DE69809064T2

DE69809064T2 - Verfahren zur anwendung monomerer zusammensetzungen als wundverschluss

Info

Publication number: DE69809064T2
Application number: DE69809064T
Authority: DE
Inventors: G. Clark; C. Leung
Original assignee: Closure Medical Corp
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1997-08-29
Filing date: 1998-08-27
Publication date: 2003-06-26
Anticipated expiration: 2018-08-28
Also published as: PT1007110E; AU9121598A; DE69809064D1; ATE226835T1; WO1999010020A1; CA2301728A1; IN187812B; AU742219B2; ES2187058T3; BR9812034A; US6217603B1; JP2001513401A; EP1007110A1; EP1007110B1; CN1272797A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Ausgeben von polymerisierbaren oder vernetzbaren Monomer-Zusammensetzungen, welche für die Bildung von biomedizinischen Klebemitteln und Dichtungsmitteln geeignet sind, und Verfahren zum Auftragen dieser Zusammensetzungen.

2. Beschreibung des einschlägigen Standes der Technik

Für den Wundverschluss werden hauptsächlich Produkte wie chirurgische Nähte und Klammern verwendet. Nähte können erwiesenermaßen eine Wunde angemessen unterstützen. Nichtsdestotrotz verursachen Nähte an der Stelle der Wunde zusätzliche Traumata (da, um durch das Gewebe hindurchzugelangen, eine Nadel und eine Naht eingesetzt und der Wundenbereich unter Einsatz einer Nadel anästhesiert werden muss); darüber hinaus sind, Nähte zeitaufwändig anzubringen und können auf Hautebene unattraktive Wundverschlussnarben verursachen. Um die Adaption der Wunde zu beschleunigen und um bessere kosmetische Ergebnisse zu liefern, wurden chirurgische Klammern entwickelt. Dennoch ziehen auch chirurgische Klammern zusätzliche Wundtraumata nach sich und machen den Einsatz von zusätzlichen und oftmals teuren Vorrichtungen für die Positionierung und Anbringung der Klammern notwendig. Sowohl Nähte als auch Klammern sind insbesondere bei pädiatrischen Fällen problematisch, bei welchen der Patient sehr ängstlich reagieren kann und sich möglicherweise bei deren Anbringung unkooperativ verhält; ferner sind sie auch bei geriatrischen Fällen problematisch, bei welchen das Hautgewebe schwächer und reißanfällig ist.
Als Alternative hierzu wurden Klebemittel als Wundverschluss-Vorrichtungen vorgeschlagen. Eine Gruppe solcher Klebemittel sind die monomeren Formen der Alpha-Cyanoacrylate.
So wird bspw. auf die US-Patente mit den Nummern 5,328,687 von Leung et al. Bezug genommen; ferner auf 3,527,841 von Wicker et al., 3,722,599 von Robertson et al., 3,995,641 von Kronenthal et al. und 3,940,362 von Overhults, welche Alpha- Cyanoacrylate offenbaren, die als chirurgische Klebemittel geeignet sind. Jede der vorstehend genannten Referenzen wird hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme einbezogen.
Typischerweise wird das chirurgische Cyanoacrylat- Klebemittel auf eine oder beide Oberflächen der Wunden oder Schnitte aufgebracht, einschließlich der inneren Anteile der Wunde, wobei jegliches überschüssiges Klebemittel von den zu verbindenden Oberflächen schnell entfernt wird. Anschließend werden die Ränder der Wunde so lange zusammengehalten, bis sie anheften (siehe bspw. das US-Patent Nr. 3,559,652 von Coover, Jr. et al.). Dabei können zwei Schichten des Klebemittels auf die Wundoberflächen aufgetragen werden. Dennoch ruft dieses Auftragungsverfahren aufgrund der Tatsache, dass das chirurgische Klebemittel innerhalb der Wundstelle eingeschlossen wird, bedeutende Belastungen durch Gewebetoxizität hervor.
Ein weiteres Verfahren zum Auftragen des chirurgischen Cyanoacrylat-Klebemittels auf Wunden oder Schnitte schließt die Bildung einer Brücke über die Wundstelle mit ein. Wie in dem US-Patent Nr. 3,667,472 von Halpern beschrieben ist, werden die inzisierten Gewebe zusammengehalten und in dieser fixierten Verbindung so lange gehalten, bis ein Cyanoacrylat-Klebemittel auf den Schnitt aufgebracht wurde und bis ausreichend Zeit gewährt wurde, eine Bindung zu entwickeln. Überschüssiges Klebemittel wird von dem Schnitt entfernt. Dennoch weist die Zusammensetzung, welche bei diesem Verfahren verwendet wird, den Nachteil einer unangemessenen Filmfestigkeit und -Flexibilität auf, verbunden mit einer hohen Gewebetoxizität an den Wundstellen.
Durch diese herkömmlichen Verfahren zum Auftragen eines Gewebeklebemittels wird im Allgemeinen weder ein besonderes, vorzuziehendes Verfahren spezifiziert, noch wird irgendwo erwähnt, mehr als eine minimale Menge an Klebstoff auf die Wunden aufzubringen. Die herkömmlichen Auftragungstechniken zielen darauf ab, das Auftragen von überschüssigen Mengen an Gewebe- Klebemittel auf die Wunde auf Grund der Gewebetoxizität zu vermindern.
Ein örtlich aufzubringendes Gewebe-Klebemittel, welches kommerziell erhältlich ist, ist Histoacryl®, welches von B. Braun Melsungen AG, Deutschland, erhältlich ist. Der Hersteller empfiehlt die Verwendung dieses Klebemittels nur für den Verschluss von geringfügigen Hautwunden und nicht für die innere Verwendung. Darüber hinaus empfiehlt der Hersteller, das Klebemittel sparsam oder in dünnen Filmen zu verwenden, da dicke Filme nicht die Filmfestigkeit steigern und auf Grund der wärmeerzeugenden Reaktion zur Nekrose des umgebenden Gewebes führen können. Darüber hinaus sind die Filme, welche aus diesem Klebemittel gebildet werden, brüchig, weshalb die Wunden stark aufklaffen können.
Zu chirurgischen Klebemittel-Zusammensetzungen aus Cyanoacrylat wurden Plastifizierungsmittel hinzugefügt (siehe bspw. die US-Patente mit den Nummern 3,759,264 von Coover, Jr. et al., 3,667,472 von Halpern, 3,559,652 von Banitt). Nichtsdestotrotz führte das Einbringen von Plastifizierungsmitteln in solche Zusammensetzungen zu einer verminderten Filmfestigkeit des polymerisierten Materials. Demgemäß wurden solche Zusammensetzungen nur innerhalb der Wundstelle und nicht auf der Wundstelle als Brücke verwendet.
Um die Aushärtungsgeschwindigkeit und die Lagerbeständigkeit der Klebemittel zu modifizieren, wurden weitere Additive in chirurgischen Cyanoacrylat-Klebemitteln verwendet. Beispiele hierfür sind Inhibitoren oder Stabilisatoren der Cyanoacrylat- Polymerisierung einschließlich der Lewis-Säuren, wie bspw. Schwefeldioxid, Stickstoffoxid, Bortrifluorid und andere sauren Substanzen, einschließlich Hydrochinonmonomethylether, Hydrochinon, Nitrohydrochinon, Catechol und Hydrochinonmonoethylether. Siehe bspw. das US-Patent Nr. 3,559,652 von Banitt, dessen gesamte Offenbarung hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme einbezogen wird. Diese Zusammensetzungen enthalten bedeutende Mengen an Verunreinigungen und machen daher beträchtliche Mengen an Stabilisatoren notwendig, um eine vorzeitige Polymerisierung des Monomers zu inhibieren.
Andere Klebemittel schließen sowohl Plastifizierungsmittel als auch stabilisierende Agenzien mit ein. So wird bspw. in dem US-Patent Nr. 5,480,935 von Greffet al. ein Gewebe-Klebemittel mit einem Plastifizierungsmittel und einem Polymerisierungs- Inhibitor beschrieben. Die hierin offenbarten Plastifizierungsmittel (also Alkylphthalate) sind jedoch hoch toxisch und nicht für den Einsatz in biokompatiblen medizinischen Klebemitteln geeignet.

