DE69912951T2

DE69912951T2 - Biokompatible rissbeständige beschichtungszusammensetzungen enthaltend funktionelle silikonpolymere

Info

Publication number: DE69912951T2
Application number: DE69912951T
Authority: DE
Inventors: B. Aron ANDERSON; A. Ralph CHAPPA; P. Terrence EVERSON
Original assignee: Surmodics Inc
Current assignee: Surmodics Inc
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1999-06-04
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2019-06-05
Also published as: JP3421652B2; ES2212566T3; DE69912951D1; CA2332904C; WO1999064086A1; US6254634B1; EP1085918B1; AU4419099A; JP2002517286A; AU766892B2; EP1085918A1; CA2332904A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von solchen Verbindungen wie funktionellen Silikonpolymer-Formulierungen und insbesondere Hydrid-funktionellen Siloxanpolymer-Formulierungen zur Behandlung von Oberflächen. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zum Beschichten von Substratoberflächen, wie etwa den Oberflächen von medizinischen Gegenständen, wie etwa Stents und Führungsdrähten, um die Oberflächen mit unterschiedlichen oder gewünschten Eigenschaften zu versehen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Implantierbare medizinische Gegenstände sind instrumental für die Rettung der Leben von Patienten und die Verbesserung der Lebensqualität für viele andere. Eine signifikante Barriere für die Verwendung solcher implantierbaren Gegenstände ist jedoch die Möglichkeit nachteiliger Reaktionen des Körpers, wie etwa thrombogener Reaktionen und Immunreaktionen. Übliche Materialien, die verwendet werden, um implantierbare medizinische Gegenstände herzustellen, schließen Metalle, Mineralien oder Keramikwerkstoffe und Polymere ein. Es ist allgemein wünschenswert, die Oberfläche solcher Materialien zu modifizieren, um die Oberfläche mit Eigenschaften zu versehen, die verschieden sind von den Eigenschaften des Materials, z. B. im Hinblick auf Infektionsresistenz, Thromboresistenz, Bioabscheidung, Reibung, Undurchlässigkeit für radioaktive Strahlung, Leitfähigkeit und/oder Biokompatibilität. Weitere gewünschte Eigenschaften schließen Hydrophilie, Gleitfähigkeit, Fähigkeit, natürliches Gewebe nachzuahmen, und Leichtigkeit der Einführung in den Körper ohne Gewebeschädigung ein.
Zusätzlich ist es wünschenswert, eine Beschichtung zu haben, die haltbar und abriebbeständig ist.
Verschiedene Synthesetechniken sind verwendet worden, um Materialien, die verwendet werden, um implantierbare medizinische Gegenstände herzustellen, gewünschte chemische, physikalische und biologische Eigenschaften zu verleihen. Eine übliche Methode zum Beschichten von medizinischen Einrichtungen umfaßt das Aufbringen einer Parylen-Beschichtung auf Einrichtungen. Parylen C, eine der drei primären Varianten von Parylen, kann z. B. verwendet werden, um eine Feuchtigkeitsbarriere auf der Oberfläche einer medizinischen Einrichtung zu schaffen. Parylen C ist ein para-Xylylen, das ein substituiertes Chloratom enthält, welches aufgebracht werden kann, indem es in einer Vakuumumgebung bei niedrigem Druck als ein gasförmiges polymerisierbares Monomer zugeführt wird. Das Monomer kondensiert und polymerisiert auf Substraten bei Raumtemperatur, wobei eine Matrix auf der Oberfläche der medizinischen Einrichtung gebildet wird. Die Beschichtungsdicke wird gesteuert durch Druck, Temperatur und die verwendete Menge an Monomer. Die Parylen-Beschichtung liefert eine inerte, nicht-reaktive Barriere.
Die Beschichtung von medizinischen Gegenständen mit Polymeren, wie etwa Parylen C, hat jedoch eine Reihe von Beschränkungen. Parylen C kann z. B. nicht verwendet werden, um einen dünnen (z. B. weniger als 0,1 Mikron) Film mit gleichförmiger Dicke auf einem medizinischen Gegenstand auszubilden. Das Verfahren zum Aufbringen von Parylen C wird beeinflußt durch den Dampfstrom durch die Vakuumkammer, so daß Flächen mit unterschiedlichen Sichtlinien, entweder auf einer einzelnen Einrichtung oder unter verschiedenen Einrichtungen, variierende Mengen an abgeschiedenem Polymer erhalten. Parylen C erfordert überdies Vakuumbedingungen, um die Beschichtung aufzubringen, und dieses Erfordernis kompliziert die Verarbeitbarkeit einer unter Verwendung dieser Methode zu beschichtenden medizinischen Einrichtung. Zusätzlich wird die dickere Polymerbeschichtung, wenn aufgebracht auf eine medizinische Einrichtung aus Metall, wie etwa z. B. einen Stent, vom darunterliegenden Metall verschiedene physikalische Eigenschaften haben und könnte folglich nicht in ähnlicher Weise auf Zug-, Scher- oder Kompressionskräfte reagieren, was bewirken könnte, daß die Beschichtung reißt, abblättert oder sich ablöst.
Andere übliche Verfahren zum Beschichten medizinischer Gegenstände umfassen typischerweise die Kopplung von Verbindungen direkt an Oberflächen solcher Gegenstände durch ionische oder kovalente Bindung. Ein Ansatz ist gewesen, biochemische Materialien, wie etwa Heparin oder Albumin, direkt an die Oberfläche des Gegenstands zu koppeln, um die Thromboresistenz zu erhöhen. Albumin ist z. B. kovalent an Polymer-Oberflächen gebunden worden, um die Biokompatibilität des Gegenstand durch Verringern der Thrombogenizität zu verbessern. Siehe Nicholas A. Peppas et al., "New Challenges in Biomaterials", Science, 263: 1715–1720 (1994).
Medizinische Gegenstände sind auch mit Polyurethan oder Polyethylenterephthalat (PET) beschichtet worden. Siehe z. B. Europäische Patentanmeldung Nr. EP 0 769 306 A2 , die ein chirurgisches Instrument beschreibt, das mit einem nicht-hydrophilen gleitfähigen Polymer auf dem Großteil seiner Länge, die proximal angeordnet ist, und einem hydrophilen Polymer, angeordnet auf dem Großteil der restlichen distalen Länge des Instruments, beschichtet ist. Solche Beschichtungsverfahren können z. B. das Einkapseln des Gegenstandes mit der gewünschten Beschichtung einschließen. Das Ergebnis der Einkapselung ist im allgemeinen eine dicke Polymer-Schicht, die den Gegenstand umschließt. Das Fehlen einer Bindung zwischen der polymeren Beschichtung und der Oberfläche des Gegenstands kann jedoch dazu führen, daß die Polymer-Beschichtung leicht verloren geht.
Auf einem separaten Gebiet werden Polymer-Beschichtungen auf Silikonbasis gegenwärtig verwendet, um kontrollierte Modifikation von Oberflächeneigenschaften zu liefern. Ein Siloxan-Trimonomer-Film kann z. B. verwendet werden, um Silikonkautschuk und andere Materialien zu beschichten, um biokompatible Beschichtungen mit hoher Affinität für Albumin zu liefern. Siehe z. B. Chi-Chun Tsai et al., "Biocompatible Coatings with High Albumin Affinity", ASAIO Transactions, 36: M307–M310 (1990). Das Siloxan-Trimonomer wird gebildet durch Substituieren von Hydroxyl- oder Acylgruppen in Siloxan-Seitenketten, und die resultierende Siloxan-Beschichtung adsorbiert vorzugsweise Albumin aus Plasma.
Eine weitere Oberflächenmodifikationstechnik, die silikonhaltige Polymere einsetzt, umfaßt die direkte Bindung funktioneller Gruppen an die Oberflächen solcher Materialien wie Glas und Titan, unter Verwendung langer Ketten von SiCl₃-terminierten Amphiphilen. In dieser Methode wird langkettiges Alkyltrichlorsilan, das eine entfernte Funktionalität trägt, direkt an die Materialoberflächen gebunden. Die SiCl₃-terminierten Amphiphile reagieren mit einer Oberflächenoxidschicht (oder Silanolgruppe auf Glas), wodurch ein Siloxan-verankertes Netzwerk gebildet wird. Siehe z. B. Sukenik et al., "Modulation of Cell Adhesion by Modifikation of Titanium Surfaces with Covalently Attached Self-assembled Monolayers", Journal of Biomedical Materials Research, 24: 1307–1323 (1990).
