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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Fettleibigkeit
ist ein Zustand, der bei Millionen von Amerikanern vorkommt. Neuere
Statistiken zeigen, daß,
wenn Fettleibigkeit als ein 20%iger Überschuß gegenüber dem wünschenswerten Gewicht definiert
ist, 20–30%
der erwachsenen Männer
und 30–40%
der erwachsenen Frauen fettleibig sind. Selbst milde Fettleibigkeit
vergrößert das
Risiko für
vorzeitigen Tod, Diabetes, Bluthochdruck, Atherosklerose, Gallenblasenleiden und
sogar einige Formen von Krebs (Olefsky, J. M., 1994) in: Harrison's Principles of Internal
Medicine (Harrisons Prinzipien der inneren Medizin), S. 46–452). Daher
werden beständig
wirksame Verfahren zur Gewichtsverringerung gesucht.
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Obwohl
heutzutage viele verschiedene Behandlungsregimes in Gebrauch sind,
die einen kurzfristigen oder zeitweiligen Gewichtsverlust erzeugen
können,
sind die meisten mit einer schnellen Vergrößerung des Gewichts verbunden,
sobald die Behandlung beendet wird. Kalorienbeschränkung ist
das Hauptziel der meisten Behandlungsregimes zur Gewichtsverringerung.
Das Grundprinzip ist, daß,
wenn die Aufnahme von Nahrung geringer ist als der Energieverbrauch,
gespeicherte Kalorien, hauptsächlich
in der Form von Fett, verbraucht werden. Jedoch wird, sobald das
Diätregime
abgebrochen wird, das Gewicht schnell zurückgewonnen.
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Andere
Behandlungsregimes basieren auf dem Prinzip der Vergrößerung des
Stoffwechsels. Durch Vergrößerung des
Stoffwechsels werden Kalorien verbrannt, wodurch das Körpergewicht
vermindert wird. Jedoch haben diese Behandlungen oftmals Nebenwirkungen,
besonders diejenigen, die mit der Verwendung von nicht rezeptpflichtigen
und rezeptpflichtigen Arzneimittelprodukten verbunden sind. Weiterhin
führen
diese Behandlungen ebenfalls oftmals zu schnellen Gewichtvergrößerungen,
sobald die Behandlung beendet wird, wenn nicht Modifizierung des
Verhaltens, das zu der Gewichtszunahme führte, unternommen wird. In
dem Fall von Regimes mit Ernährungszusatzstoffen
ist trotz der Zugabe von geschmacksverbessernden Substanzen zu dem
Produkt schlechter Geschmack oftmals ein Problem.
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Gewichtsverringerung
ist ebenfalls unter Verwendung chirurgischer Intervention versucht
worden, wobei die Größe des Magens
verringert wird, so daß ein
Gefühl
von Magenfülle
erzeugt wird, das zu einer Abnahme des Appetits und der Nahrungsaufnahme
führt.
Ein derartiges Verfahren ist die Plazierung einer mechanischen Vorrichtung,
wie beispielsweise ein aufblasbarer Ballon, in den Magen. Jedoch
werden derartige invasive Verfahren nicht routinemäßig verwendet.
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Die
Verwendung von Kräuterpflanzenextrakten
zur Kontrolle des Gewichts ist ebenfalls beschrieben worden. Zum
Beispiel ist das Kraut Guarana (Paullinia cupana, P. sorbolis),
welches eine hohe Konzentration des Wirkstoffs Coffein enthält, in schlankmachende
Produkte eingebracht worden (Hurel, J.-P., 1993, FR 2712191-A1). Es ist anerkannt,
daß Coffein
pharmakologische Aktivität
als Stimulans des zentralen Nervensystems hat und wegen seiner Fähigkeit
zur Vergrößerung der
Stoffumsatzes ein Hauptbestandteil in vielen gewichtsverringernden
Produkten ist. Jedoch hat die Verwendung eines derartigen Produkts
allein nur eine zeitweilige Wirkung, wobei unmittelbar nach Aufhören der
Behandlung Gewichtzunahme gesehen wird. Ähnlich beschreibt Prunet (FR
2687548 A1) die Verwendung von Guarana als Ernährungszusatzstoff bei kurzfristiger
Gewichtsverringerung. Schließlich
beschreibt Pirmez (BE-A-1005963)
ein phytoaktives Gemisch, bezeichnet als Lycopodium, welches Guarana
und andere Pflanzenextrakte einschließlich Scillia maritime, Ephedra
vulgaris und Betula alba enthält,
welches eingenommen, als Creme oder Lotion aufgetragen oder injiziert werden
kann, um Gewichtsverlust zu erzeugen. Es wird vermutet, daß die Verabreichung
von Lycopodium die Magenentleerung verlangsamt, während der
Darmdurchgang und die Entleerung der Därme verbessert wird. Jedoch
werden keine klinischen Werte bereitgestellt, um diese Vermutung
zu unterstützen.
