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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Beschichtung
von Oberflächen,
so dass sie im Wesentlichen inert und insbesondere biokompatibel
sind.
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Inerte
Oberflächen
werden in einer Anzahl von Anwendungen benötigt. In industriellen Anlagen
werden Chemikalien durch Leitungen geführt und in Aufbewahrungseinrichtungen
in Berührung
mit den Wänden der
Gefäße gelagert. Über einen
Zeitraum können
reaktive Chemikalien erodieren oder in die Oberfläche der Wände austreten,
was eine Kontaminierung der Chemikalie durch Material aus der Oberfläche und
einen Verlust der Chemikalie in die Wände bewirkt. Dies kann ein
besonderes Problem in z.B. der pharmazeutischen Industrie sein. Ähnlich sollten
Behälter
oder Flaschen, die verwendet werden, um diese pharmazeutischen Chemikalien
zu halten oder zu lagern, beständige
oder inerte Oberflächen
aufweisen.
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Biokompatible
Oberflächen
sind besonders wichtig in medizinischen Geräten. Der Begriff "Geräte" wird hierin verwendet,
um medizinische Artikel, wie etwa Implantate und Prothesen, wie
etwa Arterienventile, die mit dem Blut für ausgedehnte Zeiträume in Berührung stehen,
ebenso wie Komponenten, wie etwa Schlauchleitungen oder andere Teile
eines extrakorporalen Zirkulationskreislaufs, der z.B. in der Dialyse
und Kardiochirugie verwendet wird, zu umfassen. Die Komponenten,
die in diesen Kreisläufen
verwendet werden, sind im Allgemeinen aus im Wesentlichen inerten
polymeren Materialien, wie etwa plastischen oder elastomeren Materialien,
mit unterschiedlichen Graden von Biokompatibilität hergestellt. Folglich können sie
in nachteiligen biologischen Reaktionen involviert sein. Solche
Reaktionen können
zu einem Postperfusionssyndrom führen,
das von einigen Patienten erfahren wird.
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Da
die Biokompatibilität
dieser Geräte
hauptsächlich
ein Ergebnis ihrer spezifischen Oberflächeneigenschaften ist, kann
Veränderung
der Oberflächenzusammensetzung,
z.B. durch Aufbringen oder Aufpfropfen eines besser biokompatiblen Materials,
ihre Biokompatibilität
verbessern und den letztendlichen Komfort für den Patienten verbessern.
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Die
Verwendung von Plasmaabscheidungstechniken, um Beschichtungen aufzubringen
und Oberflächen
auf andere Weise zu modifizieren, ist wohl bekannt. Obwohl die genauen
Details der Verfahren variieren, werden die Beschichtungen allgemein
ausgedrückt
hergestellt, indem das zu beschichtende Substrat bei niedrigem Druck
in ein Reaktorgefäß gegeben
wird und es einer Plasmaentladung ausgesetzt wird. Die Wirkung, die
dies auf die Oberfläche
hat, hängt
von dem gasförmigen
Stoff, der während
der Plasmaentladung innerhalb des Reaktors vorhanden ist, ab.
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Wenn
der Reaktor ein Inertgas enthält,
kann Plasmaentladung zu einer Aktivierung der Oberfläche führen, wobei
freie Radikale auf der Oberfläche
erzeugt werden. In diesem Zustand kann nachfolgendes Aussetzen an
ein Reagenz eine Reaktion erzeugen, bei der das Reagenz auf die
Oberfläche
aufgepfropft wird. Auch Polymerisationsreaktionen können in
Abhängigkeit
von der Natur des Reagenzes und dem Zustand der Oberfläche stattfinden.
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Wenn
die Oberfläche
einer Plasmaentladung für
einen ausgedehnten Zeitraum in Gegenwart eines Inertgases ausgesetzt
wird, wird sie angeätzt
werden. Reagenzien können
nachfolgend auf die Oberfläche
aufgepfropft werden, optional unter dem Einfluss einer Plasmaentladung.
