, smp. ca. 92-105°C). Efter to omkrystallisationer af ethylacetat blev den frie base (smp. ca. 12^0) omdannet til sit hydrochlorid, smeltepunkt 260-262°C. Omkrystalliseret af methanol-ether havde det rene hydrocnlorid smeltepunktet 263-265°C under dekomponering.
Fundet: C 50,66; H 6,36; N 13,71· C-^^O^HCl kræver: C 50,9^; H 6,29; N 13,98$.
Eksempel 14
Fremstilling af 6-/2-allvl-3-(2-hvdroxv-3-isopropylaminopropoxv)phe= nvl7-^4-. 5-dihvdro-3(2H) -pyridazinon
Hydrazinhydrat (^,5 ml, 0,09 mol) blev sat til en omrørt opløsning af methyl-3-(2-allyl-3-hydroxybenzoyl)propionat (1,9 g, 0,0077 mol) i iseddike (20 ml), og blandingen blev opvarmet under ' tilbagesvaling i 8 timer. Opløsningen blev inddampet under reduceret tryk og efterlod en viskos olie, som blev tritureret med varmt vand til dannelse af rå 6-(2-allyl-3-hydroxyphenyl)-*+,5-01= hydro-3(2H)-pyridazinon (1,1 g, 62$), identisk med det, der blev fremstillet i eksempel 6(b)(ii).
27 142870 (ii) Ved at underkaste 6-(2-allyl-3-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro- i 3(2H)-pyridazinon en række reaktioner svarende til de, der er beskrevet i eksempel 7(b)(iii)(iv), kan titelforbindelsen fremstil les. Smp. 65-70°C. Hemisulfatet krystalliseret af vandig metha= nol havde et ubestemt smeltepunkt: Det blev et glas ved 204- 207°C, som smeltede ved 215-217°C. Mellemproduktet 6-[2-alkyl- 3-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon havde smp. 86,5-90°C (methanol).
Eksempel 15
Fremstilling af 6-[4-(3-t-butylamlno-2-hydroxypropoxy)-3-cyano= phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Ved at underkaste 2-cyanophenol en række reaktioner svarende til de, der er beskrevet i eksempel 8, kan titelforbindelsen fremstilles .
3-(3-cyano-4-hydroxybenzoyl)propionsyre havde smp. 172,5-175°C(vand).
6- (3-cyano-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-3 (2H)pyridazinon havde smp. 343-344°C.
6-[3-cyano-4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-4,$-dihydro-3- (2H)-pyrida= zinon havde smp. 187-190°C (acetone).
Titelproduktet havde smp. 139-147°C og gav et hydrochlorid, som blev omkrystalliseret af methanol-ether og havde smp. 283-286°C (dék.).
Eksempel 16
Fremstilling af 6-[5-acetamido-2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyridazinon 1
Salpetersyre (d. 1,52, 50 ml) blev dråbevis sat til en omrørt suspension af 3-(2-hydroxybenzoyl)propionsyre (30 g) i iseddike (250 ml) ved 5-10°C. Blandingen fik lov til langsomt at opvarmes til 30-35°C, på hvilket tidspunkt der blev udviklet varme, og ydre afkøling var nødvendig for at holde temperaturen af reaktionsblandingen under 45°C. Når den eksoterme fase af reaktionen var døet hen, blev den fremkomne opløsning omrørt i yderligere 60 minutter og derpå hældt i isvand (750 ml). Det fremkomne gule bundfald, en rå blanding af 3-(2-hydroxy-5-nitrobenzoyl)propionsyre og 3-(2- 28 142870 hy droxy-3-nitrobenzoyl)propionsy r e, blev vasket med vand, tørret og anvendt som sådan til næste reaktion (36,0 g, smp. 152-156°C, M+ 239, M 239)- (ii) Oveimævnte blanding af syrer (60 g) blev opløst i tør metha= nol (800 ml), og luftformig chlorbrinte blev ledet gennem den mildt kogende opløsning i 2 timer, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. 200 ml chloroform blev sat til remanensen, og den fremkomne opløsning blev vasket i rækkefølge med vandig natri= umbicarbonat (200 ml) og med vand. Opløsningen blev så tørret og inddampet under reduceret tryk til dannelse af en fast remanens (55 g)· Adskillelse af de esomere estere blev opnået ved eluering med chloroform og med chloroform/methanol-blandinger fra en silica-søjle. Methyl-3-(2-hydroxy-5-nitrobenzoyl)propionat fremkom derved som et fast stof (25,3 g, *+0$). Krystallisation af tetrachlorkul-stof gav produktet som nåle, smeltepunkt 90-93°0.
