JP2001513401A - 創傷閉鎖手段として有効な単量体組成物の適用方法 - Google Patents

創傷閉鎖手段として有効な単量体組成物の適用方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 複数の生体組織表面を一緒に接合する方法であって、該方法は（ａ）少なくとも２つの表面を一緒に保持して隣接組織面を形成し、（ｂ）多孔質の適用装置チップを有する適用装置を用いて、医学的に許される重合体を形成する少なくとも一つの単量体を含む接着剤組成物の過剰料を隣接組織表面にに渡って適用し、（ｃ）該組成物が重合して該隣接組織面に重合した組成物の厚い膜を形成するまで該組織表面を隣接状態で維持することからなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生物医薬的接着剤及びシーラントを形成するのに有益な単量体及び
重合体組成物及び該単量体及び重合体組成物を適用する方法に関する。更に詳し
く述べると、本発明は該単量体及び重合体組成物を適用する方法及びそれらの組
成物を医療的用途、外科用途及び他の生体内用途に使用する方法に関する。発明の背景 創傷閉鎖に主に使用される製品は、外科用縫合材およびステープルである。縫
合材は、適当な創傷支持を提供すると認められる。しかし、縫合材は、創傷部位
に追加の外傷を生じさせ（これは、針および縫合材を組織に通す必要があり、ま
た針を使用して創傷区域に麻酔をかける必要があるからである）かつ所定の位置
に位置させるのに時間がかかり、また皮膚レベルにおいて見映のよくない創傷閉
鎖痕跡を生じることがある。外科用ステープルは、創傷の付着を促進し、かつ美
容の面で改善された結果を与えるために開発されてきた。しかし、外科用ステー
プルも、追加の外傷を負わせ、またステープルを位置決めおよび適用するために
高価であることの多い補助手段を使用する必要がある。縫合材およびステープル
は、両者とも、患者が強い恐怖応答を示し、かつこれらを所定の位置に位置させ
ることに協力するのを拒絶することがある小児科の患者、および皮膚組織が比較
的弱く、裂け易い老人の患者では、特に問題になる。
【０００２】 あるいはまた、創傷閉鎖手段として接着剤が提案されている。このような接着
剤の１つの群は単量体形態のα−シアノアクリレートである。 例えば、ルング（Leung)等の米国特許第５，３２８，６８７号；ヴィカー等の
同第３，５２７，８４１号；ロバートソン等の同第３，７２２，５９９号；クロ
ネンタール等の同第３，９９５，６４１号およびオーバーフルツ等の同第３，９
４０，３６２号の明細書を参照のこと。これらの米国特許明細書は外科用接着剤
として有用なα−シアノアクリレートを開示している。上述の文献をすべて参考
としてここに加入する。
【０００３】 代表的な例では、このシアノアクリレート外科用接着剤は、創傷または創傷内
部を含む切開の片方また両方の表面に適用され、この際過剰の接着剤を結合表面
から迅速に除去する。その後、創傷の端縁を、これらが接着するまで一緒に保持
する。クーバー・ジュニア等の米国特許第３，５５９，６５２号明細書を参照の
こと。創傷表面に接着剤を２回塗布することがある。しかし、このような適用方
法は、外科用接着剤が創傷部位に捕捉されるために、有意なレベルの組織毒性を
生じる。
【０００４】 シアノアクリレート外科用接着剤を創傷または切開に適用する他の方法は、創
傷部位をまたがる架橋を形成することを含む。ハルパーンの米国特許第３，６６
７，４７２号明細書に記載されているように、シアノアクリレート接着剤を切開
の上に塗布し、結合を発現させるのに必要な時間が与えられるまで、切れた組織
を一緒に保持し、固定された関係に維持する。過剰の接着剤は切開から除去する
。しかし、この方法で使用される組成物は、不適当なフィルム強度および可撓性
を生じるほか、創傷部位における組織毒性が大きい。
【０００５】 一般的に、組織接着剤を適用するこれらの従来方法は好ましい特定の方法を規
定しておらず、また創傷の上に最小量より多い量の接着剤を被着させることにつ
いても言及されていない。従来の適用技術は、組織毒性の点から、創傷に対する
過剰量の組織接着剤の適用を減らすよう努めている。 商業的に入手可能な局所用組織接着剤は、ドイツ国のベー・ブラウン・メルス
ンゲン・アーゲー（B. Braun Melsungen AG)から入手できるヒストアクリル(His
toacryl,登録商標）である。製造業者は、この接着剤を、小さい皮膚の創傷を閉
鎖するためにのみ使用することを推奨しており、内部に使用するためには推奨し
ていない。さらに、製造業者は接着剤を控えめに使用すること、すなわち薄いフ
ィルムとして使用することを推奨しており、これは厚いフィルムがフィルム強度
を大きくせず、また発熱反応のために周囲組織の壊死を招くことがあるからであ
る。しかも、この接着剤から生成するフィルムは脆弱であって、ひどい創傷離開
を生じることがある。
【０００６】 従来、シアノアクリレート外科用接着剤には可塑剤が添加されている。例えば
、クーバー・ジュニア等の米国特許第３，７５９，２６４号、ハルパーンの同第
３，６６７，４７２号、およびバニットの同第３，５５９，６５２号の明細書を
参照のこと。これらの米国特許明細書の内容をここに参考として加入する。しか
し、このような組成物に可塑剤を組み込むと、重合した材料のフィルム強度の低
下を招く。従って、このような組成物は創傷部位のなかにのみ使用され、架橋と
して創傷部位をまたがるようには使用されていない。 シアノアクリレート外科用接着剤には、接着剤の硬化速度および貯蔵寿命を変
えるために、他の添加剤が使用されている。例えば、二酸化硫黄、酸化窒素、三
弗化ホウ素、およびヒドロキノンモノメチルエーテル、ヒドロキノン、ニトロヒ
ドロキノン、カテコールおよびヒドロキノンモノエチルエーテルを包含する他の
酸性物質のようなシアノアクリレート重合抑制剤またはルイス酸を包含する安定
剤がある。例えば、バニットの米国特許第３，５５９，６５２号明細書を参照の
こと。その内容をここに参考として加入する。これらの組成物は有意量の不純物
を含有しているので、単量体の早期重合を抑制するために実質的な量の安定剤を
必要とする。
【０００７】 他の添加剤としては可塑剤および安定剤の両者がある。例えば、グレフ等の米
国特許第５，４８０，９３５号明細書には、可塑剤および重合抑制剤を含有する
組織接着剤が記載されている。しかし、この米国特許明細書に記載されている可
塑剤（すなわち、アルキルフタレート）は毒性が大きく、生物適合性医療用接着
剤に使用するのに適していない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、傷あるいは切開部位に重合組成物を適用する従来技術に比較して、
予期されぬ改良された接着強度を付与するブリッジ構造の形で外科的接着組成物
の適用方法を提供するもので、該適用方法によって単量体及び重合体の生体内で
の応用の際の有効性を上げるものである。外科的接着剤は、創傷または切開に対
し可撓性があり強い接着性を与える。さらに、創傷または切開に対し外科的接着
剤を適用する方法によって強度がありかつ生分解性の結合が得られる。また、本
発明は多孔性適用装置チップ及び開始剤あるいは速度調整剤を均一に分配する適
用装置チップによって適用する方法にも関する。
【０００９】好適な態様な詳細な説明 本発明の１つの態様は、 Ａ）医療上許容できる創傷閉鎖用重合体を形成する少なくとも１種の単量体； Ｂ）少なくとも１種の可塑化物質；および Ｃ）少なくとも１種の酸性の安定化物質 を含有することを特徴とする創傷閉鎖用単量体組成物を提供する。 他の実施態様では、本発明は生物医学的用途の上記単量体、それから作られる
共重合体及び重合体に関する。全体的にここに参照番号で取り組む米国特許出願
第０８／６０９，９２１を参照。
【００１０】 このような１つの態様では、創傷または切開の端縁を一緒に保持し、過剰量の
上述の外科用接着剤組成物を、既につままれている、すなわち接触している対向
する創傷端縁に、好ましくは１回より多い塗布ストロークを使用して、塗布する
。この方法により、接触する対向する創傷端縁の上に、可撓性で、高引張強度を
有する架橋を形成する。接触する対向する創傷端縁上に被着している過剰量の接
着剤は、その上に厚いフィルムを形成し、フィルム強度を予期できない程増大さ
せる。
【００１１】 例えば、本発明は、接触組織表面を横切る生物適合性フィルムを形成するに当
り、（ａ）少なくとも２つの組織表面を一緒に保持して接触組織表面を形成し、
（ｂ）該接触組織表面を横切るように接着性生物適合性単量体組成物を塗布し、
（ｃ）該単量体組成物を重合させ、前記接触組織表面の上に、創傷をなくすよう
にするのに必要な少なくとも７０mmHgの真空圧、普通創傷をなくすようにするの
に必要な７０mmHg〜４００mmHgの真空圧、好ましくは創傷をなくすようにするの
に必要な９０mmHg〜４００mmHgの真空圧、一層好ましくは創傷をなくすようにす
るのに必要な１００mmHg〜４００mmHgの真空圧の強度を有する生体フィルム強度
を有する生物適合性フィルムを形成する。
【００１２】 前記単量体は、α−シアノアクリレートであることが好ましい。本発明の単量
体組成物及びそれから生成する重合体は、組織接着剤、止血防止用または開口創
傷被覆用シーラントとして有用であり、また他の生物医学的適用分野において有
用である。本発明の単量体組成物及びこれから生成する重合体は、例えば、外科
により切開した組織あるいは外傷によって裂けた組織をくっつけるため、創傷か
らの血流速度を低下させるため、あるいは生組織の修復及び再成長を助けるため
に使用される。
【００１３】 上述のように、従来の外科用接着剤組成物は、フィルム強度を低下させるとい
う悪影響を及ぼす可塑剤を含有している。本発明においては、従来信じられてい
たこととは反対に、フィルム強度（すなわち、強靱性）が、ある条件下では、比
較的多量の可塑化物質を添加しても低下するという悪影響を受けない、ことを見
い出した。接着剤組成物に使用する特定の酸性の安定化物質および単量体純度に
よっては、比較的多量の可塑化物質を添加すると、この結果創傷の上に形成する
結合の強靱性が増大することがある。本発明においては、弱酸性の安定化物質が
本発明の単量体組成物中の単量体の重合に有意な影響を及ぼさず、また可塑化物
質量の増加に伴なってフィルム強度を大きくする、ことを見い出した。
【００１４】 本発明において使用することができる単量体は、重合性、例えば、陰イオン重
合性または遊離基重合性であって、重合体を生成する。このような単量体は重合
体を生成する単量体を包含し、該重合体は生物分解性であってもよいが、必ずし
も生物分解する必要はない。例えば、参考としてここに加入する米国特許第５，
３２８，６８７号明細書を参照のこと。ここに、「組織毒性」とは、組織中に有
毒物質が存在するために生ずる炎症のような不都合な組織応答を意味するものと
する。
【００１５】 有用な１，１−二置換エチレン系単量体には、次式 （Ｉ） ＣＨＲ＝ＣＸＹ （式中のＸおよびＹは、それぞれ強力な電子求引基であり、そしてＲはＨ，−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２ であるかまたは、ＸおよびＹが共にシアノ基である場合には、Ｃ１
〜Ｃ４ アルキル基である）で表される単量体が含まれるが、これらには限定
されない。
【００１６】 式（Ｉ）の範囲内の単量体の例には、式ＣＨ２ ＝ＣＸ’Ｙ’（式中のＸ’は
、−ＳＯ2Ｒ’または−ＳＯ3Ｒ’であり、Ｙ’は−ＣＮ，−ＣＯＯＲ’，−ＣＯ
ＣＨ3，−ＳＯ2Ｒ’または−ＳＯ3Ｒ’であり、そしてＲ’はＨまたはヒドロカ ルビル基である）で表される、α−シアノアクリレート、ビニリデンシアニド、
ビニリデンシアニドのＣ１〜Ｃ４アルキル同族体、マロン酸ジアルキルメチレン