In einer breiteren Sicht ist die chemische Modifikation von Oberflächen, um gewünschte chemische und/oder physikalische Eigenschaften zu erreichen, bereits beschrieben worden. Siehe U.S.-Patente Nrn. 4,722,906; 4,973,493; 4,979,959; 5,002,582; 5,414,075; und 5,512,329 (von denen jedes auf den vorliegenden Rechtsnachfolger übertragen ist). Diese Patente betreffen allgemein die Oberflächenmodifikation durch die Verwendung von latenten reaktiven Gruppen, um kovalente Kopplung von solchen Reagentien wie Biomolekülen und synthetischen Polymeren an verschiedene Substrate zu erreichen. Die bevorzugte latente reaktive Gruppe wird typischerweise beschrieben als eine photochemisch reaktive funktionelle Gruppe (auch bekannt als eine "photoreaktive Gruppe"), die, wenn sie einer geeigneten Energiequelle ausgesetzt wird, eine Transformation von einem inaktiven Zustand (d. h. Grundzustand) zu einem reaktiven Zwischenprodukt durchläuft, das in der Lage ist, eine kovalente Bindung mit einem geeigneten Material zu bilden.
Die Anmelder haben herausgefunden, daß die Verwendung photoreaktiver Gruppen, um Polymerschichten direkt auf ein Substrat aufzubringen, Polymerschichten erzeugen kann, die eine Neigung zum Reißen haben, wenn sie Verdrehbewegungen ausgesetzt werden, die bei der Verarbeitung dieser Substrate zu medizinischen Einrichtungen involviert sind und/oder danach, im Verlauf längeren Gebrauchs innerhalb des Körpers. Dieses Reißen seinerseits kann zum teilweisen oder vollständigen Verlust der Beschichtung führen. Die Verwendung dickerer Beschichtungen verhindert dieses Problem im allgemeinen nicht und kann dieses und andere Probleme tatsächlich verstärken. Was benötigt wird, ist ein Weg, Beschichtungen und Beschichtungsverfahren zur Verwendung mit solchen Einrichtungen zur Verfügung zu stellen, wo die Beschichtungen eine verbesserte Kombination solcher Eigenschaften wie Beschichtungsstabilität, -gleichförmigkeit und -dicke zeigen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt einen Gegenstand zur Verfügung (z. B. in der Form eines implantierbaren medizinischen Gegenstandes), der ein Trägermaterial umfaßt, das eine Zwischenschicht trägt, die eine funktionelle Silikonpolymer-Formulierung umfaßt, wobei die Zwischenschicht darauf photoimmobilisiert eine Zielverbindung aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die funktionelle Silikonpolymer-Formulierung eine Hydrid-funktionelle Siloxanpolymer-Formulierung. Überraschenderweise sind Substrate, die auf die Art und Weise der vorliegenden Erfindung beschichtet sind, d. h. mit einer Zwischenschicht und photoimmobilisierten Zielverbindung, besonders gut geeignet, Verdrehbewegung im Verlauf der Implantation und/oder des Gebrauchs innerhalb des Körpers zu durchlaufen.
Photoimmobilisierung der Zielverbindung auf einer Zwischenschicht kann erreicht werden durch die Aktivierung einer oder mehrerer photoreaktiver Gruppen. In einer Ausführungsform wird die Zielverbindung selbst mit einer oder mehreren photoreaktiven Gruppen derivatisiert. In einer alternativen Ausführungsform wird die Zielverbindung an die Zwischenschicht über eine Kopplungsverbindung gebunden, wobei die Kopplungsverbindung wenigstens eine photoreaktive Gruppe zum Photoimmobilisieren der Kopplungsverbindung an der Zwischenschicht und entweder eine photoreaktive oder thermoreaktive Gruppe für eine photochemische oder thermochemische Reaktion zwischen der Kopplungsverbindung und Zielverbindung bereitstellt. Alternativ stellt die Kopplungsverbindung eine thermochemische Gruppe für die thermochemisch kovalente Bindung der Kopplungsverbindung an die Zwischenschicht und eine photoreaktive Gruppe zum Photoimmobilisieren der Kopplungsverbindung an der Zielverbindung bereit. In einer weiteren alternativen Ausführungsform liefert die Zwischenschicht selbst eine oder mehrere photoreaktive Gruppen zur Bindung der Zielverbindung.
Vorzugsweise stellt der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wenn er in der Form eines implantierbaren medizinischen Gegenstandes vorgelegt wird, eine verbesserte Kombination solcher Eigenschaften wie Haltbarkeit und Festigkeit der Zielverbindungsbindung und der Gesamtdicke der Beschichtung, die die Zwischenschicht und Zielverbindung umfaßt, verglichen mit einem vergleichbaren implantierbaren medizinischen Gegenstand, dem die Zwischenschicht fehlt, bereit.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Gegenstandes zur Verfügung, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt, daß ein Trägermaterial bereitgestellt wird, eine Zwischenschicht aufgebracht wird und eine Zielverbindung auf der Zwischenschicht photoimmobilisiert wird. Fakultativ kann das Trägermaterial zu einem endgültigen gewünschten Gegenstand umgeformt werden, wie etwa einem medizinischen Stent. Die Schritte der Herstellung (z. B. Beschichtung und Umformung) des Gegenstandes können in jeder geeigneten Art und Weise und Reihenfolge durchgeführt werden. Trägermaterialien, die in der hierin beschriebenen Art und Weise beschichtet sind, liefern verbesserte Leistung, verglichen mit Materialien, denen eine Zwischenschicht fehlt, z. B. im Verlaufe des Implantiertwerdens (z. B. durch Verwinden oder Verbiegen) oder des Verwendetwerdens innerhalb des Körpers.
In noch einem weiteren Aspekt ermöglicht die Erfindung ein Verfahren zur Verwendung eines Gegenstandes der vorliegenden Erfindung, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt, daß ein Gegenstand in der hierin beschriebenen Art und Weise hergestellt wird und der Gegenstand im oder auf dem Körper positioniert wird. In noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung einen Gegenstand zur Verfügung, der mit einer Zwischenbindungsschicht und photoimmobilisierten Zielverbindung beschichtet ist, wobei der Gegenstand in permanentem oder temporärem, gebundenen oder berührenden Kontakt mit oder benachbart zu einem Körperteil angeordnet ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Implantierbare medizinische Gegenstände werden im allgemeinen aus Metallen, Mineralien oder Keramikwerkstoffen, Polymeren oder Kombinationen derselben hergestellt. Es ist oft wünschenswert, die Oberflächeneigenschaften dieser Gegenstände zu modifizieren, um solche Eigenschaften wie Biokompatibilität und Gleitfähigkeit bereitzustellen. Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt ein Trägermaterial bereit (z. B. ein zur Herstellung von medizinischen Gegenständen nützliches Material), das eine Zwischenschicht mit darauf photoimmobilisierten Molekülen einer Zielverbindung trägt. In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Bindung von Zielmolekülen an Trägeroberflächen zur Verfügung.
Geeignete Trägermaterialien zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen Materialien ein, die üblicherweise verwendet werden, um implantierbare medizinische Gegenstände herzustellen, und insbesondere diejenigen, die im Verlaufe der Implantation und/oder des Gebrauchs innerhalb des Körpers verdreht werden (z. B. durch Verbiegen oder Verwinden), wie etwa Stents und Führungsdrähte. Die Oberfläche des Trägermaterials ist fakultativ dazu gedacht, in Kontakt mit Gewebe und/oder Flüssigkeiten des Körpers zu funktionieren. Die Zwischenschicht schließt eine funktionelle Silikonpolymer-Formulierung und vorzugsweise eine Hydrid-funktionelle Siloxanpolymer-Formulierung ein. Eine besonders bevorzugte Hydrid-funktionelle Siloxanpolymer-Formulierung besteht in der Form von Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymeren.