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Es
ist jetzt gefunden worden, daß eine
Kombination von ausgewählten
Kräuterextrakten,
wobei mindestens einer von den Extrakten Coffein enthält und mindestens
einer von den Extrakten die Magenentleerung steuert, imstande ist,
Gewichtsverlust zu erzeugen.
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Die
vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Kombination von
ausgewählten
Kräuterextrakten
für die
Anfertigung eines Medikaments für
die Erzeugung von Gewichtsverlust bei einem Patienten bereit, gekennzeichnet
durch mindestens einen Kräuterextrakt,
welcher die Magenentleerung hemmt, und mindestens einen Kräuterextrakt,
welcher den Stoffumsatz bei einem Patienten vergrößert.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
periodische Austragung von Nahrung aus dem Magen in den Dünndarm,
auch als Magenentleerung bezeichnet, wird durch Zusammenziehen der
Muskeln in der Wand des Magens verursacht. Diese Muskeln sind durch
die kranialen Vagusnerven mit Nerven versehen, welche das Zusammenziehen
der Magenmuskeln stimulieren und erlauben, daß der Schließmuskel
zwischen dem Magen und dem Zwölffingerdarm
geöffnet
wird. Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend
eine Kombination von ausgewählten
Kräuterextrakten,
wobei mindestens einer von den Kräuterextrakten die Magenentleerung
hemmt. Weil die Nährstoffaufnahme
durch die Schleimhautauskleidung des Magens außerordentlich gering ist, hat
die verlängerte
Aufenthaltszeit von Nahrung im Magen, die aus diesen Zusammensetzungen
resultiert, keinerlei wahrnehmbare Wirkung auf die letztendliche
Aufnahme von Nährstoffen.
Jedoch resultiert die Hemmung der Magenentleerung in einem verminderten
Appetit, wodurch die Nahrungsaufnahme vermindert wird. Die Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung umfassen weiterhin mindestens einen Kräuterextrakt,
der imstande ist, den Stoffumsatz durch die Anwesenheit signifikanter
Konzentrationen von Coffein zu modifizieren. Vergrößerung des
Stoffumsatzes eines Patienten, während
die Magenentleerung bei dem Patienten durch Verabreichen einer Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung gehemmt wird, führt zu Gewichtsverlust. Wirkstoffe,
die aus den Pflanzen extrahiert sind, werden als natürlicher
Ernährungszusatzstoff
in einer derartigen Weise verwendet, daß die Aufnahme von Nährstoffen
durch Verzögerung
der Magenentleerung gesteuert wird. Gleichzeitig werden Pflanzenextrakte
eingebracht, von welchen bekannt ist, daß sie Gewichtsverlust durch
Vergrößerung des
Stoffwechsels fördern.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung stellt so eine Kombination
von ausgewählten
Kräuterextrakten
bereit, von welcher in klinischen Untersuchungen gezeigt worden
ist, daß sie
bei der Erzeugung von Gewichtsverlust wirksam ist.