、アシルアクリルニトリル、スルフィン酸ビニルおよびスルホン酸ビニルが含ま
れる。 本発明において用いるのに好ましい式（Ｉ）で表される単量体は、α−シアノ
アクリレートである。これらの単量体は、業界において知られており、次式 ｛式中のＲ2は、水素原子であり、そしてＲ３は、ヒドロカルビル基または置換 ヒドロカルビル基であり；式−Ｒ4Ｏ−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6（式中のＲ4は、２〜４個の
炭素原子を有する１，２−アルキレン基であり、Ｒ5は２〜４個の炭素原子を有 するアルキレン基であり、Ｒ6は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である ）で表される原子団であるか；または式 （式中のＲ7は または−Ｃ（ＣＨ3）2−であり、Ｒ8は有機基である）で表される原子団である ｝で表される。
【００１７】 好適なヒドロカルビル基または置換ヒドロカルビル基の例には、１〜１６個の
炭素原子を有する直鎖状または枝分れ状アルキル基；アシルオキシ基、ハロアル
キル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基またはハロアルキル基で置換さ
れた直鎖状または枝分れ状Ｃ１ 〜Ｃ１６アルキル基；２〜１６個の炭素原子を
有する直鎖状または枝分れ状アルケニル基；２〜１２個の炭素原子を有する直鎖
状または枝分れ状アルキニル基；シクロアルキル基；アラルキル基；アルキルア
リール基；およびアリール基が含まれる。
【００１８】 有機基Ｒ8は、置換されているかまたは未置換であることができ、直鎖状、枝 分れ状または環式、飽和、不飽和または芳香族とすることができる。このような
有機基の例には、Ｃ１ 〜Ｃ８ アルキル基、Ｃ２ 〜Ｃ８ アルケニル基、Ｃ
２ 〜Ｃ８ アルキニル基、Ｃ３ 〜Ｃ１２環式脂肪族基、フェニル基および置
換フェニル基等のアリール基、ベンジル基、メチルベンジル基およびフェニルエ
チル基等のアラルキル基が含まれる。他の有機基には、置換炭化水素基、例えば
ハロ置換炭化水素基（例えば、クロロ、フルオロおよびブロモ置換炭化水素基）
およびオキシ置換炭化水素基（例えばアルコキシ置換炭化水素基）が含まれる。
好ましい有機基は、１〜約８個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基お
よびアルキニル基並びにそのハロ置換誘導体である。特に好ましいのは、４〜６
個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００１９】 式(II)で表されるシアノアクリレート単量体において、Ｒ3は、好ましくは、 １〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であるかまたは式−ＡＯＲ9（式中の Ａは、２〜８個の炭素原子を有する２価の直鎖状または枝分れ状アルキレン基ま
たはオキシアルキレン基であり、Ｒ9は１〜８個の炭素原子を有する直鎖状また は枝分れ状アルキル基である）で表される原子団である。 式−ＡＯＲ9で表される原子団の例には、１−メトキシ−２−プロピル、２− ブトキシエチル、イソプロポキシエチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキ
シエチルが含まれる。
【００２０】 本発明において用いる好ましいα−シアノアクリレート単量体は、２−オクチ
ルシアノアクリレート、ドデシルシアノアクリレート、２−エチルヘキシルシア
ノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、メチルシアノアクリレート、３−
メトキシブチルシアノアクリレート、２−ブトキシエチルシアノアクリレート、
２−イソプロポキシエチルシアノアクリレートまたは１−メトキシ−２−プロピ
ルシアノアクリレートである。 式(II)で表されるα−シアノアクリレートを、業界において知られている方法
により製造することができる。例えば、米国特許第２，７２１，８５８号および
同第３，２５４，１１１号明細書を参照し、これら各々の出願の内容を参照のた
めに本明細書中に加入する。例えば、α−シアノアクリレートを、シアノ酢酸ア
ルキルとホルムアルデヒドとを非水有機溶媒中で塩基性触媒の存在下で反応させ
、次に無水中間重合体を重合開始剤の存在下で熱分解することにより、製造する
ことができる。低水分で、および実質的に不純物の不存在において製造したα−
シアノアクリレート単量体が、生物医学的に用いるのに好ましい。
【００２１】 Ｒ3が式−Ｒ4−Ｏ−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6で表される原子団である、式(II)で表される
α−シアノアクリレートを、Kimura等による米国特許第４，３６４，８７６号明
細書に開示された方法により製造することができ、この出願の内容を参照のため
に本明細書中に加入する。Kimura等による方法において、α−シアノアクリレー
トを製造するには、シアノ酢酸をアルコールでエステル化するかまたはシアノ酢
酸アルキルとアルコールとをエステル交換反応させることにより、シアノアセテ
ートを得；シアノアセテートとホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと
を触媒の存在下で０．５〜１．５対１、好ましくは０．８〜１．２対１のモル比
で縮合させて、縮合物を得；縮合反応混合物を、直接、または縮合触媒を除去し
た後に解重合して、粗製のシアノアクリレートを得；粗製のシアノアクリレート
を蒸留して高純度のシアノアクリレートを生成する。 Ｒ3が、式 で表される原子団である、式(II)で表されるα−シアノアクリレートを、Kronen
thal等による米国特許第３，９９５，６４１号明細書に開示された方法により製
造することができ、この出願の内容を参照のために本明細書中に加入する。Kron
enthal等による方法において、このようなα−シアノアクリレート単量体を製造
するには、α−シアノアクリル酸のアルキルエステルと環式１，３−ジエンとを
反応させて、ディールス−アルダー付加物を生成し、これを次にアルカリで加水
分解し、その後酸性化して、対応するα−シアノアクリル酸付加物を生成する。
α−シアノアクリル酸付加物を、ブロモ酢酸アルキルによりエステル化して、対
応するカルバルコキシメチルα−シアノアクリレート付加物を得るのが好ましい
。あるいはまた、このα−シアノアクリル酸付加物を、塩化チオニルとの反応に
より、ハロゲン化α−シアノアクリリル付加物に転化することができる。次に、
このハロゲン化α−シアノアクリリル付加物を、ヒドロキシ酢酸アルキルまたは
メチル置換ヒドロキシ酢酸アルキルと反応させて、それぞれ対応するカルバルコ
キシメチルα−シアノアクリレート付加物またはカルバルコキシアルキルα−シ
アノアクリレート付加物を得る。最後に、環式１，３−ジエン保護基を除去し、
カルバルコキシメチルα−シアノアクリレート付加物またはカルバルコキシアル
キルα−シアノアクリレート付加物を、対応するカルバルコキシアルキルα−シ
アノアクリレートに、付加物をわずかな不足量の無水マレイン酸の存在下で加熱
することにより、転化する。
【００２２】 式(II)で表される単量体の例には、シアノペンタジエノエートおよび次式 （式中のＺは−ＣＨ＝ＣＨ2であり、Ｒ3は前述の通りである）で表されるα−シ
アノアクリレートが含まれる。Ｒ3が１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基 である、式(III)で表される単量体、即ち２−シアノペンタ−２，４−ジエノン 酸エステルを、適切な２−シアノアセテートとアクロレインとを、触媒、例えば
塩化亜鉛の存在下で反応させることにより、製造することができる。２−シアノ
ペンタ−２，４−ジエノン酸エステルを製造するこの方法は、例えば米国特許第
３，５５４，９９０号明細書に開示されており、同出願の内容を参照のために本
明細書中に加入する。
【００２３】 好ましい単量体はアルキルα−シアノアクリレートであり、さらに好ましくは
オクチルα−シアノアクリレート、特に２−オクチルα−シアノアクリレートで
ある。本発明において用いる単量体は、極めて純粋でなければならず、不純物を
ほとんど含んでいてはならない（例えば外科手術向けのグレード）。 本発明の組成物の成分Ｂ）は、創傷または切開上に形成した、重合した単量体
に、可撓性を付与する、少なくとも１種の可塑化物質である。可塑化物質は、水
分をほとんど含まないかまたは全く含まないのが好ましく、単量体の重合に顕著
に影響してはならない。
【００２４】 好適な可塑化物質の例には、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジメチ
ル、リン酸トリエチル、リン酸トリ（２−エチルヘキシル）、リン酸トリ（ｐ−
クレシル）、トリ酢酸グリセリル、トリブチル酸グリセリル、セバシン酸ジエチ
ル、アジピン酸ジオクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、
ラウリル酸、トリメリット酸トリオクチル、グルタル酸ジオクチルおよびこれら
の混合物が含まれる。好ましい可塑化物質はクエン酸トリブチルおよびクエン酸
アセチルトリブチルである。
【００２５】 本発明の組成物の成分Ｃ）は、重合を阻害する少なくとも１種の酸性の安定化
物質である。このような安定化物質はまた、陰イオン系安定化物質とラジカル安
定化物質との混合物を含むことができる。 好適な陰イオン系安定化物質の例には、二酸化硫黄、スルホン酸、ラクトン、
三フッ化ホウ素、有機酸、硫酸アルキル、亜硫酸アルキル、３−スルホレン、ア
ルキルスルホン、アルキルスルホキシド、メルカプタンおよび硫化アルキル並び
にこれらの混合物が含まれる。好ましい陰イオン系安定化物質は、有機酸、例え
ば酢酸またはリン酸の酸性の安定化物質であり、酢酸が比較的好ましい酸性安定
化物質である。接着剤組成物中に存在する二酸化硫黄の最大量は、５０ｐｐｍ未
満、好ましくは３０ｐｐｍ未満でなければならない。
【００２６】 好適なラジカル安定化物質の例には、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチル
エーテル、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキ
ノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシア
ニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびｔ−ブチルヒドロキノンが含まれ
る。
【００２７】 好適な酸性の安定化物質には、約０〜約７、好ましくは約１〜約６、一層好ま
しくは約２〜約５．５のイオン化定数ｐＫａ を有する安定化物質が含まれる。
例えば、好適な酸性の安定化物質には、次のものが含まれる：硫化水素（ｐＫa ７．０）、炭酸（ｐＫa６．４）、トリアセチルメタン（ｐＫa５．９）、酢酸（
ｐＫa４．８）、安息香酸（ｐＫa４．２）、２，４−ジニトロフェノール（ｐＫ a ４．０）、ギ酸（ｐＫa３．７）、亜硝酸（ｐＫa３．３）、フッ化水素酸（ｐ Ｋa３．２）、クロロ酢酸（ｐＫa２．９）、リン酸（ｐＫa２．２）、ジクロロ 酢酸（ｐＫa１．３）、トリクロロ酢酸（ｐＫa０．７）、２，４，６−トリニト
ロフェノール（ピクリン酸）（ｐＫa０．３）、トリフルオロ酢酸（ｐＫa０．２
）およびこれらの混合物。
【００２８】 前述の弱酸性の安定化物質を接着剤組成物に加える際に、可塑化物質を約０．
５〜約１６重量％、好ましくは約３〜約９重量％、一層好ましくは約５〜約７重
量％の範囲内の量で加えると、重合した単量体のフィルム強度（例えば靱性）が