Fundet: C 52,16; H ^,36; N 5,38; M+ 253- cllHHN06 kræver: C 52,17; H if,38; N 5,53/«; M 253- (iii) Methyl-3-(2-hydroxy-5-nitrobenzoyl)propionat (19,0 g) blev opløst i natriumhydroxidopløsning (2N, 600 ml), og den fremkomne opløsning blev opvarmet på dampbad i 60 minutter. Syrning af den afkølede opløsning med fortyndet saltsyre gav 3-(2-hydroxy-5-nitro= benzoyl)propionsyre som et hvidt fast stof, der blev vasket med vand og tørret til brug ved næste reaktion (17,¼ g, smp. 175-178°C).
(iv) En opløsning af 3-(2-hydroxy-5-nitrobenzoyl)propionsyre (5,5 g) i ammoniumhydroxidopløsning (5W, 100 ml) blev sat til en omrørt, kogende opløsning af ferrosulfatheptahydrat (1+5 g) i 200 ml vand. Omrøring under tilbagesvaling blev fortsat i yderligere 60 minutter, ammoniumhydroxidopløsning blev tilsat, indtil blandingen .havde en pH-værdi på 9, reaktionsblandingen blev filtreret gennem kieselgur, og filtratet blev inddampet til tørhed. Den faste rest blev krystalliseret af ethanol til dannelse af blege, gule nåle af 3-(5-amino-2-hydroxybenzoyl)propionsyre (2,2 g, k6f0, smp. I58-I6O C, M+ 209, M 209).
29 142870 (v) Natriumhydroxidopløsning (0,2 N) blev sat til 3-(5-amino-2-hydroxybenzoyl)propionsyre (2,^ g), indtil alt det faste stof var opløst. 3,0 ml eddikesyreanhydrid blev hurtigt sat til opløsningen (pH 10) under kraftig omrøring ved 10-15°C, hvorefter pH-værdien var i intervallet !f-5, og omrøringen blev fortsat i yderligere 60 minutter. Det udfældede faste stof blev opsamlet og vasket med vand, og et andet udbytte fremkom ved inddampning af filtratet og tilsætning af vand til remanensen. De samlede faste stoffer blev omkrystalliseret af ethanol til dannelse af 3-(5-acetamido-2-hydroxy= benzoyl)propionsyre (2,2 g, 76$), smeltepunkt 205-206°C.
Fundet: C 57,13,* H 5,25,* N 5,57,* M+ 251. C12H13N05 kræver: C 57,37j H 5,22; N 5,58$; M 251.
(vi) Luftformig chlorbrinte blev ledet gennem en mildt kogende opløsning af 3“(5-acetamido-2-hydroxybenzoyl)propionsyre (1,2 g) i tør methanol (20 ml), indtil forestringen var fuldstændig. Reaktionsblandingen blev så hældt i isvand, og der blev tilsat chloro= form. Chloroformekstrakten blev vasket med natriumbicarbonatopløs-ning, derpå med vand og til slut tørret og inddampet og gav methyl- 3-(5-acetamido-2-hydroxybenzoyl)propionat som et fast stof (0,75 g, 59$, smp. ll*5-1^70C, M* 265, M 265).
(vii) Methyl-3-(5-acetamido-2-hydroxybenzoyl)propionat (0,75 g), vandfri natriumcarbonat (0,39 g), epibromhydrin (0,78 g) og tør methylethylketon (20 ml) blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, filtratet inddampet under reduceret tryk og den tilbageblevne olie renset ved eluering af en silicasøjle med chloroform/methanol. Methyl-3-/5-acetamido-2-(2,3-epoxypropoxy)benzoyl7propionat fremkom som en olie, der størknede (0,52 g, 57$, smp. 8^-87^, M+ 321, M 321).
