DE69834562T2 - Verfahren für die produktion von malonsäurederivaten - Google Patents

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Description

  • Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Malonsäuremonoestern, welche nützlich sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von verschiedenen chemischen Produkten, Medikamenten, Agrochemikalien usw.
  • Stand der Technik
  • Als Verfahren zur Herstellung von Malonsäuremonoestern wird die chemische Hydrolyse von Malonsäurediestern verbreitet verwendet. Nach diesem Verfahren ist es jedoch schwierig, die erzeugten Malonsäuremonoester von den nicht reagierten Malonsäurediestern und der Malonsäure, welche ein Nebenprodukt ist, zu trennen. Daher ist es unmöglich, sehr reine Malonsäuremonoester zu erhalten.
  • Als Verfahren zum Erhalten von hochreinen Malonsäuremonoestern ist ein Verfahren bekannt, das Meldrumssäure als Rohstoff verwendet [siehe z.B. Matoba Katsuhide et al., Chem. Pharm. Bull., 31 (8), 2955 (1983) oder Rigo B. et al., Tetrahedron Lett., 30(23), 3073 (1989)]. Da dieses Verfahren jedoch teure Meldrumssäure verwendet, kann es nicht als ein praktisches Verfahren angesehen werden und ist ungeeignet für die industrielle Herstellung.
  • Als weiteres Verfahren zum Erhalten von hochreinen Malonsäuremonoestern ist ein Verfahren bekannt, in welchem Malonsäurediester mit einem Enzym oder Mikroorganismus behandelt werden, welche die Fähigkeit haben, Esterbindungen zu hydrolysieren (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 8-173174). Die Verwendung von Malonsäurediestern als Rohstoff ist jedoch hinsichtlich der Kosten nachteilig.
  • Es sind auch Mikroorganismen des Genus Rhodococcus verwendet worden für die Herstellung von p-Nitrobenzylalkoholmalonsäuremonoester aus dem korrespondierenden Cyanessigsäureester (JP-A-7099983).
  • Daher war die Entwicklung eines hoch produktiven Verfahrens zum Herstellen von hochgradig reinen Malonsäuremonoestern erwünscht.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, eine hoch produktive Methode zur Herstellung von Malonsäuremonoestern zur Verfügung zu stellen, welche als Zwischenprodukte in der Synthese von verschiedenen chemischen Produkten, Medikamenten, Agrochemikalien etc. nützlich sind.
  • Die gegenwärtigen Erfinder haben gefunden, dass ein Malonsäuremonoester selektiv hergestellt wird, wenn ein Cyanessigsäureester mit einer Kultur, Zellen oder einem Produkt von behandelten Zellen eines Mikroorganismus mit Nitrilaseaktivität behandelt wird, nach diesem Verfahren kann ein hochgradig reiner Malonsäuremonoester hergestellt werden ohne Nebenreaktionen, wie die Hydrolyse von Esterverbindungen. So wurde die vorliegende Erfindung erreicht.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die folgenden Erfindungen.
    • (1) Ein Verfahren zur Herstellung eines Malonsäuremonoesters, dargestellt durch Formel (II): HOOCCH2COOR (II) worin R Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder C1-20-Alkyl ist, umfassend Behandeln eines Cyanessigsäureesters, dargestellt durch Formel (I): NCCH2COOR (I)worin R so definiert ist wie in Formel (II), mit einer Kultur, Zellen oder einem Produkt aus behandelten Zellen eines Mikroorganismus, der zum Genus Corynebacterium, Gordona oder Rhodococcus gehört und Nitrilaseaktivität hat, um dadurch den Cyanessigsäureester zu hydrolysieren.
    • (2) Das Verfahren von (1) oben, worin der Cyanessigsäureester kontinuierlich zu der Reaktionslösung hinzugefügt wird, während die Konzentration des Cyanessigsäureesters in der Lösung während der Hydrolyse in dem Bereich von 0,01 bis 10 Gew.% gehalten wird.
    • (3) Das Verfahren von (1) oben, worin das C1-C20-Alkyl, dargestellt durch R, ein C3-20-Alkyl ist und der Mikroorganismus mit Nitrilaseaktivität ein Mikroorganismus des Genus Rhodococcus ist.