、可塑化物質および酸性の安定化物質の量が前述の範囲外である重合した単量体
よりも、増大することが見いだされた。
【００２９】 用いる酸性の安定化物質の濃度を、酸の強度に依存して変化させることができ
る。例えば、酢酸を用いる際には、８０〜２００ｐｐｍ（重量／重量）、好まし
くは９０〜１８０ｐｐｍ（重量／重量）、一層好ましくは１００〜１５０ｐｐｍ
（重量／重量）の濃度を用いることができる。一層強い酸、例えばリン酸を用い
る際には、２０〜８０ｐｐｍ（重量／重量）、好ましくは３０〜７０ｐｐｍ（重
量／重量）、一層好ましくは４０〜６０ｐｐｍ（重量／重量）の範囲内の濃度を
用いることができる。
【００３０】 本発明の組成物はまた、重合体の生体生分解中に生成する活性ホルムアルデヒ
ド濃度レベルを低下させるのに有効な少なくとも１種の生物適合性物質（またこ
こでは「ホルムアルデヒド濃度低下物質」と呼ぶ）を含むことができる。好まし
くは、この成分は、ホルムアルデヒドスカベンジャー化合物である。本発明にお
いて有用なホルムアルデヒドスカベンジャー化合物の例には、亜硫酸塩；亜硫酸
水素塩；亜硫酸塩と亜硫酸水素塩との混合物；亜硫酸アンモニウム塩；アミン；
アミド；イミド；ニトリル；カルバメート；アルコール；メルカプタン；タンパ
ク質；アミンとアミドとタンパク質との混合物；活性メチレン化合物、例えば環
式ケトンおよびβ−ジカルボニル基を有する化合物；並びにカルボニル基を有せ
ず、ＮＨ基を有する複素環式化合物であって、環が窒素原子または炭素原子で構
成され、環が不飽和であるか、またはフェニル基と縮合している際には、不飽和
であるかまたは飽和であり、ＮＨ基が炭素原子または窒素原子に結合しており、
この原子は他の炭素原子または窒素原子に二重結合により直接結合している複素
環式化合物が含まれる。
【００３１】 本発明においてホルムアルデヒドスカベンジャー化合物として有用な亜硫酸水
素塩および亜硫酸塩は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩およ
びカリウム塩、並びにアンモニウム塩、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水
素カリウム、亜硫酸水素リチウム、亜硫酸水素アンモニウム、亜硫酸ナトリウム
、亜硫酸カリウム、亜硫酸リチウム、亜硫酸アンモニウム等が含まれる。
【００３２】 本発明において有用なアミンの例には、脂肪族アミンおよび芳香族アミン、例
えばアニリン、ベンジジン、アミノピリミジン、トルエンジアミン、トリエチレ
ンジアミン、ジフェニルアミン、ジアミノジフェニルアミン、ヒドラジンおよび
ヒドラジドが含まれる。 好適なタンパク質には、コラーゲン、ゼラチン、カゼイン、大豆タンパク質、
植物タンパク質、ケラチンおよびにかわが含まれる。本発明において用いるのに
好ましいタンパク質はカゼインである。 本発明において用いるのに好適なアミドには、尿素、シアナミド、アクリルア
ミド、ベンズアミドおよびアセトアミドが含まれる。尿素が好ましいアミドであ
る。
【００３３】 好適なアルコールには、フェノール、１，４−ブタンジオール、ｄ−ソルビト
ールおよびポリビニルアルコールが含まれる。 β−ジカルボニル基を有する好適な化合物の例には、マロン酸、アセチルアセ
トン、エチルアセトン、アセテート、マロンアミド、マロン酸ジエチルまたは他
のマロン酸エステルが含まれる。 本発明において用いるのに好ましい環式ケトンには、シクロヘキサノンまたは
シクロペンタノンが含まれる。
【００３４】 本発明においてホルムアルデヒドスカベンジャーとして用いるのに好適な複素
環式化合物の例は、例えば、米国特許第４，１２７，３８２号明細書(Perry) に
開示されており、同出願の内容を参照のために本明細書中に加入する。このよう
な複素環式化合物には、例えば、ベンゾイミダゾール、５−メチルベンゾイミダ
ゾール、２−メチルベンゾイミダゾール、インドール、ピロール、１，２，４−
トリアゾール、インドリン、ベンゾトリアゾール、インドリン等が含まれる。
【００３５】 本発明において用いるのに好ましいホルムアルデヒドスカベンジャーは、亜硫
酸水素ナトリウムである。 本発明を実施するにあたり、ホルムアルデヒド濃度低下物質、例えばホルムア
ルデヒドスカベンジャー化合物を、有効な量で、シアノアクリレートに加える。
「有効な量」は、重合したシアノアクリレートのその後の生体生分解中に発生す
るホルムアルデヒドの量を低下させるのに十分な量である。この量は、活性ホル
ムアルデヒド濃度低下物質の種類に依存し、当業者が過度な実験をせずに容易に
決定することができる。 ホルムアルデヒド濃度低下物質を、本発明において、遊離形態またはマイクロ
カプセル封入された形態のいずれかで用いることができる。 マイクロカプセル封入する際には、ホルムアルデヒド濃度低下物質は、マイク
ロカプセルから、シアノアクリレート重合体の生体生分解中に、長期間にわたり
連続的に放出される。
【００３６】 本発明の目的のために、マイクロカプセル封入された形態のホルムアルデヒド
濃度低下物質が好ましい。その理由は、この例では、シアノアクリレート単量体
の重合が、ホルムアルデヒド濃度低下物質により防止されるかまたは顕著に低下
し、これにより、貯蔵寿命が増大し、使用中の単量体組成物の取扱が容易になる
からである。
【００３７】 ホルムアルデヒドスカベンジャーのマイクロカプセル封入を、多くの既知のマ
イクロカプセル封入手法により達成することができる。例えば、マイクロカプセ
ル封入を、コーティング重合体を揮発性溶媒、例えば塩化メチレンに、重合体濃
度が約６重量％となるように溶解し；ホルムアルデヒドスカベンジャー化合物を
粒状の形態でコーティング重合体／溶媒溶液にかきまぜながら加えて、１８重量
％のスカベンジャー濃度を得；界面活性剤含有鉱油溶液を重合体溶液に急速にか
きまぜながら緩徐に加え；かきまぜながら揮発性溶媒を放置して蒸発させ；かき
まぜ器を取り除き；固体を鉱油から分離し；微粒子を洗浄し、乾燥することによ
り、実施することができる。微粒子の大きさは、約０．００１〜約１０００ミク
ロンの範囲内である。
【００３８】 ホルムアルデヒド濃度低下物質をマイクロカプセル封入するためのコーティン
グ重合体は、好ましくは単量体により形成したシアノアクリレート重合体と同様
であるかまたはこれより高い速度で、生体で生物腐食を受ける重合体でなければ
ならず、低い固有含水量を有しなければならない。このような「生物腐食」は、
封入物質の物理的または化学的分解の結果、例えば体液の存在下での封入物質の
固体から溶質への移行、または体中に存在する物質による封入物質の生分解によ
り、生じうる。
【００３９】 ホルムアルデヒド濃度低下物質をマイクロカプセル封入するのに用いることが
できるコーティング物質の例には、ポリエステル、例えばポリグリコール酸、ポ
リ乳酸、ポリグリコール酸とポリ乳酸との共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ
−β−ヒドロキシブチレート、ε−カプロラクトンとδ−バレロラクトンとの共
重合体、ε−カプロラクトンとＤＬ−ジラクチドとの共重合体およびポリエステ
ルヒドロゲル；ポリビニルピロリドン；ポリアミド；ゼラチン；アルブミン；タ
ンパク質；コラーゲン；ポリ（オルトエステル）；ポリ（無水物）；ポリ（アル
キル−２−シアノアクリレート）；ポリ（ジヒドロピラン）；ポリ（アセタール
）；ポリ（ホスファゼン）；ポリ（ウレタン）；ポリ（ジオキシノン）；セルロ
ース；およびデンプンが含まれる。
【００４０】 鉱油に加えることができる界面活性剤の例には、トリトン(Triton) x-100、ト
ウィーン(Tween) 20およびトウィーン80の呼称の下に市場で入手できるものが含
まれる。 本発明の組成物は、さらに、１種または２種以上の補助剤物質、例えば増粘剤
、薬剤等を含んで、特定の医療的用途の単量体の医療的有用性を改善することが
できる。
【００４１】 好適な増粘剤には、例えば、ポリシアノアクリレート、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、乳酸−カプロラク
トン共重合体、ポリ−３−ヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアル
キルアクリレート、アルキルアクリレートと酢酸ビニルとの共重合体、ポリアル
キルメタクリレート、およびアルキルメタクリレートとブタジエンとの共重合体
が含まれる。
【００４２】 本発明の組成物から生成する接着剤の凝集強さを改良するために、本発明の単
量体モノマーに二官能性単量体架橋剤を加えることもできる。例えば、Ｏｖｅｒ
ｈｕｌｔｓの米国特許第３，９４０，３６２号明細書を参照。同公報の内容は参
照番号によってここに取り組む。適当な架橋剤の例としては、アルキルビス（２
−シアノアクリレート）、トリアリルイソシアヌレート、アルキレンジアクリレ
ート、アルキレンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート
およびアルキルビス（２−シアノアクリレート）がある。アミン活性化フリーラ
ジカル開始剤あるいは速度調整剤を触媒量で加えて、シアノアクリレート単量体
／架橋剤混合物の重合化を開始させたり、あるいは重合速度を調整する。
【００４３】 本発明の組成物はさらに、繊維状強化材および着色剤、即ち染料および顔料を
含むことができる。好適な繊維状強化材の例には、ＰＧＡミクロフィブリル、コ
ラーゲンミクロフィブリル、セルロース系ミクロフィブリルおよびオレフィン系
ミクロフィブリルが含まれる。好適な着色剤の例には、１−ヒドロキシ−４−［
４−メチルフェニルアミノ］−９，１０−アントラセンジオン（Ｄ＋Ｃ バイオ
レットＮｏ．２）；６−ヒドロキシ−５−［（４−スルホフェニル）アクソ］−
２−ナフタレンスルホン酸の二ナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ イエローＮｏ．６）；
９−（ｏ−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヨ
ード−３Ｈ−キサンテン−３−オン二ナトリウム塩一水和物（ＦＤ＋Ｃ レッド
Ｎｏ．３）；２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−スルホ−２Ｈ−インド
ール−２−イリデン）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５
−スルホン酸二ナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ ブルーＮｏ．２）；および［フタロシ
アニナト（２−）］銅が含まれる。
【００４４】 本発明の組成物を用いて、２つの表面を、結合される相対する創傷表面に本発
明の組成物を適用することにより、接合することができる。使用者の特定の要求
に依存して、本発明の接着組成物を、既知の手段、例えばガラスかきまぜ棒、無
菌ブラシまたは薬物滴びんにより、適用することができる。しかし、多くの状況
において、加圧エーロゾル分配パッケージが好ましく、ここでは接着剤組成物は
、相溶性無水発泡剤を含む溶液である。
【００４５】 １つの態様において、本発明は、生体の２つの表面を接合する方法であって、
（ａ）創傷または切開の組織表面を結合させて、接触組織表面を形成し；（ｂ）
前述の接触組織表面に本発明の組成物、例えば１）医療上許容できる重合体を形
成する少なくとも１種の単量体（例えば式（Ｉ）で表される単量体）、２）可塑
化物質および３）好適な酸性の安定化物質を含む組成物を適用し；（ｂ）これら
の表面を、前述の組成物が重合するまで接触させて保持することを含んでなる方
法に関する。
【００４６】 前述のように、従来の外科手術用接着剤組成物は、創傷表面に、該表面を接触
させる前に極めて小量で適用され、この際過剰の接着剤を除去するように注意が
