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Verfahren zur Herstellung haltbarer, hochwirksamer Vitamin-F-Präparate
Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung haltbarer, hochwirksamer Vitamin-F-Präparate
für die perkutane und rektale Verabreichung.
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Es ist bekannt, daß verschiedene pflanzliche und tierische Fette
einen Stoff enthalten, der bei perkutaner oder peroraler Anwendung Hautkrankheiten
und allergische Diathesen günstig beeinflußt. : Dieser Stoff, der in kleinster Menge
wirksam ist und vom lebenden Organismus nicht selbst synthetisiert werden kann,
wird jetzt allgemein Vitamin-F benannt. Es handelt sich dabei im einzelnen um bestimmte
stereoisomere Formen von 9, Io-Linolsäure, die die Vitamin-F-wirksame Substanz ausmachen.
Sowohl die reine 9, Io-Linolsäure als auch die natürlichen oder fraktionierten Leinölfettsäuren,
die bisher als Vitamin-F-Konzentrate bis zu 50 ooo Shepherd-Linn-Einheiten je Gramm
bekannt sind, haben verschiedene Nachteile. So wechseln sie nicht nui ihren Aggregatzustand
bei der geringsten Veränderung der Außentemperatur von fest und flüssig und umgekehrt,
sondern zeigen auch große Geruchs- und Farblabilität gegenüber Licht, Luft, Sauerstoff
usw. Derartige im Dunkeln aufliewahrte Vitamin-F-Konzentrate sind nach wenigen Monaten
dunkel gefärbt und riechen unangenehm; ihre biologische Wirksamkeit ist stark herabgesunken.
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Diese Nachteile vergrößern sich oftmals, wenn man die Vitamin-F-Konzentrate
vom 9, Io-Linolsäuretyp mit anderen Stoffen verdünnt oder in diesen fein verteilt,
z. B. emulgiert. Der Geruch und die Stabilität von Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen,
wie sie in der Kosmetik in Form von Cremes häufig gebraucht werden, verschlechtert
sich durch Zusätze von Vitamin-F-Konzentraten vom 9, Io-Linolsäuretyp merklich;
die Erzeugnisse sind weder lagerfähig noch tropenfest und verlieren ihre Vitamin-F-Wirksamkeit.
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Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise bestimmte Fraktionen
ungesättigter, zwei oder mehr konjugierte Doppelbindungen im Molekül enthaltende
Fettsäuren und ihre stereoisomeren Formen und deren dissoziierfähige Derivate eine
gegenüber den 9, ro-Linolsäuren (a, ß, y) in der Potenz erhöhte Vitamin-F-Wirksamkeit
besitzen, wenn sie mit festen oder flüssigen Stoffen verdünnt werden. Die reinen
unverdünnten Fettsäuren dieser Art auf Rattenschwänzen perkutan verabreicht, erwiesen
sich nicht nur als völlig biologisch unwirksam, sondern führten zu auffallenden
Toxiditätserscheinungen.
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Diese der Erfindung zugrunde liegende Erkenntnis dürfte auf folgende
Umstände zurückzuführen sein: Die Fettsäuren und ihre Verbindungen, die konjugierte
Systeme im Molekül enthalten, sind außerordentlich realctionsfähig; sie unterscheiden
sich sehr wesentlich von den ungesättigten Fettsäuren und deren Verbindungen, die
isolierte Doppelbindungen im Molekül enthalten.
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Die Fettsäuren und ihre Verbindungen mit konjugierten Systemen im
Molekül verändern sich z. B. durch Isomerisationen, Oxydationen, Polymerisationen
und Additionen (Additionsreaktion nach Diels-Alder) sehr leicht und verlieren auch
ihre biologische Wirkung vollständig. Bei dieser Inaktivierung entstehen Stoffe,
die Schädigungen des Organismus, besonders auf der Haut, verursachen. Die Vitamin-F-Wirkung
dürfte daher auf das Vorhandensein von konjugierten Doppelbindungen zurückzuführen
sein, denn bei den vorhergenannten Umsetzungen findet eine Zerstörung dieser Bindungen
statt. Darüber hinaus entstehen dabei vielleicht auch noch schädliche Stoffe.
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Wenn man diese Fettsäuren und ihre Verbindungen mit festen oder flüssigen
Stoffen verdünnt, bleibt ihre Vitamin-F-Wirkung erhalten. Dies konnte nicht vorausgesehen
werden, da erstens die Vitamin-F-Wirkung der Fettsäuren und ihrer Verbindungen bisher
nicht bekannt war und zweitens bei anderen Vitaminen die Vitaminwirkung mit zunehmender
Verdünnung entsprechend abgeschwächt bzw. beseitigt wird. Auf Grund der Wirkungslosigkeit
der in Frage stehenden Säuren konnte man deshalb auf keinen Fall erwarten, daß sie
durch die Verdünnung eine Vitamin-F-Wirkung erhalten.
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Als in Verdünnung hochwirksam nachgewiesene Fettsäurefraktionen haben
sich z. B. die im folgenden genannten Stoffe enviesen: I. die zweifach konjugiert
ungesättigte 9, Ir-Linolsäure (trans-cis-Octadecadiensäure) GH, (CH2)5 # (CH = GH)2
(CH2)7 - COOH, 2. die dreifach konjugiert ungesättigte Elaeostearinsäure : CH3 (GH2)3
(CH = CH)3 (GH2)7 - COOH, 3. die dreifach konjugiert ungesättigte Holzfettsäure
des Oiticicaöles, die Licansäure: CH3 # (CH2)3 # (CH = CH)3 (CH2) o CO (CH2)2 -COOH,
4. die vierfach konjugiert ungesättigte Parinarsäure des Faktors von Parinarium
laurinum, deren Konstitution erst kürzlich von H. P. Kaufmann und J. B alt es aufgeklärt
werden konnte (vgl. »Fette und Seifen«, 45, 302, I938): CH3CH2 (CH = CH3) # zu (C
(CH2) - C O GOGH.
