DE69813496T2 - Zyklodextrin-Zusammensetzung enthaltend ein Avermectin- oder ein Milbemycin-Derivat - Google Patents

Zyklodextrin-Zusammensetzung enthaltend ein Avermectin- oder ein Milbemycin-Derivat

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere Zusammensetzungen mit anthelmintischer Aktivität mit breitem Spektrum und deren Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin.
  • Die Verwendung von Cyclodextrinen als komplexierenden Mitteln für aktive Substanzen ist bekannt und wurde z. B. bereits in US-A 4,727,064 von Pitha (amorphes Arzneimittel/Cyclodextrinkomplexe), EP-A-0 149 197 von Janssen (Einschlusskomplexe von Arzneimitteln mit b-Cyclodextrinether oder Ester) und EP-A 0 392 608 von Procter & Gamble (feste Verbraucherproduktzusammensetzungen, die kleinteilige Cyclodextrinkomplexe enthalten) beschrieben.
  • Es wurde nun gefunden, das Cyclodextrine nützlich sind, um bestimmte anthelmintische Verbindungen zu stabilisieren.
  • Die Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung mit mindestens einer anthelmintisch aktiven Verbindung, die ein Avermectin oder Milbemycin ist, in Form eines Komplexes mit mindestens einem Cyclodextrin. Es wird angenommen, das die Avermectine und Milbemycine Einschlusskomplexe mit den Cyclodextrinen bilden und solche Einschlusskomplexe bilden daher einen speziellen Aspekt der Erfindung.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch", wenn er hier verwendet wird, schließt den Ausdruck "tiermedizinisch" ein.
  • Geeignete Avermectine und Milbemycine zur Verwendung zur Durchführung der vorliegenden Erfindung schließen im Handel erhältliche Verbindungen, wie Milbemycin, Ivermectin, Doramectin, Moxidectin, Nemadectin und Abamectin ein. Weitere geeignete Verbindungen haben die Teilformel (i)
  • worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder Iminogruppe, wie eine gegebenenfalls O-substituierte Oxyimino-, gegebenenfalls N-substitituierte Hydrazon-, oder gegebenenfalls N-substituierte Semicarbazongruppe ist und R² bis R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder ein organischer Rest sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (i) sind Verbindungen der Formel (I)
  • worin R¹ bis R&sup5; wie oben definiert sind, R&sup6; Wasserstoff oder ein gegebenenfalls geschützter Hydroxyrest ist; R&sup7; ein Alkoxyrest, ein gegebenenfalls geschützter Hydroxyrest, Oxorest oder gegebenenfalls O-substituierter Oxyiminorest ist und R&sup8; Wasserstoff, ein gegebenenfalls geschützter Hydroxyrest oder eine 4'-(a-L-Oleandrosyl)-a-L-Oleandrosyloxy- oder a-L- Oleandrosyloxygruppe ist, worin die endständige Hydroxygruppe gegebenenfalls geschützt ist.
  • Verbindungen der Formel (I) und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in EP-A 0 259 779, EP-A 0 293 549, EP-A 0 307 225, GB-A 2 192 630, EP-A 0 260 536, EP-A 0 260 537, EP-A 0 307 220 und EP-A 0 421 568 beschrieben.
  • Bevorzugt ist die Erfindung der Formel (I) eine Verbindung gemäß EP-A 0 421 568, genauer eine Verbindung, worin R¹ ein O-substituierter Oxyiminorest ist, R² bis R&sup4; Wasserstoff sind. R&sup5; ein organischer Rest ist, R&sup6; und R&sup8; Wasserstoff sind und R&sup7; ein Hydroxyrest ist.
  • Geeignete Avermectine sind solche von EP-A 0 677 054, insbesondere 5-Oxyimino-22,23-dihydro-25-cyclohexylavermectin-Blmonosaccharid (Beispiel 5).
  • Geeignete Schutzgruppen für Hydroxyreste schließen TBDMS (t- Butyldimethylsilyl) und Acyl (Alkanoyloxy) ein. Weitere geeignete Schutzgruppen werden z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Greene, Wiley-Interscience 1981, Kapitel 2, 10-86.