払われていた。創傷表面上に形成した厚いフィルムは、過去には、創傷を受けた
組織の組織毒性を増大し、フィルムの脆さを増大し、フィルム強度を増大しなか
った。
【００４７】 しかしながら、本発明は、創傷または切開の既に隣接させた表面上に、本発明
の組成物を、好ましくは隣接組織表面上への２回以上の適用または塗布で、隣接
させた組織表面上に均一に分配される充分あるいは過剰量の接着剤組成物を付与
する適用することによって、生体の２つの組織表面を接合する方法に関する。創
傷領域近傍ではない周囲の組織に過剰に適用された接着剤は除去しても良いが、
隣接組織表面上に直接塗布されたか、あるいは創傷または切開のすぐ近傍に適用
された過剰量の接着剤は、除去しないほうが好ましい。
【００４８】 次のコーティングを、前のコーティングを適用した直後または前のコーティン
グが完全に重合した後に適用することができる。好ましくは、接触組織表面に適
用された単量体組成物を放置して、その後追加の単量体組成物を塗布するかまた
は適用する前に、少なくとも部分的に重合させる。最初のまたは前のコーティン
グの単量体とは異なる単量体を有する本発明の接着剤組成物のコーティングを、
第２のまたは次のコーティングとして適用することができる。可塑化物質および
酸性の安定化物質を加えたために、接触組織表面上に形成した重合体は、顕著に
大きいフィルムの厚さまたはコーティングの厚さにおいても十分な接着強さおよ
び可撓性を有する。好適なフィルムの厚さは、０．１〜２．０ｍｍまたは３．０
ｍｍ以上、好ましくは０．２〜１．５ｍｍ、一層好ましくは０．４〜０．８ｍｍ
の範囲内である。
【００４９】 他の例において、本発明は、生体の２つの組織表面を、本発明の接着剤組成物
を種々の塗布器を用いて適用することにより接合する方法に関する。このような
塗布器には、粉砕性スワブ塗布器、種々の分配ノズルまたはチップを有する注射
器またはガラスびんが含まれる。 例えば、塗布器チップは、重合性および／または架橋性物質を保持する塗布器
容器から取り外し可能であることができる。このような塗布器チップを、塗布器
容器に、使用前に取り付け、使用後に塗布器容器から取り外して、塗布器容器中
の未だ適用されていない物質の時期尚早の重合または架橋を防止することができ
る。この時点において、塗布器チップを廃棄し、新たな塗布器チップを後の使用
のために塗布器容器に取り付けるか、またはこの塗布器チップを再使用すること
ができる。
【００５０】 更に、本発明に係る適用装置は多数の部品から構成することができ、少なくと
も一部品は開始剤あるいは速度調節剤を有することもできる。例えば、開始剤あ
るいは速度調節剤を含む構成要素は、適用装置の他の構成要素と別に製造し、適
用装置容器を取付ける前に組み立てることもできる。 適用装置チップは液体状の重合性及び／又は架橋性の物質を霧化する為のノズ
ルの形とすることもできる。円錐形ノズル、平坦形ノズル又は凝縮流ノズルが好
適である。 本発明に係る適用装置チップは、種々の装置に利用できる。例えば、手操作的
適用方法は、注射器、接着剤押出し器、ピペット、点滴器等の手持ち装置の利用
を含むことができる。 適用装置チップと適用装置容器は、一体のユニットとすることもできる。一体
のユニットは単独の部材として予備成形し、重合性及び／又は架橋性の物質を装
填することができる。適用装置容器から重合性及び／又は架橋性の物質を適用し
た後、一体のユニットを廃棄することことができる。また、そのような適用装置
チップと適用装置容器の一体のユニットは、多数回使用装置として新たな物質を
再充填できる能力を有するように構成することができる。
【００５１】 適用装置のチップは、プラスチック等の重合物質、発泡体、ゴム、熱硬化性樹
脂、フィルムあるいは膜等の種々の物質の何れからも形成することができる。さ
らに、適用装置のチップは、金属、ガラス、紙、セラミックス、ボール紙等の材
料から形成することができる。適用装置のチップの材料は、適用装置チップ上あ
るいは適用装置チップ内部への開始剤の充填性を向上しかつ容易にするように、
性質上多孔質、吸収性あるいは吸着性とすることができる。例えば、適用装置の
チップは、ランダム気孔を有する材料、ハニカム材料、織物状の材料等で形成し
ても良い。気孔率は、使用される材料によって異なる。
【００５２】 実施例では、適用装置のチップを多孔質とし、その平均気孔サイズを約１μｍ
ないし５００μｍとすることもできる。本発明では、一般的に、約２０μｍの平
均気孔サイズを有する適用装置チップで、粘土が２５℃で７ｃＰｓである重合性
物質を用いる。重合性及び／または架橋性材料の粘度が７より高い場合には、適
用装置チップの平均気孔サイズは一般的に大きくなる。例えば、平均気孔サイズ
が約１４０μｍの適応装置チップを、粘度が２５℃で約２５０ｃＰｓの重合性材
料と一緒に用いることが好ましい。気孔率は、適用装置チップの気孔の内部のオ
ープン容積を適用装置チップの前体積で割ったものである。本実施例では、適用
装置チップの気孔率は８０％以下である。
【００５３】 本発明に係る適用装置チップは、適用装置容器に接触するところでは、細長い
管状部分を有することができ、この管状部分から混合した重合性及び／又は架橋
性の物質を外方に排出することができる。適用装置容器の直下流の適用装置チッ
プ部分は、急激な圧力降下を避け確実に一定の混合比プロフィールを保つように
、多孔質であると有利である。このような構造は、適用装置容器内部の多数の成
分を分離する為に用いた全ての障害物又は物質を好適に捕集することができる。
かくて、全てのそのような障害物は装置を閉塞しない。
【００５４】 材料の重合及び／または架橋を開始する開始剤、あるいは材料の重合速度を調
整する速度調整剤を、適用装置チップの内部及び外部を含めてチップの一部の表
面あるいは全表面に適用することもできる。あるいは、開始剤あるいは速度調整
剤を適用装置チップの内側表面にのみ被覆することもできる。適用装置チップの
内部のみ一部のみを開始剤あるいは速度調整剤で被覆しておくことが好ましい。
【００５５】 適用装置チップ上の開始剤あるいは速度調整剤は、例えば粉末あるいは固形フ
ィルム上の固体形状、あるいは粘稠あるいはペースト状物質の形とすることもで
きる。また、開始剤あるいは速度調整剤は、表面活性剤あるいは乳化剤等の種々
の添加物を含んでいても良い。開始剤は、重合性物質及び／又は架橋性物質に可
溶性であり、及び／又は少なくとも一種類の界面活性剤を含んでなるか又は界面
活性剤を伴うことが好ましく、実施態様では界面活性剤は開始剤が重合性物質及
び／又は架橋性物質と一緒に溶出するのを助ける。実施態様では、表面活性剤は
開始剤が重合性物質及び／又は架橋性物質中に溶解するのを助けることもできる
。
【００５６】 特定のシステム用の特定の開始剤は、不当な実験の必要無く当業技術者により
容易に選択することができる。好適な開始剤は清浄剤組成物、界面活性剤例えば
非イオン性界面活性剤例えばポリソルベート２０（例えばＴｗｅｅｎ２０（商標
））、ポリソルベート８０（例えばＴｗｅｅｎ８０（商標））及びポロキサマー
、陽イオン性界面活性剤例えばベンザルコニウムクロリド及びテトラブチルアン
モニウムブロミド、陰イオン性界面活性剤例えばテトラデシル硫酸ナトリウム、
及び両性又は双極性界面活性剤例えばドデシルジメチル（３−スルホプロピル）
アンモニウムヒドロキシド、分子内塩、アミン、イミン及びアミド例えばイミダ
ゾール、トリプトアミン、尿素、アルギニン及びポビジン、ホスフィン、ホスフ
ァイト及びホスホニウム塩例えばトリフェニルホスフィン及びトリエチルホスフ
ァイト、アルコール例えばエチレングリコール、没食子酸メチル、アスコルビン
酸、タンニン及びタンニン酸、無機塩基及び塩例えば酸性亜硫酸ナトリウム、水
酸化マグネシウム、硫酸カルシウム及びケイ酸ナトリウム、硫黄化合物例えばチ
オ尿素及びポリスルフィド、高分子量環状エーテル例えばモネンジン、ノンアク
チン、クラウンエーテル、カリキサレン及びポリメリックエポキシド、環状及び
非環状カーボネート例えばジエチルカーボネート、相転移触媒例えばアリコート
Aliquat)３３６、有機金属例えばナフテン酸コバルト及びアセチルアセト酢酸マ
ンガン、及び遊離基開始剤及び遊離基例えばジ−ｔ−ブチルペルオキシド及びア
ゾビスイソブチロニトリルであるが、これ等に限定されるものではない。重合性
物質及び／又は架橋性物質は、適用装置チップ中の触媒又は促進剤（本発明で用
いる「開始剤」の語の範囲内に含まれるもの）により活性化される迄不活性であ
る開始剤をも含有することができる。熱及び／又は光（例えは紫外光又は可視光
）等の刺激により活性化される開始剤も、適用装置チップ及び／又は適用装置が
適当にそのような刺激に曝されるならば好適である。
【００５７】 開始剤あるいは速度調整剤は、適用装置チップの表面に適用もできるし、ある
いは適用装置チップのマトリックスあるいは複数の内部個所に含浸あるいは導入
することもできる。実施態様では、多孔質適用装置を用いる場合は、適用装置チ
ップの細孔サイズが大きくなると、重合開始及び／又は速度調整、架橋を行う開
始剤あるは速度調整剤の量は増える。開始剤あるいは速度調整剤は、適用装置チ
ップに対して開始剤あるいは速度調整剤を含む液状溶媒で噴霧、浸漬またはブラ
シ掛けすることによって適用装置チップに適用することができる。液状溶媒には
、非水性溶媒例えばエーテル、アセトン、エタノール、ペンタン、」あるいはそ
れらの混合物があり、または水溶液がある。液状溶媒は低沸点溶媒とすることが
好ましい。
【００５８】 本発明の実施態様の中には、開始剤あるいは速度調整剤を適用装置チップ内に
均一に分配することもできる場合もある。また、適用装置内に開始剤あるいは速
度調整剤を異方性的に分配したりあるいは濃度勾配を与えることもできる実施態
様の場合もある。実施態様において、適用装置チップの始めからチップの端部ま
で濃度勾配を上げたり、減少する事もできる。開始剤を適用するのに用いる溶媒
及び所望の濡れ特性に応じて開始剤あるいは速度開始剤の分配方法を変更するこ
とができる。
【００５９】 本発明の接着剤を投与する為の好適な適用装置は、相応する米国特許出願第０
８／４８８４１１号に記載されているものであり、同出願の主題を参照の為に本
出願中に導入する。好適な適用装置は、破壊可能なスワブ適用装置である。
【００６０】 本発明に係る接着剤組成物を用いることができる特定の方法には、 損傷した細胞縁部を互いに当接して一緒に保持し、本発明の単量体組成物を付与
し、該組成物を重合することを可能とする損傷した生細胞を補修する方法、及び
血管の互いに損傷領域を一緒に保持し、本単量体組成物をこれらの損傷領域に適
用し、組成物を重合させて血管からの血流を分枝する方法も含まれる。 多孔質適用装置チップを用いて接着剤組成物を適用する場合には、組成物を連
続した動作で適用チップからそのまま出さない方が良い。本発明の実施態様では
、接着剤組成物を（１）適用装置チップの端部あるいは端部の途中まで出し、（
２）圧力を開放して組成物を適用装置の方に引き戻し、（３）その後それに続い
てで組成物を連続動作で適用チップから出す。この方法は、本発明では接着剤組
成物を適用する戻し吸引方法という。その結果、接着剤組成物はチップからその
まま出す場合に比較してよりゆっくりと重合する。
【００６１】 （例えば出血の制御のために）損傷を受けた組織の修復は、通常、スポンジを
当てて表面の体液を除去し、損傷を受けた組織の諸表面を衝合関係に一緒に保持
した後、露出した衝合している組織に本発明の単量体組成物を適用する段階を有
する。本発明の単量体組成物は衝合している組織面と接触しながら重合して、薄
い重合体膜となる。出血していない組織又は体液により被覆されていない組織は
、最初にスポンジを当てる必要はない。単量体組成物は衝合している組織面に、
一回よりも多く被覆又は塗布することができる。 本発明の単量体は容易に重合して付加型重合体及び共重合体となり、これ等は