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Wo
aktive Reagenzien, wie etwa ein oder mehrere monomere Verbindungen,
in dem Reaktionsgefäß während der
Plasmaentladung vorhanden sind, können Einheiten, die freie Radikale
enthalten, oder andere Zwischenstufen erzeugt werden, was zu Polymerisation
oder Copolymerisation, ebenso wie zur Aufpfropfung auf die Oberfläche führt. Das
Substrat weist in diesem Fall daher ein polymeres Material auf,
das auf seine Oberfläche
aufgepfropft ist. Dieses Verfahren ist als "Plasmapolymerisation" bekannt.
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Es
wurden Versuche unternommen, die Biokompatibilität der Oberflächen, insbesondere
von medizinischen Artikeln, unter Verwendung von Plasmaentla dungstechniken,
zu verbessern. Zum Beispiel beschreibt U.S.-Patent Nr. 4,656,083
ein Plasmaentladungsverfahren, in welchem eine Fluorkohlenstoffschicht
auf die Oberfläche
eines biomedizinischen Artikels abgeschieden wird, um seine Biokompatibilität zu verbessern.
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Ein
Verfahren zur Vorbehandlung der Oberfläche eines medizinischen Artikels,
um eine polymere Klebstoffschicht unter Verwendung von Plasmapolymerisation
oder Propfmethoden abzuscheiden, ist in U.S.-Patent Nr. 5,451,428
beschrieben. In diesem Verfahren wird eine biologische Beschichtung
und insbesondere ein antithrombogenes Material nachfolgend in einem
weiteren Schritt aufgebracht und haftet an die abgeschiedene Klebstoffschicht.
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U.S.-Patent
Nr. 5,326,584 beschreibt ein Verfahren zur permanenten Modifizierung
der Oberfläche
eines Substratmaterials durch Verwendung von Plasmaätzung, gefolgt
von Aufpfropfen eines Materials, das dem Substratmaterial ähnlich ist.
Der Aufpfropfungsprozess wird durch ein zweites Radiofrequenzplasma
induziert. Es wird vorgeschlagen, dass diese Methode eingesetzt
werden könnte,
um die Oberfläche
von Siliconelastomeren durch Aufpfropfung von Hexamethyldisiloxan
auf eine zuvor angeätzte
Oberfläche
zu modifizieren.
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Die
Anmelder haben herausgefunden, dass durch Abscheidung von bestimmten
Organosiliciummaterialien auf Oberfläche unter Verwendung von Plasmaentladungstechniken
inerte oder biokompatible Oberflächen
gebildet werden können.
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In
einem Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Aufbringung
einer inerten Beschichtung auf eine Oberfläche bereit, wobei dieses Verfahren
in einem ersten Schritt Aussetzen der Oberfläche an eine Plasmaentladung
in Gegenwart eines Inertgases für
einen ausreichenden Zeitraum, um die Oberfläche zu aktivieren, und in einem
anschließenden
Schritt In-Berührung-Bringen
der aktivierten Oberfläche
mit einem gasförmigen Organosiliciummaterial,
das mit der aktivierten Oberfläche
in Abwesenheit von Plasma reagiert, um dieses Organosiliciummaterial
auf der Oberfläche
abzuscheiden, umfasst.
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Das
Organosiliciummaterial auf der Oberfläche kann kontinuierlich oder
diskontinuierlich sein, ist aber ausreichend, um die Reaktivität der Oberfläche zu verringern
und ihre Biokompatibilität
zu erhöhen.
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Geeignete
Gase zur Verwendung in der ersten Stufe dieses Verfahrens sind Inertgase,
wie etwa Argon, Neon, Krypton oder Xenon, ebenso wie andere Gase,
wie etwa Stickstoff oder Kohlendioxid und auch Sauerstoff. Vorzugsweise
wird ein Inertgas, insbesondere Argon, verwendet. Um die Oberfläche zu aktivieren, wird
sie geeigneterweise der Plasmagasentladung für einen Zeitraum von zwischen
etwa 5 Sekunden und etwa 30 Minuten ausgesetzt.
