DE951991C

DE951991C - Process for the preparation of new chlorinated derivatives of pyrimidine

Info

Publication number: DE951991C
Application number: DES31194A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1952-01-30
Filing date: 1952-11-25
Publication date: 1956-11-08

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeutet X ein Chloratom oder einen Nitro-, Amino- oder Methoxyrest und X' bedeutet ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Nitro- oder Methoxyrest.Process for the preparation of new chlorinated derivatives of pyrimidine The invention relates to a process for the preparation of new chlorinated derivatives of pyrimidine of the general formula In this formula, X denotes a chlorine atom or a nitro, amino or methoxy group and X 'denotes a hydrogen or chlorine atom or a nitro or methoxy group.

Unter den Derivaten des Pyrimidins, die auf ihre pharinakodynarnische Wirksamkeit untersucht wurden, zeigte das 2, 4-Diamino-5-phenyl-6-chlorpyrimidin eine gute Antimalariawirksamkeit (vgl. Chase, joumal of the Chemical Society London, 1951, 3443). Es wurde nun gefunden," daß die neuen erfindungsgemäßen Pyrimidinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel ausgezeichnete amöbizide Wirkung besitzen.Among the derivatives of pyrimidine based on their pharinakodynarnische Effectiveness studied showed the 2,4-diamino-5-phenyl-6-chloropyrimidine good antimalarial activity (see Chase, joumal of the Chemical Society London, 1951, 3443). It has now been found that "the new pyrimidine derivatives according to the invention of the general formula given above have excellent amoebicidal activity.

Die Verbindungen können erfindungsgemäß folgendermaßen hergestellt werden: i. Durch vorsichtige Einwirkung von Ammoniak auf das entsprechende 2-Arnin0-4, 6-dichlor-pyrimidin - das gegebenenfalls am in 2-Stellung befindlichen Aminorest acetyliert sein kann - in der Wärme, oder durch Einwirkung von Ammoniak auf das entsprechende Trichlorderivat in der Wärme; die Umsetzungen können zwischen 50 und i2o' durchgeführt werden, man arbeitet jedoch vorzugsweise bei etwa ioo'.According to the invention, the compounds can be prepared as follows: i. By careful action of ammonia on the corresponding 2-amin0-4, 6-dichloro-pyrimidine - which can optionally be acetylated on the amino radical located in the 2-position - in the heat, or by the action of ammonia on the corresponding trichloro derivative in the heat; the conversions can be carried out between 50 and i2o ', but it is preferable to work at about ioo'.

2. Durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid'auf das entsprechende, in 6-Stellung durch eine Oxygruppe substituierte Pyrimidinderivat, wobei die - Aminosubstituenten vor der Umsetzung vorzugsweise acetyliert werden.2. By the action of Phosphoroxychlorid'auf the corresponding 6-substituted pyrimidine derivative through an oxy group, wherein the - amino substituents are preferably acetylated before the reaction.

3. Bestimmte dieser Verbindungen können aus 2, 4-Diamino-5-phenyl-6-chlor-pyrirnidin durch die klassischen für die Substitution des Phenylringes be#-kannten Methoden erhalten werden; insbesondere kann das p-Nitroderivat durch Nitrierung und das p-Aminoderivat durch Reduktion des p-Nitroderivats hergestellt werden. 3. Certain of these compounds can be obtained from 2,4-diamino-5-phenyl-6-chloropyrimidine by the classical methods known for the substitution of the phenyl ring; In particular, the p-nitro derivative can be produced by nitration and the p-amino derivative by reduction of the p-nitro derivative.

Die erfindungsgeinäßen Verbindungen besitzen ambbicide Eigenschaften, wodurch sie in der Human- und Veterinärtherapie verwendbar sind; sie können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Produkten mit therapeutischer Wirkung dienen.The compounds according to the invention have ambbicidal properties, making them useful in human and veterinary therapy; You can also as intermediates for the manufacture of products with therapeutic effects to serve.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel i 14,3 9 2, 4, 6-Trichlor-5- (Y, 4-dichlor-phenyl)-pyrimidin, ioo cem Äthanol und 32 g Ammoniak werden unter Rühren in einem Autoklav 6 Stunden auf ioo bis i2o' erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man, wäscht den Rückstand mit Äthanol und trocknet.The following examples are intended to explain the invention in more detail. Example i 14.3 9 2, 4, 6-trichloro-5- (Y, 4-dichloro-phenyl) -pyrimidine, ioo cem ethanol and 32 g of ammonia are heated to 100 to 12o 'for 6 hours with stirring in an autoclave. After cooling, it is filtered, the residue is washed with ethanol and dried.