Eine Zielverbindung der vorliegenden Erfindung kann eine oder mehrere latente reaktive Gruppen einschließen, die auf spezifische ausgeübte externe Stimuli reagieren, um die Erzeugung aktiver Spezies mit resultierender kovalenter Bindung an einen benachbarten Träger zu durchlaufen. Latente reaktive Gruppen schließen Gruppen von Atomen in einem Molekül ein, die ihre kovalenten Bindungen unter Lagerbedingungen unverändert beibehalten, die aber, bei Aktivierung, kovalente Bindung mit anderen Molekülen bilden.
Die vorliegenden Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung eines Gegenstandes bereit, wobei das Verfahren die Schritte des Bereitstellens eines Trägermaterials, Aufbringens einer Zwischenschicht und Photoimmobilisierens einer Zielverbindung auf der Zwischenschicht umfaßt.
Geeignete Trägermaterialien der vorliegenden Erfindung können mit einer funktionellen Silikonpolymer-Formulierung beschichtet werden oder können so behandelt werden, daß sie beschichtet werden können. Zusätzlich können geeignete Trägermaterialien als ein medizinischer Gegenstand verwendet werden, oder dazu verarbeitet werden, z. B. in die Form eines expandierbaren Stents verwinden oder gebogen werden. Solche Materialien können im allgemeinen nicht direkt an gewünschte Verbindungen durch Photochemie in einer für ihre beabsichtigte Verwendung ausreichenden Art und Weise gebunden werden.
Beispiele für geeignete Trägermaterialien schließen diejenigen Materialien ein, die üblicherweise verwendet werden, um Stents und andere medizinische Gegenstände herzustellen, einschließlich Metallen, Mineralien oder Keramikwerkstoffen und Polymeren. Geeignete Metalle schließen reaktive Metalle, wie etwa z. B. Aluminium, Chrom, Cobalt, Eisen, Tantal, Titan und Legierungen derselben sowohl Nitinol und andere Nickel-Titan-Legierungen und rostfreie Stähle ein. Beispiele für geeignete Mineralien und Keramikwerkstoffe schließen Aluminiumoxid, Hydroxyapatit, Quarz, Saphir, Kieselsäure und Gläser ein.
Andere geeignete Trägermaterialien schließen Polymere ein, wie etwa z. B. Polycarbonat, Polyester, Polyethylen, Polyethylenterephthalat (PET), Polyglykolsäure (PGA), Polyolefin, Poly-(p-phenylenterephthalamid), Polyphosphazen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid, Polyacrylat (einschließlich Polymethacrylat) und Silikonelastomere sowie Copolymere und Kombinationen derselben.
Beispiele für alternative Trägermaterialien schließen menschliches Gewebe, wie etwa Knochen, Haut und Zähne; organische Materialien, wie etwa Holz, Cellulose und verdichteten Kohlenstoff; und andere geeignete natürliche und synthetische Materialien ein.
Bevorzugte Trägermaterialien können mit einer funktionellen Silikonpolymer-Formulierung beschichtet werden oder können so behandelt werden, daß sie beschichtet werden können. Die Oberfläche des Trägermaterials kann z. B. behandelt werden, um eine Hydroxid- oder Aminderivatisierte Oberfläche bereitzustellen. Vorzugsweise können Trägermaterialien der vorliegenden Erfindung zu einem medizinischen Gegenstand verarbeitet werden, während sie Verdrehbewegungen und anderen Verfahren unterzogen werden, die während ihrer Herstellung oder ihres Gebrauchs involviert sind, z. B. Verwinden, Biegen, Erhitzen und Aushärten. Bevorzugte Materialien können verwendet werden, um einen endgültigen gewünschten Gegenstand herzustellen, der z. B. vor Verwendung in der Chirurgie sterilisiert werden kann. Beispiele für bevorzugte Trägermaterialien schließen rostfreien Stahl, Nickel-Titan-Legierungen, Cobalt, Tantal und Kombinationen und/oder Legierungen derselben ein.
Zwischenschichten können vorzugsweise auf ein Trägermaterial aufgebracht und an eine Zielverbindung (z. B. durch die Aktivierung photoreaktiver Gruppen) kovalent gebunden werden, um eine haltbare und feste Beschichtung in einer kosteneffektiven Art und Weise bereitzustellen. Wenn sie aufgebracht wird, bildet eine bevorzugte Zwischenschicht eine dünne Schicht aus funktioneller Silikonpolymer-Formulierung auf der Oberfläche eines Trägermaterials. Diese Schicht ihrerseits wird auf der Oberfläche stabil gehalten und dient als die Bindungsstelle für die Bindung von Zielverbindungen an die Oberfläche. Das Wort "Schicht", wie in dieser Hinsicht hierin verwendet, wird sich auf eine Beschichtung mit ausreichenden Abmessungen (z. B. Dicke und Fläche) für ihre beabsichtigte Verwendung beziehen, z. B. über die Trägermaterialoberfläche insgesamt oder teilweise.
Bevorzugte Zwischenschichten stellen einen Film aus funktioneller Silikonpolymer-Formulierung auf der Oberfläche der Trägermaterialien bereit, wobei die Zwischenschicht eine Dicke von ungefähr 100 Å (Angström) oder weniger aufweist. Durch die Messung von ESCA(Elektronenspektroskopie für chemische Analyse)-Spektren in variierenden Detektionswinkeln kann die Dicke der Zwischenschicht abgeschätzt werden.
Beispiele für geeignete Zwischenschichten schließen funktionelle (d. h. reaktive) silikonhaltige Polymere ein. Geeignete Zwischenschichten sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrid-funktionellen Siloxanen, Silanol-funktionellen Siloxanen, Epoxyfunktionellen Siloxanen, Polymeren mit hydrolysierbarer Funktionalität, Polysilanen, Polysilazanen und Polysilsesquioxanen.
Geeignete Hydrid-funktionelle Siloxane schließen ein: Hydrid-terminierte Polydimethylsiloxane; Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymere; Polymethylhydrosiloxane; Polyethylhydrosiloxane; Hydrid-terminierte Polyphenyl-(dimethylhydrosiloxy)siloxane; und Methylhydrosiloxan-Phenylmethylsiloxan-Copolymere.
Beispiele für geeignete Silanol-funktionelle Siloxane schließen ein: Silanol-terminierte Polydimethylsiloxane; Silanol-terminierte Diphenylsiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymere; und Silanol-terminierte Polydiphenylsiloxane. Geeignete Epoxy-funktionelle Siloxane schließen Epoxypropoxypropyl-terminierte Polydimethylsiloxane und (Epoxycyclohexylethyl)methylsiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymere ein. Beispiele für geeignete Polymere mit hydrolysierbarer Funktionalität schließen ein: Diacetoxymethylterminierte Polydimethylsiloxane; und Dimethylamino-terminierte Polydimethylsiloxane.
Bevorzugte funktionelle Silikonpolymer-Formulierungen können auf ein Trägermaterial aufgebracht werden, um abstrahierbare Wasserstoffatome bereitzustellen, die für kovalente Bindung an Zielverbindungen verwendet werden können, z. B. durch Aktivierung von photoreaktiven Gruppen wie etwa Arylketonen. Solche bevorzugten funktionellen Silikonpolymer-Formulierungen bilden Schichten, die haltbar und abriebbeständig sind und eine feste Bindung mit der Zielverbindung durch den Rest der photoreaktiven Gruppe bereitstellen. Ihrerseits binden Trägermaterialien mit einer Zwischenschicht der vorliegenden Erfindung Zielverbindungen typischerweise länger als Trägermaterialien, denen eine Zwischenschicht fehlt. Überdies wird, da funktionelle Silikonpolymere eine dünne, gleichförmige Schicht bilden können, die den Träger überzieht, die Gesamtdicke des endgültigen gewünschten Gegenstandes verringert.
In einer bevorzugten Ausführungsform schließt eine Zwischenschicht ein oder mehrere Hydrid-funktionelle Siloxanpolymere ein. Hydrid-funktionelle Siloxanpolymere können gekennzeichnet werden nach chemischen Merkmalen und Reaktivität. Bevorzugte Hydridfunktionelle Siloxanpolymere sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydridterminierten Polydimethylsiloxanen; Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymeren; Polymethylhydrosiloxanen; Polyethylhydrosiloxanen; Hydrid-terminierten Polyphenyl(dimethylhydrosiloxy)siloxanen; Hydrid-terminierten Methylhydrosiloxan-Phenylmethylsiloxan-Copolymeren; und Methylhydrosiloxan-Octylmethylsiloxan-Copolymeren.