(viii) En opløsning af methyl-3-/5-acetamido-2-(2,3-epoxyprop= oxy)benzoyl7propionat (0,52 g), t-butylamin (20 ml) og methanol (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Inddampning af reaktionsblandingen gav en olie, som blev opløst i ethanol, hvorefter der blev tilsat ether, Methyl-3-/3-acetamido-2-(3-t-bu= tylamino-2-hydroxypropoxy)benzoyl7propionat aflej redes som et krystallinsk fast stof (0,21 g, 33$, smp. 127-128°C, M+ 39^, M 39*+) · 30 142870 (ix) En opløsning af methyl-3-/B-acetamido-2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)benzoy]7propionat (0,21 g) og hydrazihhydrat (0,12 ml) i iseddike (5 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Inddampning af reaktionsblandingen under reduceret tryk gav en glasagtig remanens, hvortil der blev sat natriumhydroxidopløsning (2IJ, 10 ml). Den fremkomne opløsning blev ekstraheret godt med chloroform, de forenede organiske faser blev vasket med vand, tørret og inddampet til dannelse af en hvid, skør remanens, som blev omkrystalliseret af isopropanol/ether til dannelse af 6-/5-acetamido-2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl/-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon som et hvidt fast stof (0,16 g, 80$, smp. 102-109°C, M+ 376, M 376).
Eksempel 17 6-/2-(3-t-butylamino-2-hydroxvpropoxv)-4-chlorphenvl7-4. 5-dihydro-8(2H)-pyridazinon
Ved at underkaste 3-(^-chlor-2-hydroxybenzoyl)propionsyre en række reaktioner svarende til de, der er beskrevet i eksempel 8(i) og 2, kan titelforbindelsen fremstilles.
Ethyl-3-(4-chlor-2-hydroxybenzoyl)propionat havde smp. 68-69°C. Ethyl-3-/S-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-chlorbenzoyl7-propionat havde smp. 70°C.
Titelforbindelsen havde smp. 195°C (ethanol) og gav et hemisulfat, der blev omkrystalliseret af ethanol og havde smp. 250°C (dek.).
Eksempel 18.
3-(3-fluor-4-methoxybenzoyl)propionsyre blev behandlet med diethyy lenglycol og kaliumhydroxid til dannelse af 3-(3-fluor-4-hydroxy= benzoyl) pr opionsyre som en olie. Denne syre blev opvarmet under tilbagesvaling med vandig hydrazin til dannelse af 6-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon(smp.293-295°C), som blev behandlet med epichlorhydrin Qg piperidin til dannelse af 6-/5-(2,3-epoxypropoxy)-3-fluorphenyl7-4,5-dihydro-3(2H)pyrida= zinon (smp. 152,5-154°C),som blev behandlet med t-butylamin i methanol til dannelse af 6-/5-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)- 3-fluorphenyl7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (smp. 127-129,5°C), 31 142870 der blev omdannet til hydrochloridet og havde smp. 253“p255°C efter omkrystallisation af ethanol-ether.
Eksempel 19
Fremstilling af 6-A-allvlorr-3-(2-hydro:!cy-3-isopropylamlnoprop= oxy) -phenyl/-1*. 5-dihydro-3(2H) -pyridaglnon (i) Ethyl-3-(3,4-dimetho:jcybenzoyl)propionat blev demethyleret med bortribrqmid i dichlormethan ved -80°C til dannelse af ethyl-3-(3}4-dihydroxybenzoyl)propionat, smeltepunkt 116-117°C.
(ii) Ethy1-3-(3,^-dihydroxybenzoyDpropionat blev selektivt acyle-ret med ethylchlorformiat i vandig natriumhydroxid til dannelse af 3-carbetho3fyoxyderxvatet, som blev opvarmet under tilbagesvaling i acetone med allylbromid og kaliumearbonat, og produktet blev hydrolyseret til dannelse af 3-(^-allyloxy-3-hydroxybenzoyl)propion-syre.
(iii) 3-(4-allyloxy-3-hydroxybenzoyl )propionsyre blev underkastet en rgekke reaktioner svarende til de i eksempel 2 til dannelse af titelforbindelsen· 3-(4-allyloxy-3-hydroxybenzoyl)propionsyre havde smp. 140-141°C.