Man erhält 5,5 g rohes -" 4-Diamino-5-(3', 4'-dichlorphenyl)-6-chlor-pyrimidin vom F. z7o' (Maquenne). Nach der Reinigung über das Hydrochlorid, das aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird, erhält man durch Einwirkung von Ammoniak auf das Hydrochlorid, das reine Produkt vom F. 273' (Maquenne). 5.5 g of crude - " 4-diamino-5- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -6-chloropyrimidine from F. z7o' (Maquenne) are obtained. After purification via the hydrochloride, which is obtained from aqueous ethanol is recrystallized, the action of ammonia on the hydrochloride gives the pure product of F. 273 ' (Maquenne).

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2, 4, 6-TrichlOr-5-(3', 4'-dichlor-phenyl)-pyri#dir- vom F. 157' (Kofler) wird durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid auf 3', 4-Dichlor-5-phenylbarbi#tursäure in Gegenwart von Dimethylanilin erhalten. Beispiel 2 Man beschickt einen Autoklav mit io g 2-Acetylamino-4, 6-dichlor-5-(4-chlor-phenyl)-pyrir-rndin und 2oo cem einer 8 n-alkoholischen Ainmoniaklösung und erhitzt 8 Stunden auf 95'. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, konzentriert die Mutterlaugen und vereinigt die verschiedenen erhaltenen Kristallfraktionen. Man kristallisiert aus 525 ccin absolutem Alkohol um und erhält SO 3,7 9 z, 4-Diamino-5-(4-chlor-pheni,1)-6-chlor-pyrimidin vom F. 266 bis ?,67'. Beispiel 3 Wenn man wie im Beispiel i ' angegeben arbeitet, jedoch mit 48 9 2, 4, 6-Trichlor-5-(3, 4-dimethoxyphenyl)-pyrinüdin, 480 ccm Äthanol und 316 g Amraoniak, so erhält man 28 g rohes 2, 4-Diamino-5-(3'"#-dimethoxY-phenyl)-6--chlor-pyrimidin vom F. 330' (M a q u e n n e), das nach der Reinigung durch Umkristallisieren seines Hydrochlorids aus wäßrigem Methanol bei 365 bis 367' (Maquenne) schmilzt.The 2, 4, 6-Trichlor-5- (3 ', 4'-dichloro-phenyl) -pyri # dir- vom F. 157' (Kofler) used as the starting product is converted to 3 ', 4-dichloro by the action of phosphorus oxychloride -5-phenylbarbi # turic acid obtained in the presence of dimethylaniline. Example 2 Into a autoclave with io g of 2-acetylamino-4, 6-dichloro-5- (4-chloro-phenyl) -pyrir-rndin and 2oo cc of an 8 n-alcoholic Ainmoniaklösung and heated for 8 hours to 95 '. The crystals formed are filtered off with suction, the mother liquors are concentrated and the various crystal fractions obtained are combined. It is recrystallized from 525 cc in absolute alcohol and SO 3.7 9 z, 4-diamino-5- (4-chloropheni, 1) -6-chloro-pyrimidine with a melting point of 266 to?, 67 'is obtained. Example 3 If you work as in Example i ' , but with 48 9 2,4,6-trichloro-5- (3,4-dimethoxyphenyl) -pyrinudine, 480 cc of ethanol and 316 g of ammonia, 28 g of crude are obtained 2, 4-Diamino-5- (3 '"# - dimethoxY-phenyl) -6 - chloropyrimidine of F. 330' (M a q uenne), which after purification by recrystallization of its hydrochloride from aqueous methanol at 365 until 367 ' (Maquenne) melts.