  • Wenn einer der Reste R² bis R&sup5; ein organischer Rest ist, kann er vorteilhafterweise ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, Mono-, Bi- und Tricycloalkyl-, Mono-, Bi- und Tricycloalkenyl- und Aralkylresten.
  • Alkylrest, wie er hier verwendet wird, schließt geradkettige und verzweigte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-, genauer C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-, insbesondere C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylreste ein und Alkenyl- und Alkinylreste schließen gerad kettige und verzweigte C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-, genauer C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-, insbesondere C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- und Alkinylreste ein.
  • Wenn einer der Reste R² bis R&sup5; einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylanteil auf weist, kann dieser Anteil gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Oxo-, Halogen-, Trifluormethyl- und gegebenenfalls substituierten Aminoresten.
  • Wenn der Ausdruck "Alryrest" hier verwendet wird, schließt er Phenyl- und Naphtylreste ein, die gegebenenfalls mit bis zu 5, bevorzugt bis zu 3 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl -, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, mit Halogen substituierten (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppen.
  • Der Ausdruck "Heterocyclylrest" schließt gesättigte, ungesättigte und aromatische einzelne oder kondensierte Ringe mit bis zu vier Heteroatomen im Ring ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ein, die gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Halogen- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl-, Aryl- oder Oxogruppen substituiert sind.
  • Geeigneterweise enthält der heterocyclische Ring 4 bis 7 Ringatome, bevorzugt 5 bis 6 Atome.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Besonders geeignete Substituenten für eine Amino- oder Iminogruppe, wie eine Oxim-, Hydrazon- oder Semicarbazongruppe schließen ein oder mehrere organische Reste ein, wie oben für R² bis R&sup5; definiert, z. B. die Substituenten, die aufgeführt sind in EP-A 0 288 205, EP-A 0 259 779, EP-A 0 260 537, EP-A 0 260 536, GB-A 2 192 630, EP-A 0 307 225 und EP-A 0 421 568.
  • Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass eine N- substituierte Iminogruppe, wie ein Oxim, entweder als E- oder Z-Isomer vorliegen kann oder als Mischung von E- und Z- Isomeren und dass ein E- oder Z-Isomer in das andere Isomer oder eine Mischung von Isomeren umgewandelt werden kann mit Standardtechniken, wie einer Säurebehandlung.
  • Der Ausdruck Mono-, Bi- und Tricycloalkylrest, wie er hier verwendet wird, schließt C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;, insbesondere C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-, speziell C&sub4;&submin;&sub8;-Gruppen ein und ein Mono-, Bi- und Tricycloalkenylrest schließt C&sub4;&submin;&sub2;&sub0;-, insbesondere C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;- speziell C&sub5;&submin;&sub8;-Gruppen ein. Wenn einer der Reste R² bis R&sup5; einen Mono-, Bi- oder Tricycloalkylanteil oder Mono-, Bi- oder Tricycloalkenylanteil aufweist, kann dieser Anteil substituiert sein, wie oben für Alkyl-, Akenyl- und Alkinylreste ausgeführt und/oder mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methylen und Alkyl. Bicyclische und tricyclische Gruppen können fusioniert oder verbrückt sein und sind bevorzugt über ein Kohlenstoffatom gebunden, das beiden Ringen gemeinsam ist.
  • Jeweils zwei der Reste R² bis R&sup5; können zusammen mit dem Kohlenstoffatom/den Kohlenstoffatomen, an das/die sie gebunden sind genommen werden, um eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Heterocyclylgruppe zu bilden, die gegebenenfalls, wie oben ausgeführt, substituiert sein kann.
  • Cyclodextrine zur Verwendung für die Durchführung der vorliegenden Erfindung schließen substituierte und unsubstituierte Cyclodextrine mit sechs bis zwölf Glucoseeinheiten ein, wie a-, b- und g-Cyclodextrine, deren Derivate und Mischungen da von. Derivate schließen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- und Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylether, wie Methyl-b-cyclodextrin, Hydroxyethyl-b- cyclodextrin und Hydroxypropyl-b-cyclodextrin, ebenso wie Polymere und Copolymere, wie b-Cyclodextrin/Epichlorhydrincopolymere ein. Substituierte Cyclodextrine können verschiedene Substitutionsgrade aufweisen und können amorph oder kristallin sein. Unsubstituierte Cyclodextrine sind gewöhnlich kristallin.