    • (4) Das Verfahren von (3) oben, worin der Cyanessigsäureester kontinuierlich zu der Reaktionslösung hinzugefügt wird, während die Konzentration des Cyanessigsäureesters in der Lösung während der Hydrolyse in dem Bereich von 0,01 bis 10 Gew.% gehalten wird.
    • (5) Das Verfahren von (1) oben, worin der Mikroorganismus mit Nitrilaseaktivität Corynebacterium nitrilophilus ATCC 21419 ist.
    • (6) Das Verfahren von (1) oben, worin der Mikroorganismus mit Nitrilaseaktivität Gordona terrae MA-1 (FERM BP-4535) ist.
    • (7) Das Verfahren von (1) oben, worin der Mikroorganismus mit Nitrilaseaktivität Rhodococcus rhodochrous ATCC 33025 ist.
    • (8) Verfahren zur Herstellung eines Malonsäuremonoesters, dargestellt durch die Formel (II'): HOOCCH2COOR' (II')worin R' Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder C3-20-Alkyl ist, umfassend Behandeln eines Cyanessigsäureesters, dargestellt durch die Formel (I'): NCCH2COOR' (I')worin R' wie in Formel (II') definiert ist, mit einer Kultur, Zellen oder einem Produkt aus behandelten Zellen eines Mikroorganismus mit Nitrilaseaktivität, um dadurch den Cyanessigsäureester zu hydrolysieren.
    • (9) Das Verfahren von (8) oben, worin der Cyanessigsäureester kontinuierlich zu der Reaktionslösung hinzugefügt wird, während die Konzentration des Cyanessigsäureesters in der Lösung während der Hydrolyse in dem Bereich von 0,01 bis 10 Gew.% gehalten wird.
  • Nachstehend wird die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben.
  • Das durch R in Formel (I) oder (II) dargestellte Alkyl kann entweder geradkettig oder verzweigtkettig sein. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in diesem Alkyl ist 1–20, bevorzugt 1–10 und noch bevorzugter 2–6. Spezifische Beispiele dieses Alkyls umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, Decyl, Dodecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Octadecyl und Eicosyl.
  • Das durch R' in Formel (I') oder (II') dargestellte Alkyl kann entweder geradkettig oder verzweigtkettig sein. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in diesem Alkyl ist 3–20, vorzugsweise 3–10 und noch bevorzugter 3–6. Spezifische Beispiele dieses Alkyls umfassen n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, Decyl, Dodecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Octadecyl und Eicosyl.
  • Das durch R dargestellte Alkenyl kann entweder geradkettig oder verzweigtkettig sein. Die Anzahl von Kohlenstoffatomen in diesem Alkenyl ist 2–20, bevorzugt 2–6. Spezifische Beispiele dieses Alkenyls umfassen Vinyl, Allyl, Crotyl(2-butenyl) und Isopropenyl(1-methylvinyl).
  • Das durch R' dargestellte Alkenyl kann entweder geradkettig oder verzweigtkettig sein. Die Anzahl von Kohlenstoffatomen in diesem Alkenyl ist 3–20, vorzugsweise 3–6. Spezifische Beispiele dieses Alkenyls umfassen Allyl, Crotyl(2-butenyl) und Isopropenyl(1-methylvinyl).
  • Als durch R oder R' dargestelltes Aryl kann eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe wie Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, eine aromatische heterocyclische Gruppe wie Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl und dergleichen genannt werden.
  • Als das durch R oder R' dargestellte Aralkyl kann Benzyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Phenethyl(2-phenylethyl), 1-Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Phenylhexyl oder dergleichen genannt werden.
  • Unter den durch die Formel (I) dargestellten Cyanessigsäureestern sind repräsentative Verbindungen z.B. Methylcyanoacetat, Ettylcyanoacetat, n-Propylcyanoacetat, Isopropylcyanoacetat, n-Butylcyanoacetat, tert-Butylcyanoacetat, 2-Ethylhexylcyanoacetat, Allylcyanoacetat und Benzylcyanoacetat.
