JP2008526377A - タンパク質耐性製品 - Google Patents

Abstract

本発明は、生体系と、外来基材との相互作用の減少に関する。幾つかの用途では、生物学流体と、その流体の容器などの異質の表面との接触が、その表面との最小限の相互作用しか有していないことを必要とする。表面でのタンパク質の吸着が多くの生物学的感応を媒介するので、タンパク質の吸着を最小限にすることが、材料の生物学適合性の全体を改善するための目標である。ＵＶ光により硬化するシリコーン被膜を表面に適用する技術がここに記載されている。シリコーンの表面はタンパク質の吸着を最小限にし、そしてその被膜はＵＶ光により硬化されるので、硬化は迅速であり、高速適用に適している。更にＵＶ処理は基材を殆ど又は全く加熱しないので、この技術は、医療デバイスに時々使用されるもののような温度に感受性基材に対して特に適している。ＵＶ硬化性の使用はまた、パターン化基材が開発されることを可能にする。

Description

本発明は、一般にタンパク質耐性製品（protein-resistant articles）に関する。より詳しくは、本発明は、ＵＶ硬化シリコーンポリマー被膜組成物を含む製品及び、製品と生物学的流体又はシステムとの間の相互作用を減少させる方法に関する。

本発明は、生物適合性被膜（biocompatible coatings）の適用による、生物システムと接触する製品のタンパク質耐性及び生物適合性（biocompatibility）の改善に関する。これらの被膜は、タンパク質の吸着が問題となりうるような多くの異なる分野、例えば試料中のタンパク質量の数量化が、その表面でのタンパク質の吸着によって複雑化しうる診断試験と共に、濾過装置など、タンパク質の蓄積が正しい操作を阻むおそれのあるような操作などで使用されてきた。更に生物適合性製品の重要性は、それらの医療デバイスでの利用から部分的に生まれている。本明細書で用いる用語「医療デバイス（medical device）」は、病気の診断又は治療に使用し、動物、人間又は植物からの組織、血液又はその他の生物流体を含む生物物質と接触するデバイスをいう。用語「生物適合性」は、本明細書では、生物のシステムと導入された異質の表面との間の相互作用を、約５０％より多くまで、好ましくは約８０％より多くまで、より好ましくは約９０％より多くまで実質的に減少させ、又は最小にし、又は無くする効果をいうために用いる。用語「タンパク質耐性（protein-resistant）」は、本明細書では、被覆されていない表面又は製品と比較して、タンパク質を吸着する傾向が減少したことをいうために用いる。

特定の用途に使用される材料が、低い反応性、低レベルの抽出性物質を有し、及び／又は他の点では不活性であったとしても、生物システムはそのような異質表面の導入に対して有害な反作用を有しているおそれがある。これはタンパク質とその表面との相互作用によるものである。異質表面が生物システムに接触したときに起こる最初の観察可能な事象はタンパク質の吸着であり、この吸着がその表面に対する感応の形及び程度を支配しうるということは容認できる［Ｊ．Ｄ．Ａｎｄｒａｄｅ及びＶ．Ｈｌａｄｙによる非特許文献１；Ｌ．Ｖｒｏｍａｎ及びＡ．Ｌ．Ａｄａｍｓによる非特許文献２参照］。

表面と生物システムとの接触に関連した何らかのマイナス効果（negative effects）を克服するための１つのアプローチは、製品全体を生物適合性の材料によって形成することである。幾つかの材料が生物適合性であると確認されてきたが、これらの材料は、首尾よく使用するために必要な、他の特性を全て有しているとはいえないおそれがある。適用での特定の需要は、特定の製品が固有の特徴をもった材料で形成されるように指示するが、その特徴の例は物理特性、例えば剛性又は光学的透明性である。