  • Cyclodextrine werden inter alia in US-A 3,426,011, US-A 3,453,257, US-A 3,459,731, US-A 3,553,191, US-A 3,565,887, US-A 4,535,152, US-A 4,616,008, US-A 4,638,058, US-A 4,746,734 und US-A 4,678,598 beschrieben. Cyclodextrine und Mischungen von Cyclodextrinen sind im Handel erhältlich u. a. von Amaizo, Hammond, Indiana, USA; Roquette Corporation, Gurnee, Illinois, USA; Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd., Budapest, Ungarn; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA; Wacker Chemie, Deutschland und Ensuiko Sugar Refining Company, Yokohama, Japan.
  • Gemäß einem Aspekt ist das für die vorliegende Erfindung verwendetet Cyclodextrin ein kristallines Cyclodextrin, wie b- Cyclodextrin oder ein reines substituiertes Cyclodextrin, wie Dimethyl-b-cyclodextrin, das im Handel erhältlich ist.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung wird verwendet zur Behandlung von Helminthiasis des menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körpers und insbesondere zur Behandlung von Nematoden-Befall bei Haus- und Nutztieren.
  • Somit liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer anthelmintisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Helminthiasis, insbesondere von Nematoden- Befall bei Haustieren.
  • Somit liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie vorher definiert (im Folgenden als "die Zusammensetzung" bezeichnet) zur Verwendung zur Behandlung des menschlichen oder nichtmenschlichen tierischen Körpers, insbesondere zur Behandlung von Helminthiasis und insbesondere zur Behandlung von Nematoden-Befall bei Haustieren, insbesondere Hunden und Katzen. Spezieller Nematoden-Befall für die Behandlung schließt Trichuris, Toxascaris und Ancylostoma ein.
  • Geeigneterweise kann die Zusammensetzung eine geformte Zusammensetzung umfassen, wie einen Bolus, eine Tablette oder Kapsel oder kann direkt mit dem Tierfutter vermischt werden. Gegebenenfalls enthält die Zusammensetzung ein oder mehrere Gleitmittel, Dispergiermittel, Bindemittel, Füllstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe und dgl. Bevorzugt ist die Zusammensetzung eine Tablette, die durch Zufügung eines Nahrungsextraktes, wie entwässerter Leber oder Fischmehl genießbarer gemacht wurde.
  • Die Zusammensetzung kann auch dem Tierfutter zugegeben werden. Es ist vorteilhaft, diese Tierfutterzusammensetzungen mit einer Mehrfachdosis des anthelmintischen Arzneimittels zu formulieren, so dass das Tier eine geeignete Menge der Zusammensetzung zusammen mit seiner Nahrung aufnimmt. Es ist auch vorteilhaft, die Zusammensetzung als Vormischung zur Zugabe zu Futter anzubieten.
  • Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls zusätzlich weitere aktive Inhaltsstoffe, wie weitere anthelmintische Verbindungen, insbesondere mindestens eine Verbindung mit Aktivität gegen den Bandwurm, Taenia taeniaeformis und Dipylidium caninum enthalten. Solche Verbindungen schließen Verbindungen der Formel (II)
  • ein, worin R ein gegebenenfalls substituierter Phenyl-; C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl-; C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann; 5- oder 6-gliedriger Heterocyclylrest oder gegebenenfalls substituierter Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest ist, jeder der Reste Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, Sauerstoff oder Schwefel ist und X eine Bindung, -CH&sub2;- oder Sauerstoff ist.
  • Verbindungen der Formel (II), worin X -CH&sub2;- oder Sauerstoff ist und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in EP-A 0 134 984 und EP-A 0 187 012 beschrieben. Eine beispielhafte Verbindung ist Epsiprantel (2-(Cyclohexylcarbonyl)-4-oxo- 1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,1-a][2]benzazepin).
  • Verbindungen der Formel (II), worin X eine Bindung ist und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in DE-A 1 795 728, DE-A 24 41 261, DE-A 23 62 539 und von Andrews et al in Medicinal Research Reviews (John Wiley & Sons, Inc.) Band 3, Nr. 2, 147-200 (1983) beschrieben. Eine beispielhafte Verbindung ist Praziquantel (2-Cyclohexylcarbonyl[1,2,3,6,7,11b]hexahydro- 4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin-4-on).