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Außerdem kommen in Betracht alle synthetisch hergestellten Polyenfettsäuren
mit zwei oder mehr konjugierten Doppelbindungen, die z. B. mit der von R. Kuhn,
Heidelberg, angegebenen Methode gewonnen werden können und worüber J. Baltes in
der Zeitschrift »Fette und Seifen«, 45, I96 (I938) zusammenfassend berichtet hat.
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Unter die Erfindung fallen auch alle Präparate, die aus natürlichen
oder künstlichen Gemischen hergestellt sind und die Fettsäuren oder deren dissoziierfähigen
Derivate mit zwei oder mehr konjugierte Doppelbindungen im Molekül enthalten, wie
z. B.
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I. die natürlichen Fette in der Art des Holzöles, Oiticicaöles, 2.
die natürlichen, jedoch chemisch modifizierten fetten Öle, z. B. dehydratisiertes
Rizinusöl, dehydrierte Fette aller Art, und 3. die natürlichen, physikalisch-chemisch
modifizierten Fette.
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Unter dissoziierfähigen Derivaten sind z. B. wäßrige Lösungen der
Salze (Seifen) der genannten Fettsäuren mit dem Konstitutionsmerkmal der konjugierten
Doppelbindung zu verstehen.
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Wasch-, Dispergier- und Netzmittel mit einem Zusatz der konjugiert-ungesättigten
Verbindungen verlieren ihre hautschädigenden Wirkungen ganz oder teilweise. Die
Haut der Hände bleibt nach dem Waschen glatt und geschmeidig.
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Auch andere Waschmittel, die nicht aus fettsauren Salzen bestehen,
wie z. B. alle synthetischen Seifen, wie Fettalkoholsulfonate und türkischrotölartige
Seifen, Kondensationsprodukte von Fettsäuren und Eiweiß bzw. Eiweißspaltprodukten,
und ganz seifenlose Waschmittel, z. B. biologisch oder durch Lösungsmittel oder
Alkalien wirksame, und deren Gemische verhalten sich ebenso.
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Unter den genannten, in Verdünnung Vitamin-F-wirksamen Stoffen befinden
sich jedoch auch solche, die von Natur aus auch bei bereits geringfügiger Verdünnung
mehrere für die praktische Anwendung in Pharmazie und Kosmetilc angenehme Eigenschaften
haben. So hat z. B. die 9, II-Octadecadiensäure (gegenüber der durch ihre Vitaminwirkung
bekannten 9, Io-Linolsäure) den Vorteil, eine helle, wasserklare Flüssigkeit, die
bis - 70 flüssig bleibt und weitgehendst licht-, luft- und alterungsbeständig ist,
zu sein.
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Beispiele Heil- und Wundsalben a) 9, 11-Octadecadiensäre.. I,o Vasel,
alb................. 50,0 Das unter dem Warenzeichen im Handel befindliche Eucerin.
anhyd. ad 100,0 (etwa 2500 Shepherd-Linn-Einheiten pro Gramm Substrat) b) 9, 11-Octadecadiensäure.
0,4 Adeps benzoat. ad . 100,0 (etwa I000 Shepherd-Linn-Einheiten pro Gramm Substrat)
c) 9, 11-Octadecadiensäure 0,25 01. Camphorat . . . . . . . . . 2,0 Lanolin ad.
................. 30,0 (etwa 1000 Shepherd-Linn-Einheiten pro Gramm Substrat) Paste
9,11-Octadecadiensäure ...... 1,0 Pasta Zinci ad ................. 50,0 (etwa 5000
Shepherd-Linn-Einheiten pro Gramm Substrat) Wundpuder 9,11-Octadecadiensäure .......
1,0 Lanolin. ..................... 1,0 Acid. Boric. ................. 2,5 Zinc.
Oxyd ................. 20,0 Bolus Alba ad ................. 100,0 (etwa 2500 Shepherd-Linn-Einheiten
pro Gramm Substrat) Suppositorien 9,11-Octadecadiensäure ......... 2,0 Oleum Cac.
ad ................. 100,0 (etwa 5000 Shepherd-Linn-Einheiten pro Gramm Substrat)
Hautfunktionsöl Elaeostearinsäure ................. 0,2 Oleum Vaselini # 50,0 (etwa
I000 Shepherd-Linn-Einheiten pro Gramm Substrat) Hautcremes (Gold creme) Man emulgiert:
9,11-Octadecadiensäure ....... 0,4 Aloch. cetyl. ................. 20,0 Paraff.
liqu. ................. 20,0 vasel. alb. ................. 59,6 Wasser (37,5%) .................
60.0 (etwa 2500 Shepherd-Linn-Einheiten pro Gramm Substrat auf Torckensubstanz berechnet)
Gesichtswasser (zugleich Desinfektionsmittel) 9,11-Octadecadiensäure .............
0,2 Triäthanolamin ................. 0,5 Glycerin ...................... 4,0 Spiritus
...................... 33,0 Aqua dest ..................... 62,0 parfum ......................
0,8 (etwa 500 Shepherd-Linn-einheiten pro gramm Substart)