両方の要求を満足させるため、本発明者らは、全体として妥当な特性を有する材料の表面を、生物適合性が向上するように変性するというアプローチを採用してきた。特に本発明者らは、より生物適合性のある材料の被覆層を、適切な物理特性を有する別の材料の上に適用するというアプローチを採用してきた。

"Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ"、７９巻（１９８６年）、３頁の、Ｊ．Ｄ．Ａｎｄｒａｄｅ及びＶ．Ｈｌａｄｙによる"Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ： Ａ Ｔｕｔｏｒｉａｌ Ｒｅｖｕｌｉｅｗ ａｎｄ Ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ" Ｌ．Ｖｒｏｍａｎ及びＡ．Ｌ．Ａｄａｍｓによる"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ"、３巻（１９６９年）、４３頁

本発明は、タンパク質耐性及び生物適合性が改善され、様々な基材（substrate）の上に被覆することができ、且つ、前記開示の方法で認識された幾つかの困難を克服する、紫外線（ＵＶ）硬化性のシリコーン系被覆剤に特に向けられる。

１つの側面において、本発明は、その表面の少なくとも一部の上に、ＵＶ硬化したシリコーンポリマー被膜を含むタンパク質耐性医療デバイスを提供する。

別の側面において、本発明は、医療デバイスと、生物流体又はシステムとの間の相互作用を減らす方法を提供する。この方法は、そのデバイスの表面の少なくとも一部に、ＵＶ硬化性のシリコーンポリマー組成物を被覆し、そしてそのシリコーンポリマー組成物の少なくとも一部を紫外線に曝して硬化させることを含んでなる。

ＵＶ硬化性のシリコーンポリマー被覆組成物の使用が、迅速な硬化、温度感受性の材料のための低温硬化を可能にすると共に、被覆基材のパターン化をも可能にする。

本発明は、本発明の好ましい態様についての以下の詳細な記載及び、そこに含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。

別段の指示がない限り、成分の量を表す全ての数値、厚さ、反応条件などの特性値等、この明細書及び特許請求の範囲で使用されているものは、全ての場合に用語「約」により修飾されているものとして理解されるべきである。従って、別段の指示がない限り、以下の明細書及び添付された特許請求の範囲で記述される数値パラメータは、本発明により得ることが求められている所望の特性によって変動しうる近似値である。少なくとも、それぞれの数値パラメータは、報告された有意のディジット（significant digit）の数値に照らし、且つ通常の概数技法（ordinary rounding techniques）を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。更に、この開示及び特許請求の範囲で記述される範囲は、明確に全範囲を含むことを意図するものであり、終点だけではない。例えば０〜１０と記述された範囲は、０と１０の間の全整数、例えば１，２，３，４など、０と１０の間の全少数、例えば１．５，２．３，４．５７，６．１１１３など、そして終点０及び１０を開示することを意図している。

本発明の広い範囲を記述している数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例で記述される数値はできる限り正確に報告する。しかしながら、いずれの数値も、それらそれぞれの試験測定法でみられる標準偏差から必然的にもたらされる一定の誤差を本質的に含んでいる。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いるとき、文脈に別段の明確な指示がない限り、単数形（“a”, “an”及び“the”）にはその複数の指示対象が含まれる。例えば、単数形の「シリコーンポリマー被覆」又は「硬化剤」という表示は、複数のポリマー被覆又は硬化剤を処理し又は作製することを含むことを意図している。単数形の成分又はポリマーを含む又は包含する組成物という表示は、指定されたものに加えて、その他の成分又はその他のポリマーを、それぞれ含有することを意図している。

「含んでなる（“comprising”）」、「含有する」又は「包含する（“containing” or “including”）」によって、我々は、少なくとも指定された化合物、要素、粒子又は方法段階（method step）等が、その組成物、製品又は方法の中に存在しているが、特許請求の範囲の中ではっきりと排除されない限り、その他の化合物、触媒、物質、粒子、方法段階等の存在は、たとえその他のそのような化合物、物質、粒子、方法の工程等が指定されたものと同じ機能を有していたとしても、排除されないことを意味する。

