DE732238C

DE732238C - Process for the representation of Adermin

Info

Publication number: DE732238C
Application number: DEH165636D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1940-09-10
Filing date: 1941-06-17
Publication date: 1943-03-02

Description

Verfahren zur Darstellung von Adermin Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung von Adermin (Vitamin Bj, dem die Formel zukommt. Dabei geht man von der z-1<-Zethvl-4.-phenoxymethyl-5-cyan-6-oxypyridin - 3 - carbonsäure aus, die nach den Angaben der Patente 718 889 und 730 910 durch Kondensation von Malondinitril, Phenoxyacetaldehy dhydrat und Acetessigester und Behandlung des so gewonnenen Kondensationsproduktes mit Säure und einem Reduktionsmittel ererhalten wird.Method for the preparation of Adermin The present invention is a method for the preparation of Adermin (vitamin Bj, which the formula comes to. This is based on the z-1 <-Zethvl-4.-phenoxymethyl-5-cyano-6-oxypyridine - 3 - carboxylic acid, which according to the details of patents 718 889 and 730 910 by condensation of malononitrile, phenoxyacetaldehyde and acetoacetate and treating the condensation product thus obtained with acid and a reducing agent.

Die z - Methyl - 4- plienoxyrnethyl = 5 - cyan-6-oxypyridin-3-carbonsäure wird zunächst durch Einwirkung von Phosphorpentahalogenid in ein z-TMethyl-q.-phenoxym:ethyl-5-cyano-6 - halogenpyri.din - 3 - carbonsäurehalogenid übergeführt und dieses in Gegenwart von freien Alkalien mit Hydrazin behandelt.The z - methyl - 4 - plienoxyrnethyl = 5 - cyano-6-oxypyridine-3-carboxylic acid is first converted into a z-TMethyl-q.-phenoxym: ethyl-5-cyano-6 - halogenpyri.din - 3 - carboxylic acid halide converted and this in the presence treated with hydrazine from free alkalis.