ZUSAMMENFASSENDE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zum Auftragen einer chirurgischen Klebemittel-Zusammensetzung in einer Brücken-Struktur, welche eine unerwartet verbesserte Bindungsfestigkeit im Vergleich zu herkömmlichen Auftragungstechniken der polymerisierten Zusammensetzung auf die Wund- oder Schnittstelle schafft, welche die Effektivität von Monomeren und Polymeren bei In-vivo-Anwendungen steigert. Das chirurgische Klebemittel bildet eine flexible und feste Brücke über die Wunden und Schnitte. Darüber hinaus schafft das Verfahren der Auftragung eines chirurgischen Klebemittels auf eine Wunde oder einen Schnitt eine feste und flexible biokompatible Bindung. Die vorliegende Erfindung ist auch auf Verfahren zur Auftragung einer monomeren Zusammensetzung mit einer porösen Auftragsspitze gerichtet, wobei die Auftragsspitze eine ungleichmäßige Verteilung eines Initiators oder Geschwindigkeitsreglers aufweist.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELEN

In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird eine monomere Zusammensetzung für den Wundverschluss bereitgestellt, mit:
A) zumindest einem Monomer, welches ein medizinisch verträgliches Wundverschluss-Polymer bildet;
B) zumindest einem Plastifizierungsmittel; und
C) zumindest einem sauren stabilisierenden Agens.
In anderen Ausführungsbeispielen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Verwendung der oben beschriebenen Monomere und der daraus hergestellten Copolymere und Polymere für biomedizinische Zwecke (siehe US-Patent Nr. 08/609,921).
In einem solchen Ausführungsbeispiel werden die Ränder der Wunde oder des Schnitts zusammengehalten und eine überschüssige Menge an der oben beschriebenen chirurgischen Klebemittel- Zusammensetzung auf die bereits zusammengeklemmten oder angrenzenden gegenüberliegenden Wundränder aufgetragen, wobei vorzugsweise mehr als ein Auftrags-Strich eingesetzt wird. Durch dieses Verfahren wird eine Brücke über die angrenzenden gegenüberliegenden Wundränder gebildet, welche flexibel ist und eine hohe Reißfestigkeit aufweist. Die überschüssige Menge an Klebemittel, welche auf die angrenzenden gegenüberliegenden Wundränder aufgebracht wird, bildet darauf einen dicken Film und verstärkt unerwarteterweise die Filmfestigkeit.
Die vorliegende Erfindung offenbart bspw. ein Verfahren zur Bildung eines biokompatiblen Films über angrenzende Gewebeoberflächen, mit den Schritten: (a) Zusammenhalten von zumindest zwei Gewebeoberflächen zur Bildung von angrenzenden Gewebeoberflächen, (b) Auftragen eines Klebemittels aus einer biokompatiblem Monomer-Zusammensetzung über die angrenzenden Gewebeoberflächen, und (c) Polymerisierenlassen der Zusammensetzung und Bilden eines biokompatiblen Films auf den angrenzenden Gewebeoberflächen, mit einer In-vivo-Filmfestigkeit von zumindest 70 mmHg an Vakuumdruck, der nötig ist, um ein Wundversagen zu induzieren, im Allgemeinen von 70 mmHg bis 400 mmHg an Vakuumdruck, der nötig ist, um ein Wundversagen zu induzieren, vorzugsweise von 90 mmHg bis 400 mmHg an Vakuumdruck, der nötig ist, um ein Wundversagen zu induzieren, und noch bevorzugter von 100 mmHg bis 400 mmHg an Druck, der nötig ist, um ein Wundversagen zu induzieren.
Das Monomer ist vorzugsweise ein Alpha-Cyanoacrylat. Die Monomer-Zusammensetzungen der Erfindung und die daraus gebildeten Polymere können als Gewebeklebemittel, als Abdichtmittel zum Verhindern von Blutungen oder als Abdeckung offener Wunden und in anderen biomedizinischen Anwendungen benutzt werden. Sie werden bspw. beim Verschließen von chirurgisch inzisierten oder traumatisch verletzten Geweben eingesetzt, zum Abhalten von Blutfluss aus Wunden und zur Unterstützung der Wiederherstellung und des Nachwachsens von lebendem Gewebe.
Wie oben erwähnt, waren bei herkömmlichen chirurgischen Klebemittel-Zusammensetzungen Plastifizierungsmittel mit eingeschlossen, mit dem nachteiligen Effekt, dass die Filmfestigkeit reduziert wird. Es wurde herausgefunden, dass - im Gegensatz zu früheren Annahmen - die Filmfestigkeit (also Stärke) nach dem Hinzufügen von größeren Mengen an einem Plastifizierungsmittel unter bestimmten Bedingungen nicht nachteilig reduziert wird. Je nach besonderem sauren stabilisierenden Agens und je nach Reinheit des in der Klebemittel-Zusammensetzung verwendeten Monomers kann die Hinzufügung größerer Mengen eines Plastifizierungsmittels die Festigkeit der daraus resultierenden, auf der Wunde gebildeten Bindung steigern. Es wurde herausgefunden, dass schwach saure stabilisierende Agenzien keinen bedeutenden Effekt auf die Polymerisierung des Monomers in der vorliegenden Zusammensetzung haben und dass sie mit ansteigenden Mengen an Plastifizierungsmitteln eine erhöhte Filmfestigkeit schaffen.
Monomere, welche in dieser Verwendung eingesetzt werden können, sind leicht polymerisierbar, bspw. anionisch polymerisierbar oder durch freie Radikale polymerisierbar, wodurch Polymere gebildet werden. Solche Monomere schließen diejenigen mit ein, die Polymere bilden, welche - jedoch nicht notwendigerweise - biologisch abgebaut werden können. Hiermit wird bspw. auf das US-Patent Nr. 5,328,687 Bezug genommen. Vorliegend ist definiert, dass sich "Gewebetoxizität" auf eine nachteilige Gewebe-Reaktion bezieht, wie bspw. eine Entzündung auf Grund des Vorliegens von toxischen Materialien im Gewebe.
Geeignete 1,1-disubstituierte Ethylenmonomere beinhalten, jedoch nicht ausschließlich, Monomere der Formel:
(I) CHR=CXY,
in welcher X und Y jeweils starke Elektronen abziehende Gruppen sind, und R ist H, -CH=CH&sub2;, oder wenn X und Y jeweils Cyanogruppen sind, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe.
Beispiele an Monomeren im Rahmen der Formel (I) beinhalten Alpha-Cyanoacrylate, Vinylidencyanide, C&sub1;-C&sub4;-Alkylhomologe von Vinylidencyaniden, Dialkylmethylenmalonate, Acylacrylonitrile, Vinylsulfinate und Vinylsulfonate der Formel CH&sub2;=CX'Y', in der X' -SO&sub2;R' oder -SO&sub3;R' ist und Y' -CN, -COOR', -COCH&sub3;, -SO&sub2;R' oder -SO&sub3;R' ist, und R' ist H oder Kohlenwasserstoff.
Bevorzugte Monomere der Formel (I) zum Einsatz bei der vorliegenden Erfindung sind Alpha-Cyanoacrylate. Diese Monomere sind im Fachgebiet bekannt und weisen die folgende Formel auf
in der R² Wasserstoff ist und R³ eine Kohlenwasserstoff- oder eine substituierte Kohlenwasserstoffgruppe; eine Gruppe mit der Formel -R&sup4;-O-R&sup5;-O-R&sup6; ist, in der R&sup4; eine 1,2-Alkengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R&sup5; eine Alkengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen und R&sup6; eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist; oder
eine Gruppe mit der Formel
, in der R&sup7; -CH&sub2;,
oder -C(CH&sub3;)&sub2;- und R&sup8; ein organischer Rest ist.
Beispiele für geeignete Kohlenwasserstoff- und substituierte Kohlenwasserstoffgruppen beinhalten geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-16 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub6; Alkylgruppen, die mit einer Acyloxygruppe, einer Haloalkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe oder einer Haloalkylgruppe substituiert sind; geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylgruppen, Aralkylgruppen; Alkylarylgruppen und Arylgruppen.
Der organische Rest R&sup8; kann substituiert oder nicht substituiert sein und kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Beispiele solcher organischen Reste schließen C&sub1;-C&sub8; Alkylreste mit ein, C&sub2;-C&sub8; Alkenylreste, C&sub2;-C&sub8; Alkinylreste, C&sub3;-C&sub1;&sub2; cycloaliphatische Reste, Arylreste, wie bspw. Phenyl und substituiertes Phenyl, und Aralkylreste, wie bspw. Benzyl, Methylbenzyl und Phenylethyl. Andere organische Reste schließen substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie bspw. halosubstituierte (bspw. chlor-, fluor- und bromsubstituierte Kohlenwasserstoffe) und oxysubstituierte (bspw. alkoxysubstituierte Kohlenwasserstoffe) Kohlenwasserstoffreste mit ein. Bevorzugte organische Reste sind Alkyl, Alkenyl und Alkinylreste, mit 1 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatomen und halosubstituierte Derivate davon. Besonders bevorzugt sind Alkylreste von 4 bis 6 Kohlenstoff atomen.
Bei dem Cyanoakrylat-Monomer der Formel (II) ist R³ vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe mit der Formel -AOR&sup9;, in der A ein divalenter geradkettiger oder verzweigter Alken- oder Oxyalkenrest mit. 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, und R&sup9; ist ein geradkettigen oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Beispiele von Gruppen, die durch die Formel -AOR&sup9; repräsentiert werden, beinhalten 1-Methoxy-2-propyl, 2-Butoxyethyl, Isopropoxyethyl, 2-Methoxyethyl und 2-Ethoxyethyl.
Bevorzugte Alpha-Cyanoacrylat-Monomere zum Einsatz in dieser Erfindung sind 2-Octylcyanoacrylat, Dodecylcyanoacrylat, 2- Ethylhexylcyanoacrylat, Butylcyanoacrylat, Methylcyanoacrylat, 3-Methoxybutylcyanoacrylat, 2-Butoxyethylcyanoacrylat, 2-Isopropoxyethylcyanoacrylat oder 1-Methoxy-2-propylcyanoacrylat.