  • Verbindungen der Formel (II) haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das mit einem Stern in Formel (II) gezeigt ist, und können daher in Form von mindestens zwei Stereoisomeren vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Isomeren der Verbindungen der Formel II, ob sie rein sind oder mit anderen Isomeren in irgendeinem Anteil vermischt sind.
  • Wenn R ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, kann er mit einem oder mehreren Resten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Halogen-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino- und Hydroxyresten.
  • Wenn R eine Heterocyclylgruppe ist, kann es eine 5- oder 6- gliedrige gesättigte oder ungesättigte Gruppe sein, die bis zu drei Heteroatome enthält ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Es ist davon auszugehen, dass ungesättigte Heterocyclylgruppen geeigneterweise aromatische Heterocyclylgruppen einschließen.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Eine bevorzugte Gruppe R ist eine Cyclohexylgruppe.
  • Verbindungen der Formel (I) haben anthelmintische Aktivität insbesondere gegen den Bandwurm, wie Taenia taeniaeformis und Dipylidium caninum.
  • Geeigneterweise enthält die Zusammensetzung ausreichend Material, um eine Dosis von 0,001 bis 100 mg Avermectin- oder Milbemycin-Verbindung(en) pro kg Tierkörpergewicht pro Dosis bereitzustellen, geeigneter 0,01 bis 10 mg/kg pro Dosis. Geeigneterweise liegt das Verhältnis von Avermectin/Milbemycin(en) : Cyclodextrin (en) im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10, bevorzugt etwa 1 : 4, G/G. Die Zusammensetzung kann weiterhin ausreichend Material enthalten, um eine Dosis von 0,01 bis 250 mg einer Verbindung der Formel (II) pro kg Tierkörpergewicht pro Dosis zu liefern.
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ermöglichen, dass die Stabilität der Avermectin/Milbemycin-Verbindung verbessert wird, sogar in Gegenwart von bestimmten Hilfsstoffen, wie Nährstoffen oder Lebensmittelextrakten, die ansonsten den Abbau von Avermectin/Milbemycin verursachen könnten.
  • In einem Aspekt wird die Zusammensetzung auf solche Weise formuliert, dass die Freisetzung der aktiven Avermectin/Milbemycin-Verbindung in vivo verzögert wird. Die Freisetzung der aktiven Verbindung kann verzögert werden durch Einarbeitung eines Polymers, insbesondere eines Cellulosederivats, wie Ethylcellulose, oder eines synthetischen Polymers, wie Eudragit, das ein gemischtes Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat ist und ein mittleres Molekulargewicht von etwa 135.000 hat. "Eudragit" ist ein Markenzeichen von Röhm Pharma GmbH.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung, wobei das Verfahren umfasst, dass eine Mischung aus mindestens einem Avermectin oder Milbemycin, mindestens einem Cyclodextrin und gegebenenfalls einem Losungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln hergestellt wird und dann das Lösungsmittel oder die Mischung von Lösungsmitteln, falls vorhanden, entfernt wird, z. B. durch Gefriertrocknen, Sprühtrocknen, Filtration und/oder Verdampfen. Der so gebildete Komplex wird dann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, wie oben definiert, vermischt und/oder zu einem Bolus, einer Tablette oder Kapsel geformt.
  • Geeignete Lösungsmittel-freie Methoden gemäß der vorliegenden Erfindung schließen Vermahlen und Kneten ein.
  • Geeignete Lösungsmittel schließen polare Lösungsmittel, wie Methanol ein. Die Herstellung der Mischung wird in geeigneter Weise z. B. bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das Verdamp fen des Lösungsmittels kann bei vermindertem Druck erfolgen, z. B. bei etwa 60ºC.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Beispiel 1 Methyl-b-cyclodextrin/Milbemycinkomplex
  • Methyl-b-cyclodextrin (statistisch methyliert) und Milbemycin (die Verbindung von Beispiel 6 von EP-A 0 421 568, Mischung von E- und Z-Isomeren) wurden in dem Verhältnis 4 : 1 eingewogen. Jedes wurde in 20 ml Methanol gelöst und die zwei Lösungen in einem 100 ml Rundkolben vereinigt. Das Methanol wurde dann bei vermindertem Druck bei 60ºC unter konstanter Rotation an einem Buchi Rotavapor entfernt. Das erhaltene Material wurde aus dem Kolben entnommen und in ein 100 ml Becherglas überführt und weitere 30 Minuten bei 60ºC im Vakuum gelassen, um jegliche Restspuren von Methanol zu entfernen. Das Material wurde dann mit einem Mörser und Pistill vermahlen, um ein feines Pulver zu erhalten.