DasalsAusgangsproduktverwendete2,4,6-Tricblor-5-(3', 4'-dimethoxy-phenyl)-pyrimidin vom F. 136' (X o f 1 e r) wird durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid auf die entsprechende Barbitursäure erhalten. Beispiel 4 Man gibt 409 2,4-Dian-iino-5-phenyl-6-chlor-pyrimidin (C h as e, Journal of the Chemical Society, 1951, S. 3439) in 316 cem Schwefelsäure von 66' B#, wobei man die Temperatur auf etwa 5o' ansteigen läßt. Nach dem Auflösen kühlt man auf -5' ab und gibt unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur innerhalb i Stunde 18,3 9 Kaliu-mnitrat zu. Man rührt noch i Stunde bei -5', dann gießt man die Reaktionsmasse auf eine Mischung von 2,5 kg zerkleinertem Eis und i: 1 Wasser und macht mit Natronlauge alkalisch. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht und trocknet und erhält so 46 g der rohen Base, welche man durch Auflösen in ij 1 siedendem Äthanol mit 5o ccin Salzsäure (DichLie = i,ig), Filtrieren in der Hitze und Alkalischmachen mit Ammoniak reinigt. Man saugt ab, wäscht und trocknet und erhält 38 9 2, 4-Diamino-5-(4-nitro-phenyr)-6-chlor-pyrinüdin vom F. 27o bis ?,75' (Maquenne).The 2,4,6-tricbloro-5- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -pyrimidine of F. 136' (X o f 1 er) used as the starting product is obtained by the action of phosphorus oxychloride on the corresponding barbituric acid. Example 4 409 of 2,4-dian-iino-5-phenyl-6-chloro-pyrimidine (C h as e, Journal of the Chemical Society, 1951, p. 3439) are added to 316 cem sulfuric acid of 66 ' B #, whereby the temperature is allowed to rise to about 50 '. After dissolution, the mixture is cooled to -5 ' and, while maintaining this temperature, 18.3 9 potassium nitrate are added over the course of one hour. The mixture is stirred for a further hour at -5 ', then the reaction mass is poured onto a mixture of 2.5 kg of crushed ice and 1 : 1 water and made alkaline with sodium hydroxide solution. The precipitated product is filtered off with suction, washed and dried, and 46 g of the crude base are obtained, which are purified by dissolving in ij 1 boiling ethanol with 50cc hydrochloric acid (DichLie = i, ig), filtering in the heat and making alkaline with ammonia. The precipitate is filtered off, washed and dried to give 38 9 2, 4-diamino-5- (4-nitro-phenyr) -6-chloro-pyrinüdin mp 27o to?, 75 '(Maquenne).

Durch Auflösen dieser Base in konzentrierter Salz-Säure und Zugabe von Wasser erhält man ein kristallisiertes hydratisiertes Hydrochlorid vom F. 25o bis 255# (Maquenne). Beispiel 5 2o g des im Beispiel 4 beschriebenen _#-, 4-Diamino-5-(4'-nitro-phen#1)-6-chlor-pyrimidins werden in 500 ccm Wasser bei 70' mit ioo ccm konzentrierter Salzsäure (Dichte = i,ig) gelöst. Man gibt zu der heißen Lösung portionsweise 15 g Zinngranalien. Nach 30 Minuten ist die Reduktion beendet. Man kühlt auf etwa 15' ab uild macht mit 175 cem Natronlauge (Dichte = 1,33) alkalisch. Man saugt das unlösliche Produkt ab, wäscht mit Wasser und nimmt es in 16o ccin siedendem Äthanol auf. Man filtriert in der Hitze mit Aktivkohle und läßt durch Abkühlen auskristallisieren. Man saugt ab, wäscht und trocknet und erhält so ii g 2, 4-Diamino-5-(4'-amino-phenyl)-6-chlor-pyrimidin vom F. 214' (K o f 1 e r).By dissolving this base in concentrated hydrochloric acid and adding water, a crystallized hydrated hydrochloride with a temperature of 25o to 255 # (Maquenne) is obtained. Example 5 20 g of the _ #, 4-diamino-5- (4'-nitro-phen # 1) -6- chloropyrimidine described in Example 4 are dissolved in 500 cc of water at 70 ' with 100 cc of concentrated hydrochloric acid (density = i, ig) solved. 15 g of tin granules are added in portions to the hot solution. The reduction is complete after 30 minutes. It is cooled to about 15 minutes and made alkaline with 175 cem sodium hydroxide solution (density = 1.33). The insoluble product is filtered off with suction, washed with water and taken up in 160 ° C. boiling ethanol. It is filtered while hot with activated charcoal and allowed to crystallize out by cooling. The precipitate is filtered off, washed and dried, and then ii g 2, 4-diamino-5- (4'-amino-phenyl) -6-chloro-pyrimidine (f K o 1 s), melting at 214 '.

Für die Herstellung der im Beispiel i und 3 als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyrimidinabkömmlinge durch Behandeln entsprechender Barbitursäurederivate mitPhosphoroxychloridwird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt. Versuchsbericht Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden"mit dem aus Journal of the Chemical Society (London), 1951, S. 3443 bekannten .2, 4-Diamino-6-chlor-5-phenyl-pyrimidin hinsichtlich ihrer amöbiciden Wirkung bei der Behandlung der Ratten-Amöbiasis geprüft und verglichen, und es zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine amoebicide Wirksamkeit besitzen, die derjenigen des bekannten Produktes deutlich überlegen ist.Protection is not sought within the scope of the present invention for the preparation of the pyrimidine derivatives used as starting compounds in Examples i and 3 by treating appropriate barbituric acid derivatives with phosphorus oxychloride. Test report The compounds according to the invention were "with the .2, 4-diamino-6-chloro-5-phenyl-pyrimidine known from Journal of the Chemical Society (London), 1951, p. 3443, with regard to their amebicidal action in the treatment of rat Amebiasis tested and compared, and it was found that the products according to the invention have an amoebicidal activity which is clearly superior to that of the known product.