Die Alpha-Cyanoacrylate der Formel (II) können entsprechend den in den Fachkreisen bekannten Verfahren hergestellt werden. Bezug wird bspw. auf die US-Patente mit den Nummern 2,721,858 und 3,254,111 genommen. So können die Alpha- Cyanoacrylate bspw. durch Reagieren eines Alkylcyanoacetats mit Formaldehyd in einem nicht wässrigen organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Katalysators hergestellt werden, gefolgt von einer Pyrolyse des wasserfreien Zwischenpolymers in Gegenwart eines Polymerisierungsinhibitors. Die Alpha- Cyanoacrylat-Monomere, welche mit einem geringen Feuchtigkeitsgehalt und im Wesentlichen frei an Verunreinigungen hergestellt werden, sind vorzugsweise für eine biomedizinische Verwendung.
Die Alpha-Cyanoacrylate der Formel (II), in der R³ eine Gruppe mit der Formel -R&sup4;-O-R&sup5;-O-R&sup6; ist, können entsprechend dem in dem US-Patent Nr. 4,364,876 (Kimura et al.) offenbarten Verfahren hergestellt werden. Bei dem Verfahren von Kunura et al. werden die Alpha-Cyanoacrylate folgendermaßen hergestellt: Herstellen eines Cyanoacetats durch Veresterung von Cyanessigsäure mit einem Alkohol oder durch Umesterung eines Alkylcyanoacetats und eines Alkohols; Kondensieren des Cyanoacetatts und des Formaldehyds oder para-Formaldehyds in der Gegenwart eines Katalysators in einem Molverhältnis von 0,5-1,5 : 1, vorzugsweise 0,8-1,2 : 1, um ein Kondensat zu erhalten; Depolymerisieren der Kondensationsreaktionsmischung entweder direkt oder nach Entfernen des Kondensationskatalysators, um das rohe Cyanoacrylat zu erhalten; und Destillieren des rohen Cyanoacrylats, um hochreines Cyanoacrylat zu bilden.
Die Alpha-Cyanoacrylate der Formel (II), in der R³ eine Gruppe mit der Formel
ist, können entsprechend dem im US-Patent Nr. 3,995,641 von Kronenthal et al. beschriebenen Verfahren hergestellt werden, welches Patent hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme einbezogen wird. Bei dem Verfahren von Kronenthal et al. werden derartige Alpha-Cyanoacrylat- Monomere hergestellt durch Reagieren eines Alkylesters einer Alpha-Cyanoacrylsäure mit einem cyclischen 1,3-Dien unter Bildung eines Diels-Alder-Adduktes, das anschließend einer alkalischen Hydrolyse gefolgt von einer Ansäuerung unterzogen wird, um das entsprechende Alpha-Cyanoacrylsäure-Addukt zu bilden. Das Alpha-Cyanoacrylsäure-Addukt wird vorzugsweise durch ein Alkylbromacetat verestert, um das entsprechende Carbalkoxymethyl-alpha-cyanoacrylat-Addukt zu ergeben. Alternativ kann das Alpha-Cyanoacrylsäure-Addukt durch Reaktion mit Thionylchlorid in das Alpha-Cyanoacrylylhalogenid-Addukt umgewandelt werden. Man lässt das Alpha-Cyanoacrylylhalogenid-Addukt anschließend mit einem Alkylhydroxyacetat oder einem methylsubstituierten Alkylhydroxyacetat reagieren, um das entsprechende Carbalkoxymethyl-alpha-cyanoacrylat-Addukt oder Carbylkoxyalkyl-alpha-cyanoacrylat-Addukt herzustellen. Die zyklische 1,3-Dien-Blockiergruppe wird schließlich entfernt, und das Carbalkoxymethyl-alpha-cyanoacrylat-Addukt oder das Carbalkoxyalkyl-alpha-cyanoacrylat-Addukt wird durch Erhitzen des Adduktes in der Gegenwart einer geringen Fehlmenge an Maleinsäureanhydrid in das entsprechende Carbalkoxyalkyl-alpha-cyanoacrylat umgesetzt.
Beispiele der Monomere der Formel (II) schließen Cyanopentadienoate und Alpha-Cyanoacrylate der Formel:
ein, in der Z -CH=CH&sub2; und R³ wie zuvor definiert ist. Die Monomere der Formel (III), in der R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, d. h. die 2-Cyanopenta-2,4-diensäureester, können durch Reaktion eines geeigneten 2-Cyanoacetat mit Acrolein in der Gegenwart eines Katalysators, wie bspw. Zinkchlorid, hergestellt werden. Dieses Verfahren der Herstellung von 2-Cyanopenta-2,4-diensäureestern ist beispielsweise Im US- Patent Nr. 3,554,990 beschrieben.
Bevorzugte Monomere sind Alkyl-alpha-cyanoacrylate und noch bevorzugter Octyl-alpha-cyanoacrylate, insbesondere 2- Octyl-alpha-cyanoacrylat. Monomere, die in der vorliegenden Anmeldung eingesetzt werden, sollten sehr rein sein und nur wenige Verunreinigungen enthalten (bspw. chirurgische Grade).
Komponente B) der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist zumindest ein Plastifizierungsmittel, welches dem polymerisierten Monomer, das auf der Wunde oder des Schnitts gebildet wird, Flexibilität verleiht. Das Plastifizierungsmittel enthält vorzugsweise geringe oder gar keine Feuchtigkeit und sollte die Polymerisierung des Monomers nicht bedeutend beeinflussen.
Beispiele an geeigneten Plastifizierungsmitteln schließen Acetyltributylcitrat mit ein, Dimethylsebacat, Triethylphosphat, tri(2-Ethylhexyl)phosphat, tri(p- Cresyl)phosphat, Glyceryltriacetat, Glyceryltributyrat, Diethylsebacat, Dioctyladipat, Isopropylmyristat, Butylstearat, Laurinsäure, Trioctyltrimellitat, Dioctylglutarat und Mischungen davon. Bevorzugte Plastifizierungsmittel sind Tributylcitrat und Acetyltributylcitrat.
Komponente C) der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist zumindest ein saures stabilisierendes Agens, welches die Polymerisierung inhibiert. Solche stabilisierenden Agenzien können auch Mischungen von anionischen stabilisierenden Agenzien und durch Radikale stabilisierende Agenzien einschließen.
Beispiele an geeigneten anionischen stabilisierenden Agenzien schließen Schwefeldioxid, Sulfonsäure, Lacton, Bortrifluorid, organische Säuren, Alkylsulfat, Alkylsulfit, 3- Sulfolen, Alkylsulfon, Alkylsulfoxid, Mercaptan und Alkylsulfid und Mischungen davon mit ein. Bevorzugte anionische stabilisierende Agenzien sind saure stabilisierende Agenzien aus organischen Säuren, wie bspw. Essigsäure oder Phosphorsäure, wobei Essigsäure ein bevorzugtereres saures stabilisierendes Agens ist. Die maximale Menge an Schwefeldioxid, welche in der Klebemittel-Zusammensetzung vorliegt, sollte weniger als 50 ppm und vorzugsweise weniger als 30 ppm sein.
Beispiele an geeigneten durch Radikale stabilisierende Agenzien schließen Hydrochinon mit ein, Hydrochinonmonomethylether, Catechol, Pyrogallol, Benzochinon, 2-Hydroxybenzochinon, p-Methoxyphenol, t-Butylcatechol, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluen und t-Butylhydrochinon.
Geeignete saure stabilisierende Agenzien schließen diejenigen mit ein, die pKa-Ionisierungskonstanten im Bereich von ungefähr 0 bis ungefähr 7 aufweisen, vorzugsweise von ungefähr 1 bis ungefähr 6, und noch bevorzugter von ungefähr 2 bis ungefähr 5,5. Geeignete saure stabilisierende Agenzien schließen bspw. mit ein: Schwefelwasserstoff (pKa 7,0), Kohlensäure (pKa 6,4), Triacetylmethan (pKa 5,9), Essigsäure (pKa 4,8), Benzoesäure (pKa 4,2), 2,4-Dinitrophenol (pKa 4,0), Ameisensäure (pKa 3,7), salpetrige Säure (pKa 3,3), Fluss-Säure (pKa 3,2), Chloressigsäure (pKa 2,9), Phosphorsäure (pKa 2,2), Dichloressigsäure (pKa 1,3), Trichloressigsäure (pKa 0,7), 2,4,6- Trinitrophenol (Picrinsäure) (pKa 0,3), Trifluoressigsäure (pKa 0,2) und Mischungen davon.
Es wurde herausgefunden, dass, nach Hinzufügung des oben erwähnten schwach sauren stabilisierenden Agens zu der Klebemittel-Zusammensetzung, die Hinzufügung des Plastifizierungsmittels in Mengen im Bereich von ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 16 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 3 Gew.-% bis ungefähr 9 Gew.-% und noch bevorzugter von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 7 Gew.-%, eine erhöhte Filmfestigkeit (d. h. Stärke) des polymerisierten Monomers geschaffen wird, im Vergleich zu polymerisierten Monomeren mit Mengen an Plastifizierungsmitteln und sauren stabilisierenden Agenzien, die außerhalb des oben angegebenen Bereichs liegen.
Die verwendete Konzentration der sauren stabilisierenden Agenzien kann je nach Stärke der Säure variieren. So kann z. B. bei Verwendung von Essigsäure eine Konzentration von 80 bis 200 ppm (Gewicht/Gewicht), vorzugsweise von 90 bis 180 ppm (Gewicht/Gewicht) und noch bevorzugter von 100 bis 150 ppm (Gewicht/Gewicht) eingesetzt werden. Bei Verwendung, einer stärkeren Säure, wie bspw. Phosphorsäure, kann ein Konzentrationsbereich von 20 bis 80 ppm (Gewicht/Gewicht), vorzugsweise 30 bis 70 ppm (Gewicht/Gewicht) und noch bevorzugter von 40 bis 60 ppm (Gewicht/Gewicht) eingesetzt werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch zumindest ein biokompatibles Agens mit einschließen, welches die aktiven Formaldehyd-Konzentrationslevel reduzieren kann, die während des biologischen In-vivo-Abbaus des Polymers produziert werden (auf welche somit hierin als "Formaldehyd- Konzentrations-reduzierende Agenzien" Bezug genommen wird). Diese Komponente ist vorzugsweise eine Formaldehydfänger- Verbindung. Beispiele an Formaldehydfänger-Verbindungen, die in dieser Erfindung eingesetzt werden können, schließen Sulfite mit ein, Bisulfite, Mischungen aus Sulfiten und Bisulfiten, Ammoniumsulfitsalze, Amine, Amide, Imide, Nitrile, Carbamate, Alkohole, Mercaptane, Proteine, Mischungen aus Aminen, Amiden und Proteinen, ferner aktive Methylenverbindungen, wie bspw. cyclische Ketone und Verbindungen mit einer b-Dicarbonylgruppe und heterocyclische Ringverbindungen, welche keine Carbonylgruppen aufweisen und welche eine NH-Gruppe aufweisen, wobei der Ring aus Stickstoff- oder Kohlenstoffatomen besteht, und der Ring ungesättigt oder, wenn er an eine Phenylgruppe fusioniert ist, ungesättigt oder gesättigt sein kann, und wobei die NH-Gruppe an ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebunden ist, wobei das Atom direkt durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist.