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Zu
Kräuterpflanzenextrakten,
die bewertet worden sind und von denen gefunden worden ist, daß sie für die Auswahl
und Einbringung in eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
zum Erreichen eines kontrollierten und dauerhaften Gewichtsverlusts
geeignet sind, gehören
Bucco (Barosma betulina, B. crenulata, B. serratifolia), Eisenkraut
(Verbena officinales, V. jamaicensis, V. lappulacae, V. hesitate,
V. urticifolia, V. sinuata), Damiana (Turnera diffusa var. aphrodisiaca,
T. opifera, T. ulmifoliei), Guarana (Paullinia cupana, P. sorbalis),
Mate (Ilex paraguarensis, I. vomitora, I. dahoon), Kola (Cola nitida,
C. vera) und Ginseng (Panax ginseng, P. quinquefolius L.). Die Wirkstoffe
von jedem Kraut sind in Tabelle 1 aufgeführt.
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Wie
für den
Fachmann offensichtlich ist, können
andere Kräuterextrakte
mit diesen Wirkstoffen ebenfalls für die Verwendung in einer Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden. Kräuterextrakte
zur Kombination in eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
werden in Übereinstimmung mit
Verfahren erhalten, die bekannt und für den Fachmann Routine sind.
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Eine
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, umfassend eine Kombination
von ausgewählten Kräuterextrakten,
wurde in einem klinischen kontrollierten Doppelblindversuch an Patienten
verabreicht. Die getestete Kombination schloß Guarana, Damiana und Mate
ein. Guarana ist eine teigartige Masse aus den Samen von Paullinia
sorbolis, welche in Brasilien und Venezuela wächst. Es enthält 3–6% Coffein,
5–8,5% Tannin,
7,8% Harze, 2–3%
Fett, 0,06% Saponin, 5–6%
Stärke
und 1,5% Färbemittel.
Mate ist ein Extrakt aus Ilex paraguensis, welcher in Brasilien,
Argentinien und Paraguay wächst.
Es enthält
1–1,5%
Coffein, 4–10% Tannin
sowie 3% Harze und Fett. Damiana wird aus den Blättern der Pflanze Turnera diffusa
var. aphrodisiaca aus Kalifornien, Mexiko und Brasilien und Bolivien
erhalten und enthält
etherische Öle,
Harze und Tannin. Diese Extrakte wurden als Pulver erhalten. Die
Komponenten wurden gemischt und als Kapseln zubereitet. Jede Kapsel
enthielt 95 mg Guarana-, 112 mg Mate- und 36 mg Damiana-Extrakt.
Die Versuchspersonen für
die Studie waren 20 ansonsten gesunde Versuchspersonen, die über leicht
bis mäßiges Übergewicht
mit einem Body Mass Index zwischen 25 und 30 kg/m2 klagten.
Keine von den Versuchspersonen nahm zu der Zeit der Studie irgendein
Arzneimittel oder einen Nahrungsmittelzusatz. Alle wurden auf das
Protokoll eingewiesen und gaben die Zustimmung zu dem Versuch.
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In
diesem Placebo-kontrollierten Doppelblindversuch wurden die Versuchspersonen
in zwei Gruppen A und B zufällig
zugeordnet. Gruppe A wurde mit Testkapseln und Gruppe B mit Placebo
(Kapseln mit Wasserhaut, die Lactose enthielten) für 20 Tage
versorgt. Die Teilnehmer nahmen drei Mahlzeiten am Tag ein und wurden
angeleitet, 10–15
Minuten vor jeder Mahlzeit 2 Kapseln mit einem großem Glas
Wasser (250 ml) einzunehmen. Unter Verwendung einer Stoppuhr zeichnete
jede Versuchsperson dann die Zeit auf, die bis zur Empfindung von
Magenfülle
verstrich. Die Versuchspersonen wurden außerdem aufgefordert, irgendwelche Nebenwirkungen
zu notieren. Drei Tage nach dem Ende des ersten 20-Tage-Versuchs
wurde die Verfahrensweise wiederholt, wobei die Testkapseln jetzt
den Versuchspersonen der Gruppe B und die Placebokapseln den Versuchspersonen
der Gruppe A gegeben wurden. Alle Versuchspersonen schlossen den
Test ab.