6- (4-allyloxy-3-hydroxyphenyl )-4,5-*dihyiiro^3 (2H) pyridazinon havde smp. 165-166°C.
6-^5-allyloxy-3-(3,2-epoxypropoxy)phenyl7-4,9-dihydro-3(2H)-pyri= dazinon havde smp. 119-121°C (ether).
Titelforbindelsen havde smp. 129~131°C.
Eksempel ?n
Fremstilling af 6-/2-(3-t-butvlamino-2-hvdroxvpropoxy)phenvl7-5-methvl-4,5-dlhvdro-3C 2H)-pvrldazinon (i) En blanding af 2-hydroxypropiophenon (3,0 g), dimethylamin= hydrochlorid (2,45 g), paraformaldehyd (0,6 g), koncentreret saltsyre (0,5 ml) og absolut ethanol (30 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 12 timer. Blandingen blev inddampet til tørhed, og remanensen blev behandlet med isopropanol. Det fremkomne hvide faste stof blev ffafiltreret, vasket med ether og tørret og gav 2-(3-dimethylaminD-2-methylpropionyl)phenolhydrochlorid (1,6 g)'.
32 142870 (ii) En blanding af 2-(3-dimethylamino-2-methylpropionyl)phenol= hydrochlorid (2,70 g), kaliumcyanid (1,3 g) og vand (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen blev afkølet, neutraliseret og ekstraheret med chloroform. Ekstrakterne blev tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet blev afdampet og renset ved kromatografi på en silicasøjle til dannelse af 3-(2-benzyloxybenzoyl)~ butyronitril som en orange olie (1,95 g).
(iii) 3-(2-benzyloxybenzoyl)butyranitril blev hydrolyseret med vandig alkali til dannelse af 3-(2“hydroxybenzoyl)smørsyre, smp. 95-97°C (cyclohexan).
(iv) 3-( 2-hydroxybenzoyl) smørsyre blev underkastet en række reaktioner svarende til de i eksempel 2 til dannelse af titelforbindelsen som en olie.
Eksempel 21
Fremstilling af 6-[3-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-4-morpho= linophenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
(i) En suspension-af 3-(4-fluorbenzoyl)propionsyre (50 g) i salpetersyre (d = 1,51, 500 ml) blev omrørt ved -15°C i 30 minutter og hældt i is/vand (2 liter). Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand og omkrystalliseret af ethanol til dannelse af 3-(4-fluor-3-nitrobenzoyl)-propionsyre (29,2 g, 46%) som nåle, smeltepunkt 136°C.
(ii) En blanding af 3-(4-fluor-3-nitrobenzoyl)propionsyre (1,0 g), morpholin (4,5 ml) og ethanol (12 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen blev inddampet under reduceret tryk, og remanensen blev optaget i kogende ethanol. 3-(4-morpholino- 3-nitrobenzoyl)propionsyre krystalliseret ved afkøling som gule rosetter (0,4 g, 30%, smp. 215°C).
(iii) 3-(4-morpholino-3-nitrobenzoyl)propionsyre blev underkastet en række reaktioner i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksemplerne 19(iv), 21(ii) og 8(ii-iv) til dannelse af titelforbindelsen.
33 142870 3-(3-amino-4-morpholinobenzoyl)propionsyjre havde smp. 183°C >(methanol) .
3~(3-hydroxy-4-morpholinobenzoyl)propionsyre havde smp. 221°C (2-propanol).
6-(3-hydroxy-4-morpholinophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon havde smp. 225°C (2-propanol).
6-[3- (2,3-epoxypropoxy)-4-morpholinophenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon havde smp. 183°C.
Titelforbindelsen havde smp. 154°C.
Eksempel 22
Fremstilling af 6-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-cyano= phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon a) (i) 3-(4-amino-3-nitrobenzoyl)propionsyre blev diazoteret i vandig saltsyre med natriumnitrit,og den fremkomne opløsning blev behandlet med cuprocyanid i kaliumcyanidopløsning til dannelse af 3- (4-cyano-3-nitrobenzoyl)propionsyre/ der også kan fås ved en cyanidfortrængningsreaktion af 3-(4-fluor-3-nitrobenzoyl)propion-syre.