Folgende Formeln veranschaulichen die L; msetzung en Es isst überraschend, daß es gelingt, in die Seitenkette in 3-Stellung den Hydrazinrest einzuführen, ohne daß das Halogen in o;-Stel-Jung reagiert. Denn es ist bekannt, daß o:-halogensubstituierte Pyridinabkömmlinge leicht- mit Hydrazin reagieren können (Journ. Chern. Soc. 1 0 3 [19131 S. 1978; 107 [19151 S. 691: -Ionatsliefte für Chemie 36 [ r c15 J S.;36). Die Unisetzung irn Sinne gelingt denn auch nur bei Gegenwart van freien Alkalien. Dabei geht merkwür- diberweise (las gebildete Hydrazid in (@ie:;al- kalische Lösung, aus der es durch @bstunil>- fung des Alkalis Mittels freier Säuren, Amino- niunrsalzen oder sauren Salzen ausgefällt wer- den kann. Von dem so erhaltenen 2-N.letliyl-4-plien- oxyrnetlivl-5-cyati-6-lialobenpyridin-3-carhori- .-.üurehvdraz@d (III) gelangt man zum a-Me- #liyl - 3 -carbalkoxvainino-4-p:lienoxyrnethyl- 5-cyan-6-halo-:npyriclin, wenn man daraus durch salpetrige Säure bzw. Stoffe, ans wel- chen sich.während der Reaktion salpetrige Säure bildet, das Azid herstellt und dieses rnit Alkoholen entweder nach seiner Isolierung oder im Reaktionsgemisch verkocht. Diese Verbindung läßt sich in einem Ar- beitsgang in das 2-\Tetliyl-3-carball@oxyaniino- 4-phenoxymetliyl-5-aminom-ethylpyridin um- wandeln. Die Hydrierung der C_vangruppe zur Arninoniethylgruppe ist in der Literatur häufig beschrieben. Dabei wird aber fast aus- schließlich mit Palladium oder Platin als Katalvsator in saurer Lösung gearbeitet. Beim Arbeiten in neutraler Lösung und mit Nickelkatalysatoren entstehen dagegen Über- wiegend sekundäre Amine (Helv. Chimica :acta V [192z] S. 937: VI [19231 S. 880: \-III [19251 S. 84.8). Es -neigte sich nun aber, daß sich das 2-Metlivl-3-carliall:oxv- :tmino.-4-phenoxvnrethyl - 5 -cyan-6-lialogen- .ivridin unter geeigneten Bedingungen auch Mit Nickelkatalvsator zum entsprechenden primiiren Amin reduzieren läßt. Dabei wird gleichzeitig auch (las Halogenatom in fi-Stel- lung, durch Wasserstoff ersetzt. Dieser Verlauf der Reaktion konnte n:cht rorausgesehen «-erden, denn es ist bis jetzt tit)cli kein Fall bekannt, wo ein am Pvrid:n- rest haftendes Halogenatom Mittels Niel<el als ILatalvsator durch Wasserstoff ersetzt worden ist. Es hätte eher angenommen wer#Ivn müssen, daß das Halogen hei der I-Ivdricrun;@ hinderlich sein könnte (A d h i n s . »I2eactions of Hydrogen witli Organic Cotnpotrnds over Copper-Chroniiutnoxide and Nickel Cata- lysts«. Wisconsin 1c)3;, S. 54; Schwoegler. Journ. Amer. Chern. Soc. 61 [193c)1 S. 3502)- Aus dein 2-1letliyl-3-carl)all:oxyatnino-i- plienoxym.e:thyl-5-aminomethyl.pyridin crh:ilt man durch Einwirkung von salpetriger Satire oder Stoffen, die salpetrige Siitlre entwickeln. in Gegenwart von Wasser das 2-1lethvl-3- carbalkoxyamino - 4 - phenoxvinetlivl - ; - niethylpyridin (IV). Es hat sich gezeigt, daß im 2-Jlethvl--3 - carbalkoxyamino - 4 - plienoxyrnetlivl - ; - o-x v- rnethlylpyridin (IV) durch Behandlung rnit Bromwasserstoff schon bei @-erhältnisni:il.l:g niedrigen Temperaturen sich nicht nur -ler Plienoxvrest, sondern auch in einer Reaktions- stufe die Urethangruppe verseifen läßt. Dabei entsteht das 2--Iethyl-3-arnino-4, ;-di-(lirorn- rnetliyl)-pyridinhv(Irol)romid (V). Aus diesem läßt sich durch Einwirkung von Wasser un,l salpetriger Säure bz<<-. solcher Stotie, welche leicht salpetrige Säure entwickeln, in der Wärme glatt Adermin (VI, 2-1lethvl-3-ow- 4. 5-di-[oxvmethvl]-pyridin) gewinnen. Über die Cberführun- des 2-\Ieth@-I-3 - carlialkoxyamino - 4 - phenoxvrnetlivl - ; - o»y- rnetlivIpyridins (IV) in Adermin gibt folgen- des hortnelbild Auskunft: Irn Schrifttum sind Aderniin-Svnthesen von hulin, Wendt und Westphal (Naturwis- senschaften. Bd. 27 [1939J S. 469) und von H a r r i s und F o 1 k e r s (Journal of the Ameri- can Chernical Society, Bd. 61 [19391 S. 1245) be- kanntgeworden. Durch die vorliegende Erfin- dung wird nun das wertvolle Vitamin B, aus wesentlich anderen Ausgangsverbindungen zu- gänglich gemacht. Bei den bekannten Verfah- ren wird u. a. von Chinolinabkömmlingen bzw. Abkömmlingen des Acetylacetons ausgegan- gen, während die für das vorliegende Verfah- ren benötigte 2-@Iethyl-4-phen@xvmethv3-5- cyan-6-oxvpyridin-3-carbonsäure aus Alde- hyden oder deren Hydraten. Acetessigester und Cyanessigsäureabkömmlingen erhältlich ist (vgl. Patente 718 51;9 und 730 910). Beispiel 20 GecVica1tSteile2-1lethyl-4-phenoxyrnetlivl- 5-cyano - 6 - oxypyridin-3-carhonsäui-c wcrd@ n mit 35 Gewichtsteilen Phosphorpe-ntaelilori(l und 5o Gewichtsteilen Phosphoroxvclilori@l oder einem anderen indifferenten Lösiurgs- mittel unter Rückfluß erwärmt, bis alles gelöst und die Chlorwasserstoffentwicklung beendet ist. Man destilliert das Lösungsmittel und das gebildete Phosphoroxyclilorid im Vakuum möglichst vollständig ab und nimmt den kristallinischen Rückstand, welcher das Säur:-chlorid der 2-Methyl-4-phenoxymethyl-5-cyano-6-chlorpyriditi-3-carbonsäure darstellt, in etwa Zoo Raumteilen warmem Benzol auf. In die benzolische Lösung des Säurechlorids läßt man unter Rühren eine Lösung von 7 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat in ioo Raumteilen ioo/o iger Natronlauge eintropfen, wobei tlie Temperatur zweckmäßig unterhalb 30° gehalten wird. Zum Schluß fügt man nochmals 5o Raumteile ioo/oige Natronlauge zu und läßt die Mischung 15 Minuten stehen. Man trennt die bräunlich gefärbte wäßrige Schicht von der benzolischen Schicht ab und säuert