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Die
Versuchspersonen in Gruppe B, die die Placebokapseln in dem ersten
Zeitraum erhielten, gaben eine durchschnittliche Zeit für die Empfindung
von Fülle
von 60 Minuten (Bereich 55–65
Minuten) an. In dem zweiten Zeitraum, wenn das Testkombinationsprodukt
genommen wurde, war die durchschnittliche Zeit für die Empfindung von Fülle in dieser
selben Gruppe 36 Minuten (Bereich 33–41 Minuten). Diese durchschnittlichen Werte
waren statistisch unterschiedlich (p < 0,01). Daher zeigte die Studie, daß die Behandlung
mit der Kräuterextraktkombination
in der Zeit bis zur Empfindung von Fülle statistisch signifikante
Abnahmen erzeugte.
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Die
Geschwindigkeit der Magenentleerung wurde durch Szintigraphie bewertet.
Drei freiwillige männliche
Versuchspersonen ohne gastrointestinale Krankheit oder Einnahme
von medizinischen Arzneimitteln nahmen an der Studie teil. Ihnen
wurde eine Mahlzeit, bestehend aus 18 g Erbsen, 100 g getrockneten
Kartoffeln und 200 ml Wasser, gegeben, die 16–20 Mbc 113 Indium-DPTA enthielt.
Die Versuchspersonen fasteten vor dem Test, und die Mahlzeit wurde
in fünf
Minuten verzehrt. Der Test wurde mit den Versuchspersonen in einer
halbaufrechten Position mit einer davor plazierten gamma-Kamera
durchgeführt.
Der zeitliche Verlauf der Radioaktivität im Magen wurde über 90 Minuten
durch Messen der Radioaktivität
in einem geeigneten interessierenden Bereich jede Minute bestimmt.
Der Test wurde wiederholt, nachdem jede Versuchsperson drei Kapseln
der Arzneimittelkombination dreimal täglich eingenommen hatte und
wobei die drei Kapseln mit dem Essen gemischt worden waren. Die
Ergebnisse zeigten, daß die
Geschwindigkeit der Magenentleerung bei den drei Versuchspersonen
nach Einnahme des Kräuterextraktkombinationsprodukts
signifikant vermindert war. Die Halbierungszeiten der Magenentleerung
waren 49, 31 und 32 Minuten nach Einnahme des Testprodukts bzw.
61, 50 und 49 Minuten nach Einnahme des Placebo.
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Ultraschalluntersuchung
des Magens wurde unter Verwendung eines 3,5-MHz-Meßwertwandlers
mit gekrümmter
Anordnung und einer Standardeinheit Aloka 630 ebenfalls angewendet,
wobei eine Modifizierung der Techniken von Holt et al. (Holt, S.,
et al., 1980, Gut 1: 597–601)
und Bateman und Whittingham (Bateman, D. N., und T. A. Whittingham,
1982, Gut 23: 524–527)
angewendet wurde. Kontinuierliche Aufnahmen wurden durchgeführt, wobei
der Meßwertwandler
zwischen zwei alternativen Projektionen umgeschaltet wurde, ein Blick
schräg
aufwärts,
wobei der Meßwertwandler
unter der linken Krümmung
positioniert war, was erlaubte, daß Magenfundus, -corpus und
-antrum inspiziert werden, oder ein quergerichteter Blick über das
Epigastrium mit einer Richtung leicht aufwärts, wobei das Antrum pylorus
und der Duodenalbulbus betrachtet werden. Alle Untersuchungen wurden
auf Videoband aufgezeichnet, und es wurden noch alle fünf Minuten
Bilder aufgenommen. Diese Technik wurde in einer weiteren Doppelblind-Crossover-Studie
an 7 gesunden normalen Freiwilligen ohne eine Geschichte von gastrointestinalen
Erkrankungen verwendet. Jeder Freiwillige hatte 2 bis 8 Untersuchungen
mit den Testkapseln oder Placebokapseln (Lactose), gefolgt von 20
ml Apfelsaft und 15 Minuten später
mit 400 ml Apfelsaft. Die Projektionen ergaben eine klare visuelle
Abschätzung
des Volumens des Magens. Die Zeit der Magenentleerung (gastric emptying
time = GET) war als die Zeit definiert, die zwischen Einnahme der
400 ml Apfelsaft und der Zeit, wenn der Fundus und der Corpus des
Magens vollständig leer
waren, verstrich. Das Ergebnisse wurden unmittelbar notiert und
durch Abspielen der Videobänder
kontrolliert. Nach Beendigung der Studie wurden die Codes aufgebrochen
und die GET-Werte wurden durch einen unabhängigen Analytiker verglichen.