１つ又はそれ以上の方法段階についての記述が、結合された列示の工程の前もしくは後の、又は明らかに同一のそれらの工程の間に挟まれた付加的な方法段階の存在を、予め排除するものではないこともまた理解されるべきである。更に、工程段階又は成分についての文字の配置は、別々の活動又は成分を同一のものとするための便利な手段であり、列記された記述は、別段の指示がない限り、どのような順序にも配置することができる。

１つの態様において、本発明は、生物学流体（biological fluid）又は生物学的システムと接触することができ、生物学流体又はシステムとの相互作用が少ない医療デバイス、例えば診断試験キットの実験器具又は部材に関する。医療デバイスには、これらに限定するものではないが、診断装備品、例えばチューブ、ボトル、バッグ及びその他の容器など；流体取扱装置、例えば針、ハブ、カニューレ、チューブ管、コネクター及びその他の固定具を含む静脈内（ＩＶ）のシステムなど；透析器、フィルター及び酸素添加器を含む血液処理及び透析器；麻酔及び呼吸治療装備品、例えばマスク及びチューブ管など；薬剤の放出及び包装供給材料、例えば注射器、チューブ管、経皮パッチ、吸入器（inhalers）、バッグ及びボトルなど；カテーテル、チューブ及び内視検査装備品；並びに、皿、バイアル、プレート及びセル培養装備品を含む実験器具；が含まれる。これらのデバイスはＵＶ硬化したシリコーンポリマー被膜を含むもので、その被膜は、デバイスに接触する生物学流体又はシステムの感応を少なくするようにデバイスの表面に適用されている。得られるデバイスは、生物学的適合性を与える薄い接着性のシリコーンポリマー被膜を有している。被膜を用いることによって、基体材料の有利な特性が得られうるが、その特性は、剛性、透明性、好ましい経済性、又はその他の望ましい特性を含むことができる。別の態様において、本発明は、医療デバイスと、生物学的流体又はシステムとの間の相互作用を少なくする方法であって、その方法が、そのデバイスの表面の少なくとも一部に、ＵＶ硬化性シリコーンポリマー組成物を被覆し、そしてそのシリコーンポリマー組成物の少なくとも一部を紫外線に曝してその組成物を硬化させることを含む方法に関する。

ＵＶ硬化性シリコーンポリマー組成物は、医療デバイスにおける使用についての技術分野では公知の、ほとんどどの基材にも適用することができる。そのような基材には、例えばプラスチック、エラストマー、金属などが含まれる。具体的な材料には、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、シリコーン、ポリエステル、酢酸セルロース、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマー、ポリアミド、ポリスチレン、これらポリマーのコポリマー又は混合物、及び医療用グレードの金属、例えば鋼又はチタンが含まれる。

本発明の被覆組成物に使用できるＵＶ硬化性シリコーンポリマーの例には、ジメチルシラン繰り返し単位少なくとも５０モル％から構成されるポリマーが含まれる。その他の適当なＵＶ硬化性シリコーンポリマーは、この技術分野では公知であり、例えば、米国特許第４，５７６，９９９号；第４，２７９，７１７号；第４，４２１，９０４号；第４，５４７，４３１号；第４，５７６，９９９号及び第４，９７７，１９８号；の各明細書（これらの内容の全体は引用により本明細書に組み入れるものとする）で言及されたものなどがある。

前記被覆組成物は、これらに限定するものではないが、噴霧、浸漬、印刷又は流し塗りを含む多くの方法のいずれかで被覆することができる。この技術分野では公知の、その他の被覆方法もまた、本発明の範囲内として考慮されるべきである。更にそのポリマーも、被覆用に粘度を下げるため、溶液で又は乳化して使用することができる。もし使用されるなら、希釈剤は蒸発させることができるが、この蒸発は、熱又は放射線によるエネルギーの適用によって促進することができる。必要に応じて、その溶媒の一部又は全部の蒸発は、硬化操作の後に完了させてもよい。