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Das
Plasmaentladungsverfahren des ersten Schritts des Verfahrens der
Erfindung wird geeigneterweise in einem Reaktor bewirkt, der mit
einem Radiofrequenzgenerator ausgestattet ist, der fähig ist,
eine Frequenz von etwa 1 MHz bis etwa 40 MHz und vorzugsweise 13,56
MHz zu erzeugen. Alternativ kann ein Mikrowellengenerator, der eine
Frequenz von etwa 233 MHz bis etwa 466 MHz erzeugt, verwendet werden.
Die zugeführte
Leistung beträgt
etwa 25 W bis etwa 200 W und vorzugsweise etwa 100 W.
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Geeignete
Organosiliciummaterialien, die im zweiten Schritt des Verfahrens
der Erfindung verwendet werden, sind Materialien, die, wenn sie
in gasförmiger
Form vorliegen, mit der aktivierten Oberfläche, die im ersten Schritt
des Verfahrens der Erfindung erzeugt wurde, reagieren, um das Organosiliciummaterial
auf der Oberfläche
abzuscheiden. Typischerweise tritt diese Reaktion in Abwesenheit
von Plasma über
eine funktionelle Gruppe, wie etwa Wasserstoff oder eine ungesättigte Gruppe,
die an ein Silicium gebunden ist, auf.
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Die
Organosiliciummaterialien können
bei Umgebungstemperatur gasförmig
sein oder sie können durch
Erwärmen
auf Temperaturen bis zu 200°C
und vorzugsweise 50°C
oder weniger in einen Dampf umgewandelt werden. Vorzugsweise haben
die Organosiliciummaterialien einen Dampfdruck von mindestens 0,1 mm
Hg bei Raumtemperatur.
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Beispiele
für geeignete
Organosiliciummaterialien umfassen Organosilane und Organosiloxane.
Beispiel für
Organosilane umfassen Stoffe der Formel (I): R1 nSiR2 m (I)worin jede
Gruppe R1 unabhängig voneinander ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder optional substituiertem
Alkenyl; jede Gruppe R2 unabhängig voneinander
ausgewählt
ist aus einer optional substituierten Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen
oder einer Gruppe (OR3) oder (OSiR3 3), worin jedes
R3 unabhängig
voneinander eine optional substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 20
Kohlenstoffatomen ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; m eine
ganze Zahl von 1 bis 3 ist und n + m gleich 4 ist. Spezifische Silane können gleiche
oder unterschiedliche R1-Gruppen, z.B. Vinyl-
und Hexenylgruppen, und/oder unterschiedliche R2-Gruppen,
z.B. Methylgruppen und (OSiR3 3)-Gruppen,
enthalten.
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Beispiele
für Organosiloxane
umfassen Stoffe der Struktur (II) R1 aR2 (3-a)Si(OSiR4 2)xOSiR1 bR2 (3-b), (II)worin jedes
R1 und R2 wie oben
definiert ist, jede Gruppe R4 unabhängig voneinander
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, optional substituierten
Alkenylgruppen, optional substituierten Alkylgruppen mit 1 bis 20
Kohlenstoffatomen und Arylgruppen, unter der Voraussetzung, dass
mindestens eine R1- oder R4-Gruppe
pro Molekül
eine unsubstituierte Alkenylgruppe oder ein Wasserstoff ist; a gleich
0, 1, 2 oder 3 ist und b gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, x gleich null
oder eine positive ganze Zahl ist, z.B. 1 bis 20. Wiederum können die
Organosiloxane die gleichen oder unterschiedliche R1-Gruppen,
z.B. Vinyl- und Hexenylgruppen, die gleichen oder unterschiedlichen
R2-Gruppen, z.B. Methylgruppen und (OR3)-Gruppen,
und/oder die gleichen oder unterschiedliche R4-Gruppen,
z.B. Methylgruppen und Phenylgruppen, enthalten. In einer bevorzugten
Ausführungsform
ist eine R1-Gruppe pro Molekül ein optional
substituiertes Alkenyl, R2 ist ein optional
substituiertes Alkyl und R4 ist ein optional
substituiertes Alkyl, so dass die Struktur R1SiR2 2(OSiR4 2)xOSiR1 bR2 3 umfasst. In
einer bevorzugteren Ausführungsform
machen die R2- und R4-Gruppen dieser Struktur
im Wesentlichen alle Methylgruppen aus.