(ii) En opløsning af 3-(4-cyano-3-nitrobenzoyl)propionsyre i 5N ammoniumhydroxidopløsning blev sat til en godt omrørt, kogende, vandig opløsning af ferrosulfat. pH-værdien blev indstillet til 9 med koncentreret ammoniumhydroxidopløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter. Filtratet blev koncentreret og neutraliseret med iseddike til dannelse af 3-(3-amino- 4- cyanobenzoyl)propionsyre.
(iii) 3-(3-amino-4-cyanobenzoyl)propionsyre blev diazoteret i vandig svovlsyre med natriumnitrit, og den fremkomne opløsning blev forsigtigt opvarmet,indtil dekomponeringen af diazoniumsul= fatet var fuldendt. 3-(4-cyano-3-hydroxybenzoyl)propionsyre blev udfældet af den afkølede opløsning.
34 142870 (iv) Ved at underkaste 3-G-cyano-3-hy<3roxybenzoyl)propionsyre en række reaktioner svarende til de, der er beskrevet i eksempel 8(iii-iv), kan titelforbindelsen fremstilles.
b) (i) 3-(3-hydroxybenzoyl)propionsyre blev nitreret på lignende måde som beskrevet i eksempel 13(i) til dannelse af en blanding af 3-(nitro-3-hydroxybenzoyl)propionsyrer, som blev forestret med chlorbrinte i methanol. Adskillelse på en silicasøjle ved eluering med chloroform-methanol-blandinger gav methyl-S-G-hydroxy-^-nitros benzoyl)propionat.
(ii) En blanding af methyl-3-(3-hydroxy-^-nitrobenzoyl)propionat, kaliumcarbonat, benzoylchlorid og dimethylformamid blev omrørt natten over, og opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk. Remanensen blev fordelt mellem vand og ether, og den vandige fase blev ekstraheret med ether. De forenede etheriske opløsninger blev vasket i rækkefølge med fortyndet natriumhydroxid-opløsning og vand. Inddampning af den tørrede opløsning gav methyl- S-G-benzyloxy-H-nitrobenzoyl) propionat.
(iii) En omrørt blanding af methyl-S-G-benzyloxy-^f-nitrobenzoyl)-propionat og fortyndet natriumhydroxidopløsning blev opvarmet under tilbagesvaling, Indtil alt det faste stof var opløst. Den kolde opløsning blev neutraliseret, og 3-(3-benzyloxy-l+-nitrobenzoyl)pro= pionsyre blev opsamlet.
• (iv) En opløsning af 3-(3-benzyloxy-lf-nitrobenzoyl)propionsyre i 5N ammoniumhydroxid blev sat til en godt omrørt, kogende, vandig opløsning af ferrosulfat. pH-værdien blev indstillet til 9 med koncentreret ammoniumhydroxid, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk og derpå neutraliseret med iseddike til dannelse af 3-(^-amino-3-benzyloxybenzoy1)propionsyre.
(v) 3-(l+-amino-3-benzyloxybenzoyl)propionsyre blev diazoteret i vandig saltsyre med natriumnitrit, og den fremkomne opløsning blev behandlet med cuprocyanid i vandig kaliumcyanidopløsning til dannelse af S-G-benzyloxy-V-cyanobenzoyl)propionsyre.
(vi) 3-(3-benzyloxy-1+-cyanobenzoyl)propionsyre blev opvarmet med 33$ brombrinte i eddikesyre, og opløsningen blev hældt i isvand til dannelse af 3-(lf-cyano-3-hydroxybenzoyl)propionsyre.
35 142870 (vii) Ved at underkaste 3-(4-cyano-3-hydroxybenzoyl)propionsyre en række reaktioner svarende til de, der er beskrevet i eksempel 8(iii-iv), kan titelforbindelsen fremstilles, smeltepunkt 254°C.
Eksempel 23
Fremstilling af 6-/3-amino-4-( 3-t-butvlamino-2-hvdroxvpropoxv)phe= nvl7-4. 5-dihvdro-^( 2H·) -pyridazinon 6-/Tt-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy) -3-nitrophenyl7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon blev reduceret over 10% palladium på trækul med overskud af hydrazinhydrat i ethanol til dannelse af titelforbindelsen, smp. 163-165°C (2-propanol/ether). Acetatet havde smp. 211-219°C (methanol-ether).
