DE69933576T2

DE69933576T2 - Adultes modelltier für t-zell-leukämie

Info

Publication number: DE69933576T2
Application number: DE69933576T
Authority: DE
Inventors: Takashi Ohashi; Mari Kannagi
Original assignee: Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency
Priority date: 1998-11-05
Filing date: 1999-11-05
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2019-11-06
Also published as: DE69933576D1; CA2348473A1; JP4225695B2; EP1127487A4; US20030106079A1; EP1127487B1; EP1127487A1; US7186880B2; WO2000027186A1; CA2348473C

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Modellratte für adulte T-Zell-Leukämie. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung eine Modellratte für adulte T-Zell-Leukämie, welche die Proliferation von Human-T-Zell-Leukämievirus-1 für einen langen Zeitraum erlaubt und eine detaillierte Analyse des Tumorgeneseprozesses sowie des Tumorgenesemechanismus von adulter T-Zell-Leukämie und der Immunreaktionsmechanismen infizierter Patienten gegenüber Leukämie erlaubt.
Technisches Gebiet
Adulte T-Zell-Leukämie (ATL) ist ein Tumor von T-Zellen, welcher durch Infektion mit Human-T-Zell-Leukämievirus-1 (HTLV-1) induziert wird.
Viele Mechanismen von der Infektion von HTLV-1 bis zur Tumorgenese und Entwicklung von Krankheitszuständen waren bisher nicht bekannt. Beispielsweise wurden keine spezifischen Basensequenzen, welche individuelle Krankheitszustände charakterisieren, selbst durch Vergleich viraler Basensequenzen in einer Vielfalt von Krankheitsgruppen gefunden. Folglich wurde angenommen, dass der Hauptfaktor für die Festlegung verschiedener Krankheitszustände bei ATL Faktoren des infizierten Patienten (Wirt) zuzuschreiben ist.
Nachdem die Krankheitszustände bei ATL von akuten bis chronischen Syndromen mit mildem bis starkem Fortschritt reichen, wird postuliert, dass der Beginn von ATL mehrere Stufen beinhaltet. Es wird angenommen, dass die mehrstufige Entwicklung der Erkrankung bei HTLV-1-Infektion nicht nur durch die Wirkung spontan auftretender Mutation, sondern auch durch die Wechselwirkung zwischen dem Proliferationsvermögen der virus-infizierten Zellen und der Immunreaktion des Wirts gegen das Virus beeinflusst wird.
Nachdem die Faktoren im Wirt in starkem Zusammenhang mit dem Beginn von ATL durch eine HTLV-1-Infektion stehen, ist ein geeignetes Tiermodell essentiell für die Aufklärung des Startmechanismus von ATL bei der effektiven Entwicklung präventiver, diagnostischer und therapeutischer Verfahren.
Die HTLV-1-infizierten Zellen unter Verwendung kultivierter Zellen wurden in Affen-, Katzen-, Ratten- und Kaninchenlymphozyten etabliert (Int. J. Cancer, 38:867-875, 1986; Int. J. Cancer, 34:513-517, 1984; Jpn. J. Cancer Res., 76:86-94, 1985). Es ist auch bekannt, dass HTLV-1 Kaninchen, Affen und Ratten infiziert (Jpn. J. Cancer Res., 76:86-94, 1985; Lab. Invest., 69:336-339, 1993; Int. J. Cancer, 40:403-407, 1987; J. Virol., 66:6686-6694, 1992). Mehrere Tiermodelle wurden etabliert, welche diese sensitiven Tiere für die Untersuchung der in Bezug zu HTLV-1 stehenden Erkrankungen verwenden. Beispielsweise wird ein Krankheitsmodelltier unter Verwendung eines WKA-Rattenstammes oft zur Untersuchung der pathologischen Mechanismen von HAM/TSP-verwandten Erkrankungen verwendet (J. Exp. Med., 176:981-989, 1992; J. Virol., 68:7221-7226, 1994).
Tateno et al. (J. Exp. Med., Bd. 159, April 1984, S. 1105-1116) offenbaren Ratten-Lymphoidzelllinien mit Human-T-Zell-Leukämievirus-Produktion. Zwei der in vitro etablierten Zelllinien wurden transformiert und waren in neugeborene syngene Ratten sowie in nackte Mäuse transplantierbar.