  • Das komplexierte Milbemycin, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde mit dem unkomplexierten Milbemycin im Hinblick auf die Abbaurate verglichen. Eine Vorhersage der Lebensdauer wurde erhalten unter Verwendung der Arrhenius-Methode. Die Ergebnisse sind unten angegeben: Unkomplexiertes Milbemycin
  • *Vorhersage der Lebensdauer: 30 Wochen (6-153)[ > 99,9% Signifikanz] Komplex von Beispiel 1
  • *Vorhersage der Lebensdauer: nicht möglich: keine wesentliche Zersetzung bei 25ºC
  • *Lebensdauer entspricht der Periode, die erforderlich ist für einen Verlust von 10% Wirksamkeit bei 25ºC.
    • Beispiel 2 β-Cyclodextrin/Milbemycinkomplex
  • 7 g Milbemycin wurden eingewogen und in einen Keramikmörser überführt, in den 63 g β-Cyclodextrin eingewogen wurden und zugegeben wurden. Die zwei Pulver wurden dann mit einem Spatel vermischt, bis sie einigermaßen homogen waren und dann mit einem Pistill mindestens 45 Minuten lang vermahlen. Das erhaltene Produkt ist ein Komplex von Milbemycin und β- Cyclodextrin.
    • Beispiel 3 β-Cyclodextrin/Milbemycinkomplex
  • 7 g Milbemycin wurden eingwogen und in ein 1000 ml Stahlgefäß überführt, in das 63 g β-Cyclodextrin eingewogen und zugegeben wurden. Zu dem Gefäß wurden ausreichend Stahlkugellager zugegeben, um eine ausreichende Vermahlung sicherzustellen.
  • Das Gefäß wurde dann verschlossen und mit konstanter Geschwindigkeit (ca. 30 Upm) 1 Stunde lang gedreht. Das Gefäß wird dann geöffnet und das Material entnommen. Das Produkt ist ein Komplex aus Milbemycin und β-Cyclodextrin. Beispiel 4 Verzehrbare Tierfuttertabletten
    • Tierfutterkörnchen
  • 1) Alle Materialien werden eingewogen
  • 2) Texapon wird in deionisiertem Wasser gelöst, was eine Lösung mit 2,5% G/V ergibt.
  • 3) Alle anderen Materialien werden durch ein 2 mm Sieb in eine Planetenmischerschale gesiebt.
  • 4) Die Materialien werden in dem Planetenmischer gemischt, bis sie homogen sind.
  • 5) Das Material wird mit Texapon-Lösung und weiter mit deionisiertem Wasser granuliert, bis ein Granulat mit der richtigen Konsistenz erhalten wird.
  • 6) Die Kügelchen werden bei 60ºC getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 5% ist (Karl Fischer).
  • 7) Die Körnchen werden gewogen und die Menge an zusätzlichen körnigen Materialien, die notwendig ist, berechnet.
    • Kompressionsmischung
  • 1) Die Tierfutterkörnchen und alles zusätzliche körnige Material wird eingewogen.
  • 2) Alles zusätzliche körnige Material wird durch 500 um Sieb gesiebt.
  • 3) Das zusätzliche körnige Material und die Tierfutterkörnchen werden in einem Planetenmischer gemischt, bis sie homogen sind.