  • Unter den durch die Formel (I') dargestellten Cyanessigsäureestern sind repräsentative Verbindungen z.B. n-Propylcyanoacetat, Isopropylcyanoacetat, n-Butylcyanoacetat, tert-Butylcyanoacetat, 2-Ethylhexylcyanoacetat, Allylcyanoacetat und Benzylcyanoacetat.
  • Der in der Erfindung zu verwendende Mikroorganismus ist nicht besonders limitiert, solange er zum Genus Corynebacterium, Gordona oder Rhodococcus gehört und Nitrilaseaktivität hat. Spezifische Beispiele des Mikroorganismus umfassen Corynebacterium nitrilophilus ATCC 21419, Gordona terrae MA-1 (FERM BP-4535) und Rhodococcus rhodochrous ATCC 33025.
  • Unter diesen Mikroorganismen ist Gordona terrae MA-1 hinterlegt worden bei dem National Institute of Bioscience and Human-Technology, Agency of Industrial Science and Technology, 1–3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan, unter der oben angegebenen Hinterlegungsnummer. Corynebacterium nitrilophilus und Rhodococcus rhodochrous sind erhältlich von Hinterlegungsstellen wie American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, USA.
  • Wenn ein durch Formel (I) dargestellter Cyanessigsäureester als Substrat verwendet wird, worin R Alkenyl, Aryl, nicht-substituiertes Aralkyl oder C3-20-Alkyl ist [d.h. ein Cyanessigsäureester, dargestellt durch Formel (I')], ist der zu verwendende Mikroorganismus nicht besonders limitiert, solange er Nitrilaseaktivität aufweist. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mikroorganismen kann z.B. ein Mikroorganismus, der zum Genus Brevibacterium, Nocardia, Arthrobacter, Bacillus, Escherichia, Micrococcus, Streptomyces, Aeromonas, Mycoplana, Cellulomonas, Erwinia oder Candida gehört und Nitrilaseaktivität hat, in der Erfindung verwendet werden.
  • Genauer gesagt kann Brevibacterium acetylicum IAM 1790, Nocardia asteroides IFO 3384, Arthrobacter oxydans IFO 12138, Bacillus subtilis ATCC 21697, Escherichia coli IFO 3301, Micrococcus luteus ATCC 383, Streptomyces griseus IFO 3355, Aeromonas punctata IFO 13288, Mycoplana dimorpha ATCC 4297, Cellulomonas fimi IAM 12107, Erwinia herbicola IFO 12686 oder Candida quilliermondii IFO 0566 genannt werden. Unter diesen sind Mikroorganismen mit ATCC-Nummern erhältlich von der American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, USA, jene mit IAM-Nummern sind erhältlich von der IAM Culture Collection, Center for Cellular and Molecular Research, Institute of Molecular and Cellular Biosciences, The University of Tokyo, 1-1, Yayoi 1-chome, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan und solche mit IFO-Nummern sind erhältlich vom Institute for Fermentation, Osaka, 17–85, Jusohonmachi 2-chome, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan.
  • Die Mikroorganismen können entweder in einem flüssigen Medium oder festen Medium kultiviert werden. Es wird ein Medium verwendet, welches in geeigneter Weise Kohlenstoff- und Stickstoffquellen enthält, die üblicherweise von Mikroorganismen assimilierbar sind, Vitamine, Mineralien und dergleichen. Es ist auch möglich, zu dem Medium eine geringe Menge einer Nitril- oder Lactamverbindung hinzuzufügen, um die Hydrolysierfähigkeit der Mikroorganismen zu verbessern. Die Nitrilverbindung ist ein C1-C12-geradkettiges oder verzweigtkettiges aliphatisches oder aromatisches Nitril. Zum Beispiel kann Propionitril, Isovaleronitril, Hexannitril, Acrylonitril, Adiponitril, Benzonitril, 2-Pyridincarbonitril oder dergleichen genannt werden. Als Lactamverbindung kann γ-Butyrolactam, δ-Valerolactam oder ε-Caprolactam z.B. genannt werden. Die Kultivierung wird bei einer Temperatur und einem pH-Wert durchgeführt, bei welchem der Mikroorganismus wachsen kann. Vorzugsweise wird die Kultivierung unter den optimalen Kulturbedingungen für den verwendeten Mikroorganismusstamm durchgeführt. Um das Wachstum des Mikroorganismus zu fördern, kann Belüftung/Bewegung verwendet werden.