sie an, wobei sich das Hydrazid als bräunliche kristalline Fällung abscheidet.The following formulas illustrate the L; implementation It is surprising that it is possible to introduce the hydrazine radical into the side chain in the 3-position without the halogen reacting in o; -Stel-Jung. Because it is known that o: -halogen-substituted pyridine derivatives can easily react with hydrazine (Journ. Chern. Soc. 1 0 3 [19131 S. 1978; 107 [19151 P. 691: ionate rate for chemistry 36 [r c15 J P.; 36). The unisposition in Senses only succeed in the present of free alkalis. This goes strangely diberweise (read the hydrazide formed in (@ie:; al- Kalische solution from which it is made by @bstunil> - of the alkali by means of free acids, amino low salts or acid salts are precipitated can. Of the 2-N.letliyl-4-plien- oxyrnetlivl-5-cyati-6-lialobenpyridin-3-carhori- .-. üurehvdraz @ d (III) one arrives at the a-Me- #liyl - 3 -carbalkoxvainino-4-p: lienoxyrnethyl- 5-cyan-6-halo-: npyricline, if you get out of it by nitrous acid or substances, to the wel- Nitrous during the reaction Forms acid, produces the azide and this with Alcohols either after its isolation or boiled in the reaction mixture. This connection can be entry into the 2- \ Tetliyl-3-carball @ oxyaniino- 4-phenoxymetliyl-5-aminomethylpyridine walk. The hydrogenation of the C_van group to Amino diethyl group is in the literature often described. But it is almost finally with palladium or platinum as Catalvsator worked in acidic solution. When working in a neutral solution and with Nickel catalysts, on the other hand, are formed predominantly secondary amines (Helv. Chimica : acta V [192z] p. 937: VI [19231 p. 88 0 : \ -III [19251 p. 84.8). It now tilted but that the 2-Metlivl-3-carliall: oxv- : tmino.-4-phenoxvnrethyl - 5 -cyan-6-lialogen- .ivridin under suitable conditions too With nickel catalyst to the corresponding primary amine can be reduced. It will at the same time also (read halogen atom in fi position treatment, replaced by hydrogen. This course of the reaction could not looked out «- because it is up to now tit) cli no case known where an am Pvrid: n- residual halogen atom by means of Niel <el replaced by hydrogen as an ILatalvsator has been. It would have been more likely who # Ivn must that the halogen is called the I-Ivdricrun; @ could be a hindrance (A dhins. »I2eactions of Hydrogen witli Organic Cotnpotrnds over Copper-Chroniumutnoxide and Nickel Catalog lysts «. Wisconsin 1c) 3 ;, p. 54; Schwoegler. Journ. Amer. Chern. Soc. 61 [193c) 1 p. 3502) - From your 2-1letliyl-3-carl) all: oxyatnino-i- plienoxym.e: thyl-5-aminomethyl.pyridine crh: ilt one by the action of nitrous satire or substances that develop nitrous oxide. in the presence of water the 2-1lethvl-3- carbalkoxyamino - 4 - phenoxvinetlivl -; - diethyl pyridine (IV). It has been shown that in the 2-Jlethvl - 3 - carbalkoxyamino - 4 - plienoxyrnetlivl -; - ox v- methylpyridine (IV) by treatment with Hydrogen bromide already at a ratio: il.l: g low temperatures do not only affect themselves Plienoxvrest, but also in a reaction stage saponify the urethane group. Included the 2-ethyl-3-arnino-4,; -di- (lirorn- rnetliyl) -pyridinhv (Irol) romid (V). For this can be un, l nitrous acid bz << -. such stotie, which easily develop nitrous acid in the Heat smooth adermin (VI, 2-1lethvl-3-ow- 4. 5-di- [oxvmethvl] -pyridine) win. Via the transfer route 2- \ Ieth @ -I-3 - carlialkoxyamino - 4 - phenoxvrnetlivl -; - o »y- rnetlivIpyridins (IV) in Adermin gives the following of the hortnelbild information: In the literature there are Aderniin-Svnthees of hulin, Wendt and Westphal (natural science sciences. Vol. 27 [1939J p. 469) and by H arris and F o 1 kers (Journal of the Ameri- can Chernical Society, Vol. 61 [19391 p. 1245) became known. Through the present invention The valuable vitamin B is now made up significantly different starting compounds. made accessible. With the known procedures ren is used, among other things, by quinoline derivatives or Derived from acetylacetone genes, while the ren required 2- @ ethyl-4-phen @ xvmethv3-5- cyano-6-oxy-pyridine-3-carboxylic acid from alde- hyden or their hydrates. Acetoacetic ester and cyanoacetic acid derivatives (see patents 718 51; 9 and 730 910 ) . example 20 GecVica1tSteile2-1lethyl-4-phenoxyrnetlivl- 5-cyano - 6 - oxypyridine-3-carhonsäui-c wcrd @ n with 35 parts by weight of Phosphorpe-ntaelilori (l and 50 parts by weight of Phosphoroxvclilori @ l or another indifferent solution medium heated under reflux until everything has dissolved and the evolution of hydrogen chloride has ceased. The solvent and the phosphorus oxychloride formed are distilled off as completely as possible in vacuo and the crystalline residue, which is the acid: chloride of 2-methyl-4-phenoxymethyl-5-cyano-6-chloropyridite-3-carboxylic acid, is approximately zoo Room with warm benzene. A solution of 7 parts by weight of hydrazine hydrate in 100 parts by volume of 100% sodium hydroxide solution is added dropwise with stirring into the benzene solution of the acid chloride, the temperature advantageously being kept below 30 °. Finally, another 50 parts by volume of 100% sodium hydroxide solution are added and the mixture is left to stand for 15 minutes. The brownish colored aqueous layer is separated from the benzene layer and acidified, the hydrazide separating out as a brownish crystalline precipitate.