通常光学的に透明である（フィルムとして）。
【００６２】 本発明の組成物を用いて接着方法の多くの場合、被着体上に少量の湿気がある
と単量体の重合反応の触媒として働く。同様に、重合速度調整剤も少量の湿気が
触媒として働く。形成された結合は十分に可撓性が有りかつ強いので、組織の通
常の動きに絶えられる。さらに、結合強度は、創傷が自然に治癒するさいにも維
持される。
【００６３】 本発明に用いる組成物は、オートクレーブ又は無菌濾過技術等の常法により殺
菌していると好適であり、殺菌の常法はオートクレーブ又は無菌濾過技術等に限
定されるものではない。例I〜VI 本発明に係る組成物は従来の混合装置を用いて調製する。例えば、調製工程は
次のようにして行なう。 丸底フラスコ内の外科等級のシアノアクリレートに、可塑剤、酸性安定剤及び
こゝで記した如き他の組成成分を添加する。かくて生成した混合物を均質になる
まで機械的に掻き混ぜる。 以下、本発明を次の例によりさらに説明するが、本発明はこれ等の例にのみ限
定されるものではない。 以下の例では、本発明の接着剤組成物中に種々の量の可塑剤（即ちトリブチル
クエン酸アセチル）を用いて、接着剤により生成した結合の強度に及ぼす影響を
説明する。 表Iに示すデータは次の方法を用いて作成した。 １．５ １／２インチ×５ １／２インチのラテックスシート（１／１６イン
チ厚さ）に２インチの切開を設けた。 ２．重合開始したチップを有する破壊可能なスワブを用いて、接着剤組成物（
即ち２−オクチルシアノアクリレート）を切開に局所的に適用した。切開の界面
はうっかりして接着剤を塗布してはならない。 ３．１時間硬化した後、シートを２枚のプレキシグラス間に固定した。下側の
ガラス板は圧力変換器とガス送入部を有していた。上側のガラス板は中央に３５
／８インチの孔を有していた。供試体は接着剤を付けた側が３５／８インチの孔
を有する上板のプレキシグラスに面するように配置した。 ４．ガス流量制御弁を開いて試験物質を押圧した。破壊する迄圧力を増加した
。 ５．ピーク圧力を圧力変換器により記録し、チャート記録機に記録した。一つ
の試験物質について１０回の測定値を記録した。 結果は次の通りであった。
【表１】 例VII〜X 本発明に係る接着剤組成物及び適用方法により与えられる生体フィルム強度の
予想されなかった優秀性を明瞭に示す為に、種々の外科的な創傷閉鎖の閉鎖装置
に関する創傷閉鎖および局所投与の為の種々な方法及び物質を評価した（例VII 〜X）。生体フィルム強度は、創傷をなくすのを誘発させるのに必要な最大圧力 の量（即ち創傷を開くのに要する真空圧力の量）により客観的に定められる。こ
の生体力学的分析は、ニュー ジャーシー州レオニアのディメンショナル アナ
リシス システムス社のディメンショナル アナリシス システムス（ＤＡＳ）
を用いて行なった。この技術は、直線的な切開創傷の客観的な生体内生体力学的
特性決定の為に特異的に設計されたものである。以前の生体力学的分析（例えば
単軸張力計）とは対照的に、ＤＡＳは多軸応力を創傷に加えるもので、これは臨
床的症状において経験する応力により多く類似する。また、ＤＡＳは処置に先立
って試験体の組織の手操作又は破壊的な切開を必要としない。従って、脆い創傷
の鋭敏な信頼性と再現性の有る測定が治癒の早期相で得られる。さらに、ＤＡＳ
は生育不能な組織試料、試料大きさの不一致な変動及び組織の切除からの割れ目
端部等の切除方法により生ずる人為構造誤差及び実験的変動を全て解消する。
【００６４】 雄のスプラーグ ダウレイ ラットを、その遺伝的等質性、取扱及び収容の容
易性及び直線的な切開創傷モデルとしての全体的な一般性の故に、動物モデル用
に選択して、他の同様な研究に対する比較データとした。このモデルは文献中に
十分に記載されている切開創傷研究に広く用いられている。 インディアナ州インディアナポリス所在のハーラン スプラーグ ダウレイ社
から購入した雄のスプラーグ ダウレイ ラットを試験に用いた。全動物は食餌
と挙動の安定化の為に処理前に７日間保持した。各群が創傷閉合方法及び／又は
外科的接着剤が異なる４群（Ａ〜Ｄ群）のラットを同一条件下で試験した。各試
験体は直線的な切開創傷の閉合の１時間後のフィルム強度について試験した。
【００６５】例VII Ａ群と規定した第１群のラットには、組織接着剤の適用用に１ストローク技術
を用いた。約６重量％の可塑剤と酸性安定剤（ｐＫａ ＝４．８）として２−オ
クチルα−シアノアクリレート中に溶解した酢酸とを有する本発明の接着剤を、
スワブチップ（破壊可能なスワブ適用装置）を有する圧縮性アンプルを用いて適
用し、対向する創傷端部に沿って局所投与のために１ストローク様式で通した。
【００６６】例VIII Ｂ群と規定した第２群のラットは、多ストローク技術により同じ接着剤を用い
て直線的切開を閉合した。接着剤は対向する創傷端部に沿って圧縮性アンプルを
用いて多ストローク様式で１回よりも多く通して、接着剤の２〜３回の明瞭な適
用を得た。
【００６７】例IX Ｃ群と規定した第３群のラットは、最小の表面露出技術を用いて同じ接着剤に
より直線的切開を閉合した。皮膚表面に露出する接着剤の量を制限する試みの下
に、接着剤は米国カリホルニア州サンタアナ所在のホライズンから入手できるUn
iject （商標）注射器を用いて約３〜４滴適用して、対向する創傷端部のみに接
着剤を適用した。
【００６８】例X グ ループＤと称される第四群のラットにおいて、直線状の切開創傷を、例IXの適用
技術を用い、ヒストアクリル (Histoacryl) （ドイツ国のB.ブラウンメルザンゲ
ン社から入手可能な外科用接着剤) を用いて閉じた。 生体内生体的分析から得られた結果を、下記の表IIに示す。表IIに示すように
、研究した１時間で全ての群間で著しい差異が認められる。群Ｂ、すなわち多数
回動作技術は、群Ａおよび群Ｃと比較して最終圧力の著しい増加を実証している
。このデータは、以下の内容を示している；すなわち接着剤の量を増加すると、
より高い生体内強度を許容する。群Ｄは、評価した全ての群に比較して生体内強
度の非常に高い増加を明らかにしている。
【表２】 適用後１時間における代替法および他の方法の直接比較についての統計的結果
を示す。実施例XI 本発明に係る組織接着剤と同一の組織接着剤の効率を、これがブタモデルにお
いて皮膚切り傷を閉鎖する能力について試験した。組織接着剤ヒストアクリル（
Histoacryl) （商標）を対照として用いた。 切り傷を、これらのブタの背中のいずれかの側に、無菌の小刀の刃を用いて、
切り傷について制御された深さに生じさせた。この切り傷を、試験物質または対
照物質のいずれかを用いて閉鎖した。塗布器中に導入した本発明の接着剤と同一
の接着剤を、創傷の相対する接触する端部に、接着剤が重合する（即ち、接着剤
が接触に対してもはや粘着性でなくなる）まで適用した。塗布器は、吸収剤ヘッ
ド（粉砕性スワブ）を有する透明であり可撓性のプラスチックシリンダーである
。このシリンダー中に、接着剤を含有するガラスびんがあり、これを、シリンダ
ーを締めつけることにより破壊した。塗布器を逆さにした際に、接着剤をシリン
ダーからヘッド中に、次いで皮膚上に絞り出した。またヒストアクリル<商標>を
、狭い首状部を有する密閉したプラスチックアンプルである塗布器を用いて適用
した。このアンプルを２７ゲージの皮下針に取り付けた。このアンプルを逆さに
し、接着剤を、アンプルを締めつけ、小滴を針の端部から切り傷の相対する端部
上に滴下することにより、適用した。針の先端が皮膚に接触しないように注意し
た。ヒストアクリル（商標）を適用する方法は、J. QuinnおよびJ. Kissickによ
り記載された（１９９４，“Tissue adhesives for laceration repair during
sporting events”, Clin. J. Sport Med.,４：２４５−２４８）。 回復段階中に頻繁に観察を実施し、術後約４時間、次に毎日記録して、すべて
の切り傷が部分的に分離（裂開）したか、完全に分離（裂開）したか、および不
都合な組織応答があったか否かを測定した。創傷が観察期間中に開放した場合に
は、これを再び閉鎖しなかった。
【００６９】
【表３】 ブタを創傷裂開につい１０日間観察した。裂開は、本発明に係る接着剤を用い
て閉鎖した切り傷においては観察されなかった。部分的な裂開または完全な裂開
は、ヒストアクリル（商標）で閉鎖した１２箇所の切り傷のうち７箇所において
観察された。感染症または壊死等の合併症は、観察されなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年３月１６日（２０００．３．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェフリー シー レング アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 27615 ローリー バーウィン ウェイ 813 Ｆターム(参考） 4C081 AA04 AC02 AC04 AC09 CA111 CC01 CE07 CE08 DA02 DA15 DB06 DC03 DC12

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）少なくとも２つの表面を一緒に保持して隣接面を形成し、 （ｂ）多孔質の適用装置チップを有する適用装置を用いて、重合体を形成する
    少なくとも一つの単量体を含む接着剤組成物を均一に分配される過剰な量で該隣
    接面に渡って適用し、 （ｃ）該組成物が重合して該隣接面に重合した組成物の厚い膜を形成するまで
    該隣接面を隣接状態に維持することからなる複数表面を一緒に接合する方法。
  2. 【請求項２】 前記複数の表面が生体内生組織表面であり、前記モノマーが医学
    的に許容される重合体である請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 前記適用装置チップの平均細孔サイズが約１μｍから約５００μ
    ｍである請求項２の方法。
  4. 【請求項４】 前記適用装置チップの平均細孔サイズが約２０μｍであり、前記
    組成物の２５℃での粘度が約７ｃPsである請求項２の方法。
  5. 【請求項５】 前記適用装置チップの気孔率が８０％以下である請求項２の方法
    。
  6. 【請求項６】 前記接着剤組成物が、医学的に許容される重合体を形成する少な
    くとも一つの単量体と、組成物の０．５ｗｔ％から１６ｗｔ％の量で組成物中に
    存在する少なくとも一つの可塑剤と、ｐＫａイオン化定数が約０から約７である
    少なくとも一つの酸性安定化剤とからなる請求項２の方法。
  7. 【請求項７】 前記隣接組織面に渡って前記接着剤組成物を２回以上適用する請
    求項２の方法。
  8. 【請求項８】 前記隣接組織面に渡って適用した前記接着剤組成物を放置してそ
    の後該接着剤組成物を塗布あるいは適用する前に少なくとも部分的に重合させる
    請求項７の方法。
  9. 【請求項９】 後の塗膜として、先の塗膜の単量体と異なる単量体を有する接着
    剤組成物を適用する請求項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記接着剤組成物は重合して前記複数の組織隣接面に渡ってブ
    リッジを形成する請求項２に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記厚膜の厚さが０．１ｍｍから３．０ｍｍである請求項２の
    方法。
  12. 【請求項１２】 請求項２の方法によって作製され複数の組織隣接面に渡って形
    成された生体膜。
  13. 【請求項１３】 前記適用装置チップが、前記接着剤組成物のための重合あるい
    は架橋開始剤あるいは速度調整剤を含む請求項２の方法。
  14. 【請求項１４】 前記適用装置チップが前記適用装置と一体となっている請求項
    １の方法。
  15. 【請求項１５】 前記適用装置が、注射器、可撓性シリンダー、チューブ、ピペ
    ット及び点滴器からなる群から選択される請求項１の方法。
  16. 【請求項１６】 前記接着剤を分配する前は、前記少なくとも一つの単量体を前
    記多孔質適用装置チップと非接触状態を保って前記適用装置に配置している請求
    項２の方法。
  17. 【請求項１７】 前記適用工程が、圧力をかけて前記組成物を前記適用装置チッ
    プの端部あるいは端部の途中まで出し、圧力を開放して該組成物を適用装置内に
    引き戻し、その後で再度圧力をかけて連続した動作で適用装置チップから該組成
    物を出す請求項２の方法。
  18. 【請求項１８】 前記開始剤あるいは速度調整剤は、前記適用装置チップに異方
    性的に分配する請求項１３の方法。
  19. 【請求項１９】 前記適用装置チップが、前記開始剤あるいは速度調整装置の濃
    度傾斜を有する請求項１３の方法。
  20. 【請求項２０】（ａ）少なくとも２つの組織表面を一緒に保持して隣接面を形成
    し、 （ｂ）多孔質の適用装置チップを有する適用装置を用いて、生体適合性の接着
    剤単量体組成物を該組織隣接面に渡って適用し、 （ｃ）該組成物を重合させて該組織隣接面上に、創傷を裂くに必要とされる少
    なくとも７０ｍｍＨｇの圧力の生体内膜強度を有する生体適合性の膜を形成する
    ことからなる隣接した複数の組織表面に渡って生体適合性の膜を形成する方法。
  21. 【請求項２１】 前記生体内膜強度が、創傷を裂くに必要とされる少なくとも９
    ０ｍｍＨｇの圧力である請求項２０の方法。
  22. 【請求項２２】 前記生体内膜強度が、創傷を裂くに必要とされる少なくとも１
    ０００ｍｍＨｇの圧力である請求項２０の方法。
  23. 【請求項２３】 適用装置から重合性あるいは架橋性単量体物質を切り出す装置
    であって、平均細孔サイズが約１μｍから約５００μｍである多孔質適装置チッ
    プを有する装置。
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5928611A (en) * 1995-06-07 1999-07-27 Closure Medical Corporation Impregnated applicator tip
US20020018689A1 (en) * 1995-06-07 2002-02-14 Badejo Ibraheem T. Adhesive applicators with improved polymerization initiators
US6676322B1 (en) 1995-06-07 2004-01-13 Closure Medical Corporation Impregnated applicator tip
CA2330439A1 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 Closure Medical Corporation Adhesive applicator with polymerization agents and/or bioactive material
US6372313B1 (en) * 1998-09-01 2002-04-16 Closure Medical Corporation Package assembly with applicator and container for adhesive materials
US7083634B2 (en) * 1998-11-12 2006-08-01 Poly Med Inc Stabilized polyester/cyanoacrylate tissue adhesive formulation
US6921412B1 (en) * 1999-05-18 2005-07-26 Cryolife, Inc. Self-supporting, shaped, three-dimensional biopolymeric materials and methods
JP4199004B2 (ja) * 2000-11-07 2008-12-17 クライオライフ、インコーポレイテッド 起泡性泡沫様生体材料および方法
US6779657B2 (en) 2001-06-06 2004-08-24 Closure Medical Corporation Single-use applicators, dispensers and methods for polymerizable monomer compound
WO2003000314A2 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 The Regents Of The University Of California Hemodialysis system and method
US6811341B2 (en) 2001-08-16 2004-11-02 Closure Medical Corporation Multiple-component combining
US6547467B2 (en) 2001-08-29 2003-04-15 Closure Medical Corporation Microapplicators, delivery systems and methods for adhesives and sealants
US6849082B2 (en) 2001-10-19 2005-02-01 Spartan Products Inc. Method for curing cyanoacrylate adhesives
US7255874B1 (en) 2001-12-21 2007-08-14 Closure Medical Corporation Biocompatible polymers and adhesives: compositions, methods of making and uses related thereto
WO2003070257A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Spartan Producs Inc. Method for curing cyanoacrylate adhesives
US20030158579A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Max Azevedo Method for curing cyanoacrylate adhesives
CN1297323C (zh) * 2002-12-27 2007-01-31 沈伟 医用胶
CA2457248C (en) 2003-02-07 2012-07-17 Closure Medical Corporation Applicators, dispensers and methods for dispensing and applying adhesive material
US20050047845A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-03 Onami, Llc Self-contained system and method for substance application
US20050125015A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-09 Mcnally-Heintzelman Karen M. Tissue-handling apparatus, system and method
US20050125033A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-09 Mcnally-Heintzelman Karen M. Wound closure apparatus
US20050182443A1 (en) 2004-02-18 2005-08-18 Closure Medical Corporation Adhesive-containing wound closure device and method
US20060009099A1 (en) * 2004-07-12 2006-01-12 Closure Medical Corporation Adhesive-containing wound closure device and method
ATE438377T1 (de) † 2004-10-13 2009-08-15 Oreal Wasserfreie kosmetische zusammensetzung enthaltend elektrophile monomere und säure und deren verwendung zur kosmetischen behandlung von haaren
CA2619886C (en) 2005-08-17 2016-01-19 Ann Beal Salamone Conformable solvent-based bandage and coating material
US8603138B2 (en) * 2006-10-04 2013-12-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Use of an adhesive to treat intraluminal bleeding
US7914511B2 (en) * 2006-10-18 2011-03-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Use of biosurgical adhesive as bulking agent
US7441973B2 (en) * 2006-10-20 2008-10-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Adhesive applicator
US7749235B2 (en) * 2006-10-20 2010-07-06 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Stomach invagination method and apparatus
US7658305B2 (en) * 2006-10-25 2010-02-09 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Adhesive applier with articulating tip
US7892250B2 (en) 2006-11-01 2011-02-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Use of biosurgical adhesive on inflatable device for gastric restriction
US8876844B2 (en) * 2006-11-01 2014-11-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Anastomosis reinforcement using biosurgical adhesive and device
US20080105580A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Tyco Healthcare Group Lp Applicator Tip
US7727175B2 (en) * 2006-11-08 2010-06-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Disk bandage dispenser
US20080109034A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-08 Mather Michael T Controlled Adhesive Locations Facilitating Tissue Remodeling
US7833216B2 (en) * 2006-11-08 2010-11-16 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Fluid plunger adhesive dispenser
US7753936B2 (en) * 2006-11-10 2010-07-13 Ehticon Endo-Surgery, Inc. Form in place fasteners
US7721930B2 (en) * 2006-11-10 2010-05-25 Thicon Endo-Surgery, Inc. Disposable cartridge with adhesive for use with a stapling device
US8729121B2 (en) * 2007-06-25 2014-05-20 Adhezion Biomedical, Llc Curing accelerator and method of making
EP2211727B1 (en) 2007-11-14 2014-03-12 Adhezion Biomedical, LLC Cyanoacrylate tissue adhesives
US8293838B2 (en) * 2008-06-20 2012-10-23 Adhezion Biomedical, Llc Stable and sterile tissue adhesive composition with a controlled high viscosity
US8198344B2 (en) 2008-06-20 2012-06-12 Adhezion Biomedical, Llc Method of preparing adhesive compositions for medical use: single additive as both the thickening agent and the accelerator
US20110117047A1 (en) * 2008-06-23 2011-05-19 Adhezion Biomedical, Llc Cyanoacrylate tissue adhesives with desirable permeability and tensile strength
US8652510B2 (en) 2008-10-31 2014-02-18 Adhezion Biomedical, Llc Sterilized liquid compositions of cyanoacrylate monomer mixtures
US8609128B2 (en) * 2008-10-31 2013-12-17 Adhezion Biomedical, Llc Cyanoacrylate-based liquid microbial sealant drape
US9254133B2 (en) 2008-10-31 2016-02-09 Adhezion Biomedical, Llc Sterilized liquid compositions of cyanoacrylate monomer mixtures
FR2952067B1 (fr) * 2009-11-03 2012-05-25 Saint Gobain Technical Fabrics Composition filmogene renfermant un agent apte a pieger le formaldehyde
US8608642B2 (en) * 2010-02-25 2013-12-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for treating morbid obesity using hydrogel
US9309019B2 (en) 2010-05-21 2016-04-12 Adhezion Biomedical, Llc Low dose gamma sterilization of liquid adhesives
US8550737B2 (en) 2010-09-20 2013-10-08 Adhezion Biomedical, Llc Applicators for dispensing adhesive or sealant material
CN103842456A (zh) 2011-09-30 2014-06-04 3M创新有限公司 适形涂层和组合物
US9066711B2 (en) 2011-11-02 2015-06-30 Adhezion Biomedical, Llc Applicators for storing sterilizing, and dispensing an adhesive
CN103083718B (zh) * 2011-11-02 2015-06-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种可生物降解的医用粘合剂及其制备方法和用途
CN103432623B (zh) * 2013-08-22 2015-04-22 华南理工大学 一种医用胶粘剂及其制备方法
US9421297B2 (en) 2014-04-02 2016-08-23 Adhezion Biomedical, Llc Sterilized compositions of cyanoacrylate monomers and naphthoquinone 2,3-oxides
USD824525S1 (en) 2014-09-25 2018-07-31 Ethicon Llc Release paper for wound treament devices
US10792024B2 (en) 2016-09-28 2020-10-06 Ethicon, Inc. Scaffolds with channels for joining layers of tissue at discrete points
USD848624S1 (en) 2016-09-29 2019-05-14 Ethicon, Inc. Release paper for wound treatment devices
US10470934B2 (en) 2016-09-29 2019-11-12 Ethicon, Inc. Methods and devices for skin closure
US10687986B2 (en) 2016-09-29 2020-06-23 Ethicon, Inc. Methods and devices for skin closure
US10470935B2 (en) 2017-03-23 2019-11-12 Ethicon, Inc. Skin closure systems and devices of improved flexibility and stretchability for bendable joints
US20180271505A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Ethicon, Inc. Scaffolds for Joining Layers of Tissue at Discrete Points
US11504446B2 (en) 2017-04-25 2022-11-22 Ethicon, Inc. Skin closure devices with self-forming exudate drainage channels
US10993708B2 (en) 2018-07-31 2021-05-04 Ethicon, Inc. Skin closure devices with interrupted closure

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2439081A (en) 1944-05-05 1948-04-06 Eastman Kodak Co Polymers of cyanoacrylic acid derivatives
US2794788A (en) 1952-11-01 1957-06-04 Eastman Kodak Co Adhesive compositions containing alkyl esters of cyanoacrylic acid
US2765332A (en) 1954-02-11 1956-10-02 Eastman Kodak Co Stabilized alpha-cyanoacrylate adhesive compositions
US2721858A (en) 1954-03-10 1955-10-25 Eastman Kodak Co Method of making alpha-cyanoacrylates
US2784215A (en) 1954-04-07 1957-03-05 Eastman Kodak Co Monomeric esters of alpha-cyanoacrylic acid and their preparation
US2768109A (en) 1954-06-02 1956-10-23 Eastman Kodak Co Alcohol-catalyzed alpha-cyanoacrylate adhesive compositions
US2784127A (en) 1954-06-02 1957-03-05 Eastman Kodak Co Plasticized monomeric adhesive compositions and articles prepared therefrom
US3223083A (en) 1960-09-09 1965-12-14 President And Directors Of Geo Method for adhesively securing together skin and other soft tissue and bone
US3260637A (en) 1960-10-19 1966-07-12 Eastman Kodak Co Method of bonding using amine solutions as catalysts with alpha-cyanoacrylate adhesives
US3254111A (en) 1960-12-09 1966-05-31 Eastman Kodak Co Esters of alpha-cyanoacrylic acid and process for the manufacture thereof
US3178379A (en) 1961-06-14 1965-04-13 Eastman Kodak Co Method for preparing cyanoacrylate monomer adhesive compositions
US3667472A (en) 1961-10-19 1972-06-06 Borden Inc Adhesive for living tissue
US3354128A (en) 1964-09-01 1967-11-21 Eastman Kodak Co Alpha-cyanoacrylate/phthalic acid ester adhesive compositions
US3759264A (en) 1966-04-07 1973-09-18 Eastman Kodak Co Surgical method
GB1115583A (en) 1966-04-28 1968-05-29 Steven Leigh Improvements in or relating to devices for dispensing pastelike materials
US3722599A (en) 1967-12-01 1973-03-27 Minnesota Mining & Mfg Fluorocyanoacrylates
US3527841A (en) 1968-04-10 1970-09-08 Eastman Kodak Co Alpha-cyanoacrylate adhesive compositions
US3554990A (en) 1968-06-10 1971-01-12 Eastman Kodak Co Esters of 2-cyanopenta-2,4-dienoic acid and polymers thereof
US3559652A (en) 1968-08-05 1971-02-02 Minnesota Mining & Mfg Method of adhesively repairing body tissue with alkoxyalkyl 2-cyanoacrylate
US3591676A (en) 1968-11-01 1971-07-06 Eastman Kodak Co Surgical adhesive compositions
NL163797C (nl) 1969-10-10 Loctite Ireland Ltd Werkwijze voor het bereiden van hechtmiddelsamen- stellingen op basis van esters van alfa-cyaanacrylzuur, die een weekmaker bevatten.
GB1315847A (en) 1970-06-19 1973-05-02 Ici Ltd Thickened slurry explosives methods for the preparation of such thickened slurry explosives and nozzles for use in such methods
US3728375A (en) 1971-05-12 1973-04-17 Eastman Kodak Co Cyanoacrylate adhesive compositions
US3940362A (en) 1972-05-25 1976-02-24 Johnson & Johnson Cross-linked cyanoacrylate adhesive compositions
GB1413132A (en) 1972-10-20 1975-11-05 Vni I Ispygatelny I Med Tekhn Surgical adhesive
FR2212815A5 (ja) 1972-12-28 1974-07-26 Oreal
US3970505A (en) 1973-01-15 1976-07-20 Loctite Corporation Anaerobic compositions and surface activator therefor
DE2349799C3 (de) 1973-10-04 1980-07-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Klebstoffe auf Basis von a - Cyanacrylsäure-Estern
US3995641A (en) 1975-04-23 1976-12-07 Ethicon, Inc. Surgical adhesives
US4042442A (en) 1976-11-29 1977-08-16 Eastman Kodak Company 2-Cyanoacrylate adhesive composition
US4127382A (en) 1977-04-21 1978-11-28 Perry Ronald S Process for the reduction of free formaldehyde on textile fabrics
US4125494A (en) 1977-08-12 1978-11-14 National Starch And Chemical Corporation Adhesion promoter for 2-cyanoacrylate adhesive compositions
US4377490A (en) 1979-06-29 1983-03-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Adhesive composition
US4297160A (en) 1979-07-16 1981-10-27 Pacer Technology And Resources, Inc. Locking and sealing compositions and methods for their application
US4291131A (en) 1979-12-10 1981-09-22 Permabond International Corp. Plastic nozzles of moldable polyethylene and polypropylene polymers having organic acids dispersed therein
DE2952286C2 (de) 1979-12-24 1982-04-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Anaerob härtende Klebstoffe und Dichtungsmassen
JPS56135455A (en) 1980-03-27 1981-10-22 Toagosei Chem Ind Co Ltd Novel 2-cyanoacrylate and curable composition
US4359454A (en) 1980-12-16 1982-11-16 World Health Organization Method and composition containing MCA for female sterilization
US4444933A (en) 1982-12-02 1984-04-24 Borden, Inc. Adhesive cyanoacrylate compositions with reduced adhesion to skin
DE3486145T2 (de) 1983-07-11 1993-09-23 Commw Scient Ind Res Org Verfahren zur polymerisation und nach diesem verfahren hergestellte polymere.
US4544699A (en) * 1983-10-11 1985-10-01 Union Oil Company Of California Composition for improved adhesion of vinylidene chloride latex to ionomer films
US4777230A (en) 1985-05-30 1988-10-11 Pennwalt Corporation Solution polymerization of acrylic acid derived monomers using tertiary alkyl(ηC5)hydroperoxides
US4980086A (en) 1985-10-16 1990-12-25 Toagosei Chemical Industry, Co., Ltd. Curable composition
JPS6311166A (ja) 1986-03-06 1988-01-18 島川　周三 生体用接着充填組成物
JPS62260879A (ja) 1986-05-07 1987-11-13 Matsumoto Seiyaku Kogyo Kk 接着剤組成物
US4801008A (en) 1987-03-02 1989-01-31 W. R. Grace & Co. Dispensing device having static mixer in nozzle
US4804691A (en) 1987-08-28 1989-02-14 Richards Medical Company Method for making a biodegradable adhesive for soft living tissue
CA1321851C (en) 1988-01-11 1993-08-31 Kathleen Anne Hughes Process for preparing functionalized polymeric compositions
US5219328A (en) 1990-01-03 1993-06-15 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery method
US5059657A (en) 1990-08-06 1991-10-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization of selected vinyl monomers
US5259835A (en) 1991-08-29 1993-11-09 Tri-Point Medical L.P. Wound closure means and method using flowable adhesive
US5216096A (en) 1991-09-24 1993-06-01 Japan Synthetic Rubber Co., Ltd. Process for the preparation of cross-linked polymer particles
US5306490A (en) 1992-04-20 1994-04-26 Medlogic, Inc. Methods for retarding blister formation by use of cyanoacrylate adhesives
US5322912A (en) 1992-11-16 1994-06-21 Xerox Corporation Polymerization processes and toner compositions therefrom
US5328687A (en) 1993-03-31 1994-07-12 Tri-Point Medical L.P. Biocompatible monomer and polymer compositions
US5480935A (en) 1994-09-01 1996-01-02 Medlogic Global Corporation Cyanoacrylate adhesive compositions
US5928611A (en) 1995-06-07 1999-07-27 Closure Medical Corporation Impregnated applicator tip
US5981621A (en) 1996-02-29 1999-11-09 Closure Medical Corporation Monomeric compositions effective as wound closure devices

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