Während nur einige wenige Beispiele von Tierstämmen unter Verwendung von Kaninchen und Ratte als ATL-Tiermodell bekannt sind, ist andererseits deren Anwendungsbereich begrenzt. Beispielsweise wurden, obwohl adulte Tiere in dem Kaninchen-ATL-Modell ATL-ähnliche Erkrankungen mit guter Reproduzierbarkeit entwickeln (Lab. Invest., 74:696-710, 1996), keine immunologischen Studien in diesem Tiermodell durchgeführt, hauptsächlich weil Inzuchtstämme von Kaninchen kaum erhältlich sind. Nachdem die ATL-ähnlichen Erkrankungen nur in dem ATL-Startmodell der neonatalen Ratte beobachtet werden, mit einem sehr kurzen Zeitraum der Krankheitsdauer, ist es schwierig, gleichzeitig onkologische und immunologische Studien durchzuführen. Es ist auch unmöglich, der pathologischen Vielfalt in ATL Genüge zu tun (J. Virol. 66:6686-6694, 1992).
Obwohl die Etablierung von Tiermodellen für die Aufklärung des ATL-Startmechanismus und zur effektiven Entwicklung präventiver, diagnostischer und therapeutischer Verfahren für die Erkrankung unerlässlich ist, waren die herkömmlichen Tiermodelle bezüglich ihrer unterschiedlich beschränkten Anwendungsbereiche nicht zufriedenstellend.
Die vorliegende Erfindung wurde unter Berücksichtigung der obigen Probleme realisiert und die Aufgabe ist die Bereitstellung neuer ATL-Tiermodelle, welche die ATL-ähnlichen Erkrankungen mit guter Reproduzierbarkeit über eine lange Zeitdauer entwickeln können und außerdem onkologische und immunologische Studien erlauben.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt zur Lösung der obigen Probleme eine Modellrate für adulte T-Zell-Leukämie bereit, welche eine nackte Ratte F344/N Jcl-rnu/rnu mit einem T-Zell-Funktionsdefekt ist, wobei die Modellratte transplantierte Zellen der Zelllinie FPM1-V1AX enthält, welche Zelllinie mit dem Human-T-Zell-Leukämievirus-1 infiziert ist, und die Zelllinie von T-Zellen einer syngenen Ratte F344/N Jcl-rnu/+ mit normaler Immunität erhalten wurde.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine T-Zelllinie FPM1 bereit, welche durch Infektion von T-Zellen der Ratte F344/N Jcl-rnu/+ mit normaler Immunität mit Human-T-Zell-Leukämievirus-1 etabliert wird. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine mit Human-T-Zell-Leukämievirus infizierte Zelllinie FPM1-V1AX bereit, welche erhalten wird durch:
Proliferation der Zelllinie FPM1 der Erfindung in einer neugeborenen nackten Ratte F344/N Jcl-rnu/rnu, und
Isolierung von T-Zellen aus der Ratte, welche die folgenden charakteristischen Eigenschaften aufweisen:

(a) die Zellen proliferieren in einer nackten Ratte F344/N Jcl-rnu/rnu, jedoch nicht in einer Ratte F344/N Jcl-rnu/+, und
(b) die Zellen wachsen in einer adulten nackten Ratte zu einem Tumor.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Diagramm, welches die subkutane Proliferation der Zelllinien F344-S1 (∎) und TARS-1 (•) zeigt.
2 ist ein Diagramm, welches den Tumorwachstumsprozess in Tieren zeigt, denen FPM1-V1AX alleine (∎), native T-Zellen und FPM1-V1AX (o), und Immun-T-Zellen und FPM1-V1AX (•) transplantiert wurden.
3 ist ein Diagramm, welches eine spezifische zytotoxische Aktivität der T-Zellen aus der Ratte mit normaler Immunität gegen die HTLV-1-infizierten T-Zellen zeigt. Die Ratte wird einer Immuninduktion unter Verwendung des HTLV-1-tax-Gens unterworfen.
4 ist ein Diagramm, welches die Wirkung der Tax-Immun-T-Zellen auf die Entwicklung von Tumoren in dem ATL-Modelltier zeigt.
Beste Art zur Durchführung der Erfindung
Die HTLV-1-infizierte T-Zelllinie FPM1 ist eine neue HTLV-1-infizierte Zelllinie, welche etabliert wurde, indem man die T-Zellen der Ratte F344/N Jcl-rnu/+ mit normaler Immunität mit dem Human-T-Zell-Leukämievirus-1 infizieren ließ.
Die HTLV-1-infizierte Zelllinie, die wie oben beschrieben erhalten wurde, kann in die Ratte mit einem T-Zell-Funktionsdefekt transplantiert werden und kann einer Proliferation/Subkultur im Rattenkörper unterworfen werden. Die T-Zelllinie FPM1-V1AX gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine neue HTLV-1-infizierte Zelllinie, welche durch Proliferation der T-Zelllinie FPM1 im Körper der nackten Ratte F344/N Jcl-rnu/rnu etabliert wurde.
Dann wird die HTLV-1-infizierte Zelllinie einer subkutanen, intraperitonealen oder intravenösen Transplantation in die Ratte mit dem T-Zell-Funktionsdefekt unterworfen. Die Ratte mit dem T-Zell-Funktionsdefekt kann eine adulte oder neugeborene (z.B. innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt) Ratte sein. Die Anzahl der transplantierten Zellen kann in Abhängigkeit von der Spezies und dem Gewicht der für die Transplantation vorgesehenen Ratte auf 10⁴ bis 10⁸ Zellen eingestellt werden.
Die Ratte, der die HTLV-1-infizierte T-Zelllinie transplantiert wurde, kann die HTLV-1-infizierte T-Zelllinie für einen langen Zeitraum proliferieren und fährt fort, HTLV-1-Produkte zu produzieren. Dementsprechend wird es möglich, den Tumorgeneseprozess sowie den Tumorgenesemechanismus von ATL und den immunologischen Reaktionsmechanismus des Wirts gegen den Tumor genau zu analysieren.
Obwohl die vorliegende Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben wird, ist die vorliegende Erfindung in keiner Weise auf die Beispiele wie im folgenden angegeben beschränkt.
BEISPIEL 1: Transplantation einer HTLV-1-infizierten Zelllinie
Verschiedene existierende HTLV-1-infizierte Zelllinien (2 × 10⁶ Zellen) wurden subkutan oder intraperitoneal in neugeborene Ratten (innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt) transplantiert. Dieselben Zelllinien (10 × 10⁷) wurden auch subkutan, intraperitoneal oder intravenös in Ratten eines Alters von vier Wochen transplantiert.
Die verwendeten HTLV-1-infizierten Zelllinien waren eine Lymphozytenzelllinie TARS-1 und TART-1, abgeleitet von WKA-Ratten (J. Exp. Med., 176:981-989, 1992), eine Lymphozytenzelllinie F344-S1, abgeleitet von F344-Ratten (J. Exp. Med., 159:1105-1116, 1984), eine HTLV-1-infizierte Zelllinie W7TM-1, abgeleitet von WKA-Ratten (J. Immunol., 144:4202-4211, 1990) und eine HTLV-1-infizierte humane Zelllinie MT2 (Nature, 294:770-771, 1981).
Die eingesetzten Ratten waren weibliche nackte F344/N Jcl-rnu/rnu-Ratten (nu/nu) und F344/N Jcl-rnu/+ (nu/+)-Ratten, welche zu demselben Stamm wie die Ratten oben gehörten, (beide wurden von Clea Japan Co. bezogen) und weibliche F344/Slc (F344)-Ratten und WKA/KmSlc (WKA)-Ratten (beide wurden von SLC Japan Co. bezogen).
Die mit der Zelllinie transplantierten Tiere, die wie oben beschrieben erzeugt worden waren, wurden den folgenden Tests unterworfen.
Prozeduren:
(1) Messungen einer subkutan transplantierten Zelllinie
Nach der Transplantation wurden die größten Oberflächenlängen des subkutanen Tumors (a, mm) und die Breite (b, mm) einmal pro Woche gemessen und die Dimension des Tumors mit der folgenden Gleichung berechnet (Cancer Immunol. Immunother., 44:204-210, 1997). V = a × b2 × 1/2
(2) Histologische Tests des Tieres mit der transplantierten Zelllinie
10 Wochen nach der Transplantation wurden Organe des Tieres als Proben entnommen und unter einem Mikroskop beobachtet. Nach dem Fixieren der Organe mit Formalin und Einbetten in Paraffin wurden Schnittproben mit Hämatoxylin-Eosin für eine mikroskopische Beobachtung angefärbt. Die eingefrorene Scheibe wurde unter Verwendung primärer Antikörper, wie z.B. ein monoklonalen Antikörper gegen eine Anti-Ratten-IL-2-Rezeptor-α-Kette, Anti-Ratten-CD4-mAb oder ein Anti-HTLV-1-Tax-mAb (Lt-4) (Jan. J. Cancer Res., 81:225-231, 1990), immunologisch angefärbt.
(3) Nachweis von HTLV-1-Provirus
Genomische DNAs wurden aus den Organen des transplantierten Tieres isoliert und die px-Region des HTLV-1-Provirus wurde mittels PCR nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren (J. Virol., 72:7289-7293, 1998) amplifiziert. Das Genom wurde auch einer reversen PCR unterworfen, um die Kettensequenz der 3'-terminalen Seite des Provirus nach dem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Blood, 84:3080-3085, 1994) zu spezifizieren.
Sequenzen der PCR-Produkte wurden mit Hilfe eines im Handel erhältlichen Sequenzierers bestimmt.
Ergebnisse:
(1) in vivo-Proliferation von HTLV-1-infizierten Zellen
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse mikroskopischer Beobachtungen der HTLV-1-infizierten Zelllinie, der Ratten, denen die Zelllinie transplantiert wurde, den Transplantationsweg und jedes Organ.
Wie in Tabelle 1 gezeigt, proliferierten die Zelllinien F344-S1 und TARS-1 im Allgemeinen in der nackten Ratte (nu/nu) unabhängig von dem Transplantationsweg. 1 zeigt das Diagramm, welches die subkutane Proliferation der Zelllinien F344-S1 (∎) und TARS-1 (•) zeigt.
Von den fünf Ratten, denen F344-S1 transplantiert wurde, starben 3 drei Wochen nach der Transplantation. Die verbleibenden 4 wurden 3, 4, 7 und 8 Wochen nach der Transplantation als Euthanasie getötet, da sie extrem geschwächt waren. Eine dieser Ratten entwickelte Dysbasie und andere zeigten schwere Gelbsucht. Die Ratten, denen die Zelllinie TARS-1 transplantiert worden war, überlebten auf der anderen Seite 10 Wochen nach der Transplantation.
Die Ergebnisse der Autopsie offenbarten, dass der Proliferationsgrad der transplantierten Zellen am größten in der nackten Ratte war, denen die T-Zell-Funktion fehlte. Jedoch proliferierten die Zelllinien F344-S1 und TARS-1 nicht in der Ratte von normaler Immunität. Wie in Tabelle 1 gezeigt, proliferierten TART-1, W7TM-1 und MT-2 in der nackten Ratte nicht so gut wie in den Tieren normaler Immunität.
(2) Tumormetastasen bei der adulten nackten Ratte
Tumorknoten wurden in der Lunge, Leber, Milz, dem Rückenmark, Eierstock und Lymphknoten anhand der Autopsieergebnisse der Ratten, denen die F344-S1-Zelllinie transplantiert worden war, beobachtet. Eine histologische Untersuchung zeigte eine große Infiltration der Tumorzellen in der Lunge, dem Lymphknoten und in der subkutanen Schicht. Keine Metastasen des Tumors wurden andererseits bei den Ratten beobachtet, denen TARS-1 transplantiert worden war, mit einer Ausnahme, eine Ratte, die Metastasen in der Lunge zeigte.
(3) Verteilung von Provirus-HTLV-1 im Gewebe
Tabelle 2 zeigt die Analyseergebnisse, worin die Verteilung des Provirus im Gewebe der nackten Ratte, der die Zelllinien F344-S1 und TARS-1 transplantiert worden war, mittels PCR analysiert wurde. Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, dass provirale HTLV-1-DNA in fast allen untersuchten Geweben in allen Ratten, denen F344-S1 transplantiert worden war, nachgewiesen wurde. Die provirale DNA wurde auch in fast allen untersuchten Geweben nachgewiesen, obwohl sie nicht in allen Ratten gefunden wurde, denen TARS-1 transplantiert worden war. Mit den Ergebnissen in (2) wurde bestätigt, dass HTLV-1 in den Geweben verteilt war, in denen offensichtliche Metastasen nicht sichtbar waren.
BEISPIEL 2: Etablierung einer HTLV-1-infizierten T-Zelllinie FPM1 und deren Transplantation in die Ratte
Milzzellen der Ratte F344/N Jcl-rnu/+nu/+ wurden zusammen mit einer HTLV-1-infizierten humanen Zelllinie MT-2 in einem RPMI1640-Medium (enthaltend FCS, Penicillin, Streptomycin; 10 E/ml Interleukin 2 wurden zu Beginn der Kultur zugegeben), kultiviert, um die HTLV-1-infizierte T-Zelllinie FPM1 zu etablieren. Diese Zelllinie FPM1 exprimiert CD4, CD5, CD25, MHC-1 und MHC-II wie die Zellen des humanen ATL-Patienten.
Die etablierte HTLV-1-infizierte T-Zelllinie FPM1 wurde in einem RPMI1640-Medium (enthaltend 10 % FCS und Antibiotika) kultiviert.
Die Zelllinie FPM1 (1 × 10⁷ Zellen) wurde subkutan in vier Wochen alte Ratten transplantiert. Die Zelllinie FPM1 (2 × 10⁶ Zellen) wurde auch subkutan in neugeborene Ratten (innerhalb 24 Stunden nach der Geburt) transplantiert.
Während ein Wachstum des subkutanen Tumors innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Transplantation bei der vier Wochen alten nackten Ratte, die eine subkutane Transplantation von FPM1 erhalten hatte, beobachtet wurde, schrumpfte der Tumor allmählich und verschwand schließlich. Es wurden auch keine ersichtlichen Metastasen beobachtet. Nachdem jedoch noch provirale HTLV-1-DNA in vielen Geweben mittels PCR unter Verwendung der genomischen DNA eines jeden Gewebes als Matrize nachgewiesen wurde, wie in Tabelle 2 gezeigt, war bestätigt, dass die Zelllinie FPM1 in verschiedene Gewebe transferiert wurde, selbst wenn keine offensichtliche Metastase beobachtet wurde.
Eine Zunahme von Tumoren wurde andererseits auch für einen Zeitraum von zwei Wochen bei den neugeborenen nackten Ratten, denen FPM1 transplantiert worden war, beobachtet. Die Ratten wurden als Euthanasie getötet, da sie äußerst geschwächt waren. Die immunologische Untersuchung offenbarte, dass infiltrierende Tumorzellen offenbar den IL-2-Rezeptor exprimieren. Die Ratten-CD4 und HTLV-1-tax waren auch leicht positiv in diesen Tumorzellen. Keinerlei Tumorzellen wurden in der neugeborenen Ratte von normaler Immunität beobachtet, der FPM1 transplantiert worden war.
BEISPIEL 3: Etablierung einer HTLV-1-infizierten T-Zelllinie FPM1-V1AX und Transplantation in die Ratte
FPM1-Zellen, die in der neugeborenen nackten Ratte proliferierten, wurden isoliert, um die Zelllinie FPM1-N2 zu etablieren. Die Zelllinie wurde dann subkutan in die neugeborene nackte Ratte (nu/nu) und die syngene Ratte (nu/+) davon mit normaler Immunität transplantiert. Obwohl die transplantierten Zellen in den Ratten normaler Immunität (fünf Ratten) nicht proliferierten, proliferierten die transplantierten Zellen in den vier nackten Ratten. Drei dieser Ratten starben zwei Wochen nach der Transplantation und die verbleibende wurde als Euthanasie getötet. Eine Verdickung des Lymphknotens wurde mittels Autopsie beobachtet. Die verdickten Zellen wurden isoliert und kultiviert, um die Zelllinie FPM1-V1AX zu etablieren. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Anschließend wurde die Zelllinie FPM1-V1AX intraperitoneal in drei adulte nackte Ratten transplantiert, was bestätigte, dass der Tumor in allen drei Ratten gewachsen war. Eine der drei Ratten starb zwei Wochen nach der Transplantation und die verbleibenden zwei wurden drei Wochen später als Euthanasie getötet. Die Ergebnisse der Autopsie zeigten eine Metastase des Tumors in die Leber und Verdickung des Lymphknotens in allen drei Ratten. Metastasen in die Niere und Milz wurden ebenfalls in einer Ratte beobachtet.
T-Zellen der Ratte normaler Immunität (Alter vier Wochen), immunisiert mit der FPM1-Zelllinie, die in Beispiel 2 etabliert worden war, wurden intraperitoneal den adulten nackten Ratten mit gleichzeitiger subkutaner Transplantation von FPM1-V1AX verabreicht. Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt. Der subkutane Tumor fuhr fort bis zwei Wochen nach der Transplantation in den Tieren, denen FPM1-V1AX alleine (∎), und denen native T-Zellen und FPM1-V1AX (o) transplantiert worden waren, zu wachsen, der Tumor schrumpfte in dem Tier, dem die Immun-T-Zellen und FPM1-V1YS (•) transplantiert worden war. Keine Metastase des Tumors wurde in den Tieren beobachtet, in denen der Tumor schrumpfte. Andererseits wurde in den Kontrolltieren eine Metastase des Tumors in die Lunge und Leber beobachtet.
Anhand dieser Ergebnisse wurde bestätigt, dass das T-Zell-Immunsystem an der Inhibierung der Proliferation des Tumors stark beteiligt ist.
BEISPIEL 4: Induzierte T-Zell-Immunität durch das HTLV-1-tax-Gen
Das HTLV-1-tax-Expressionsplasmid und Kontrollplasmid wurden Hetero-Ratten normaler Immunität einmal pro Woche für aufeinander folgende zwei Wochen unter Verwendung einer Gen-Kanone verabreicht. T-Zellen wurden eine Woche nach der letzten Verabreichung isoliert. Diese T-Zellen wurden mit FPM1-V1AX für eine Woche stimuliert, gefolgt von der Messung zytotoxischer Aktivität gegenüber FPM1-V1AX und FPM-SV.
Die Ergebnisse sind in 3 gezeigt. Nur die T-Zellen, welche von den Ratten, denen das tax-Expressionsplasmid verabreicht worden war, erhalten wurden, zeigten die zytotoxische Aktivität, welche für die HTLV-1-infizierten Zellen spezifisch ist.
BEISPIEL 5: Wirkung der tax-immunisierten T-Zellen auf das ATL-Modelltier
FPM1-V1AX wurde subkutan in nackte Ratten transplantiert, denen T-Zellen, erhalten aus den in Beispiel 4 erzeugten Ratten, denen tax-Expressionsplasmid verabreicht worden war, bzw. T-Zellen, erhalten aus Ratten, denen Kontrollplasmid verabreicht worden war, transplantiert worden waren, und in nackte Ratten, denen keine T-Zellen transplantiert worden waren. Die Größe eines jeden subkutanen Tumors wurde zur Beurteilung des Tumorwachstums gemessen.
Die Ergebnisse sind in 4 gezeigt. Es wurde bestätigt, dass die aus den Ratten, denen das tax-Expressionsplasmid verabreicht worden war, erhaltenen T-Zellen stark die in vivo-Proliferation der HTLV-1-infizierten Zellen supprimieren.
Industrielle Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung stellt ein ATL-Modelltier bereit, welches der HTLV-1-infizierten Zelllinie die Proliferation in vivo über einen langen Zeitraum gestattet. Dieses Modelltier erlaubt nicht nur den Tumorgeneseprozess, sondern auch den Mechanismus des Beginns von ATL und Immunreaktionsmechanismus des Wirts gegen ATL präzise zu analysieren.

Claims

Modellratte für adulte T-Zell-Leukämie, welche eine nackte Ratte F344/N Jcl-rnu/rnu mit einem T-Zell-Funktionsdefekt ist, wobei die Modellratte transplantierte Zellen der Zelllinie FPM1-V1AX enthält, welche Zelllinie mit dem Human-T-Zell-Leukämievirus-1 infiziert ist, und die Zelllinie von T-Zellen einer syngenen Ratte F344/N Jcl-rnu/+ mit normaler Immunität erhalten wurde.
Modellratte für adulte T-Zell-Leukämie nach Anspruch 1, bei der Tumore schrumpfen, wenn sie mit transplantierten T-Zellen, erhalten aus einer Ratte F344/N Jcl-rnu/+, die mit Zellen der Zelllinie FPM1-V1AX immunisiert wurde, behandelt wird.
Mit Human-T-Zell-Leukämievirus infizierte Zelllinie FPM1, welche durch Infektion von T-Zellen der Ratte F344/N Jcl-rnu/+ mit normaler Immunität mit Human-T-Zell-Leukämievirus-1 etabliert wird.
Mit Human-T-Zell-Leukämievirus infizierte Zelllinie FPM1 nach Anspruch 3, wobei die Zelllinie in einer neugeborenen nackten Ratte F344/N Jcl-rnu/rnu proliferiert, jedoch in einer adulten nackten Ratte nicht zu einem Tumor wächst.
Mit Human-T-Zell-Leukämievirus infizierte Zelllinie FPM1-V1AX, welche erhalten wird durch: Proliferation der Zelllinie FPM1 nach Anspruch 3 in einer neugeborenen nackten Ratte F344/N Jcl-rnu/rnu und Isolierung von T-Zellen aus der Ratte, welche die folgenden charakteristischen Eigenschaften aufweisen: (a) die Zellen proliferieren in einer nackten Ratte F344/N Jcl-rnu/rnu, jedoch nicht in einer Ratte F344/N Jcl-rnu/+, und (b) die Zellen wachsen in einer adulten nackten Ratte zu einem Tumor.