Zur Reinigung kann mit verdünntem Ammoniak verrieben und abgesaugt und hierauf aus Essigesterpetroläther umkristallisiert werden.For cleaning, it can be rubbed in with diluted ammonia and vacuumed off and then recrystallized from ethyl acetate petroleum ether.

Das 2-Met'hyl-4-phenoxymethyl-5-cyan-6-clilorpyridin-3-carhonsäurehydrazid bildet ein farbloses Kristallpulver vom Schmelzpunkt 114-1 r5°. Es löst sich leicht in Alkohol und Essigester, in der Kälte schwer in Benzol und Äther: kaum löslich ist es in Wasser oder Petroläther. In verdünnten Alkalien löst es sich leicht auf und kann durch Zusatz von Säure, Ammoniumsalzen oder sauren Salzen wieder ausgefällt werden.2-Methyl-4-phenoxymethyl-5-cyano-6-chloropyridine-3-carboxylic acid hydrazide forms a colorless crystal powder with a melting point of 114-1 r5 °. It comes off easily in alcohol and ethyl acetate, difficult in the cold in benzene and ether: hardly soluble is it in water or petroleum ether. It dissolves easily in dilute alkalis and can be precipitated again by adding acid, ammonium salts or acid salts will.

i o Teile 2 - Methyl - 4 - plienoxymetliyl-5-cyano-6-chlorpy ridin-3-carbonsäurehydrazid werden in 5o Raumteilen absolutem Alkohol gelöst, wenige Tropfen alkoholische Salzsäure und 5 Teile Ainylnitrit zugesetzt.i o parts 2 - methyl - 4 - plienoxymetliyl-5-cyano-6-chloropyridine-3-carboxylic acid hydrazide are dissolved in 50 parts of the volume of absolute alcohol, a few drops of alcoholic hydrochloric acid and 5 parts of ainyl nitrite added.