  • 4) Die Kompression wird durchgeführt. Beispiel 5 Verzehrbare Tierfuttertabletten
  • Methode: wie bei Beispiel 4

Claims (18)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit mindestens einer anthelmintisch aktiven Verbindung, die ein Avermectin oder Milbemycin ist in Form eines Komplexes mit mindestens einem Cyclodextrin.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Avermectin oder Milbemycin Milbemycin, Ivermectin, Doramectin, Moxidectin, Nemadectin, Abamectin oder eine Verbindung der Teilformel (i)
ist, worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder Iminogruppe ist, z. B. eine gegebenenfalls O-substituierte Oxyimino-, gegebenenfalls N-substituierte Hydrazon- oder gegebenenfalls N-substituierte Semicarbazongruppe, und R² bis R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder ein organischer Rest sind.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die Verbindungen der Formel (i) Verbindungen der Formel (I)
sind, worin R¹ bis R&sup5; wie in Anspruch 2 definiert sind, R&sup6; Wasserstoff oder ein gegebenenfalls geschützter Hydroxyrest ist; R&sup7; ein Alkoxy-, gegebenenfalls geschützter Hydroxy-, Oxo- oder gegebenenfalls O-substituierter Oxyiminorest ist und R&sup8; Wasserstoff, ein gegebenenfalls geschützter Hydroxyrest oder eine 4'-(a-L- Oleandrosyl)-a-L-oleandrosyloxy- oder a-L-Oleandrosyloxygruppe ist, bei der die endständige Hydroxygruppe gegebenenfalls geschützt ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin R¹ eine O-substituierte Oxyiminogruppe ist, R² bis R&sup4; Wasserstoff sind, R&sup5; ein organischer Rest ist, R&sup6; und R&sup8; Wasserstoff sind und R&sup7; ein Hydroxyrest ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die Schutzgruppe für Hydroxy eine t-Butyldimethylsilyl- oder Acyl(alkanoyloxy)-Gruppe ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, worin dann, wenn einer der Reste R² bis R&sup5; ein organischer Rest ist, dieser ein C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl-, C&sub2;- C&sub2;&sub0;-Alkinyl-, Aryl-, Heterocyclyl-, C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Mono-, Bi- und Tricycloalkyl-, C&sub4;-C&sub2;&sub0;-Mono-, Bi- und Tricycloalkenyl- oder Aralkylrest ist, wobei der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylanteil gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Oxo-, Halogen-, Trifluormethyl- und gegebenenfalls substituierten Aminoresten und wobei (a) der Ausdruck "Arylrest" einen Phenyl- und Naphthylrest bedeutet, die gegebenenfalls mit bis zu 5 Gruppen substituiert sind ausgewählt aus Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, mit Halogen substituierten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, C&sub1;- C&sub6;-Alkylcarbonyloxy- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonylresten und (b) der Ausdruck "Heterocyclylrest" gesättigte, ungesättigte oder aromatische einzelne oder kondensierte Ringe mit bis zu 4 Heteroatomen im Ring ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bedeutet, die gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Carboxy-, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-, Aryl- oder Oxogruppen substituiert sind.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die anthelmintisch aktive Verbindung 5-Oximino-22,23-dihydro-25- cyclohexylavermectin-B1-monosaccharid ist.
8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Cyclodextrin a-, b- oder g-Cyclodextrin oder ein Derivat oder eine Mischung davon ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Derivat ein Methyl-b-cyclodextrin, Hydroxyethyl-b-cyclodextrin oder Hydroxypropyl-b-cyclodextrin oder ein b-Cyclodextrin/Epichlorhydrin-Copolymer ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das Cyclodextrin β-Cyclodextrin oder Dimethyl-β-cyclodextrin ist.
11. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis von Avermectin/Milbemycin(en) : Cyclodextrin(en) 1 : 1 bis 1 : 10 G/G ist.
12. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Helminthiasis des menschlichen oder nicht menschlichen tierischen Körpers.
13. Verwendung einer anthelmintisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eins Arzneimittels zur Behandlung von Helminthiasis, insbesondere von Nematodenbefall bei Haustieren.
14. Tierfutter enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die zusätzlich mindestens eine Verbindung mit einer Aktivität gegen den Bandwurm enthält.
16. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst, dass eine Mischung aus mindestens einem Avermectin oder Milbemycin, mindestens einem Cyclodextrin und gegebenenfalls einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln hergestellt wird und dann das Lösungsmittel oder die Mischung der Lösungsmittel, falls vorhanden, entfernt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Lösungsmittel oder die Mischung von Losungsmitteln durch Gefriertrocknen, Sprühtrocknen, Filtration und/oder Verdampfen entfernt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, wobei eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 11 hergestellt wird.
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