Bisulfite und Sulfite, welche als Formaldehydfänger- Verbindung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Alkalimetallsalze, wie bspw. Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze und Ammoniumsalze mit ein, wie bspw. Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Lithiumbisulfit, Ammoniumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliumsulfit, Lithiumsulfit, Ammoniumsulfit und Ähnliches.
Beispiele an Aminen, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen die aliphatischen und aromatischen Amine mit ein, wie bspw. Anilin, Benzidin, Aminopyrimidin, Toluol- Diamin, Triethylendiamin, Diphenylamin, Diaminodiphenylamin, Hydrazine und Hydrazid.
Geeignete Proteine schließen Kollagen mit ein, Gelatine, Kasein, Sojabohnenprotein, Pflanzenprotein, Keratin und Leim. Das bevorzugte Protein für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung ist Kasein.
Geeignete Amide zum Einsatz in der vorliegenden Erfindung schließen Harnstoff, Cyanamid, Acrylamid, Benzamid und Acetamid mit ein. Harnstoff ist das bevorzugte Amid.
Geeignete Alkohole schließen Phenole, 1,4-Butandiol, d- Sorbit und Polyvinylalkohol mit ein.
Beispiele an geeigneten Verbindungen mit einer b- Dicarbonylgruppe schließen Malonsäure, Acetylaceton, Ethylaceton, Acetat, Malonamid, Diethylmalonat oder andere Malonsäureester mit ein.
Bevorzugte cyclische Ketone zum Einsatz in der vorliegenden Erfindung schließen Cyclohexanon oder Cyclopentanon mit ein.
Beispiele an geeigneten heterocyclischen Verbindungen zum Einsatz als Formaldehydfänger in der vorliegenden Erfindung sind bspw. in dem US-Patent Nr. 4,127,382 (Perry) offenbart, welches hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme mit einbezogen wird. Solche heterocyclischen Verbindungen schließen bspw. Benzimidazol mit ein, 5-Methylbenzimidazol, 2-Methylbenzimidazol, Indol, Pyrrol, 1,2,4-Triazol, Indolin, Benzotriazol, Indolin und Ähnliches.
Ein bevorzugter Formaldehydfänger zum Einsatz in der vorliegenden Erfindung ist Natriumbisulfit.
Bei Durchführung der vorliegenden Erfindung wird das Formaldehyd-Konzentrations-reduzierende Agens, z. B. eine Formaldehydfänger-Verbindung, in einer effektiven Menge zu dem Cyanoacrylat hinzugefügt. Die "effektive Menge" ist die Menge, die ausreichend ist, um die Menge an Formaldehyd zu reduzieren, welches während des anschließenden biologischen In-vivo-Abbaus der polymerisierten Cyanoacrylate gebildet wird. Diese Menge wird von der Art des aktiven Formaldehyd-Konzentrationsreduzierenden Agens abhängen und kann vom Fachmann ohne unzumutbare Versuche einfach ausgewählt werden.
Das Formaldehyd-Konzentrations-reduzierende Agens kann in der vorliegenden Erfindung entweder in freier Form oder in mikroeingekapselter Form eingesetzt werden.
Bei der Mikroeinkapselung wird das Formaldehyd- Konzentrations-reduzierende Agens während des biologischen Invivo-Abbaus des Cyanoacrylat-Polymers von der Mikrokapsel über einen Zeitraum hinweg kontinuierlich freigesetzt.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist die mikroeingekapselte Form des Formaldehyd-Konzentrations-reduzierenden Agens bevorzugt, da diese Ausführungsform die Polymerisierung des Cyanoacrylatmonomers durch das Formaldehyd-Konzentrationsreduzierende Agens verhindert oder zumindest bedeutend reduziert, wodurch die Lagerfähigkeit erhöht und die Handhabung der Monomer-Zusammensetzung während der Verwendung erleichtert wird.
Mikroeinkapselung des Formaldehydfängers kann durch viele bekannte Mikroeinkapselungs-Techniken erzielt werden. So kann bspw. die Mikroeinkapselung folgendermaßen ausgeführt werden: Lösen eines Beschichtungspolymers in einem flüchtigen Lösungsmittel, wie bspw. Methylenchlorid, bis zu einer Polymerkonzentration von ungefähr 6 Gew.-%; unter Rühren Hinzufügen einer Formaldehydfänger-Verbindung in Partikelform zu der Beschichtungspolymer-/Lösungsmittellösung, um eine Fängerkonzentration von 18 Gew.-% zu erreichen; langsames Hinzufügen einer Tensid enthaltenden Mineralöllösung zu dem Polymer unter Rühren; Verflüchtigenlassen des flüchtigen Lösungsmittels unter Rühren; Entfernen des Rührers; Trennen der Feststoffe von dem Mineralöl und Waschen und Trocknen der Mikropartikel. Die Größe der Mikropartikel wird im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 1.000 Mikrometer liegen.
Das Beschichtungspolymer für die Mikroeinkapselung des Formaldehyd-Konzentrations-reduzierenden Agens sollte ein Polymer sein, welches einer In-vivo-Bioerosion unterzogen wird, vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit, die ähnlich oder größer ist als die Bildung des Cyanoacrylatpolymers durch das Momnomer, und sollte einen niedrigen inhärenten Feuchtigkeitsgehalt aufweisen. Eine solche "Bioerosion" kann als Ergebnis des physikalischen oder chemischen Zerfalls des einkapselnden Materials auftreten, wie bspw. dadurch, dass das einkapselnde Material in Gegenwart von Körperflüssigkeiten vom Feststoff zum gelösten Stoff übergeht oder dadurch, dass das einkapselnde Material durch im Körper vorliegende Agenzien biologisch abgebaut wird.
Beispiele an Beschichtungsmaterialien, welche für die Mikroeinkapselung des Formaldehyd-Konzentrations-reduzierenden Agens eingesetzt werden können, schließen Polyester, wie bspw. Polyglykolsäure, Polylactat, Copolymere aus Polyglykolsäure und Polylactat mit ein, Polycaprolacton, Poly-b-hydroxybutyrat, Copolymere aus Epsilon-Gaprolacton und Delta-Valerolacton, Copolymere aus Epsilon-Caprolacton und DL-Dilactid und Polyester-Hydrogele, Polyvinylpyrrolidon, Polyamide, Gelatine, Albumin. Proteine, Kollagen, Poly(orthoester), Poly(anhydride), Poly(alkyl-2-cyanoacrylate), Poly(dihydropyrane), Poly(acetale), Poly(phosphazene), Poly(urethane), Poly(dioxinone), Cellulose und Stärken.
Beispiele eines Tensids, welches zu dem Mineralöl hinzugefügt werden kann, schließen diejenigen mit ein, die unter den Bezeichnungen Triton x-100, Tween 20 und Tween 80 kommearziell erhältlich sind.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ferner einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten, wie bspw. Verdickungsmittel, Arzneistoffe oder Ähnliches, um die medizinische Verwendung des Monomers für besondere medizinische Verwendungen zu verbessern.
Geeignete Verdickungsmittel schließen bspw. Polycyanoacrylate mit ein, Polylactat, Polyglykolsäure, Copolymere aus Lactat und Glykolsäure, Polycaprolacton, Copolymere aus Lactat und Caprolacton, Poly-3-hydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyalkylacrylate, Copolymere aus Alkylacrylat und Vinylacetat, Polyalkylmethacrylate, und Copolymere aus Alkylmethacrylaten und Butadien.
Um die Bindungsfestigkeit der Klebemittel, welche aus den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung gebildet werden, zu verbessern, können difunktionale, monomere, vernetzende Agenzien zu den Monomer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hinzugefügt werden. Derartige vernetzende Agenzien sind bekannt. Bezug wird bspw. auf das US-Patent Nr. 3,940,362 von Overhults genommen. Beispiele an geeigneten vernetzenden Agenzien schließen Alkyl-bis(2-cyanoacrylate), Triallylisocyanurate, Alkylendiacrylate, Alkylendimethacrylate, Trimethylolpropantriacrylat und Alkyl-bis(2-cyanoacrylate) mit ein. Eine katalytische Menge an einem freien Radikalinitiator, welcher durch ein Amin aktiviert wird, oder an einem Geschwindigkeitsregler wird hinzugefügt, um die Polymerisierung zu starten oder um die Geschwindigkeit der Polymerisierung der Cyanoacrylatmonomer/vernetzenden Agens-Mischung zu regeln.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner eine faserförmige Verstärkung und färbende Substanzen enthalten, wie bspw. Farbstoffe und Pigmente. Beispiele an einer geeigneten faserförmigen Verstärkung schließen PGA Mikrofibrillen, Kollagenmikrofibrillen, Cellulose-Mikrofibrillen und Mikrofibrillen aus Olefinen mit ein. Beispiele an geeigneten färbenden Substanzen schließen 1-Hydroxy -4-[4-methylphenylamino]-9,10anthracenedion (D + C Violett Nr. 2) mit ein; das Dinatriumsalz von 6-Hydroxy-5-[(4-sulfophenyl)axo]-2-naphthalen-Sulfonsäure (FD + C Gelb Nr. 6); 9-(o-Carboxyphenyl)-6- hydroxy-2,4,5,7-tetraiod-3H-xanthen-3-on, Dinatriumsalz, Monohydrat (FD + C Rot Nr. 3); 2-(1,3-Dihydro-3-oxo-5-sulfo-2H-indol- 2-yliden)-2,3-dihydro-3-oxo-1H-indol-5-Sulfonsäuredinatriamsalz (FD + C Blau Nr. 2) und [Phthalocyaninato(2-)]kupfer.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können dazu verwendet werden, um durch die Auftragung der vorliegenden Zusammensetzung auf die Oberfläche von gegenüberliegenden Wundenoberflächen, die zusammengehalten werden, die zwei Oberflächen miteinander zu verbinden. Je nach den bestehenden Wünschen des Verwenders kann die Klebemittel-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit bekannten Mitteln auf getragen werden, wie bspw. mit einem Glasrührstab, einer sterilen Bürste oder mit einer medizinischen Tropfpipette. In vielen Situationen ist jedoch eine Packung bevorzugt, welche ein unter Druck stehendes Aerosol ausgibt, in welcher die Klebemittel-Zusammensetzung mit einem kompatiblen wasserfreien Treibmittel in Lösung ist.