Es setzt rasch eine kristalline Ausscheidung des Azids ein, die bei gelindem Erwärmen unter Stickstoffentwicklung in Lösung geht. :Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird eingeengt, wobei sich das 2-Methyl-3-carliäthoxyamino-4-phenoxymethyl-5-cyano-6-clilorpyridin beim Erkalten in nadeligen Kristallen abscheidet. Zur Reinigung wird aus wenig Alkohol oder aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 167°.A crystalline precipitation of the azide sets in rapidly, which in goes into solution with gentle warming with evolution of nitrogen. : After finishing the The evolution of nitrogen is concentrated, the 2-methyl-3-carliäthoxyamino-4-phenoxymethyl-5-cyano-6-clilorpyridine being deposited precipitates in needle-like crystals on cooling. A little alcohol is used for cleaning or recrystallized from benzene. The melting point is 167 °.

12 Teile 2-Methyl-3-carbäthoxyamino-4-plienoxymethyl-5-cyan-6-chlorpyridin werden mit i2o Teile» Methanol, 12 Teilen 25 o/oigem wässerigen Ammoniak und 1,2 Teilen Nickelkatalysator (Raney-Nickel) in einem Hydrierautoklaven bei einem Wasserstoffdruck von 2o atü verrührt und gleichzeitig langsam auf etwa 6o° erwärmt. Es werden rasch 3 Alol Wasserstoff aufgenommen, wonach die Hydrierung völlig beendet ist. Man läßt erkalten, trennt vom Katalysator ab und dampft das völlig farblose Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in ioo ccm Wasser auf, filtriert kleine Anteile Ungelöstes ali, stellt das Filtrat mit verdünnter Salzsäure kongosauer und dampft wieder hn Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene Dichlorhydrat des 2-.NLIetliyl-3-carl)ätlioxyamino- 4-phenoxymetlivl- 5 - aminomethylpyridins schmilzt bei 23 8 '=. Die Ausbeute beträgt go '/o der Theorie.12 parts of 2-methyl-3-carbethoxyamino-4-plienoxymethyl-5-cyano-6-chloropyridine are mixed with 120 parts of methanol, 12 parts of 25% aqueous ammonia and 1.2 parts of nickel catalyst (Raney nickel) in a hydrogenation autoclave stirred at a hydrogen pressure of 20 atmospheres and at the same time slowly warmed to about 60 °. 3 Alol of hydrogen are rapidly absorbed, after which the hydrogenation is completely complete. It is allowed to cool, the catalyst is separated off and the completely colorless filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 100 cc of water, small portions of undissolved ali are filtered, the filtrate is acidified to the Congo with dilute hydrochloric acid and again evaporated to dryness in a vacuum. The residue is recrystallized from ethanol. The obtained dichlorohydrate of 2-.NLIetliyl-3-carl) ätlioxyamino-4-phenoxymetlivl- 5 - aminomethylpyridine melts at 23 8 '=. The yield is about 1 / o of theory.

io Teile 2-2\Iethyl-3-carbäthoxyatnino-4-phenoxy metliy 1-5-aniinomethylpyridinliydrochlorid werden iri ioo Raumteilen 5 o/oiger Salzsäure gelöst, die Lösung erwärmt und eine Auflösung von 5 g Natriumnitrit in Wasser bei go bis g5' tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Stickstoff-und Stickoxydentwicklung läßt man erkalten und macht mit Ammoniak alkalisch. Die sich zunächst ölig abscheidende Verbindung wird beim Stehen kristallinisch. Man saugt ab und kristallisiert aus Benzol um. Das 2-Methyl-3 -carhäthoxyamino-4-phenoxyinetliyl-5-oxymetliylpyridin bildet weiße nadelige Prismen vom Schmelzpunkt 127 ' . 10 parts 2-2 \ Iethyl-3-carbäthoxyatnino-4-phenoxymetliy 1-5-aniinomethylpyridinliydrochlorid are dissolved in 100 parts by volume of 5% hydrochloric acid, the solution is heated and a dissolution of 5 g sodium nitrite in water at up to g5 ' dropwise admitted. After the evolution of nitrogen and nitrogen oxide has ceased, the mixture is left to cool and made alkaline with ammonia. The compound, which initially separates out as an oily substance, becomes crystalline on standing. It is filtered off with suction and recrystallized from benzene. The 2-methyl-3-carhäthoxyamino-4-phenoxyinetliyl-5-oxymetliylpyridin forms white needle-like prisms with a melting point of 127 ' .