Eksempel 24 Ved at anvende a) 3-(4-methyl-2-hydroxybenzoyl)propionsyre, b) 3-(5-chlor-2-hydroxybenzoyl)propionsyre, c) 3-(5-methoxy-2-hydroxybenzoyl)propionsyre, d) 3-(5-fluor-2-hydroxybenzoyl)propionsyre, og e) 3-(5-methyl-2-hydroxybenzoyl)propionsyre i stedet for 3-(2-hydroxybenzoyl)propionsyre ved fremgangsmåden i eks. 2 (i) (ii) og 3 (i) (ii) blev der fremstillet a) 6-/2-(3-t-butylamino-2-hydroxyiropoxy)-4-methylphenyl7-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonhydrochlorid, smp. 206,5-209,5°C, b) 6-/2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-chlorphenyl7-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinonhydrochlorid, smp. 177-178°C, c) 6-/2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methoxyphenyl7-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinonhydrochlorld, smp. 277-279°C, d) 6-/2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-fluorphenyl7^4,5-dihydro-3(2H)pyridazinonhydrochlorid, smp. 179-183°C, og e) 6-/2-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylphenyl7-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinonhydrochlorid, smp. 176°C.
Eksempel 25 36 142870
Fremstilling af 6-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
6-^ (3-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro—3 (2H)-pyridazinon blev bragt til at reagere med t-butylamin på lignende måde som beskrevet i eksempel 8 (iv) til dannelse af titelforbindelsen, der blev isoleret som sit hemisulfat og krystalliseret af vandig methanol/ether, smp. 287-289°C (dekomponering).
Eksempel 26
Fremstilling af 6-[3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-4-ethylphenyl]- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
3-(4-ethylbenzoyl)propionsyre blev behandlet med en blanding af rygende salpetersyre og koncentreret svovlsyre til dannelse af 3-(4-ethyl- 3-nitrobenzoyl)propionsyre, smp. 132°C. Nitrosyren blev reduceret med en kogende opløsning af ferrosulfat i ammoniumhydroxidopløsning til dannelse af 3-(3-amino-4-ethylbenzoyl)propionsyre, smp. 131°C. Dette mellemprodukt blev behandlet med natriumnitrit i nærværelse af svovlsyre ved 0-5°C efterfulgt af tilsætning af borsyre og opvarmning til 50-55°C til dannelse af 3-(4-ethylbenzoyl-3-hydroxy)propionsyre, smp. 142°C.
De.nne hydroxysyre blev underkastet en række reaktioner som beskrevet i eksempel 12 (i-iii) til dannelse af titelforbindelsen, der blev isoleret som sit hydrochlorid hemihydrat, som efter krystallisation af vandig ethanol havde smp. 128°C.
Eksempel 27
Fremstilling af 6-[4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phenylI-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
6-[4-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]-4,5-dihydropyridazinon blev bragt til at reagere med t-butylamin på lignende måde som beskrevet i eksempel 8 (iv) til dannelse af titelforbindelsen, der blev isoleret som sit hemisulfat og krystalliseret af vandig methanol/ether, smp. 293-295°C (dekomponering).
142870 37
Eksempel 28.
Fremstilling af 6-[4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methylphenyl]- 4,5-dlhydro-3(2H)-pyridazlnon.
3-(4-hydroxy-3-methylbenzoyl)propionsyre blev underkastet en rækkefølge af reaktioner svarende til de, der er beskrevet i eksempel 8 (ii-iv) til dannelse af titelforbindelsen, der blev isoleret som sit hemisulfat og krystalliseret af vandig methanol, smp, 286°C (dekomponer ing) .