In einer Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum In-vivo-Verbinden zweier Oberflächen mit den Schritten: (a) Zusammenhalten von Gewebeoberflächen einer Wunde oder eines Schnitts, um eine angrenzende Gewebeoberfläche zu bilden; (b) Auftragen einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf das angrenzende Gewebe, also bspw. eine Zusammensetzung mit 1) zumindest einem Monomer (bspw. einem Monomer der Formel (I)), welche ein medizinisch akzeptables Polymer bildet, 2) einem Plastifizierungsmittel und 3) einem geeigneten sauren stabilisierenden Agens; und (b) In-Kontakt-Halten der Oberflächen bis die Zusammensetzung polymerisiert.
Wie oben erwähnt, wurden herkömmliche chirurgische Klebemittel-Zusammensetzungen in sehr geringen Mengen auf die Oberflächen von Wunden aufgetragen, bevor sie angrenzend gemacht wurden, wobei dafür gesorgt wurde, überschüssiges Klebemittel zu entfernen. Dicke Filme, die sich auf Oberflächen von Wunden gebildet hatten, resultierten in der Vergangenheit in einer erhöhten Gewebetoxizität der Wundgewebe und in einer erhöhten Filmbrüchigkeit, ohne die Filmfestigkeit zu steigern.
Die vorliegende Erfindung offenbart jedoch ein Verfahren zum In-vivo-Verbinden zweier Gewebeoberflächen durch Auftragen einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf eine bereits angrenzende Gewebeoberfläche einer Wunde oder eines Schnitts, mit vorzugsweise mehr als einer Auftragung oder Beschichtung auf den angrenzenden Gewebeoberflächen, uni eine großzügige oder überschüssige Menge an der Klebemittel- Zusammensetzung bereitzustellen, welche auf den angrenzenden Gewebeoberflächen einheitlich verteilt wird. Jegliches überschüssige Klebemittel, welches direkt auf die angrenzenden Gewebeoberflächen oder auf die unmittelbare Umgebung der Wunde oder des Schnitts aufgebracht ist, wird vorzugsweise nicht entfernt, obwohl der Überschuss, der auf das umgebende Gewebe aufgetragen wurde, welches nicht in der Nähe der Wundregion liegt, entfernt werden kann.
Eine anschließende Beschichtung kann unmittelbar nach der Auftragung einer früheren Beschichtung aufgetragen werden, oder aber nachdem eine frühere Beschichtung vollständig polymerisiert ist. Der Monomer-Zusammensetzung, welche auf die angrenzende Gewebeoberfläche aufgetragen wird, wird es vorzugsweise ermöglicht, zumindest teilweise zu polymerisieren, bevor nachfolgend zusätzliche Monomer-Zusammensetzungen aufschichtet oder aufgetragen werden. Eine Beschichtung einer Klebemittel- Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einem Monomer, welches sich von dem Monomer der ersten oder vorherigen Beschichtung unterscheidet, kann dabei als die zweite oder anschließende Beschichtung aufgetragen werden. Auf Grund der Hinzufügung des Plastifizierungsmittels und des sauren stabilisierenden Agens besitzt das Polymer, welches auf der angrenzenden Gewebeoberfläche gebildet wird, eine ausreichende Bindungsfestigkeit und Flexibilität und weist sogar bedeutende Film- oder Beschichtungsdicken auf. Eine geeignete Filmdicke liegt im Bereich von 0,1 mm bis 2,0 mm oder 3,0 mm oder höher, vorzugsweise von 0,2 mm bis 1,5 mm und noch bevorzugter von 0,4 mm bis 0,8 mm.
In einer anderen Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum In-vivo-Verbinden zweier Gewebeoberflächen durch die Auftragung der vorliegenden Klebemittel- Zusammensetzung unter Verwendung verschiedener Applikatoren. Derartige Applikatoren schließen zusammendrückbare Tupferapplikatoren, Spritzen und Fläschchen mit verschiedenartigen Aufbringungs-Ansatzstücken oder -Spitzen mit ein.
Die Auftragsspitze gemäß der vorliegenden Erfindung kann bspw. von dem Auftragsbehälter, der das polymerisierbare und/oder vernetzbare Material enthält, entfernt werden. Eine solche Auftragsspitze könnte vor Benutzung an dem Auftragsbehälter befestigt und nach Verwendung von dem Auftragsbehälter entfernt werden, um eine vorzeitige Polymerisation oder Vernetzung des unaufgetragenen Materials in dem Auftragsbehälter zu verhindern. An diesem Punkt kann die Auftragsspitze entweder weggeworfen und für eine nachfolgende Benutzung eine neue Auftragsspitze an dem Auftragsbehälter angebracht werden, oder aber die Auftragsspitze kann wiederverwendet werden.
Darüber hinaus kann die Auftragsspitze gemäß der vorliegenden Erfindung verschiedenartige Teile aufweisen, wobei mindestens ein Teil den Initiator oder den Geschwindigkeitsregler enthält. Bspw. kann die Komponente, die den Initiator aufweist, getrennt von den anderen Komponenten der Auftragsspitze hergestellt und vor der Befestigung an dem Auftragsbehälter zusammengesetzt werden.
Die Auftragsspitze kann auch in Form einer Düse vorliegen, um flüssige polymerisierbare und/oder vernetzbare Materialien zu atomisieren. Dabei sind konische, Flachstrahl- oder Fondensstrahldüsen geeignet.
Die Auftragsspitze gemäß der vorliegenden Erfindung kann in verschiedenartigen Vorrichtungen verwendet werden. So können bspw. handbetätigte Verfahren zur Auftragung die Verwendung von handgehaltenen Vorrichtungen beinhalten, wie bspw. Spritzen, Klebepistolen, Pipetten, Augentropffläschchen und dergleichen.
Die Auftragsspitze und der Auftragsbehälter können auch eine komplette Einheit sein. Die Einheit kann als ein einzelnes Stück vorgefertigt und mit dem polymerisierbaren und/oder vernetzbaren Material bestückt sein. Nach Auftragen des Materials aus dem Auftragsbehälter kann die Einheit weggeworfen werden. Darüber hinaus kann eine solche komplette Einheit aus Auftragsspitze und Auftragsbehälter derart gebaut sein, dass durch die Möglichkeit einer Nachfüllung der Einheit mit neuem Material eine mehrfach benutzbare Vorrichtung geschaffen wird.
Die Auftragsspitze kann aus einer Vielzahl von Materialien einschließlich polymerisierten Materialien, wie Kunststoffe, Schwämme, Gummis, hitzehärtbaren Kunststoffen, Filmen oder Membranen, bestehen. Darüber hinaus kann die Auftragsspitze aus Materialien wie Metall, Glas, Papier, Keramik, Pappe und dergleichen zusammengesetzt sein. Das Material der Auftragsspitze kann von Natur aus porös, absorbierend oder adsorbierend sein, damit das Laden des Initiators oder des Geschwindigkeitsreglers auf oder innerhalb der Auftragsspitze verbessert und erleichtert ist. Die Auftragsspitze kann beispielsweise aus einem Material mit beliebigen Poren bestehen, aus einem wabenartigen Material, aus einem Material mit gewebtem Muster usw. Der Grad der Porosität wird von den verwendeten Materialien abhängen.
In den Ausführungsformen kann die Auftragsspitze porös sein und eine durchschnittliche Porengröße von ungefähr 1 um bis ungefähr 500 um aufweisen. Im Allgemeinen wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine Auftragsspitze mit einer durchschnittlichen Porengröße von ungefähr 20 um verwendet, welche ein polymerisierbares Material mit einer Viskosität von ungefähr 7 cPs bei 25ºC aufweist. Weist das polymerisierbare und/oder vernetzbare Material eine Viskosität von größer als 7 cPs auf, so wird die durchschnittliche Porengröße der Auftragsspitze im Allgemeinen erhöht. So wird bspw. eine Auftragsspitze mit einer durchschnittlichen Porengröße von ungefähr 140 um vorzugsweise mit einem polymerisierbaren Material mit einer Viskosität von ungefähr 250 cPs bei 25ºC verwendet. Porosität ist das offene Volumen innerhalb der Poren einer Auftragsspitze geteilt durch das Gesamtvolumen der Applikatorspitze. In den Ausführungsformen weist eine Auftragsspitze eine Porosität von kleiner oder gleich 80% auf.