  • In der vorliegenden Erfindung kann eine Kultur, die durch Kultivieren der oben genannten Mikroorganismen mit Nitrilaseaktivität in einem Medium erhalten wird, ohne Behandlung verwendet werden. Alternativ können Zellen der Mikroorganismen aus der Kultur durch Zentrifugation geerntet werden oder es kann ein anderes Verfahren verwendet werden. Des Weiteren kann auch ein Produkt von behandelten Zellen der Mikroorganismen verwendet werden. Spezifische Beispiele des Produkts von behandelten Zellen umfassen Zellen, behandelt mit Aceton, Toluol, etc., zerstörte Zellen, ein zellfreier Extrakt, erhalten aus den zerstörten Zellen, und ungereinigtes oder gereinigtes Enzym, das aus den Zellen abgetrennt wurde. Es ist möglich, solche Zellen oder ein derartiges Produkt nach der Reaktion wiederzuverwenden durch Verwendung solcher Zellen oder eines solchen Produkts nach dem physikalischen oder chemischen Einschließen/Immobilisieren in einem kreuzvernetzten Acrylamidgel oder dergleichen oder Immobilisieren auf einem festen Träger wie einem Ionenaustauschharz, Diatomeenerde, etc.
  • In der vorliegenden Erfindung kann vorzugsweise ein Malonsäuremonoester hergestellt werden durch die folgenden Verfahren. Kurz gesagt wird ein Cyanessigsäureester (ein Substrat) zu einem Reaktionsmedium hinzugefügt, um den Ester dadurch aufzulösen oder zu suspendieren. Eine Kultur etc. des Mikroorganismus, welche als Katalysator fungieren wird, wird zu dem Reaktionsmedium hinzugefügt vor oder nach dem Hinzufügen des Substrats. Dann wird die Hydrolysereaktion durchgeführt, während die Reaktionstemperatur und, falls nötig, der pH der Reaktionslösung kontrolliert wird. Als Reaktionsmedium kann z.B. entionisiertes Wasser oder ein Puffer verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise 0–70°C, vorzugsweise 10–35°C. Eine Temperatur, bei welcher die Nitrilaseaktivität der Mikroorganismuszellen etc. erhöht ist, kann für die Reaktion ausgewählt werden. Der pH der Reaktionslösung hängt von dem pH-Optimum des Enzyms des verwendeten Mikroorganismus ab. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Reaktion bei einem pH von 6–9 durchzuführen, da Nebenreaktionen, die aus der chemischen Hydrolyse stammen, bei einem solchen pH-Wert inhibiert werden können. Die Konzentration der Zellen oder des Produkts der behandelten Zellen in der Reaktionslösung ist üblicherweise 0,01 bis 5 Gew.%, bezogen auf das Trockengewicht. Die Substratkonzentration in der Reaktionslösung ist nicht besonders limitierend, solange sie in den Bereich von 0,01 bis 70 Gew.% fällt. Vorzugsweise ist die Substratkonzentration in dem Bereich von 0,1 bis 15 Gew.%.
  • Des weiteren ist es möglich, den Malonsäuremonoester in einer hohen Konzentration zu akkumulieren durch das kontinuierliche Hinzufügen des Cyanessigsäureesters während der Hydrolysereaktion. Zu dieser Zeit wird das Substrat in einer solchen Weise hinzugefügt, dass die Substratkonzentration in der Reaktionslösung vorzugsweise bei 0,01–10 Gew.%, noch bevorzugter 0,1–5 Gew.% gehalten wird, um die Deaktivierung des Enzyms durch das Substrat zu minimieren.
  • Nach dem Fertigstellen der Reaktion werden die als Katalysator verwendeten Mikroorganismuszellen durch Zentrifugation, Filtration oder dergleichen entfernt. Dann ist es möglich, den nicht reagierten Cyanessigsäureester durch Extraktion der resultierenden Lösung mit einem Lösungsmittel wie Hexan, Ethylacetat etc. wiederzugewinnen. Danach wird der pH des Extraktionsrests auf 1–2 mit einer Säure, wie Schwefelsäure, HCl, etc. eingestellt, der Rest wird mit einem Lösungsmittel wie Hexan, Ethylacetat etc. extrahiert, um dadurch einen Malonsäuremonoester, das Reaktionsprodukt, zu erhalten.
  • Der beste Weg zur Durchführung der Erfindung
  • Nachstehend wird die vorliegende Erfindung spezifischer in Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben. Jedoch ist das Ausmaß der vorliegenden Erfindung nicht auf diese Beispiele limitiert.
  • Beispiel 1
  • Gordana terrae MA-1 (FERM BP-4535) wurde in 3 ml sterilisiertem LB-Medium (1 % Polypepton, 0,5 % Hefeextrakt, 0,5 % NaCl) inokuliert und bei 30°C für 24 Stunden unter Schütteln kultiviert. Ein Milliliter der resultierenden Zellkulturflüssigkeit wurde in 100 ml des folgenden sterilisierten Mediums A inokuliert und bei 30°C für 48 Stunden kultiviert.
  • Medium A (pH 7,2)
    Figure 00110001
  • Nach Beenden der Kultivierung wurde die Kulturflüssigkeit zentrifugiert. Das Gesamtvolumen der resultierenden Zellen wurde mit deionisiertem Wasser gewaschen und dann in 100 ml eines 50 mM Phosphatpuffers (pH 7,0) suspendiert. Die Turbidität dieser Zellsuspension war OD630 = 5,5. Zu dieser Zellsuspension wurden 1,00 g von Ethylcyanoacetat als Substrat hinzugefügt und bei 30°C für 1 Stunde reagiert. Die resultierende Reaktionslösung wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie (high performance liquid chromatography) (HPLC; Säule: TSKgel ODS-120A (Tosoh Corp.), 4,6 mm I.D. × 25 cm, mobile Phase: 5 % Acetonitril, 95 % Wasser, 0,1 % Phosphorsäure, Flussrate: 0,5 ml/min, Detektion: UV 220 nm) analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, dass das gesamte Substrat zu Monoethylmalonat umgewandelt worden war. Nach Fertigstellen der Reaktion wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt. Dann wurde 2N HCl zu der resultierenden Lösung hinzugefügt, um den pH auf 2,0 einzustellen. Danach wurde Monoethylmalonat, das Reaktionsprodukt, aus der Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Wasserfreies Natriumsulfat wurde zu der resultierenden organischen Schicht zur Entwässerung hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Als Ergebnis wurden 1,05 g Monoethylmalonat erhalten (Ausbeute: 89,9 %).
  • Beispiel 2
  • Monoethylmalonat (1,07 g) wurde in der gleichen Weise erhalten, wie in Beispiel 1, außer dass Corynebacterium nitrilophilus ATCC 21419 als Mikroorganismus verwendet wurde (Ausbeute: 91,6 %).
  • Beispiel 3
  • Monomethylmalonat (0,97 g) wurde erhalten (Ausbeute: 81,4 %) in derselben Weise wie in Beispiel 1, außer dass Methylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde.
  • Beispiel 4
  • Mono-n-propylmalonat (1,05 g) wurde erhalten (Ausbeute: 91,3 %) in derselben Weise wie in Beispiel 1, außer dass n-Propylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde.
  • Beispiel 5
  • Monoisopropylmalonat (1,02 g) wurde erhalten (Ausbeute: 88,7 %) in derselben Weise wie in Beispiel 1, außer dass Isopropylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde.
  • Beispiel 6
  • Mono-n-butylmalonat (1,06 g) wurde erhalten (Ausbeute: 93,4 %) in derselben Weise wie in Beispiel 1, außer dass n-Butylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde. In der HPLC-Analyse wurden 40 % Acetonitril, 60 % Wasser und 0,1 % Phosphorsäure als mobile Phase verwendet.
  • Beispiel 7
  • Mono-tert-butylmalonat (1,05 g) wurden erhalten (Ausbeute: 92,5 %) in derselben Weise wie in Beispiel 6, außer dass tert-Butylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde.
  • Beispiel 8
  • Monoallylmalonat (1,02 g) wurde erhalten (Ausbeute: 87,2 %) in derselben Weise wie in Beispiel 6, außer dass Allylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde.
  • Beispiel 9
  • Mono-2-ethylhexylmalonat (1,01 g) wurde erhalten (Ausbeute: 91,8 %) in derselben Weise wie in Beispiel 6, außer dass 2-Ethylhexylcyanoacetat als das Substrat verwendet wurde.
  • Beispiel 10
  • Eine Reaktion wurde in derselben Weise durchgeführt wie in Beispiel 6, außer dass Benzylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde. Nach Fertigstellen der Enzymreaktion war 10 % des Benzylcyanoacetats unreagiert. Das unreagierte Benzylcyanoacetat wurde zur Entfernung mit Ethylacetat extrahiert. Nach dieser Extraktion wurde 2N HCl zu der resultierenden wässrigen Phase hinzugefügt, um den pH auf 2,0 einzustellen. Dann wurde Monobenzylmalonat, das Reaktionsprodukt, mit Ethylacetat extrahiert. Wasserfreies Natriumsulfat wurde zu der resultierenden organischen Phase zur Entwässerung hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Als Ergebnis wurden 0,89 g Monobenzylmalonat erhalten (Ausbeute 80,3 %).
  • Beispiele 11–19
  • Zu einer in derselben Weise hergestellten Zellsuspension wie in Beispiel 1, wurde Ethylcyanoacetat hinzugefügt, um eine Konzentration von 5–50 Gew.% zu ergeben und für 20 Stunden bei 25°C reagiert. Nach Fertigstellen der Reaktion wurde die Ausbeute durch Flüssigchromatographie bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00140001
  • Beispiel 20
  • Zu 100 ml einer in derselben Weise wie in Beispiel 1 zubereiteten Zellsuspension wurden 5 g Ethylcyanoacetat hinzugefügt und bei 25°C reagiert. Danach wurden weitere 30 g Ethylcyanoacetat zu der Reaktionslösung in Portionen hinzugefügt, während die Substratkonzentration in der Lösung gemessen wurde, so dass sie nicht 5 Gew.% überstieg. Nach 30 Stunden war die Ausbeute 100 %.
  • Beispiel 21
  • Rhodococcus rhodochrous ATCC 33025 wurde in 3 ml sterilisiertem LB-Medium (1 % Polypepton, 0,5 % Hefeextrakt, 0,5 % NaCl) inokuliert und bei 30°C für 24 Stunden unter Schütteln kultiviert. Ein Milliliter der resultierenden Zellkulturflüssigkeit wurde in 100 ml des folgenden sterilisierten Mediums A inokuliert und bei 30°C für 48 Stunden kultiviert.
  • Medium A (pH 7,2)
    Figure 00150001
  • Nach Beendigung der Kultivierung wurde die Kulturflüssigkeit zentrifugiert. Das Gesamtvolumen der resultierenden Zellen wurde mit entionisiertem Wasser gewaschen und dann in 100 ml eines 50 mM Phosphatpuffers (pH 7,0) suspendiert. Die Turbidität dieser Zellsuspension war OD630 = 5,6. Zu dieser Zellsuspension wurde 1,00 g n-Propylcyanoacetat als Substrat hinzugefügt und bei 30°C für 1 Stunde reagiert. Die resultierende Reaktionslösung wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie (high Performance liquid chromatography) analysiert (HPLC, Säule: TSKgel ODS-120A (Tosoh Corp.), 4,6 mm I.D. × 25 cm, mobile Phase: 5 % Acetonitril, 95 % Wasser, 0,1 % Phosphorsäure, Flussrate: 0,5 ml/min, Nachweis: UV 220 nm). Als Ergebnis wurde gefunden, dass das gesamte Substrat in Mono-n-propylmalonat umgewandelt worden war. Nach Fertigstellen der Reaktion wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt. Dann wurde 2N HCl zu der resultierenden Lösung hinzugefügt, um den pH auf 2,0 einzustellen. Danach wurde Mono-n-propylmalonat, das Reaktionsprodukt, aus der Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Wasserfreies Natriumsulfat wurde zur Entwässerung zu der resultierenden organischen Phase hinzugefügt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Als Ergebnis wurde 1,06 g Mono-n-propylmalonat erhalten (Ausbeute: 89,9 %).
  • Beispiel 22
  • Monoisopropylmalonat (1,01 g) wurde erhalten (Ausbeute: 88,6 %) in derselben Weise wie in Beispiel 21, außer dass Isopropylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde.
  • Beispiel 23
  • Mono-n-butylmalonate (1,05 g) wurde erhalten (Ausbeute: 93,3 %) in derselben Weise wie in Beispiel 21, außer dass n-Butylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde. In der HPLC-Analyse wurde 40 % Acetonitril, 60 % Wasser und 0,1 % Phosphorsäure als die mobile Phase verwendet.
  • Beispiel 24
  • Mono-tert-butylmalonat (1,04 g) wurde erhalten (Ausbeute: 92,4 %) in derselben Weise wie in Beispiel 23, außer dass tert-Butylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde.
  • Beispiel 25
  • Monoallylmalonat (1,04 g) wurde erhalten (Ausbeute: 87,1 %) in derselben Weise wie in Beispiel 23, außer dass Allylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde.
  • Beispiel 26
  • Mono-2-ethylhexylmalonat (1,00 g) wurde erhalten (Ausbeute: 91,7 %) in derselben Weise wie in Beispiel 23, außer dass 2-Ethylhexylcyanoacetat als Substrat verwendet wurde.
  • Beispiel 27
  • Eine Reaktion wurde in derselben Weise wie in Beispiel 23 durchgeführt, außer dass Benzylcyanoacetat als das Substrat verwendet wurde. Nach Fertigstellung der Enzymreaktion war 10 % des Benzylcyanoacetats unreagiert. Das unreagierte Benzylcyanoacetat wurde zur Entfernung mit Ethylacetat extrahiert. Nach dieser Extraktion wurden 2N HCl zu der resultierenden wässrigen Phase hinzugefügt, um den pH auf 2,0 einzustellen. Dann wurde Monobenzylmalonat, das Reaktionsprodukt, mit Ethylacetat extrahiert. Wasserfreies Natriumsulfat wurde zu der resultierenden organischen Phase zur Entwässerung hinzugefügt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Als Ergebnis wurden 0,88 g Monobenzylmalonat erhalten (Ausbeute: 80,2 %).
  • Beispiele 28–36
  • Zu einer Zellsuspension, die in derselben Weise wie in Beispiel 21 hergestellt wurde, wurde n-Propylcyanoacetat hinzugefügt, um eine Konzentration von 5–50 Gew.% zu ergeben und bei 25°C für 20 Stunden reagiert. Nach Fertigstellung der Reaktion wurde die Ausbeute durch Flüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00180001
  • Beispiel 37
  • Zu 100 ml einer Zellsuspension, die in derselben Weise wie in Beispiel 21 hergestellt wurde, wurden 5 g n-Propylcyanoacetat hinzugefügt und bei 25°C reagiert. Danach wurden weitere 20 g n-Propylcyanoacetat zu der Reaktionslösung in Portionen hinzugefügt, während die Substratkonzentration in der Lösung gemessen wurde, so dass sie 5 Gew.% nicht überstieg. Nach 30 Stunden war die Ausbeute 100 %.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, Malonsäuremonoester nützlich als Zwischenprodukte in der Synthese von verschiedenen chemischen Produkten, Medikamenten, Agrochemikalien und dergleichen mit hoher Produktivität herzustellen.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Malonsäuremonoesters, dargestellt durch die Formel (II'): HOOCCH2COOR' (II')worin R' Alkenyl, Aryl, nicht-substituiertes Aralkyl oder C3-20-Alkyl ist, umfassend das Behandeln eines Cyanessigsäureesters, dargestellt durch die Formel (I'): NCCH2COOR' (I')worin R' wie in Formel (II') definiert ist, mit einer Kultur, Zellen oder einem Produkt von behandelten Zellen, umfassend Zellen, behandelt mit Aceton oder Toluol; aufgeschlossene Zellen; einen zellfreien Extrakt, erhalten aus aufgeschlossenen Zellen; und ein unbehandeltes oder gereinigtes Enzym, aufgetrennt aus Zellen eines Mikroorganismus, der der Gattung Corynebacterium, Gordona, Brevibacterium, Nocardia, Arthrobacter, Bacillus, Escherichia, Micrococcus, Streptomyces, Aeromonas, Mycoplana, Cellulomonas, Erwinia oder Candida angehört und Nitrilaseaktivität hat, um dadurch besagten Cyanessigsäureester zu hydrolysieren.
  2. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin das durch R' dargestellte, nicht-substituierte Aralkyl Benzyl ist.
  3. Verfahren zur Herstellung eines Malonsäuremonoesters, dargestellt durch die Formel (II): HOOCCH2COOR (II)worin R Alkenyl, Aryl, nicht-substituiertes Aralkyl oder C1-20-Alkyl ist, umfassend das Behandeln eines Cyanessigsäureesters, dargestellt durch die Formel (I): NCCH2COOR (I)worin R wie in Formel (II) definiert ist, mit einer Kultur, Zellen oder einem Produkt von behandelten Zellen, umfassend Zellen, behandelt mit Aceton oder Toluol; aufgeschlossene Zellen; einen zellfreien Extrakt, erhalten aus aufgeschlossenen Zellen; und ein unbehandeltes oder gereinigtes Enzym, aufgetrennt aus Zellen eines Mikroorganismus, der der Gattung Corynebacterium oder Gordona angehört und Nitrilaseaktivität hat, um dadurch besagten Cyanessigsäureester zu hydrolysieren.
  4. Verfahren gemäss Anspruch 3, worin besagter Mikroorganismus mit Nitrilaseaktivität Corynebacterium nitrilophilus ATCC 21419 ist.
  5. Verfahren gemäss Anspruch 3, worin besagter Mikroorganismus mit Nitrilaseaktivität Gordona terrae MA-1 (FERM BP-4535) ist.
  6. Verfahren gemäss Anspruch 3, worin das durch R dargestellte, nicht-substituierte Aralkyl Benzyl ist.
  7. Verfahren zur Herstellung eines Malonsäuremonoesters, dargestellt durch die Formel (II): HOOCCH2COOR (II)worin R Alkenyl, Aryl, nicht-substituiertes Aralkyl oder C1-20-Alkyl ist, umfassend das Behandeln eines Cyanessigsäureesters, dargestellt durch die Formel (I): NCCH2COOR (I)worin R wie in Formel (II) definiert ist, mit einer Kultur, Zellen oder einem Produkt von behandelten Zellen, umfassend Zellen, behandelt mit Aceton oder Toluol; aufgeschlossene Zellen; einen zellfreien Extrakt, erhalten aus aufgeschlossenen Zellen; und ein unbehandeltes oder gereinigtes Enzym, aufgetrennt aus Zellen von Rhodococcus rhodochrous mit Nitrilaseaktivität, um dadurch besagten Cyanessigsäureester zu hydrolysieren.
  8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1, 3 oder 7, worin besagter Cyanessigsäureester kontinuierlich zu der Reaktionslösung hinzugefügt wird, während die Konzentration von besagtem Cyanessigsäureester in besagter Lösung im Bereich von 0,01 bis 10 Gew.% während der Hydrolyse gehalten wird.
  9. Verfahren gemäss Anspruch 7, worin das besagte, durch R dargestellte C1-20-Alkyl C3-20-Alkyl ist.
  10. Verfahren gemäss Anspruch 7, worin besagter Rhodococcus rhodochrous mit Nitrilaseaktivität Rhodococcus rhodochrous ATCC 33025 ist.
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