Die Ergebnisse zeigten, daß es
eine beträchtliche
Variation unter den Versuchspersonen und bei der selben Versuchsperson
gab. Jedoch war mit der Verabreichung des Kräuterextraktkombinationsprodukts
sogar mit dieser Variabilität
eine verzögernde
Wirkung auf die Magenentleerung verbunden, eine Wirkung, die bei
allen sieben Versuchspersonen offensichtlich war und in Tabelle
2 angegeben ist.
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Die
Auswirkung von 10 Tagen Behandlung mit der Testverbindung und dem
Placebo auf das Körpergewicht
wurde in einer Doppelblindpilotstudie von 44 gesunden Versuchspersonen
aufgezeichnet und wurde ebenfalls bestimmt. Keine von den Versuchspersonen
nahm irgendwelche Arzneimittel und keine war auf einer speziellen
Diät. Die
Patienten wurden angeleitet, drei Kapseln (Testverbindungen oder
Placebo) mit einem großen
Glas Wasser 15 Minuten vor den Hauptmahlzeiten einzunehmen und auch
darauf zu achten, ihre normalen Eßgewohnheiten nicht zu ändern. Sie
wurden ebenfalls aufgefordert, Nebenwirkungen zu notieren. Die Versuchspersonen
wurden vor und nach dem Zeitraum von 10 Tagen gewogen. Zweiundzwanzig
Patienten mit einem BMI-Bereich 25,1 bis 29,5 nahmen die Testkapseln
ein und 22 Patienten mit einem BMI von 24,9 bis 29,0 erhielten das
Placebo. Die Ergebnisse zeigten, daß es von den 22 Versuchspersonen,
die das Placebo erhielten, eine mittlere Verminderung des Körpergewichts
von 0,3 kg (SEM = 0,03) gab, während
es bei den 22 Versuchspersonen, die das Kräuterextraktprodukt erhielten,
eine mittlere Abnahme von 0,8 kg (SEM = 0,05) gab.
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Die
Auswirkung von 45 Tagen Behandlung mit der Kräuterkombination und dem Placebo
auf das Körpergewicht
wurde ebenfalls in einer Doppelblind-Crossover-Studie von 47 zufällig angeordneten
Patienten untersucht. Diese Versuchspersonen waren gesund, aber übergewichtig
(BMI-Bereich von 25,8 bis 30,4). Sie nahmen vor oder während der
Studie keinerlei medizinisches Arzneimittel oder Diät. Alle
47 waren zwischen dem Alter von 20 und 60 Jahren und gaben das volle
Einverständnis.
In der Studie erhielten die 24 Versuchspersonen in Gruppe A die
Testkapseln in dem ersten Zeitraum. Diese Gruppe zeigte während der
Einnahme des Kräuterextraktprodukts
eine mittlere Abnahme im Körpergewicht
von 5,1 kg (SEM = 0,5). Im Gegensatz dazu hatte die Placebo-Gruppe
in dem ersten Zeitraum eine mittlere Abnahme im Körpergewicht
von nur 0,5 kg (SEM = 0,08).
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Eine
Aufzeichnung der Aufrechterhaltung des Gewichts über 12 Monate nach einem anfänglichen
Gewichtsverlust wurde gemacht, um die langfristige Wirksamkeit der
Behandlung zu beurteilen. Zweiundzwanzig von den Versuchspersonen
aus den vorstehenden verschiedenartigen Studien, die durchschnittlich
3,6 kg verloren hatten, wurden eingeladen teilzunehmen. Jede Versuchsperson
erhielt jeden Monat, wenn sie zur Gewichtsmessung in das Studienzentrum
zurückkehrte,
eine Monatsversorgung des Testarzneimittels.
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In
keinem der klinischen Tests wurden Nebenwirkungen notiert. Die Ergebnisse
dieser Experimente demonstrieren die Wirksamkeit der Kräuterextraktkombination
zur Gewichtsverringerung bei Menschen.