Die Versuche wurden nach der Methode von Schneider und Montezin (Bulletin de la Soci6t6 de Pathologie exotique - Masson 6d. - Paris, 42 [19491, S- 94, und 43 [19501, S. 413) durchgeführt. Die zu untersuchenden Produkte wurden Ratten von 4o bis 55 g, die seit 2 Tagen im Coecum mit 0,5 ccm einer 2- bis 3tägigen Kultur von E. histolytica infiziert waren auf oralem Wege während 4 Tagen in einer Dosis von % DL, chronisch verabreicht. 5 Tage nach Beendigung der Behandlung werden die Ratten der Autopsie unterworfen, und man bestimmt die mittlere Anzahl von Amöben, die im Mikroskopfeld (Vergrößerung 47o) beobachtet werden. Die erhaltenen Ergebnisse werden folgendermaßen ausgewertet: o = mehr als io Amöben je Feld I = 3 bis 9 Amöben je Feld 4 = 2 Amöben je Feld bis i Amöbe je io Felder 9 = i Amöbe je io bis 5o Felder io = keine Amöbe in 5o Felder.The trials were the method of Schneider and Montezin (Bulletin de la Soci6t6 de pathology exotique - Masson 6d -. Paris, 42 [19491, S 94, and 43 [19501, p 413) is performed. The products to be investigated were chronically administered to rats of 40 to 55 g, which had been infected for 2 days in the cecum with 0.5 ccm of a 2 to 3 day culture of E. histolytica by the oral route for 4 days in a dose of % DL . 5 days after the end of the treatment, the rats are subjected to the autopsy and the mean number of amoeba observed in the microscope field (magnification 47o) is determined. The results obtained are evaluated as follows: o = more than io amoebae per field I = 3 to 9 amoebae per field 4 = 2 amoebae per field to i amoeba according io fields 9 = i amoeba according io to 5o fields io = no amoeba in 5o Fields.

Setzt man die aus mehreren Versuchen mit einer Anzahl von Ratten ermittelte Durchschnittsaktivität der Kontrollsubstanz gleich ioo, so ergeben sich analog im Vergleich hierzu für die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen folgende Aktivitäten: Bezeichnung x x/ Aktivität der Verbindung Vergleichssubstanz (Journ. Chem. Soc. London 1951, 3443 H H ioo Produkt gemäß Beispiel r ....... Cl ci iio Produkt gemäß Beispiel 2 ....... Cl H 18o Produkt gemäß Beispiel 3 ....... OCH, OCH, 470 Produkt gemäß Beispiel 4 ....... NO2 H 220 Produkt gemäß Beispiel 5 ....... NH2 H 135 If the average activity of the control substance determined from several experiments with a number of rats is set equal to 100, the following activities are analogously compared with this for the compounds obtained according to the invention: Designation xx / activity the connection Comparison substance (Journ. Chem. Soc. London 1951, 3443 HH ioo Product according to Example r ....... Cl ci iio Product according to Example 2 ....... Cl H 18o Product according to Example 3 ....... OCH, OCH, 470 Product according to Example 4 ....... NO2 H 220 Product according to Example 5 ....... NH2 H 135

Claims

PATENT CLAIMS-i. Process for the preparation of new chlorinated derivatives of pyrimidine of the general formula wherein X is a chlorine atom or ' a nitro, amino or methoxy radical and X' is a hydrogen or chlorine atom or a nitro or methoxy radical, characterized in that ammonia is added to the corresponding 2-amino-4, 6-dichloropyrimidine derivative , which can optionally be acetylated on the amino radical located in the 2-position, carefully allowed to act in the heat, or that ammonia is allowed to act on the corresponding trichloropyrimidine derivative.

2. The method according to claim i, characterized in that the reactions are carried out at temperatures between 50 and no 'and preferably at about ioo'. 3. Modification of the process according to claim i for the preparation of new chlorinated Derivat.er of pyrimidine of the general formula given above, characterized in that mar phosphorus oxychloride can act on the corresponding pyrimidine derivative substituted in the 6-position by an oxy group. 4. The method according to claim 3, characterized in that the amino groups are acetylated voc of the reaction with phosphorus oxychloride. 5, modification of the process according to claim i, for the preparation of new chlorinated derivatives of pyriinidine of the general formula given above, characterized in that. a nitro or amino radical is introduced into the phenyl ring of 2,4 - diamino - 5 - phenyl - 6 - chloro-pyrimidines in the p-position in a manner known per se. References considered: Joumal of the Chemical Society, 1951, p. 3443.