Gewichtsteile 2-1letliyl-3-carliätliox\-amino - 4-phenoxy metliyl - 5-oxymetliylpyri di n werden mit 4o Raumteilen Bromwasserstoffsäure (etwa 5oo/oig) io Minuten auf 65 bis 70° erwärmt, bis die CO.-Entwicklung beendet ist. Man dampft nun im Vakuum nahezu zur Trockne, läßt über -Nacht kristallisieren und nimmt mit Alköliol auf, in welchem die Bromverbindung schwer löslich ist. Man saugt ab; durch Einengen der Mutterlauge erhält man noch weitere Mengen der Bromverbindung (`').Parts by weight of 2-1letliyl-3-carliätliox -amino-4-phenoxymetliyl - 5-oxymetliylpyri di n are hydrobromic acid with 40 parts by volume (about 5oo / oig) Heated to 65 to 70 ° for 10 minutes until the evolution of CO. has ended. One steams now almost to dryness in a vacuum, allows to crystallize overnight and takes with it Alcoholiol, in which the bromine compound is sparingly soluble. One sucks off; by Concentration of the mother liquor gives further amounts of the bromine compound (`` ').

Man löst diese in ioo Raumteilen `Wasser und kocht 20 Minuten. Hierauf setzt man io Raumteile 3 n-Salzsäure zu und trägt rasch unter Umrühren bei go° 1,5 Gewichtsteile frisch bereitetes Silbernitrit ein. Ist die Stickstoff- und Stickoxydentwicklung beendet, wird vom Silberbromid und Silberchlorid abfiltriert und im Vakum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert spontan, gegebenenfalls auf Anreiben mit Aceton, und erweist sich als Vitamin B,-liydroclilorid (Adermin) vom Schmelzpunkt 2o6 bis 207°.Dissolve this in 100 parts of water and boil for 20 minutes. On that 10 parts by volume of 3N hydrochloric acid are added and the mixture is rapidly carried at 1.5 ° C. with stirring Parts by weight of freshly prepared silver nitrite. Is the development of nitrogen and nitrogen oxide finished, the silver bromide and silver chloride are filtered off and concentrated in vacuo. The residue crystallizes spontaneously, if necessary after trituration with acetone, and proves to be vitamin B, -liydroclilorid (Adermin) with a melting point of 2o6 to 207 °.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of adermin, characterized in that inan 2 - .Ietliy 1-4-phenoxymethy 1- 5-cyati-6-oxypyridin-3-carl) on acid by successive treatment with phosphorus pentahalide and hy drazin in the presence of alkalis in a 2 - '# Ietliyl-4-plienoxymetliyl-5-cyano-6-lialogetipyridin-3-carbon- Acid hydrazide transferred, then nitrous Evolving acid or nitrous acid Compounds and afterwards an alcohol can act, the resulting 2-i \ Tetliyl- 3 - carball: oxyamino -: 1- plienoxymetlivl- 5-cyano-6-halogenopyridine by catalytic Hydrogenation to the 2-methyl-3-carballzoxy- amino-q.-phenosymetliyl - 5 -aminomethyi-

pyridine transformed, that means: nitrous acid or nitrous acid evolving compounds 2-methyl-3-carbalkoxyamino -.4 - phenox5-- metliyl-5-oxYmethvipyridine of saponification subject with] #hydrogen and then the 2-R1 ethyl-3-amino-4, 5-dibromomethyl- pyridine dianotized and cooked.