Die Auftragsspitze gemäß der vorliegenden Erfindung kann dort, wo sie sich mit dem Auftragsbehälter verbindet, einen verlängerten tubulären Teil aufweisen, aus welchem das gemischte polymerisierende und/oder vernetzende Material herausgedrückt wird. Der Teil der Auftragsspitze, der unmittelbar unterhalb des Auftragsbehälters liegt, ist vorteilhafterweise porös, damit ein scharfer Druckabfall vermieden und ein konstantes Mischungsverhältnis-Profil sichergestellt wird. Die Struktur kann vorzugsweise Barrieren oder Materialien jeglicher Art einschließen, welche zur Trennung verschiedener Komponenten innerhalb des Auftragsbehälters verwendet werden. Auf diese Weise werden solche Barrieren die Vorrichtung nicht verstopfen. Die Initiatoren, die die Polymerisation und/oder Vernetzung des Materials starten, oder die Geschwindigkeitsregler, die die Geschwindigkeit der Polymerisierung des Materials modifizieren, können auf einem Teil der Oberfläche oder auf der gesamten Oberfläche der Auftragsspitze aufgetragen werden, einschließlich des Inneren und des Äußeren der Spitze. Alternativ kann der Initiator oder der Geschwindigkeitsregler nur auf einer inneren Oberfläche der Auftragsspitze auf getragen werden. Vorzugsweise ist nur ein Teil des Inneren der Auftragsspitze mit dem Initiator oder Geschwindigkeitsregler beschichtet.
Der Initiator oder Geschwindigkeitsregler auf der Auftragsspitze kann in Form eines Feststoffs vorliegen, wies z. B. eines Pulvers oder eines festen Films, oder in Form einer Flüssigkeit, wie z. B. eines viskosen oder breiigen Materials. Der Initiator oder Geschwindigkeitsregler kann darüber hinaus eine Vielzahl an Additiven beinhalten, wie z. B. Tenside oder Emulgatoren. Der Initiator ist in dem polymerisierbaren und/oder vernetzbaren Material vorzugsweise löslich und/oder enthält oder ist begleitet von zumindest einem Tensid, mit Hilfe dessen - in Ausführungsbeispielen - der Initiator zusammen mit dem polymerisierbaren und/oder vernetzbaren Material eluiert. In Ausführungsbeispielen kann das Tensid dazu beitragen, dass sich der Initiator in dem polymerisierbaren und/oder vernetzbaren Material löst.
Bestimmte Initiatoren für bestimmte Systeme können von einem Durchschnittsfachmann ohne unzumutbare Versuche einfach ausgewählt werden. Geeignete Initiatoren beinhalten - jedoch nicht ausschließlich - Reinigungszusammensetzungen, Tenside, wie z. B. nichtionische Tenside wie Polysorbat 20 (z. B. Tween 20TM), Polysorbat 80 (z. B. Tween 80TM) und Poloxamere, außerdem kationische Tenside wie Benzalkoniumchlorid und Tetra butylammoniumbromid, anionische Tenside wie Natriumtetradecylsulfat und amphoterische oder zwitterionische Tenside, wie Dodecyldimethyl-(3-sulfopropyl)ammoniumhydroxid, innere Salze; Amine, Imine und Amide, wie Imidazol, Tryptamin, Harnstoff, Arginin und Povidin; Phosphine, Phosphite und Phosphoniumsalze, wie Triphenylphosphin und Triethylphosphit; Alkohole wie Ethylenglykol, Methylgallat, Ascorbinsäure, Tannine und Gerbsäuren; anorganische Basen und Salze, wie Natriumbisulfit, Magnesiumhydroxid, Calciumsulfat und Natriumsilicat; Schwefelverbindungen, wie z. B. Thioharnstoff und Polysulfide, polymere cyclische Ether, wie Monensin, Nonactin, Kronenether, Calixarene und polymere Epoxide; cyclische und acyclische Carbonate, wie z. B. Diethylcarbonat; Phasenübertragungskatalysatoren wie Aliquat 336; Organometalle, wie z. B. Cobaltnaphthenat und Manganacetylacetonat; und Radikalinitiatoren und Radikale, wie z. B. Di-t- butylperoxid und Azobisisobutyronitril. Das polymerisierbare und/oder vernetzbare Material kann auch einen Initiator enthalten, der so lange inaktiv ist, bis er durch einen Katalysator oder Beschleuniger (in den Rahmen des Ausdrucks "Initiator", wie hierin verwendet, mit eingeschlossen) in der Auftragsspitze aktiviert wird. Initiatoren, die durch Stimulation, wie z. B. Hitze und/oder Licht (z. B. ultraviolettes oder sichtbares Licht) aktiviert werden, sind ebenso geeignet, sofern die Spitze und/oder die Auftragsvorrichtung einer solchen Stimulation fachgemäß angepasst wird.
Der Initiator oder Geschwindigkeitsregler kann auf die Oberfläche der Auftragsspitze aufgetragen oder imprägniert oder in die Matrix oder interne Bereiche der Auftragsspitze eingearbeitet werden. In Ausführungsformen, bei denen ein poröser Applikator verwendet wird, wird die Menge an Initiator oder Geschwindigkeitsregler, welche notwendig ist, um die Polymerisierungs- und/oder Vernetzungsgeschwindigkeit zu initiieren und/oder zu modifizieren, erhöht, wenn die Porengröße der Auftragsspitze erhöht wird. Der Initiator oder der Geschwindigkeitsregler kann durch Besprühen, Eintauchen oder Bürsten der Auftragsspitze mit einem flüssigen Medium, welches den Initiator oder den Geschwindigkeitsregler enthält, auf die Auftragsspitze aufgetragen werden. Das flüssige Medium kann nicht wässrige Lösungsmittel, wie z. B. Ether, Aceton, Ethanol, Pentan oder Mischungen davon, mit einschließen, oder aber wässrige Lösungen. Das flüssige Medium ist vorzugsweise ein Lösungsmittel mit einem niedrigen Siedepunkt.
In allen Ausführungsformen liegt eine nicht einheitliche Verteilung oder ein nicht einheitlicher Konzentrationsgradient des Initiators oder Geschwindigkeitsreglers in der Auftragsspitze vor. In Ausführungsformen kann der Konzentrationsgradient in Bezug auf das Startende der Auftragsspitze bis zum Ende der Spitze steigen oder fallen. Die Verteilung des Initiators oder des Geschwindigkeitsreglers kann variiert werden, je nach Lösungsmittel, welches zur Auftragung des Initiators verwendet wird und je nach den erwünschten Befeuchtungscharakteristika.
Geeignete Applikatoren für die Auftragung des Klebemittels der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen mit ein, welche in der anhängigen Anmeldung Nr. 08/488,411 beschrieben sind. Ein bevorzugter Applikator ist ein zusammendrückbarer Tupf- Applikator.
Spezifische Verfahren, bei welchen eine Klebemittel- Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann, schließen Verfahren für die Heilung von verletztem lebendem Gewebe mit ein, um das Ausfließen von Flüssigkeiten daraus zu verhindern, indem die Ränder des verletzten Gewebes in angrenzender Verbindung zusammengehalten werden, indem ferner auf das angrenzende Gewebe die Monomer-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgetragen wird und indem die Zusammensetzung polymerisieren kann; außerdem Verfahren zum Abhalten des Blutflusses aus Gefäßen, wobei die verletzten Bereiche der Blutgefäße zusammengehalten werden, die vorliegende Momomer- Zusammensetzung auf die verletzten Bereiche aufgetragen wird und wobei die Zusammensetzung polymerisieren kann.
Bei Verwendung einer porösen Auftragsspitze zur Auftragung der Klebemittel-Zusammensetzung wird die Zusammensetzung vorzugsweise nicht in einer kontinuierlichen Bewegung direkt aus der Auftragsspitze herausgedrückt. Gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird die Klebemittel-Zusammensetzung (1) an das Ende oder teilweise an das Ende der Auftragsspitze gedrückt, (2) der Druck anschließend aufgehoben, um die Zusammensetzung zurück in den Applikator zu ziehen und (3) die Zusammensetzung wird anschließend in einer kontinuierlichen Bewegung aus der Auftragsspitze herausgedrückt. Dies wird als das Zurückzieh-Verfahren zur Auftragung der Klebemittel- Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bezeichnet. Als Ergebnis polymerisiert die Klebemittel-Zusammensetzung langsamer als wenn sie direkt durch die Spitze ausgedrückt worden wäre.
Die Wiederherstellung verletzter Gewebe (bspw., um Blutungen zu kontrollieren) weist im Allgemeinen Folgendes auf: Tupfen, um oberflächliche Körperflüssigkeiten zu entfernen, Zusammenhalten der verletzten Gewebeoberflächen in angrenzender Verbindung zueinander und anschließend Auftragen der vorliegenden Klebemittel-Zusammensetzung auf das exponierte angrenzende Gewebe. Die Zusammensetzung polymerisiert zu einem dünnen Polymerfilm, wobei sie gleichzeitig mit der angrenzenden Gewebeoberfläche in Kontakt bleibt. Diejenigen Gewebe, die nicht blute n oder andererseits nicht durch Körperflüssigkeiten bedeckt sind, brauchen zuvor nicht abgetupft zu werden. Es kann mehr als eine Beschichtung oder Auftragung der Monomer- Zusammensetzung auf die angrenzende Gewebeoberfläche aufgetragen werden.
Die Monomere polymerisieren leicht zu additionsartigen Polymeren und Copolymeren, die im Allgemeinen optisch klar sind (als Filme).
In den meisten Verbindungs-Anwendungen unter Verwendung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird die Polymerisierung der Monomere durch kleine Mengen an Feuchtigkeit auf den Klebeoberflächen katalysiert. Auf ähnliche Weise werden die Polymerisierungsgeschwindigkeitsregler durch geringe Mengen an Feuchtigkeit katalysiert. Daher vollzieht sich die erwünschte Verbindung der Gewebe oder der Hämostase gut in Gegenwart von Blut und anderen Körperflüssigkeiten. Die gebildeten Verbindungen weisen eine angemessene Flexibilität und Festigkeit auf, um der normalen Bewegung des Gewebes zu widerstehen. Darüber hinaus wird die Verbindungsstärke durch den natürlichen fortschreitenden Wundheilungsprozess aufrechterhalten.
Die in der Erfindung verwendeten Zusammensetzungen sind vorzugsweise durch herkömmliche Verfahren sterilisierbar, welche Autoklavier- oder aseptische Filtrationstechniken mit einschließen, jedoch nicht hierauf beschränkt sind.

BEISPIELE I-VI

Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung von herkömmlichen Vermischungsgerätschaften hergestellt. Das Verfahren kann bspw. wie folgt durchgeführt werden:
Zu einem chirurgisch reinen Cyanoacrylat in einem Rundkolben wird das Plastifizierungsmittel, der saure Stabilisator und andere Formulierungskomponenten wie hierin beschrieben hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird bis zur Homogenität gerührt.
Die Erfindung wird ferner durch die folgenden, nicht eingrenzenden Beispiele näher dargestellt.
In den folgenden Beispielen werden verschiedene Mengen an Plastifizierungsmittel (also Acetyltributylcitrat) in den Klebemittel-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet, welche die Effekte auf die Festigkeit der Verbindungen, die durch das Klebemittel hervorgerufen werden, darstellen.
Die Daten, welche in Tabelle I dargestellt sind, wurden unter Verwendung des folgenden Verfahrens gewonnen:
1. Ein Schnitt von 2" wird in eine Latexfolie mit den Maßen 5 1/2" · 5 1/2" vorgenommen (1/16" Dicke).
2. Eine Klebemittel-Zusammensetzung (also 2-Octylcyanoacrylat) wird örtlich auf den Schnitt mit einem zusammendrückbaren Tupfer mit einer polymerisierungsinitiierten Spitze aufgetragen. Die Grenzfläche des Schnitts darf nicht unachtsam verklebt werden.
3. Nach einer Aushärtzeit von einer Stunde wird die Folie zwischen zwei Plexiglasfolien fixiert. Die unterste Folie wird mit einem Druckwandler und einem Gaseinlass versehen. Die obere Folie weist in ihrer Mitte ein 3 5/8" großes Loch auf. Das zu testende Stück wird derart positioniert, dass die geklebte Seite der oberen Plexiglasfolie mit dem 3 5/8"-Loch zugewandt ist.
4. Das Ventil zur Regelung des Gasflusses wird geöffnet, um das Testmaterial unter Druck zu setzen. Der Druck wird so lange erhöht, bis das Material versagt.
5. Der Druckhöchstwert wird durch den Wandler aufgezeichnet und auf ein Aufzeichnungsdiagramm übertragen. Pro Testmaterial werden zehn Bestimmungen durchgeführt.
Die Ergebnisse lauten wie folgt: TABELLE I:

BEISPIELE VII-X

Um die unerwartete Überlegenheit der In-vivo-Filmfestigkeit zu zeigen, welche durch die Klebemittel-Zusammensetzung und durch das Auftragungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung geschaffen wird, wurden verschiedene Verfahren und Materialien hinsichtlich des Wundverschlusses und hinsichtlich der örtlichen Verabreichung verschiedener chirurgischer Wundverschluss-Vorrichtungen bestimmt (Beispiele VII bis X). Die In-vivo-Festigkeit wird objektiv durch die Menge an maximalem Druck definiert, welche benötigt wird, um ein Wundversagen zu induzieren (also die Mengen an Vakuumdruck, die benötigt werden, um die Wunde zu öffnen). Die biomechanische Analyse wird unter Verwendung des dimensionalen Analysesystems (DAS), DIMENSIONAL ANALYSIS SYSTEMS, LEONIA, NEW JERSEY) durchgeführt. Diese Technologie ist speziell dafür entworfen, um in vivo lineare Schnittwunden objektiv biomechanisch zu charakterisieren. Im Gegensatz zu früheren biochemischen Analyseverfahren (bspw. einaxiale Tensiometer) bewirkt das DAS einen multiaxialen Druck auf die Wunde, welcher den Drücken, die unter klinischen Bedingungen erfahrungsgemäß auftreten, ähnlicher ist. Darüber hinaus benötigt das DAS keine Gewebe-Beeinflussung oder bestimmte Einschnitte der Proben vor den Tests. Aus diesen Gründen können sensitive, glaubwürdige und reproduzierbare Messungen leicht aufbrechender Wunden in den frühen Heilungsphasen gewonnen werden. Das DAS beseitigt darüber hinaus Artefakt-Fehler und die experimentellen Variablen, welche durch Schnitt-Verfahren hervorgerufen werden, wie bspw. nicht lebensfähige Gewebeproben, eine uneinheitliche Variation der Probendimensionen und rissige Kanten von ausgeschnittenen Geweben.
Eine männliche Spraque-Dawley-Ratte wird auf Grund ihrer genetischen Homogenität, der einfachen Handhabung und auf Grund der allgemeinen Beliebtheit als Modell für lineare Schnittwunden als Tiermodell ausgewählt, wodurch die Daten mit anderen ähnlichen Studien verglichen werden können. Dieses Modell wurde ausführlich bei der Erforschung von Schnittwunden eingesetzt, was in der Literatur hinreichend dokumentiert ist.
In den Tests wurden männliche Spraque-Dawley-Ratten, welche von Harlan Spraque Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana) käuflich erworben wurden, verwendet. Alle Tiere wurden vor den Verfahren sieben Tage lang aufgezogen, um die Ernährung und das Verhalten zu stabilisieren. Vier Gruppen an Ratten (Gruppe A bis D), jede mit einem unterschiedlichen Wundverschluss- Verfahren und/oder chirurgischem Klebemittel, wurden unter identischen Bedingungen getestet. Jede der Proben wurde eine Stunde nach Verschluss der linearen Schnittwunden auf die Filmfestigkeit getestet.

BEISPIEL VII

In der ersten Rattengruppe, welche als Gruppe A bezeichnet wurde, wurde eine Ein-Schnitt-Technik für die Auftragung des Gewebe-Klebemittels angewandt. Ein Klebemittel der vorliegenden Erfindung mit ungefähr 6 Gew.-% an Plastifizierungsmittel und mit Essigsäure als saurem Stabilisator (pKa = 4,8) in 2- Octylalphacyanoacrylat wird mit einer komprimierbaren Ampulle mit einer Tupferspitze (zusammendrückbarer Tupferapplikator) aufgetragen, wobei für die örtliche Verabreichung entlang den gegenüberliegenden Wundrändern mit einer "Ein-Strich"-Technik entlanggefahren wurde.

BEISPIEL VIII

In der zweiten Rattengruppe, welche als Gruppe B bezeichnet wurde, wurden die linearen Schnitte unter Verwendung einer "Viel-Strich"-Technik mit dem gleichen Klebemittel verschlossen. Das Klebemittel wird mit einer komprimierbaren Ampulle aufgetragen, welche mehr als einmal entlang den gegenüberliegenden Wundrändern in einer "Viel-Strich"-Technik geführt wird, wodurch 2-3 ausgeprägte Auftragungen an Klebemittel erzielt wurde n.

BEISPIEL IX

In der dritten Rattengruppe, welche als Gruppe C bezeichnet wurde, wurden die linearen Schnittwunden unter Verwendung einer Technik, bei der die Oberfläche minimal exponiert wird, mit dem gleichen Klebemittel geschlossen. Das Klebemittel wird mit einer UniJectTM-Spritze (erhältlich von Horizon, Santa Ana, CA, USA) mit ungefähr 3-4 Tropfen aufgetragen, um zu versuchen, die Menge an Klebemittel, welcher die Hautoberfläche ausgesetzt wird, zu begrenzen, wodurch das Klebemittel lediglich auf die gegenüberliegenden Wundränder aufgetragen wird.

BEISPIEL X

In der vierten Rattengruppe, welche als Gruppe D bezeichnet wurde, wurden die linearen Schnittwunden mit Histoacryl® (ein chirurgisches Klebemittel, erhältlich von B. Braun Melsungen AG, Deutschland) unter Verwendung der Auftragungstechnik aus Beispiel IX aufgetragen.
Die Ergebnisse der biomechanischen In-vivo-Analysen sind in der Tabelle II unten wiedergegeben. Wie in Tabelle II dargestellt, gibt es bedeutende Unterschiede, welche zwischen allen Gruppen innerhalb des untersuchten Ein-Stunden-Zeitraums beobachtet wurden. Gruppe B, mit der Viel-Strich-Technik, zeigt einen bedeutenden Anstieg im maximalen Druck im Vergleich zu den Gruppen A und C. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch die Erhöhung der Menge an aufgetragenem Klebemittel eine höhere In-vivo-Festigkeit erzielt werden kann. Die Gruppe D zeigte eine hoch signifikante Abnahme in der In-vivo-Festigkeit im Vergleich zu allen untersuchten Gruppen.

TABELLE II:

Diese zeigt die statistischen Ergebnisse der direkten Vergleiche der unterschiedlichen Verfahren und anderen Techniken, eine Stunde nach der Auftragung.

BEISPIEL XI

Die Effizienz derselben Gewebe-Klebemittel gemäß der vorliegenden Erfindung wird auf deren Fähigkeit getestet, Schnitte in der Haut von Schweinen als Modellen zu verschließen. Das Gewebeklebemittel Histoacryl® wird als Kontrolle verwendet.
Auf jeder Seite des Rückens dieser Schweine wurden mit einem sterilen Skalpell Schnitte mit einer kontrollierten Schnitttiefe vorgenommen. Die Schnitte werden entweder mit dem Testmaterial oder mit der Kontrolle verschlossen. Dasselbe Klebemittel der vorliegenden Erfindung, aufgenommen in einen Applikator, wurde auf die gegenüberliegenden angrenzender. Wundränder so lange aufgetragen, bis das Klebemittel polymerisiert (d. h., das Klebemittel war auf eine Berührung hin nicht mehr klebrig). Der Applikator ist ein transparenter, flexibler Kunststoffzylinder mit einem absorbierenden Kopf (zusammendrückbarer Tupfer). Innerhalb des Zylinders ist ein das Klebemittel enthaltender Glasbehälter, welcher durch Drücken des Zylinders aufgebrochen wird. Wenn der Applikator umgedreht wird, wird das Klebemittel aus dem Zylinder in den Kopf und anschließend auf die Haut ausgedrückt. Histoacryl® wird ebenfalls mit einem Applikator aufgetragen, welcher eine verschlossene Kunststoffampulle mit einem engen Hals darstellt. Die Ampulle wird an eine Subkutannadel mit 27er Maß angebracht. Die Ampulle wird umgedreht und das Klebemittel wird durch Drücken der Ampulle und durch Abtropfen von Mikrotropfen vom Ende der Nadel auf die gegenüberliegenden Ränder des Schnitts aufgetragen. Es wird darauf geachtet, die Haut nicht mit der Nadelspitze zu berühren. Das Auftragungsverfahren von Histoacryl® wurde von J. Quinn und J. Kissick beschrieben (1994, "Tissue adhesives for laceration repair during sporting events", Clin. J. Sport Med., 4: 245-248).
Während der Genesungsphase werden regelmäßig Beobachtungen unternommen, ungefähr vier Stunden nach der Operation und anschließend täglich aufgezeichnet, um zu bestimmen, ob irgendeiner der Schnitte sich teilweise oder vollständig auftrennt (aufklafft), und ob irgendwelche nachteiligen Gewebereaktionen auftreten. Wenn sich eine Wunde während des Beobachtungszeitraumes öffnet, wird sie nicht wieder verschlossen. TABELLE III AUFKLAFFEN DER SCHNITTE IN DER SCHWEINEHAUT
Die Schweine werden 10 Tage lang hinsichtlich der Aufklaffung der Wunden beobachtet. Eine Aufklaffung kann bei den Schnitten nicht beobachtet werden, die mit dem Klebemittel der Erfindung verschlossen werden. Eine teilweise oder vollständige Aufklaffung wird bei 7 der 12 Schnitte beobachtet, welche mit Histoacryl® verschlossen werden. Komplikationen, wie bspw. eine Infektion oder Nekrose, werden nicht beobachtet.

Claims

1. Vorrichtung zum Ausgeben einer polymerisierbaren oder vernetzbaren Monomermaterialzusammensetzung, mit einem Applikator, der eine poröse Auftragsspitze aufweist, wobei auf der Auftragsspitze eine ungleichmäßige Verteilung eines Polymerisations- oder Vernetzungsinitiators oder -geschwindigkeitsreglers angeordnet ist, und der eine polymerisierbare oder vernetzbare Monomermaterialzusammensetzung enthält, wobei die ungleichmäßige Verteilung einen Konzentrationsgradienten an Polymerisations- oder Vernetzungsinitiator oder -geschwindigkeitsregler schafft.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die ungleichmäßige Verteilung einen Konzentrationsgradienten an Polymerisations- oder Vernetzungsinitiator oder -geschwindigkeitsregler in der Auftragsspitze bildet, der von einem Ende der Auftragsspitze zum anderen Ende der Auftragsspitze ansteigt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Auftragsspitze ein erstes Ende und ein zweites Ende aufweist, wobei das zweite Ende, in einer Fluidströmungsrichtung gesehen, stromabwärts des ersten Endes angeordnet ist, und wobei die Konzentration des Polymerisations- oder Vernetzungsinitiators oder -geschwindigkeitsreglers in der Auftragsspitze an dem zweiten Ende höher ist als an dem ersten Ende.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Auftragsspitze ein erstes Ende und ein zweites Ende aufweist, wobei das zweite Ende, in einer Fluidströmungsrichtung gesehen, stromabwärts des ersten Endes angeordnet ist, und die Konzentration des Polymerisations- oder Vernetzungsinitiators oder -geschwindigkeitsreglers in der Auftragsspitze an dem ersten Ende höher ist als an dem zweiten Ende.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei dem die Applikatorspitze eine mittlere Porengröße von 1 um bis 500 um aufweist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Aufragsspitze eine mittlere Porengröße von 20 bis 140 um aufweist, und bei der die Monomermaterialzusammensetzung eine Viskosität von 7 bis 250 cPs bei 25ºC aufweist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Auftragsspitze eine mittlere Porengröße von etwa 20 um aufweist, und bei der die Monomermaterialzusammensetzung eine Viskosität von etwa 7 cPs bei 25ºC aufweist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Auftragsspitze eine mittlere Porengröße von etwa 140 um aufweist, und bei der die Monomermaterialzusammensetzung eine Viskosität von etwa 250 cPs bei 25ºC aufweist.

9. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Auftragsspitze eine Porosität aufweist, definiert durch das offene Volumen der Poren der Auftragsspitze geteilt durch das Gesamtvolumen der Auftragsspitze, die kleiner oder gleich 80 Prozent ist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der Polymerisations- oder Vernetzungsinitiator oder -geschwindigkeitsregler ein Polymerisations- oder Vernetzungsinitiator oder -geschwindigkeitsregler für die Monomermaterialzusammensetzung ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Auftragsspitze integraler Teil des Applikators ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der Applikator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Spritze, einem flexiblen Zylinder, einem Rohr, einer Pipette und einem Augentropfer.

13. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der das Monomer zumindest ein Monomer ist, das in dem Applikator, vor Ausgeben des Monomers, so angeordnet ist, dass es mit der porösen Auftragsspitze nicht in Kontakt steht.

14. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der Applikator eine Klebemittel-Zusammensetzung enthält, die zumindest ein Monomer enthält, das ein medizinisch akzeptables Polymer bildet, ferner zumindest ein Plastifizierungsmittel aufweist, das in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 16 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten ist, und ferner zumindest ein acidisches Stabilisierungsmittel aufweist, das eine pKa-Säurekonstante von 0 bis 7 aufweist.

15. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der das Monomermaterial ein 1,1-disubstituiertes Ethylenmonomer aufweist.

16. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der das Monomermaterial ein α-Cyanoacrylatmonomer aufweist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der das Monomermaterial zumindest ein Mitglied ausgewählt aus Butyl-αcyanoacrylatmonomer und Octyl-acyanoacrylatmonomer aufweist.