被覆のため、その粘度が低下するような、シリコーンポリマーを溶解し又は実質的に溶解することのできる、任意の溶媒も使用できる。そのような溶媒の具体例には、脂肪族又は芳香族炭化水素、例えばトルエン及びシクロヘキサンなど；揮発性シリコーン、例えばシクロメチコンなど；塩素化炭化水素；並びにエステル［例えば、“Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”、Ｂｒａｎｄｕｐ ａｎｄ Ｉｍｍｅｒｇｕｔ編、第２版、ＩＶ−２５３頁（１９７５年）参照］が含まれる。更に被覆剤の粘度は、乳化により、又はシリコーンの分子量を下げることにより、低下させることもできよう。

シリコーンポリマー被覆組成物は、更に、その組成物の硬化の促進を助けるため、１種又はそれ以上のＵＶ硬化剤を含むことができる。適当なＵＶ硬化剤は、ＵＶ硬化性シリコーンポリマーの販売会社、例えばＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｃｏ．から購入することができる。適当なＵＶ硬化剤も米国特許第４，５７６，９９９号；第４，２７９，７１７号；第４，４２１，９０４号；第４，５４７，４３１号；第４，５７６，９９９号及び第４，９７７，１９８号；の各明細書などのように、当技術分野では公知である。

被膜の硬化は、任意適宜の手段によって生成させることができるＵＶ放射に曝すことにより達成することができる。硬化時間は、厳密なポリマー組成及び所望の架橋の程度を含む多くの要因に依存する。好ましくは、硬化時間は５秒より短いのがよい。

仕上がり被膜は、数ｎｍから数ｍｍまで、好ましくは０．１〜１００μｍの厚さの範囲を有している。同様に、基材の厚さも約０．００１ｍｍ〜約１００ｍｍ、好ましくは約０．０１ｍｍ〜約１０ｍｍで変えることができる。

熱で硬化したポリシロキサンよりも紫外線を用いて硬化する能力の方が、基材が高温に敏感なであるような分野では望ましい。医療用途で使用されるデバイスについては、全ての材料が、蒸気滅菌などの処置における高温に耐えられるわけではないので、このことは一般的な関心事である。温度に感受性基材に関しては、熱の適用を含まないその他の処理方法、例えばγ線照射又はエチレンオキシド処理などが使用できる。本発明に従うＵＶ硬化性ポリシロキサンは、これらと同等の温度に感受性の基材を、生物学的適合性にすることを可能にする。「温度感受性（sensitive）の基材」によって、医療又は診断上の用途において典型的に採用される高温で、それらの特性（例えば寸法、形状、色調、脆性、結晶性など）を、不可逆的に変化させるおそれのある基材を意味する。そのような基材の具体例には、比較的低い軟化点、融点又はガラス転移点を有するポリマー類が含まれる。

更にＵＶ放射を用いて被膜を架橋させることによって、模様付けされた表面を得ることができる。この方法では、選択的な領域をタンパク質の吸着に抵抗するようにさせることができ、一方、その他の領域はタンパク質の吸着を受け入れるようにすることができる。選択された領域をＵＶ光に曝すことによって、その曝されない、無架橋の領域は、次いで、様々な技法、例えば溶媒洗浄などによって除去される。このことが、分析試験及びその他の用途のために、タンパク質の結合の相対的に低いところと高いところのパターン化された領域を製造することができよう。

本発明の態様を、更に以下の実施例により、詳説する。本発明においては、様々な修正や変更が、本発明の範囲又は精神から乖離することなくなされうるということは、当業者にとって明らかであろう。本発明のその他の態様は、本明細書を熟慮し、ここに開示された本発明を実施することにより、当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は具体例としてのみ考慮されるべきであり、本発明の真の範囲及び精神は、特許請求の範囲により示されるということが意図される。更に、前記された全ての特許、特許出願（発行及び未発行、外国及び国内）、引用文献又はその他の刊行物は、本発明の実施に適合するいずれの開示についても、引用によって本明細書に組み入れるものとする。

実施例
エポキシ官能性ポリシロキサンをＵＶ硬化添加剤と混合することにより、被覆組成物を生成させた。使用したそのシリコーンは、“Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ９３００”シリコーン離型剤として入手でき、使用したＵＶ硬化剤は“Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＵＶ９３８０ｃ”であった。シリコーン被覆剤５０ｇがＵＶ硬化剤１ｇと均一に混合されるまで攪拌した。この被覆剤は、非晶質押出ポリエチレンテレフタレートフィルムに被覆した。被覆フィルムは、ＵＶ硬化装置（“Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｍｉｎｉ”コンベア装備ＵＶ硬化装置）に、設定電力密度（power density）２００Ｗ／ｉｎ、５０ｆｔ／分で通した。

更に、ポリエチレン、ポリスチレン、ＰＣＴＧ、ＰＥＴＧ及び酢酸セルロースの押出フィルムを、被覆なしで試験した。

生物学的適合性は、溶液からのタンパク質の吸着を量ることにより測定した。試料群は、先ず水中で１０分間超音波処理し、次いでリン酸塩緩衝液中で２４時間予備処理した。これらの試料群は、次に０．１ｍｇ／ｍＬの牛のフィブリノゲン溶液中に３０分間浸漬し、取り出し、そして清浄なリン酸塩緩衝溶液中に３０分間浸漬した。試料群を、その緩衝液から取り出し、脱イオン水で濯ぎ、減圧下で２４時間乾燥した。これらの試料群は、Ｘ線光電子分光分析法（ＸＰＳ）を用いて表面の原子組成が検査した。そのフィブリノゲンは、窒素を含み、基材ポリマーは含まないので、その表面で検出される窒素の量が、その表面がタンパク質を蓄積或いは吸着する性質に比例する。生体系と表面との相互作用を制御するものは、その表面でのこの蛋白質の吸着である。

上記の結果から分かるように、ポリマー基材上のＵＶした硬化シリコーン材料の被膜は、示された低めの表面窒素％により明らかなように、表面に吸着されたフィブリノゲンの量を実質的に減らすことができる。

Claims (9)

1. 表面の少なくとも一部の上に、ＵＶ硬化したシリコーンポリマー被膜を含んでなるタンパク質耐性医療デバイス。
2. 前記被膜がエポキシ官能性ポリシロキサン及びＵＶ硬化剤を含む請求項１に記載のデバイス。
3. 前記被膜により規定されたパターン化表面を更に含む請求項１に記載のデバイス。
4. 温度感受性基材及びその基材の少なくとも一部の上にＵＶ硬化したシリコーンポリマー被膜を含むタンパク質耐性デバイス。
5. 前記被膜がエポキシ官能性ポリシロキサン及びＵＶ硬化剤を含む請求項４に記載のデバイス。
6. 医療デバイスの表面の少なくとも一部に、ＵＶ硬化性シリコーンポリマー組成物を被覆し；そして
   前記ＵＶ硬化性シリコーンポリマー組成物の少なくとも一部を紫外線に曝して、その組成物を硬化させること；
   を含んでなる医療デバイスと生物流体又はシステムとの間の相互作用を減らす方法。
7. 前記シリコーンポリマー組成物がエポキシ官能性ポリシロキサン及びＵＶ硬化剤を含む請求項６に記載の方法。
8. デバイスの表面から、存在する未硬化シリコーンポリマー組成物を除去して、比較的タンパク質低結合性の領域及び比較的タンパク質高結合性の領域を含むパターン化表面を生成させることを更に含む請求項６に記載の方法。
9. 硬化時間が５秒又はそれ以下である請求項６に記載の方法。