Besonders bevorzugte Hydrid-funktionelle Siloxanpolymere schließen Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymere, z. B. mit etwa 1 bis etwa 100 Mol-% MeHSiO (bezogen auf die gesamten Mole Siloxan, die verwendet wurden, um das Polymer herzustellen) ein. Beispiele für besonders bevorzugte Polymere haben etwa 25 bis etwa 100 Mol % MeHSiO und haben eine Viskosität von etwa 1 cSt (Centistokes) bis etwa 15.000 cSt, vorzugsweise etwa 10 cSt bis etwa 50 cSt (wie sie erhältlich sind von Gelest Inc., Tullytown, PA, z. B. unter Produkt-Nr. HMS 301). Die Hydrid-funktionellen Siloxanpolymere der vorliegenden Erfindung neigen dazu, vorgeformte Polymere zu sein, da das bevorzugte Molekulargewicht der Polymere an die besondere Anwendung angepaßt werden kann. Ein Beispiel eines besonders bevorzugten Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymers hat ein Molekulargewicht von etwa 1.500 Daltons bis etwa 2.200 Daltons.
Bevorzugte Hydrid-funktionelle Siloxanpolymere der vorliegenden Erfindung schließen außerdem diejenigen ein, die eine von drei Reaktivitätsklassen durchlaufen können, einschließlich dehydrierender Kopplung, Hydrid-Transfer (z. B. Reduktion) und Hydfosilylierung. Dehydrierende Kopplung tritt auf, wenn Hydroxyl-funktionelle Materialien mit Hydrid-funktionellen Siloxanen in Gegenwart von Metallsalz-Katalysatoren reagieren. Reduktionsreaktionen umfassen die Übertragung von Wasserstoff und werden katalysiert durch Palladium oder Dibutylzinnoxid. Die Hydrosilylierung von Vinyl-funktionellen Siloxanen durch Hydrid-funktionelle Siloxane ist die Basis für Additionsaushärtungschemie, verwendet in zweiteiligen Raumtemperaturvulkanisations-Aushärtungen (RTVs, die unter 50°C aushärten) und Niedertemperaturvulkanisations-Aushärtungen (LTVs, die zwischen 50°C und 130°C aushärten). Die im breitesten Umfang verwendeten Materialien für diese Additionsaushärtungsanwendungen sind Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymere, die eine leichter steuerbare Reaktivität haben als die Homopolymere und zu zäheren Polymeren mit niedrigerer Vernetzungsdichte führen.
Funktionelle Silikonpolymere können verwendet werden, um eine Zwischenschicht auf einer Trägeroberfläche mit allen geeigneten Mitteln auszubilden, z. B. durch Eintauchen oder Untertauchen des Trägermaterials in einer verdünnten oder nicht-verdünnten Formulierung von funktionellem Silikonpolymer oder durch Aufsprühen oder Bürstenauftrag der funktionellen Silikonpolymer-Formulierung auf das Trägermaterial.
Vorzugsweise, und insbesondere im Falle eines metallischen Trägermaterials, wird das Metall vorbehandelt, z. B. durch Einwirkung einer Base, wie etwa Natriumhydroxid, um eine Hydroxidschicht auf der Oberfläche des Metalls bereitzustellen. Vorbehandlung auf diese Weise liefert eine Schicht von Hydroxylgruppen für die anschließende Reaktion mit der Zwischenschicht. In einer alternativen Ausführungsform kann ein Trägermaterial (z. B. in der Form einer Polymeroberfläche) durch Plasmabehandlung unter Verwendung einer Mischung aus Methan- und Ammoniak-Gas derivatisiert werden. Die resultierende Amin-derivatisierte Oberfläche zeigt verbesserte Reaktivität mit der Zwischenschicht.
Die funktionelle Silikonpolymer-Formulierung kann rein werden oder fakultativ löslich gemacht oder verdünnt werden. Eine bevorzugte Menge an Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer liegt im Bereich von 0,1 % bis 99 % (bezogen auf das Gewicht der endgültigen Lösung), gelöst in solchen Lösungsmitteln wie Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Ethylacetat, Benzol oder Chloroform.
Fakultativ wird das Trägermaterial, das eine Zwischenschicht trägt, anschließend gewaschen, z. B. mit Toluol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, um überschüssige funktionelle Silikonpolymer-Formulierung zu entfernen. Das Trägermaterial, das eine Zwischenschicht trägt, kann fakultativ vor der Photoimmobilisierung einer Zielverbindung auf der Zwischenschicht getrocknet werden. Trocknen und/oder Aushärten des Gegenstandes kann auf jede geeignete Art und Weise durchgeführt werden, z. B. nacheinander oder gleichzeitig.
Reagentien der Erfindung tragen eine oder mehrere latent reaktive (vorzugsweise photoreaktive) Seitengruppen, die kovalent an den Rest des Moleküls gebunden sind. Photoreaktive Gruppen sind hierin definiert und bevorzugte Gruppen sind ausreichend stabil, um unter Bedingungen gelagert zu werden, bei denen sie solche Eigenschaften beibehalten. Siehe z. B. U.S.-Patent Nr. 5,002,582. Latente reaktive Gruppen können so ausgewählt werden, daß sie auf verschiedene Bereiche des elektromagnetischen Spektrums ansprechen, wobei diejenigen, die auf die ultravioletten, infraroten und sichtbaren Bereiche des Spektrums ansprechen (hierin als "photoreaktiv" bezeichnet), besonders bevorzugt sind.
Photoreaktive Gruppen reagieren auf spezifische angewendete externe Stimuli, um die Erzeugung aktiver Spezies zu durchlaufen, mit resultierender kovalenter Bindung an eine benachbarte chemische Struktur, z. B. wie bereitgestellt vom selben oder einem unterschiedlichen Molekül. Photoreaktive Gruppen sind diejenigen Gruppen von Atomen in einem Molekül, die ihre kovalenten Bindungen unter Lagerbedingungen unverändert beibehalten, die aber, bei Aktivierung durch eine externe Energiequelle, kovalente Bindungen mit anderen Molekülen bilden.
Die photoreaktiven Gruppen erzeugen solche aktiven Spezies wie freie Radikale und insbesondere Nitrene, Carbene und angeregte Zustände von Ketonen bei Absorption elektromagnetischer Energie. Photoreaktive Gruppen können so ausgewählt werden, daß sie auf verschiedene Bereiche des elektromagnetischen Spektrums ansprechen, und photoreaktive Gruppen, die z. B. auf die ultravioletten, infraroten und sichtbaren Bereiche des Spektrums ansprechen, sind bevorzugt und können hierin gelegentlich als "photochemische Gruppe" oder "Photogruppe" bezeichnet werden.
Photoreaktive Arylketone sind bevorzugt, wie etwa Acetophenon, Benzophenon, Anthrachinon, Anthron und Anthron-ähnliche Heterocyclen (d. h. heterocyclische Analoge von Anthron, wie etwa diejenigen, die N, O oder S in der 10-Position aufweisen) oder ihre substituierten (z. B. Ring-substituierten) Derivate. Die funktionellen Gruppen solcher Ketone sind bevorzugt, da sie den hierin beschriebenen Aktivierungs/Inaktivierungs/Reaktivierungs-Zyklus leicht durchlaufen können. Benzophenon ist eine besonders bevorzugte photoreaktive Einheit, da sie in der Lage ist zu photochemischer Anregung mit der anfänglichen Bildung eines angeregten Singulettzustandes, der ein Intersystem-Crossing zum Triplett-Zustand durchläuft. Der angeregte Triplett-Zustand kann sich in Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms (z. B. von einer Trägeroberfläche) einschieben, wodurch ein Radikalenpaar geschaffen wird. Anschließender Zusammenbruch des Radikalenpaares führt zur Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung. Wenn eine reaktive Bindung (z. B. Kohlenstoff-Wasserstoff) nicht für die Bindung verfügbar ist, ist die durch ultraviolettes Licht induzierte Anregung der Benzophenon-Gruppe reversibel und das Molekül kehrt bei Entfernen der Energiequelle zum Energieniveau des Grundzustandes zurück. Photoaktivierbare Arylketone, wie etwa Benzophenon oder Acetophenon, sind insofern von besonderer Bedeutung, als diese Gruppen mehrfacher Reaktivierung in Wasser unterliegen und daher erhöhte Beschichtungseffizienz bereitstellen. Daher sind photoreaktive Arylketone besonders bevorzugt.
Die Azide stellen eine bevorzugte Klasse von photoreaktiven Gruppen dar und schließen Arylazide (C₆R₅N₃), wie etwa Phenylazid und insbesondere 4-Fluor-3-nitrophenylazid, Acylazide (-CO-N₃), wie etwa Benzoylazid und p-Methylbenzoylazid, Azidoformiate (-O-CO-N₃), wie etwa Ethylazidoformiat, Phenylazidoformiat, Sulfonylazide (-SO₂-N₃), wie etwa Benzosulfonylazid, und Phosphorylazide (RO)₂PON₃, wie etwa Diphenylphosphorylazid und Diethylphosphorylazid, ein. Diazo-Verbindungen stellen eine weitere Klasse von photoreaktiven Gruppen dar und schließen Diazoalkane (-CHN₂), wie etwa Diazomethan und Diphenyldiazomethan, Diazoketone (-CO-CHN₂), wie etwa Diazoacetophenon und 1-Triflourmethyl-l-diazo-2-pentanon, Diazoacetate (-0-CO-CHN₂), wie etwa t-Butyldiazoacetat und Phenyldiazoacetat, und beta-Keto-alpha-diazoacetate (-CO-CN₂-CO-O-), wie etwa t-Butyl-alpha-diazoacetoacetat, ein. Weitere photoreaktive Gruppen schließen die Diazirine (-CHN₂), wie etwa 3-Trifluormethyl-3-phenyldiazirin, und Ketene (-CH=C=O), wie etwa Keten und Diphenylketen, ein.
Bei Aktivierung der photoreaktiven Gruppen werden die Reagens-Moleküle kovalent aneinander und/oder an die Zwischenschicht durch kovalente Bindungen durch Reste der photoreaktiven Gruppen gebunden. Beispielhafte photoreaktive Gruppen, und ihre Reste bei Aktivierung, sind wie folgt dargestellt.

Geeignete Zielmoleküle zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung umfassen eine vielfältige Gruppe von Substanzen. Zielmoleküle können einzeln oder in Kombination mit anderen Typen von Zielmolekülen immobilisiert werden. Typischerweise werden Zielmoleküle so ausgewählt, daß sie der Oberfläche und/oder der Einrichtung oder dem Gegenstand, die (der) die Oberfläche umfaßt oder trägt, eine oder mehrere besondere gewünschte Eigenschaften verleihen. Beispiele geeigneter Zielmoleküle, und die Oberflächeneigenschaften, die sie typischerweise bereitstellen, sind dargestellt durch die folgende nicht-beschränkende Liste:

ZIELVERBINDUNG	FUNKTIONELLE AKTIVITÄT
Synthetische Polymere
Sulfonsäure-substituiertes Polyacrylamid	Gleitfähigkeit, negativ geladene Oberfläche, Hydrophilie
Polyacrylamid	Gleitfähigkeit, Proteinabstoßung, Hydrophilie
Polyethylenglykol	Gleitfähigkeit, Zell- und Proteinabstoßung, Hydrophilie
Polyethylenimin	Positiv geladene Oberfläche
Polymilchsäure	Biologisch erodierbare Oberfläche
Polyvinylalkohol	Gleitfähigkeit, Hydrophilie
Polyvinylpyrrolidon	Gleitfähigkeit, Hydrophilie

Mit quartärem Amin substituiertes Polyacrylamid	Gleitfähigkeit, positiv geladene Oberfläche
Silikon	Gleitfähigkeit, Hydrophobie
Leitfähige Polymere (z. B. Polyvinylpyridin, Polyacetylen, Polypyrrol)	Elektrische Leitfähigkeit
Kohlehydrate
Alginsäure	Gleitfähigkeit, Hydrophilie
Cellulose	Gleitfähigkeit, Hydrophilie, biologisch abbaubare Glucosequelle
Chitosan	Positiv geladene Oberfläche, Hydrophilie
Glycogen	Hydrophilie, biologisch abbaubare Glucosequelle
Heparin	Antithrombogenizität, Hydrophilie, Zellanhaftung
Hyaluronsäure	Gleitfähigkeit, negativ geladene Oberfläche
Pektin	Gleitfähigkeit, Hydrophilie
Mono-, Disaccharide	Hydrophilie
Dextransulfat	Chromatographiemedium
Proteine
Antikörper	Antigenbindung
Antithrombosemittel (z. B. Antithrombin III)	Antithrombogenetische Oberfläche
Albumin	Nicht-thrombogenetische Oberfläche
Anhaftungsproteine/-peptide (z. B. Collagen)	Zellanhaftung
Enzyme	Katalytische Oberflächen
Extrazelluläre Matrixproteine/-peptide	Zellanhaftung und -wachstum
Wachstumsfaktoren, Proteine/Peptide	Zellwachstum
Hirudin	Antithrombogenetische Oberfläche
Thrombolyseproteine (z. B. Streptokinase, Plasmin, Urokinase)	Thrombolytische Aktivität
Lipide

Fettsäuren	Hydrophobie, Biokompatibilität
Mono-, Di- und Triglyceride	Hydrophobie, Gleitfähigkeit, biologisch abbaubare Fettsäurequelle
Phospholipide	Hydrophobie, Gleitfähigkeit, biologisch abbaubare Fettsäurequelle
Prostaglandine/Leukotriene	Nicht-thrombogenetische Oberfläche/ immobilisierte Messenger
Nucleinsäuren
DNA	Substrat für Nucleasen/Affinitätsbindung
RNA	Substrat für Nucleasen/Affinitätsbindung
Nucleoside, Nucleotide	Quelle für Purine, Pyrimidine, Enzym-Cofaktoren
Arzneistoffe/Vitamine/Cofaktoren
Enzym-Cofaktoren	Immobilisierte Enzyme
Häm-Verbindungen	Globin-Bindungen/Oberflächenoxidation
Arzneistoffe	Arzneistoffaktivität
Nicht-polymere Materialien
Farbstoffe (z. B. Azo-Farbstoffe)	Färbemittel
Fluoreszierende Verbindungen (z. B. Fluorescein)	Fluoreszenz

Die Zielverbindung kann auf der Zwischenschicht auf jede geeignete Weise immobilisiert werden. In einer Ausführungsform wird die Zielverbindung selbst mit einer oder mehreren latenten photoreaktiven Gruppen vorderivatisiert, und kovalente Bindung mit der Zwischenschicht tritt bei Aktivierung der photoreaktiven Gruppe in Gegenwart der Zwischenschicht ein. Das Zielmolekül wird räumlich so ausgerichtet, daß es ermöglicht, daß eine oder mehrere seiner photoreaktiven Gruppen in kovalente Bindungsnähe mit der Zwischenschicht kommen. Danach wird externe Stimulation angewendet, um das Zielmolekül kovalent an die Zwischenschicht zu binden (siehe z. B. U.S.-Patent Nr. 5,002,582).
In einer alternativen Ausführungsform wird die Zielverbindung auf der Zwischenschicht über eine Kopplungsverbindung photoimmobilisiert, wobei die Kopplungsverbindung eine oder mehrere latente photoreaktive Gruppen und/oder eine oder mehrere latente thermoreaktive Gruppen bereitstellt. In einer solchen Ausführungsform besitzt die Kopplungsverbindung eine photochemisch reaktive Gruppe, die, bei Aktivierung, in der Lage ist, sich kovalent an die Zwischenschicht zu binden, und eine unterschiedliche reaktive Gruppe aufweist, die in der Lage ist, sich, z. B. durch thermochemische Reaktion, kovalent an Moleküle der Zielverbindung zu binden. Jede der reaktiven Gruppen der Kopplungsverbindung spricht auf die Aktivierung durch einen unterschiedlichen Stimulus an. Zum Beispiel kann ein Stimulus angewendet werden, um die Gruppen nacheinander zu aktivieren, um die Kopplungsverbindung photochemisch kovalent zu binden und um die reaktive Gruppe der Kopplungsverbindung thermochemisch kovalent an die Zielmoleküle zu binden.
In noch einer weiteren alternativen Ausführungsform stellt die Zwischenschicht selbst eine oder mehrere photoreaktive Gruppen bereit. In dieser Ausführungsform wird die Zwischenschicht selbst mit einer oder mehreren photoreaktiven Gruppen vorderivatisiert, die aktiviert werden, um eine kovalente Bindung mit der Zielverbindung zu bilden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird z. B. die Hydrosiloxan-Zwischenschicht mit solchen photoreaktiven Gruppen wie etwa Benzophenon vorderivatisiert. Diese Modifikation kann vor, während oder nach Aufbringen der Zwischenschicht durchgeführt werden. Die Benzophenon-Gruppen können dann durch externe Stimulation aktiviert werden, um kovalente Bindung zwischen der Zwischenschicht und einem Zielmolekül zu ermöglichen.
Fakultativ kann das Trägermaterial verarbeitet werden, um es zu einem endgültigen gewünschten Gegenstand umzuformen. Angesichts der vorliegenden Lehre kann das Trägermaterial unter Verwendung von Techniken, die innerhalb der Fähigkeiten der Fachleute liegen, zu einem medizinischen Gegenstand umgeformt werden. Diese Umformung kann auf jede geeignete Weise vorgenommen werden, z. B. vor, während oder nach Photoimmobilisierung der Zielverbindung. In dem Fall, daß das Trägermaterial nach Photoimmobilisierung der Zielverbindung umgeformt wird, können im Stand der Technik gut bekannte Techniken verwendet werden, um zu bestimmen, daß eine solche Umformung keine Risse oder Fissuren in der Beschichtung hervorruft. Geeignete Verfahren zur Bestimmung des Nichtvorhandenseins von Rissen schließen z. B. die Verwendung von Fluoreszenz, Anfärbung oder Rasterelektronenmikroskopie (SEM) ein. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Trägermaterial zu einem endgültigen gewünschten Gegenstand vor dem Aufbringen der Zwischenschicht und im Anschluß an die Photoimmobilisierung einer Zielverbindung umgeformt.
Beispiele für geeignete Gegenstände, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, schließen Stents, Führungsdrähte, orthopädische Prothesen, Katheter, chirurgische Instrumente, Dentalimplantate und verschiedene medizinische Einrichtungen ein, die innerhalb des Körpers verwendet werden oder in den Körper eingeführt werden. Geeignete Stents schließen z. B. Coronarstents, intraluminale Stents, Stirnhöhlenstents, Harnröhrenstents, Nasenstents und andere Stents ein. Geeignete einführbare medizinische Einrichtungen schließen z. B. Schlauch (z. B. Gefäßtransplantatschlauch); Ballons (z. B. intraaortisch); Prothesen (z. B. Weich- oder Hartgewebeprothese, synthetische Prothese, künstliche Organe oder Herzklappen); Linsen (z. B. Linsen für das Auge, wie etwa Kontaktlinsen und Intraokularlinsen) ein. Weitere geeignete medizinische Einrichtungen schließen Dialyseschlauch, Blutoxidatorschlauch, Blutbeutel, Katheter, Nahtmaterialien, Blutoxidatormembranen und Ultrafiltrationsmembranen ein.
BEISPIEL 1
Stents aus rostfreiem Stahl
Ein Experiment wurde durchgeführt, um die Wirkung des Aufbringens einer Hydrosiloxan-Formulierung (Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer) auf die Oberfläche von Stents aus rostfreiem Stahl 316L, gefolgt von der Photoimmobilisierung von Heparin, um eine hämokompatible Beschichtung bereitzustellen, zu zeigen.
Die Hydrosiloxan-Formulierung wurde auf die Stents aus rostfreiem Stahl in der folgenden Art und Weise aufgebracht. Ein Stent, hergestellt aus rostfreiem Stahl 316L, wurde zunächst mit Hexan gereinigt, gefolgt vom Reinigen in Isopropylalkohol (IPA). Der Stent wurde anschließend bei 90°C und 1N NaOH für 30 Minuten erhitzt, mit entionisiertem Wasser gespült und getrocknet. Der Stent wurde in eine nicht-verdünnte Lösung von Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer (H-Siloxan, 25 bis 35 Mol-% MeHSiO, Produkt Nr. HMS-301, Gelest, Inc., Tullytown, PA) eingetaucht und in einem Ofen bei 150°C für 30 Minuten ausreagiert. Der beschichtete Abschnitt des Stents wurde anschließend dreimal gründlich für fünf Minuten je Waschvorgang auf einem Orbitalrüttler bei 100 UPM gewaschen, um jegliches nicht-gebundene H-Siloxan zu entfernen. Der beschichtete Stent wurde dann luftgetrocknet, bevor man zur Photochemie voranschritt.
Photoheparin wurde anschließend auf dem H-Siloxan-behandelten Stent in der folgenden Weise photoimmobilisiert. Der behandelte Abschnitt des Stents wurde in einer Wasserlösung untergetaucht, die 20 mg/ml photomarkiertes Heparin enthielt (HP01, erhältlich von SurModics, Inc., Eden Prairie, MN). Man ließ nun den Stent sich eine Stunde bei Raumtemperatur vollsaugen und die Probe wurde mit einer Bogenlampe Oriel Series Q (Oriel Instruments, Stratford, CT) bestrahlt, die einen dotierten Kolben mit Quecksilber-Kurzbogen Osram HBO 100 W/cm² (Deutschland) enthielt. Die Probe wurde für zwei Minuten mit einer Intensität von 8 bis 10 mW/cm² im Wellenlängenbereich 330 nm bis 340 nm bestrahlt. Dieser Photoheparin-Beschichtungsvorgang wurde vier weitere Male wiederholt, mit einem 10-minütigen Eintauchen statt einer Stunde, für insgesamt fünf Photoheparin-Schichten. Der resultierende beschichtete Teil wurde für 15 Minuten luftgetrocknet.
Um überschüssiges Photoheparin zu entfernen, wurde der Stent dann gewaschen, indem er über Nacht bei 37°C auf einem Orbitalrüttler bei 150 UPM in eine phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS, 10mM Phosphat, 150 mM NaCl, pH 7,2) gegeben wurde.
Nach dem Waschen wurde der beschichtete Stent mit einem Thrombininhibitionsaktivitätstest wie folgt auf Heparinaktivität getestet: die Stents wurden unter milder Bewegung für zwei Stunden bei 37°C in einer PBS-Lösung inkubiert, die 1 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA, Produkt Nr. A-2153, Sigma, St. Louis, MO), 0,01 U/ml Humanthrombin (ATIII, Produkt Nr. T-6884, Sigma, St. Louis, MO), 0,5 U/ml Antithrombin III (ATIII, Produkt Nr. 603–20, Bayer, W. New Haven, CT) und 0,2 mM chromogenes Thrombinsubstrat H-D-Phenylalanyl-L-pipecoyl-L-arginin-p-nitroanilid (S-2238, Produkt Nr. 820324, Kabi, Glendale, CA) enthielt. Nach Inkubation wurde die Extinktion der Lösungen bei 405 nm unter Verwendung eines Spektrophotometers Beckman DU-30 abgelesen. Die durch die Thrombin-vermittelte Spaltung des Substrats erzeugte Farbe steht direkt in Beziehung zur Aktivität des Thrombins und somit umgekehrt in Beziehung zum Umfang der Aktivierung von Antithrombin, die induziert ist durch die Oberfläche. Die Extinktion der Lösung in den Stentröhren wurde verglichen mit den Extinktionen in einem Satz von Standard-Heparinlösungen mit einem Bereich löslicher Aktivität. Die Aktivität auf den Stents wurde berechnet auf der Grundlage der Standardkurve der Extinktion gegen Heparinaktivität.
Ebenfalls getestet wurde ein Stent, der mit Parylen C in einer analogen Weise zu derjenigen, die oben im Hinblick auf den H-Siloxan-Stent beschrieben ist, beschichtet worden war. Parylen C wurde als eine Positivkontrolle im vorliegenden Experiment verwendet. Ein nackter Stent aus rostfreiem Stahl wurde ebenfalls unter Verwendung von nur drei Schichten Photoheparin beschichtet, verglichen mit fünf Schichten für die mit Parylen C und H-Siloxan vorbeschichteten Stents.
Die Ergebnisse zeigen, daß der H-Siloxan-Stent und Parylen-C-Stent verbesserte Heparin-Bindungsstärke besaßen, verglichen mit dem nackten Metall-Kontrollstent. Der H-Siloxan-Stent ergab ein positives Heparinergebnis von 10,5 mU/cm², während der mit Parylen C behandelte Stent ein positives Heparinergebnis von 8,7 mU/cm² ergab. Der nackte Metallstent (Kontrolle) ergab eine negatives Heparinergebnis, d. h. keine Heparinaktivität wurde auf dem Kontrollstent beobachtet.
Beispiel 2
Draht aus rostfreiem Stahl und Nitinol
Ein Experiment wurde durchgeführt, um die Wirkung des Aufbringens eines H-Siloxan-Copolymers auf die Oberfläche von Drähten aus rostfreiem Stahl und Nitinol, gefolgt von Photoimmobilisierung von Gleitbeschichtungen, zu zeigen.
Drähte aus rostfreiem Stahl und Nitinol (Nickel/Titan) (30 cm lang) wurden gereinigt und H-Siloxan wurde in einer Weise aufgebracht, die analog war zu derjenigen, die in Beispiel 1 beschrieben ist; das heißt, Drähte wurden zunächst mit Hexan gereinigt, gefolgt von einer Reinigung in IPA. Die Drähte wurden bei 90°C in 1N NaOH für 30 Minuten erhitzt, mit entionisiertem Wasser gespült und anschließend getrocknet. Als nächstes wurden die Drähte in eine unverdünnte Lösung von H-Siloxan (25–35 Mol % MeHSiO, Produkt Nr. HMS-301, Gelest, Inc., Tullytown, PA) eingetaucht und in einem Ofen bei 150°C für 30 Minuten ausreagiert. Die Drähte wurden dann auf einem Orbitalrüttler bei 100 UPM mit Toluol dreimal gründlich gewaschen, fünf Minuten je Waschvorgang, um jegliches nicht-gebundene H-Siloxan zu entfernen. Die Drähte wurden dann luftgetrocknet.
Immobilisierung von Photoreagentien auf den Drähten, die H-Siloxan trugen, wurde wie folgt durchgeführt. Die Drähte aus rostfreiem Stahl und Nitinol wurden mit 0,5 cm/Sekunde in einer Lösung, die 15 mg/ml photomarkiertes Polyvinylpyrrolidon (PV01, erhältlich von SurModics, Inc., Eden Prairie, MN) und 35 mg/ml photomarkiertes Polyacrylamid (PA05, erhältlich von SurModics, Inc., Eden Prairie, MN) in 30% IPA/H₂O enthielt, tauchbeschichtet. Die beschichteten Drähte trockneten für 30 Minuten bei Raumtemperatur, gefolgt von Bestrahlung mit einer Dymax-Lampe (Model Nr. PC-2, Dymax Corporation, Torrington, CT), die einen Heraeus-Kolben enthielt (W.C. Heraceus GmbH, Hanau, Bundesrepublik Deutschland), um die in jedem Polymer vorhandenen Photogruppen zu aktivieren und eine kovalente Bindung an den Draht zu erzeugen. Die beschichteten Drähte wurden für drei Minuten mit einer Intensität von 1 bis 2 mW/cm² im Wellenlängenbereich 330 bis 340 nm bestrahlt. Dieses Tauchbeschichtungsverfahren wurde anschließend für insgesamt zwei Schichten pro Draht wiederholt. Photoreagentien wurden auch auf mit Parylen C beschichtetem Draht aus rostfreiem Stahl (Positivkontrolle) und einem nackten Draht aus rostfreiem Stahl (Negativkontrolle) unter Verwendung des obigen Verfahrens photoimmobilisiert.
Reibungstests der resultierenden Drähte wurden in der folgenden Weise durchgeführt. Jeder Draht wurde in isotonischer Kochsalzlösung hydratisiert und zwischen zwei Silikon-Kissen hindurchgezogen, wobei 200 g Kraft auf den Draht ausgeübt wurden. Die Gramm Zugkraft, die auf den Draht ausgeübt wurden, wurden dann gemessen. Die Zugkraft (g) entspricht dem Reibungskoeffizienten (COF), multipilziert mit der Klemmkraft (g). Die Zugkraft wurde über einen Abschnitt von 20 cm gemittelt und die Zugvorgänge wurden 15-mal wiederholt.
Diese Ergebnisse zeigen, daß das Aufbringen von H-Siloxan auf die Drähte vor der Photoimmobilisierung der Photoreagentien ermöglicht, daß die Photoreagentien sich fester binden, verglichen mit Drähten, denen die H-Siloxan-Zwischenschicht fehlt (d. h. nackter Draht).
Für nackten Draht stiegen die Gramm Zugkraft von Zugvorgang 1 bis Zugvorgang 15 bträchtlich, was darauf hinweist, daß die Gleitbeschichtung nicht gut an die Oberfläche gebunden war und leicht abging. Im Gegensatz dazu zeigte der mit H-Siloxan vor dem Beschichten mit Photoreagentien behandelte Draht keine signifikante Veränderung der Zugkraft, was auf eine gut gebundene Gleitbeschichtung hinweist. Als eine Positivkontrolle zeigte auch der mit Parylen C vor dem Beschichten mit Photoreagentien behandelte Draht keine signifikante Veränderung der Zugkraft. Die H-Siloxan-Behandlung führte zu verbesserter Bindung der Photoreagentien, verglichen mit nacktem Draht.
Beispiel 3
Herstellung von photoreaktivem Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer
Ein Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer wurde so modifiziert, daß es ein substituiertes Benzophenon enthielt.
Ein reaktives, substituiertes Benzophenon wurde in der folgenden Weise hergestellt. 4-Hydroxybenzophenon, 20 g (0,10 mol), wurde in 200 ml Aceton unter Rühren in einem Rundkolben, der mit einem Rückflußkondensator ausgestattet war, gelöst. Kaliumcarbonat, 34,86 g (0,25 mol), wurde zugegeben, gefolgt von 13,43 g (0,11 mol) Allylbromid. Die Mischung wurde vorsichtig für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gelöscht und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Extrakte mit Salzlösung wurde die organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt, um ein Öl zu ergeben. Dieser Rückstand wurde in einer minimalen Menge Chloroform gelöst und die Lösung wurde durch ein ein Inch dickes Silicagel-Filterbett unter Verwendung eines 1/3-(v/v)-Hexan/Ether-Lösungsmittels als Elutionsmittel hindurch gegeben. Das Filtrat wurde gesammelt und die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt. Das Öl wurde erneut in einer minimalen Menge Chloroform gelöst und mit 150 ml Ether behandelt. Das Produkt kristalllisierte langsam aus, als die Lösung abkühlte, was einen weißen, kristallinen Feststoff nach Filtration, Waschen mit Hexan und Trocknen ergab. Die Ausbeute an 4-Allyloxybenzophenon betrug ungefähr 98,5%.
Ein Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer, das eine Photogruppe enthielt, wurde dann in der folgenden Weise hergestellt. Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer, 20 g (30% Methylhydrosiloxan im Copolymer, wobei 85,8 mmol Hydrid enthielten; Produkt Nr. HMS-301, Gelest Inc., Tullytown, PA), wurde zu einem 250-ml-Rundkolben zugegeben. 4-Allyloxybenzophenon, 2,9 g (12,2 mmol), wurde in 150 ml inhibitorfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zum Kolben zugegeben. Argon wurde durch die Reaktionsmischung hindurchgeleitet, gefolgt von der Zugabe von 80 mg Chlorplatinsäure (H₂PtCl₆-xH₂O), gelöst in einem Milliliter Isopropanol. Das Hindurchleiten des Argons wurde abgebrochen, der Kolben leicht verschlossen und die Reaktion wurde mit einem magnetischen Rührstab über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Morgen wurde die dunkelgelbe Reaktionslösung durch ein Celite-Bett filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Produkt wurde auf 25% Trockenmasse mit Isopropanol verdünnt und in einer Plastikflasche aufbewahrt. Das Ergebnis war ein H-Siloxan-Copolymer, das so modifiziert war, daß es ein substituiertes Benzophenon enthielt.
Beispiel 4
Gleitfähiger Stent
Ein Experiment wird beschrieben, um das Aufbringen eines modifizierten Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymers auf einen Stent, gefolgt von Photoimmobilisierung von Polyvinylpyrrolidon (PVP), um eine gleitfähige, hydrophile Beschichtung bereitzustellen, zu zeigen.
Das Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer, das eine substituiertes Benzophenon enthielt, wie hergestellt in Beispiel 3, wird wie folgt auf den Stent aufgebracht. Ein Stent aus rostfreiem Stahl wird gereinigt und mit Base behandelt wie in Beispiel 1. Der Stent wird in eine reine Lösung von mit Benzophenon modifiziertem H-Siloxan eingetaucht und bei 150°C für 30 Minuten ausreagiert. Der Stent wird dann 3-mal mit Toluol gewaschen, fünf Minuten je Waschvorgang, auf einem Orbitalrüttler bei 100 UPM mit Toluol. Der Stent wird dann luftgetrocknet. Als nächstes wird der Stent in eine 10 mg/ml Lösung von PVP in H₂O gegeben. Der Stent wird mit einer Bogenlampe Oriel Series Q (Oriel Instruments, Stratford, CT) bestrahlt, die einen dotierten Kolben mit Quecksilber-Kurzbogen, Osram HBO 100 W/cm² (Deutschland), enthält, um die in jedem Polymer vorhandenen Photogruppen zu aktivieren und kovalente Bindung an die mit H-Siloxan modifizierte Schicht zu erzeugen. Die Bestrahlungsdauer beträgt 2 Minuten bei einer Intensität von 8 bis 10 mW/cm² im Wellenlängenbereich 330 bis 340 nm, um die latente Benzophenon-Reaktion zu aktivieren, um das PVP an den mit H-Siloxan-Benzophenon behandelten Stent photozukoppeln. Der Stent wird entfernt und mit entionisiertem Wasser gespült, um jegliches nicht-gebundene PVP zu entfernen. Der Stent wird dann mit Kongorot angefärbt und auf eine gleichförmige beschichtete hydrophile Oberfläche untersucht.
Obgleich die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben worden ist, ist die vorstehende Beschreibung veranschaulichend für die vorliegende Erfindung, aber nicht als beschränkend anzusehen. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Prozentanteile gewichtsbezogen.

Claims

Gegenstand, welcher umfaßt: (a) ein Trägermaterial; (b) wobei besagtes Trägermaterial eine Zwischenschicht trägt; und (c) eine Zielverbindung, die auf besagter Zwischenschicht photoimmobilisiert ist, wobei besagte Zwischenschicht eine funktionelle Silikonpolymer-Formulierung umfaßt.
Gegenstand nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte funktionelle Silikonpolymer-Formulierung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydridfunktionellen Siloxanen, Silanol-funktionellen Siloxanen, Epoxy-funktionellen Siloxanen, Polymeren mit hydrolysierbarer Funktionalität, Polysilanen, Polysilazanen und Polysilsesquioxanen.
Gegenstand nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Hydrid-funktionelle Siloxane ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrid-terminierten Polydimethylsiloxanen; Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymeren; Polymethylhydrosiloxanen; Polyethylhydrosiloxanen; Hydrid-terminierten Polyphenyl (dimethylhydrosiloxy)siloxanen; und Methylhydrosiloxan-Phenylmethylsiloxan-Copolymeren.
Gegenstand nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Hydrid-funktionelle Siloxan ein Methylhydrosiloxan-Dimethylsiloxan-Copolymer umfaßt.
Gegenstand nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Trägermaterial ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Metallen, Keramikwerkstoffen, Mineralien und Polymeren.
Gegenstand nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Metalle ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Aluminium, Chrom, Cobalt, Eisen, Tantal, Titan, Nitinol und rostfreiem Stahl.
Gegenstand nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Polymere oberflächenmodifiziert worden sind, um Nukleophile einzuschließen, wie etwa Amin- und Hydroxylgruppen, und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Polycarbonat, Polyester, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polyglykolsäure, Polyolefin, Poly-(pphenylenterephthalamid), Polyphosphazen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylat, Polymethacrylat und Silikonelastomeren und Copolymeren und Kombinationen derselben.
Gegenstand nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Zielmolekül ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus synthetischen Polymeren, Kohlehydraten, Proteinen, Lipiden, Nukleinsäuren, Arzneistoffen, Vitaminen und Cofaktoren.
Gegenstand nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes synthetische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem Polyacrylamid, Polyethylenglykol, Polyethylenimin, Polymilchsäure, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Amin-substituiertem Polyacrylamid, Silikon und Copolymeren und Kombinationen derselben.
Gegenstand nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Kohlehydrat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Monosacchariden, Disacchariden und Polysacchariden.
Gegenstand nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Polysaccharide ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alginsäure, Cellulose, Chitosan, Dextransulfat, Glykogen, Heparin, Hyaluronsäure und Pektin.
Gegenstand nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Protein ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Albumin, Antikörpern, Antithrombogenesemitteln, Anheftungspeptiden, Enzymen, Peptiden der extrazellulären Matrix, Wachstumsfaktoren, Hirudin und thrombolytischen Proteinen.
Gegenstand nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Lipid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Monoglyceriden, Diglyceriden, Triglyceriden, Fettsäuren, Leukotrienen, Phospholipiden und Prostaglandinen.
Gegenstand nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Nukleinsäure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Desoxyribonukleinsäure, Ribonukleinsäure, Oligonukleotiden, Nukleosiden und Nukleotiden.
Gegenstand nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Zielverbindung durch die Aktivierung einer oder mehrerer photoreaktiver Gruppen, die von besagter Zielverbindung bereitgestellt sind, gebunden worden ist.
Gegenstand nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Zielverbindung an besagte Zwischenschicht über eine Kopplungsverbindung gebunden worden ist.
Gegenstand nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Kopplungsverbindung eine latente reaktive Gruppe und eine thermochemische Gruppe besitzt.
Gegenstand nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Zielverbindung durch die Aktivierung einer oder mehrerer photoreaktiver Gruppen, die von besagter Kopplungsverbindung bereitgestellt sind, gebunden worden ist.
Gegenstand nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Zielverbindung durch die Aktivierung einer oder mehrerer photoreaktiver Gruppen, die von besagter Zwischenschicht bereitgestellt sind, gebunden worden ist.
Verfahren zur Herstellung eines Gegenstandes, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: (a) Bereitstellen eines Trägermaterials; (b) Aufbringen einer Zwischenschicht; und (c) Photoimmobilisieren einer Zielverbindung auf besagter Zwischenschicht, wobei besagte Zwischenschicht eine funktionelle Silikonpolymer-Formulierung umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Trägermaterial vor dem Aufgingen besagter Zwischenschicht zu einem Gegenstand vorgeformt wird.
Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es weiter den Schritt umfaßt, daß besagtes Trägermaterial zu einem endgültigen gewünschten Gegenstand umgeformt wird.
Gegenstand, hergestellt durch (i) Bereitstellen eines Trägermaterials; (ii) Aufgingen einer Zwischenschicht; und (iii) Photoimmobilisieren einer Zielverbindung auf besagter Zwischenschicht, wobei besagte Zwischenschicht eine funktionelle Silikonpolymer-Formulierung umfaßt; zur Verwendung bei Therapie oder chirurgischem Eingriff durch Positionieren besagten Gegenstandes in oder auf dem Körper.
Gegenstand, beschichtet mit einer Zwischenbindungsschicht und photoimmobilisierten Zielverbindung, wobei besagte Zwischenbindungsschicht eine funktionelle Silikonpolymer-Formulierung umfaßt, zur Verwendung bei Therapie oder chirurgischem Eingriff, wobei besagter Gegenstand geeignet ist, in permanentem oder temporärem, berührendem oder gebundenem Kontakt mit oder benachbart zu einem Körperteil positioniert zu werden.