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridazinonforbindelser med den almene, formel 142870 38 Patentkrav. ^ OH r2 —t o-ch2-ch-ch2-nh-r3 r5. JL R Ιγΐ ~R4 0 hvor R1 er hydrogen, mættet eller umættet alkyl, halogen, cyano, nitro, hydroxy, C·^ alkoxy, C·^ alkenyloxy, amino, c^-alkanoylainino, alkylamino, di(C-j_^ alkyl)amino eller morpholino,R^ er hydrogen, methyl eller sammen med danner en benzen ring, der er kondenseret x med den viste benzenring til dannelse af en naphthylgruppe, R-' er h 5 isopropyl eller tertiær butyl, og R og R , der kan være ens eller forskellige, er hydrogen eller methyl, udfra en forbindelse af formlen R2—i- OH '^yX1 11 C0-CH-CH--C0-R6 i ^ R5 η p c £ hvor R , R og Ry har den ovennævnte betydning, og R er hydroxy, amino, lavere alkoxy eller lavere alkylamino, kendetegnet ved at (a) (i) hydroxygruppen bringes til at reagere med et epihalogenhydrid til dannelse af en epoxyforbindelse med formlen R1 R2 (~ J— 0CH2-Cli Λη2 C0CHCH9C0R6 r ^ R3 142870 39 (ii) epoxyforblndelsen behandles med en amin af formlen RNH? r hvor R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af et 3-alkylamino- 2-hydroxypropoxyderivat med formlen R "T“ -H—OCHpCHCHpNHR^ V 6 cochch9cord I ^ R5 (iii) 3-alkylamino-2-hydroxypropoxyderivatet behandles med hydrazin eller methylhydrazin, og produktet cykliseres til dannelse af en dihydropyridazinon med den først i kravet anførte formel i ,elier (b) (i) gruppen -COCHCHoCOR^ cykliseres med hydrazin eller R5 methylhydrazin til dannelse af en dihydropyridazinon med formlen 'V^Ti ' _ 4 y r o 4 hvor R har den ovenfor anførte betydning, (ii) dihydropyridazinonen behandles med et epichlorhydrin til dannelse af et epoxypropoxydihydropyridazinonderivat med formlen R “X jpOCH2-CH - CH2 y-* o
DK634074AA 1973-12-19 1974-12-05 Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridazinonforbindelser. DK142870B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB58726/73A GB1488330A (en) 1973-12-19 1973-12-19 Dihydropyridazinones
GB5872673 1973-12-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK634074A DK634074A (da) 1975-08-25
DK142870B true DK142870B (da) 1981-02-16
DK142870C DK142870C (da) 1981-09-21

Family

ID=10482281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK634074AA DK142870B (da) 1973-12-19 1974-12-05 Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridazinonforbindelser.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3931177A (da)
JP (1) JPS5093984A (da)
BE (1) BE823103A (da)
CA (1) CA1033733A (da)
CH (1) CH608794A5 (da)
DE (1) DE2459468A1 (da)
DK (1) DK142870B (da)
ES (1) ES433135A1 (da)
FI (1) FI356974A (da)
FR (1) FR2255070B1 (da)
GB (1) GB1488330A (da)
HU (1) HU170633B (da)
IE (1) IE40428B1 (da)
IL (1) IL46158A (da)
NL (1) NL7416578A (da)
SE (1) SE413405B (da)
SU (1) SU578872A3 (da)
ZA (1) ZA747462B (da)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4111936A (en) * 1974-06-18 1978-09-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridazinethiones
US4082843A (en) * 1975-11-26 1978-04-04 Smith Kline & French Laboratories Limited 3-(3-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)phenyl)-6-hydrazino pyridazines and their use as vasodilators and β-adrenergic blocking agents
CH624395A5 (da) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
DE2845456A1 (de) * 1978-10-19 1980-08-14 Merck Patent Gmbh 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
US4281125A (en) * 1980-05-15 1981-07-28 Diamond Shamrock Corporation Quinoline catalyzed synthesis of pyridazinone pharmaceutical intermediates
DE3048487A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung
EP0059688B1 (de) * 1981-03-04 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und deren Verwendung
GB8323553D0 (en) * 1983-09-02 1983-10-05 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
JPS6193169A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Sankyo Co Ltd ピリダジノン誘導体及びその製法
GB8426804D0 (en) * 1984-10-23 1984-11-28 Ciba Geigy Ag Pyridazinones preparations
JPH0629254B2 (ja) * 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
UA104987C2 (uk) 2001-06-12 2014-04-10 Уеллстат Терепьютікс Корпорейшн Похідні 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтової кислоти