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Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf geradkettige oder verzweigkettige
Gruppen, z.B. mit 1 bis 20, geeigneterweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome
in der Länge.
Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige
oder verzweigte ungesättigte
Kohlenwasserstoffgruppen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
und geeigneterweise 2 bis 20, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome
enthalten. Begriffe wie etwa "Alkoxy" werden so interpretiert
werden, dass sie eine O-Alkylgruppe bedeuten, wie es üblich ist.
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Besonders
geeignete unsubstituierte Alkenylgruppen R1 umfassen
Vinyl, Hexenyl oder Allyl. Eine bevorzugte Gruppe ist Vinyl.
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Geeignete
optionale Substituenten für
Alkyl- und Alkenylgruppen R1, R2,
R3 und R4 umfassen
Halogen, wie etwa Fluor, vorzugsweise in Form einer Perhalogenalkylgruppe,
wie etwa Trifluormethyl, Oxo, Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino
oder ein Siliciumderivat, wie etwa ein Alkylsilan. Ein besonderes
Beispiel für solch
eine substituierte Alkylgruppe ist 3,3,3-Trifluorpropyl.
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Besonders
bevorzugte Gruppen für
R2, R3 und/oder
R4 sind C1-3-Alkylgruppen,
wie etwa Methyl.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
ist mindestens eines R1-Gruppe oder, wo angemessen, R4 gleich Wasserstoff oder Vinyl.
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Solche
spezifischen Beispiele für
Verbindungen von Organosiliciummaterialien zur Verwendung in der Erfindung
umfassen Vinylmethylbis(trimethylsiloxy)silan oder Vinylpentamethyldisiloxan,
Vinylheptamethyltrisiloxysiloxan, Vinyltris(tri methylsiloxy)silan,
Trimethylsilan und Vinyltrimethylsilan, vorzugsweise Vinylmethylbis(trimethylsiloxy)silan
oder Vinylpentamethyldisiloxan.
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Falls
notwendig oder erwünscht,
können
die Organosiliciummaterialien in einem Trägergas zur Zufuhr auf die aktivierte
Oberfläche
verdünnt
werden. Geeignete Träger
umfassen z.B. Inertgase, wie etwa Argon.
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Die
Oberflächen
von Materialien, die zur Verwendung in dem Verfahren der Erfindung
geeignet sind, sind solche, die fähig sind, freie Radikale zu
tragen, wie etwa Kunststoffe und Polymere. Diese Materialien umfassen
Polycarbonate (PC), Polyurethane (PU), Polypropylene (PP), Polyethylene
(PE) (einschließlich
Polytetrafluorethylenen), Polyvinylchlorid (PVC), Siliconelastomere,
Polyester (wie etwa Polyethylenterephthalat), Polymethylmethacrylat
(PMMA) und Polymere von Hydroxyethylmethacrylat. Bevorzugte polymere
Materialien umfassen Siliconelastomere, PC, PVC, PU, PP, PE und
PMMA.
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Beschichtungen,
die sich von dem Abscheidungsverfahren der vorliegenden Erfindung
ableiten, können
das Organosiliciummaterial direkt an der Oberfläche gebunden enthalten oder
das Organosiliciummaterial kann teilweise oder vollständig vor
oder während
der Abscheidung polymerisieren. Diese Beschichtungen sind oft in
Bezug auf viele chemische Reagenzien inert und haben deshalb einen
breiten Bereich von Anwendungen, wo Reaktion zwischen diesen Reagenzien
und Oberflächen
zu vermeiden ist. Insbesondere jedoch haben die oben beschriebenen
Beschichtungen gute Biokompatibilität. Somit sind sie besonders
geeignet zur Anwendung für
medizinische Geräte,
wie oben ausgeführt,
insbesondere für
Schläuche
und andere Komponenten, die in extrakorporalen Zirkulationskreisläufen verwendet
werden. Solche Geräte
werden im Allgemeinen die oben ausgeführten elastomeren oder starren
Kunststoffmaterialien enthalten.
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Organosiliciumbeschichtungen,
die unter Verwendung dieses Verfahren aufgebracht werden, verbessern
sowohl die Biokompatibilität
als auch die Thromboresistenz der behandelten Materialien wesentlich.
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Beschichtete
Oberflächen,
die nach dem Verfahren wie oben beschrieben erhältlich sind, und Gegenstände, die
solche Oberflächen
aufweisen, bilden einen weiteren Aspekt dieser Erfindung.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist der Gegenstand in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ein
medizinisches Gerät.
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Das
Gerät enthält geeigneterweise
ein elastomeres oder starres Kunststoffmaterial, das das Substrat für diese
inerte Beschichtung bereitstellt. Beispiele für solche Geräte umfassen
medizinische Artikel, wie etwa ein Implantat oder eine Prothese
zur Einführung
in den Körper
eines Patienten oder eine Komponente, wie etwa einen Schlauch, der
in extrakorporalen Zirkulationskreisläufen verwendet wird.
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Die
Erfindung wird nun insbesondere anhand von Beispielen beschrieben.
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Beispiel 1
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Behandlung
von medizinischem Kunststoff
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Eine
Reihe von 3 Tests wurde durchgeführt,
wobei jeweils eine unterschiedliche Platte aus PC-Kunststoff in
medizinischer Qualität
(in der Größe: 44 × 10 × 1 mm)
verwendet wurde. Jede Platte wurde einzeln in einen Radiofrequenzplasmareaktor
(IPC Branson – 20
L), der eine Frequenz von etwa 13,56 MHz bei einer Leistung von
etwa 100 W verwendet, gegeben. Im ersten Schritt wurden die Platten
einer Plasmabehandlung in Gegenwart von Argongas bei 25°C und Atmosphärendruck
für einen
Zeitraum von 15 Sekunden ausgesetzt, um die Oberfläche zu aktivieren.
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In
zwei Fällen
wurde dann ein gasförmiges
Organosiliciummaterial in die Reaktionskammer eingeführt. In
einem Kontrollexperiment wurde nur Stickstoff eingeführt. Somit
kann der zweite Behandlungsschritt wie folgt zusammengefasst werden:
| Platten-Nummer | Angewandte
Verbindung |
| 1 | Vinylmethylbis(trimethylsiloxy)silan |
| 2 | Vinylpentamethyldisiloxan |
| 3 | nur
Stickstoffgas (Kontrolle) |
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Im
Fall des flüchtigen
Organosiliciummaterials wurde das gasförmige Reagenz erzeugt, indem
die entsprechende Flüssigkeit
auf 50°C
erhitzt wurde, und das gasförmige
Produkt wurde unter Verwendung von Stickstoffgas gegen die Oberfläche der
Platte in dem Reaktor getrieben. Jede Platte wurde den relevanten Dämpfen und/oder
Gasen für
einen Zeitraum von 45 Minuten bei Umgebungstemperatur ausgesetzt.
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Beispiel 2
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Biokompatibilität von behandelten
Oberflächen
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Die
Biokompatibilitätsverbesserung
der Platten, die in Beispiel 1 erhalten wurden, wurde unter Verwendung
eines Gerinnungstestes mit Rinderblut in Berührung nach vollständigem Eintauchen
der unbehandelten und behandelten Materialien untersucht. Dieser
Test stellt umfassend die Aktivierung der Blutgerinnungs-Kaskade fest, die
ein Schlüsselparameter
ist, wenn es dazu kommt, die Hämokompatibilität eines
Materials zu bewerten. Je höher
die Gerinnungszeit, desto niedriger die Gerinnungsaktivierung, desto
besser die Biokompatibilität
des Materials.
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Die
Ergebnisse sind als ein Prozentsatz der Gerinnungszeit der PC-Kontrolle
ausgedrückt
und sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
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Unter
Verwendung von Blut von 2 unterschiedlichen Spendern wird die Gerinnungszeit
des unbehandelten Materials in Abhängigkeit von dem verwendeten
Material um 28% und bis zu 50% erhöht. Diese deutliche Zunahme
der Gerinnungswerte bei dem beschichteten Material entspricht einer
wesentlich niedrigeren Thrombogenizität und höheren Biokompatibilität.