MXPA05005661A (es) * 2002-11-27 2005-11-23 Artesian Therapeutics Inc Compuestos con actividad antagonista o antagonista parcial mixta inhibidora de fosfodiesterasa y beta-adrenergica para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
CA2588949A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with mixed pde-inhibitory and .beta.-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
US20080255134A1 (en) * 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
EP1868595B1 (en) 2005-04-01 2012-01-11 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
PL2069312T3 (pl) 2006-07-25 2013-03-29 Cephalon Inc Pochodne pirydazynonu
BRPI0809498A2 (pt) * 2007-04-02 2014-09-23 Inst Oneworld Health Compostos inibidores de cftr e seus usos
WO2009154754A2 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated morpholine derivatives
WO2014144455A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Epizyme, Inc. 1 -phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as carm1 inhibitors and uses thereof
US9346802B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
JP2016519078A (ja) 2013-03-15 2016-06-30 エピザイム，インコーポレイティド Ｃａｒｍ１阻害剤およびその使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3689652A (en) * 1970-10-09 1972-09-05 William Vincent Curran Method of lowering blood pressure in mammals
GB1383906A (en) * 1971-02-22 1974-02-12 Bdh Pharmaceuticals Ltd Pyridazinones

Also Published As

Publication number Publication date
BE823103A (fr) 1975-06-09
SE413405B (sv) 1980-05-27
DE2459468A1 (de) 1975-07-03
US3931177A (en) 1976-01-06
IL46158A0 (en) 1975-02-10
SU578872A3 (ru) 1977-10-30
DK634074A (da) 1975-08-25
FR2255070A1 (da) 1975-07-18
ZA747462B (en) 1975-12-31
ES433135A1 (es) 1976-11-16
DK142870C (da) 1981-09-21
IL46158A (en) 1978-08-31
FI356974A (da) 1975-06-20
JPS5093984A (da) 1975-07-26
GB1488330A (en) 1977-10-12
AU7572474A (en) 1976-05-27
NL7416578A (nl) 1975-06-23
IE40428L (en) 1975-06-19
HU170633B (da) 1977-07-28
SE7415691L (da) 1975-06-23
CA1033733A (en) 1978-06-27
FR2255070B1 (da) 1979-09-21
CH608794A5 (da) 1979-01-31
IE40428B1 (en) 1979-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK142870B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridazinonforbindelser.
AU683224B2 (en) Insecticidal N&#39;-substituted-N,N&#39;-diacylhydrazines
El-Sakka et al. Synthesis, antimicrobial activity and Electron Impactof Mass Spectra of Phthalazine-1, 4-dione Derivatives
DK145099B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridazinderivater
Buckle et al. Aryloxyalkyloxy-and aralkyloxy-4-hydroxy-3-nitrocoumarins which inhibit histamine release in the rat and also antagonize the effects of a slow reacting substance of anaphylaxis
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
SU474134A3 (ru) Способ получени замещенных оксикротоновых кислот
ES2400943T3 (es) Proceso para la preparación de N-alquil-2(hidroxi-4-benzoil)-3-benzofuranos y compuestos intermedios de los mismos
JP6256484B2 (ja) ピリダジン化合物の製造方法
DK143133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzofuranalkansyreforbindelser
US3073826A (en) 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
US4894457A (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
HU180916B (hu) Eljárás benzo[c]kinolin-származékok előállítására
US4857645A (en) Process for introducing a thiocarboxylic ester group at the orthoposition of phenols or phenylamines
CA1247116A (en) 7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6h-dibenzo/b,d/pyranyloxy- propanes
KR20040043176A (ko) 5-치환 이소벤조퓨란의 제조 방법
US3296259A (en) 3, 4-dihydro-4-hydroxy-2h-1, 3-benzoxazin-2-ones and a process for their preparation
US2970152A (en) Anilinobenzoquinone derivatives
KR101620158B1 (ko) 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론의 제조방법
US5142091A (en) α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives
US3641045A (en) Hydroxy-phenyl oxadiazoles
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
SU799661A3 (ru) Способ получени гидразинопири-дАзиНОВ
EP4313964A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h )-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds