DE69800928T2

DE69800928T2 - Fluoroetherzusammensetzungen und verfahren zur hemmung ihrer zersetzung in gegenwart einer lewissäure

Info

Publication number: DE69800928T2
Application number: DE69800928T
Authority: DE
Inventors: Christopher Bieniarz; H. Chang; R. Cromack; L. Huang; Toshikazu Kawai; Manami Kobayashi; David Loffredo; Rajagopalan Raghavan; R. Speicher; A. Stelmach
Original assignee: Central Glass Co Ltd; Abbott Laboratories
Current assignee: Central Glass Co Ltd; Abbott Laboratories
Priority date: 1997-01-27
Filing date: 1998-01-23
Publication date: 2001-11-22
Anticipated expiration: 2018-01-24
Also published as: KR20000070482A; JP3664648B2; CA2278133A1; EP0967975A1; HUP0002101A2; ZA98418B; ATE320798T1; DE69800928D1; HUP0002101A3; PT1114641E; ATE201987T1; JP2001187729A; US20020016373A1; BG109751A; SK284243B6; EP0967975B1; US20060148906A1; US6288127B1; AU726733B2; JP2006137769A

Description

Technisches Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein stabile, anästhetische Fluoretherzusammensetzungen, die sich in Gegenwart einer Lewis-Säure nicht zersetzen. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Hemmung des Abbaus von Fluorethern in Gegenwart von Lewis-Säuren.

Hintergrund der Erfindung

Fluoretherverbindungen werden für gewöhnlich als Anästhesiemittel eingesetzt. Zu den Beispielen für Fluoretherverbindungen, die als Anästhesiemittel verwendet werden, gehören Sevofluran (Fluormethyl-2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethylether), Enfluran ((±-)-2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl-difluormethylether), Isofluran (1-Chlor-2,2,2-trifluorethyl-difluormethylether), Methoxyfluran (2,2-Dichlor-1,1-difluorethyl-methylether) und Desfluran ((±-)-2-Difluormethyl-1,2,2,2-tetraflüorethylether).
Obwohl Fluorether hervorragende Anästhesiemittel sind, wurde festgestellt, dass einige Fluorether Stabilitätsprobleme haben. Mehr spezifischer wurde herausgefunden, dass bestimmte Fluorether in Gegenwart einer oder mehrerer Lewis-Säuren sich in mehrere Produkte, einschließlich potentiell toxischer Chemikalien wie Flußsäure, zersetzen. Flußsäure ist bei Einnahme und Inhalation toxisch und wirkt auf die Haut und die Schleimhäute stark ätzend. Darum ist der Abbau von Fluorethern zu Chemikalien wie Flußsäure von großer Bedeutung für das Gesundheitswesen.
Es wurde herausgefunden, dass der Abbau von Fluorethern in Glasbehältern stattfindet. Man glaubt, dass der Abbau von Fluorethern in Glasbehältern durch Spuren von Lewis-Säuren, die in dem Behälter vorhanden sind, aktiviert wird. Die Quelle der Lewis-Säuren können Aluminiumoxide sein, die ein natürlicher Bestandteil von Glas sind. Wenn die Glaswand sich verändert oder irgendwie angeätzt wird, wird das Aluminiumoxid freigesetzt und kommt mit dem Inhalt des Behälters in Berührung. Die Lewis- Säuren greifen dann den Fluorether an und bauen ihn ab.
Wenn zum Beispiel der Fluorether Sevofluran mit einer oder mehreren Lewis-Säuren in einem Glasbehälter unter wasserfreien Bedingungen in Kontakt gebracht wird, leitet die Lewis-Säure den Abbau von Sevofluran zu Flußsäure und mehreren Abbauprodukten ein. Die Abbauprodukte von Sevofluran sind Hexafluorisopropylalkohol, Methylenglykol-bishexafluorisopropylether, Dimethylenglykol-bishexafluorisopropylether und Methylenglykol-fluormethyl-hexafluorisopropylether. Die Flußsäure beginnt, die Glasoberfläche weiter anzugreifen und setzt mehr von der Lewis-Säure an der Glasoberfläche frei. Das führt zu einem weiteren Abbau von Sevofluran.
Der Abbaumechanismus von Sevofluran in Gegenwart einer Lewis-Säure kann folgendermaßen dargestellt werden:
Deshalb besteht ein Bedarf auf dem Gebiet nach einer stabilen Anästhetikum-Zusammensetzung, die Fluoretherverbindungen enthält, die sich in Gegenwart einer Lewis-Säure nicht zersetzen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile Anästhetikum-Zusammensetzung, die eine Fluoretherverbindung enthält, die einen alpha-Fluoretherteil aufweist, zu der eine wirksam stabilisierende Menge eines Lewis-Säure-Hemmstoffes hinzugegeben wurde. Die Fluoretherverbindung ist Sevofluran und der Lewis-Säure-Hemmstoff ist Wasser. In der Zusammensetzung ist kein Natronkalk vorhanden. Die Zusammensetzung kann durch Zugabe des Lewis-Säure-Hemmstoffes zu einer Fluoretherverbindung, durch Zugabe der Fluoretherverbindung zu dem Lewis-Säure-Hemmstoff, oder durch Waschen eines Behälters mit dem Lewis-Säure-Hemmstoff und hierauf Zugabe der Fluoretherverbindung hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Verfahren zum Stabilisieren einer Fluoretherverbindung ein, die einen alpha- Fluoretherteil aufweist. Das Verfahren betrifft die Zugabe einer wirksam stabilisierenden Menge eines Lewis-Säure-Hemmstoffes zu der Fluoretherverbindung, um den Abbau der Fluoretherverbindung durch eine Lewis-Säure zu verhindern. Die Fluoretherverbindung ist Sevofluran und der bevorzugte Lewis-Säure-Hemmstoff ist Wasser.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 stellt ein Chromatogramm dar, das zeigt, dass in Gegenwart der jeweils gleichen Menge an Aluminiumoxid (50 mg) der Abbau von Sevofluran mit zunehmender Menge an Wasser abnimmt. Die identifizierten Abbauprodukte von Sevofluran, die in der Fig. 1 dargestellt sind, sind Hexafluorisopropylalkohol (HFIP), Methylenglykol-bishexafluorisopropylether (P1), Dimethylenglykol-bishexafluorisopropylether (P2) und Methylenglykolfluormethyl-hexafluorisopropylether (S1).
Fig. 2 stellt ein Chromatogramm dar, das den Abbau von Sevofluran nach 3 Stunden Erhitzen in einem Autoklaven bei 119ºC zeigt.
Fig. 3 stellt ein Chromatogramm dar, das die Wirkung von Wasser auf die Hemmung des Abbaus von Sevofluran nach 3 Stunden Erhitzen in einem Autoklaven bei 119ºC zeigt.
Fig. 4 zeigt ein Balkendiagramm mit einem Vergleich des Sevofluran-Abbauproduktes P2 in aktivierten Braunglasflaschen vom Typ III aus den Beispielen 5 und 6. Das Diagramm zeigt, dass der Abbau von Sevofluran durch die Zugabe von 400 ppm Wasser gehemmt wird.
Fig. 5 zeigt ein Balkendiagramm mit einem Vergleich Sevofluran-Abbauproduktes S1 in aktivierten Braunglasflaschen vom Typ III aus den Beispielen 5 und 6. Das Diagramm zeigt, dass der Abbau von Sevofluran durch die Zugabe von 400 ppm Wasser gehemmt wird.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt eine Anästhetikum- Zusammensetzung bereit, die folgendes umfasst:
eine Menge einer Fluoretherverbindung; und
eine Menge eines Lewis-Säure-Hemmstoffes, die eine Konzentration an Lewis in der Anästhetikum-Zusammensetzung zwischen 0,015 Gew.-% und einem Sättigungswert des Lewis-Säure- Hemmstoffes in dieser Menge an Fluoretherverbindung ergibt, worin die Fluoretherverbindung Sevofluran und der Lewis-Säure- Hemmstoff Wasser ist. In der Zusammensetzung ist kein Natronkalk vorhanden.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Verhinderung des Abbaus einer Menge einer Fluoretherverbindung durch eine Lewis-Säure bereit, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:
Bereitstellen einer Menge an Fluoretherverbindung;
Bereitstellen eines Lewis-Säure-Hemmstoffes in einer Menge, die ausreicht, um den Abbau der Menge an Fluoretherverbindung durch eine Lewis-Säure zu verhindern; und
Vereinigen der Menge an Fluoretherverbindung und des Lewis- Säure-Hemmstoffes,
worin die Fluoretherverbindung Sevofluran ist.
Die vorliegende Erfindung stellt eine stabile anästhetische Zusammensetzung bereit, die in Gegenwart einer Lewis-Säure nicht zersetzt wird.
Die anästhetische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält eine wasserfreie Fluoretherverbindung. Der Ausdruck "wasserfrei", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass die Fluoretherverbindung weniger als etwa 50 ppm Wasser enthält. Die Fluoretherverbindung, die in der Zusammensetzung verwendet wird, entspricht Formel I, unten.
In Formel I kann jedes R&sub1;; R&sub2;; R&sub3;; R&sub4;; und R&sub5; unabhängig ein Wasserstoff, ein Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C&sub1;-C&sub4; Alkyl) oder ein substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (substituiertes C&sub1;-C&sub4; Alkyl) sein. In der bevorzugten Ausführungsform von Formel I sind R&sub1; und R&sub3; jeweils das substituierte Alkyl CF&sub3; und R&sub2;, R&sub4; und R, sind jeweils ein Wasserstoff.
Wie er hier verwendet wird, bezeichnet der Ausdruck "Alkyl" eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die von gesättigten Kohlenwasserstoffen durch die Entfernung eines Wasserstoffatoms abgeleitet ist. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und dergleichen. Wie er hier verwendet wird, bezeichnet der Ausdruck "substituiertes Alkyl" eine Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Gruppen wie Halogen, Amino, Methoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Dichlormethyl, Chlorofluormethyl usw. substituiert ist. Wie er hier verwendet wird, bezeichnet der Ausdruck "Halogen" ein oder mehrere elektronegative Elemente von Gruppe VIIA des Periodensystems.
Die Fluoretherverbindungen mit der Formel I enthalten die alpha-Fluoretherkomponente -C-O-C-F-. Lewis-Säuren greifen diese Komponente an, was zu der Zersetzung des Fluorethers in verschiedene Abbauprodukte und toxische Chemikalien führt.
Beispiele für wasserfreie Fluoretherverbindungen mit der

Formel I

sind Sevofluran, Enfluran, Isofluran, Methoxyfluran und Desfluran. Die Fluoretherverbindung für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist Sevofluran.
Verfahren zur Herstellung der Fluoretherverbindungen mit der Formel I sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und können bei der Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zum Beispiel kann Sevofluran unter Verwendung der Verfahren, die in U. S.-Patent 3.689.571 und in U. S.-Patent 2.992.276 beschrieben sind, hergestellt werden.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält eine Gesamtmenge von etwa 98 Gew.-% bis etwa 100 Gew.-% einer Fluoretherverbindung mit der Formel I. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung mindestens 99,0 Gew.-% der Fluoretherverbindung.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet einen physiologisch annehmbaren Lewis-Säure-Hemmstoff. Wie hier verwendet, bezeichnet "Lewis-Säure-Hemmstoff" jede Verbindung, die mit dem leeren Orbital einer Lewis-Säure zusammenwirkt, wodurch die möglichen Reaktionsstellen der Säure blockiert werden. Jeder physiologisch annehmbare Lewis-Säure-Hemmstoff kann in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele für Lewis-Säure-Hemmstoffe, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Wasser, Butylhydroxytoluen (1,6-bis(1,1-Dimethyl-ethyl)-4-methylphenol), Methylparaben (4-Hydroxybenzoesäuremethylester), Propylparaben (4-Hydroxybenzoesäurepropylester), Propofol (2,6-Dilsopropylphenol) und Thymol (5-Methyl-2-(1-methylethyl)phenol).
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet eine wirksam stabilisierende Menge eines Lewis-Säure-Hemmstoffes. Es wird angenommen, dass die wirksam stabilisierende Menge an Lewis-Säure-Hemmstoffen, die in der Zusammensetzung verwendet werden kann, etwa 0,0150 Gew.-% (Wasseräquivalent) bis etwa dem Sättigungswert des Lewis-Säure-Hemmstoffes in der Fluoretherverbindung ist. Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Sättigungswert" die maximale Löslichkeitskonzentration des Lewis-Säure-Hemmstoffes in der Fluoretherverbindung. Es versteht sich, dass der Sättigungswert temperaturabhängig sein kann. Der Sättigungswert hängt auch von der jeweiligen Fluoretherverbindung und dem jeweiligen Lewis-Säure-Hemmstoff ab, die in der Zusammensetzung verwendet werden. Wenn zum Beispiel die Fluoretherverbindung Sevofluran und der Lewis- Säure-Hemmstoff Wasser ist, wird für die Wassermenge, die zum Stabilisieren der Zusammensetzung eingesetzt wird, angenommen, dass sie etwa 0,0150 Gew.-% bis etwa 0,14 Gew.-% (Sättigungswert) beträgt. Jedoch sollte beachtet werden, dass, sobald die Zusammensetzung Lewis-Säuren ausgesetzt ist, die Menge an Lewis- Säure-Hemmstoff in der Zusammensetzung abnehmen kann, da der Lewis-Säure-Hemmstoff mit der Lewis-Säure reagiert, um die unerwünschte Abbaureaktion von Lewis-Säure-Hemmstoff mit der Zusammensetzung zu verhindern.
Der Lewis-Säure-Hemmstoff, der für die Verwendung in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung bevorzugt wird, ist Wasser. Reines oder destilliertes Wasser oder eine Kombination aus beiden kann verwendet werden. Wie bereits früher angegeben wurde, wird angenommen, dass die wirksame Menge an Wasser, die zu der Zusammensetzung zugesetzt werden kann, etwa 0,0150 Gew.-% bis etwa 0,14 Gew.-% beträgt, und vorzugsweise etwa 0,0400 Gew.-% bis etwa 0,0800 Gew.-%. Für jeden anderen Lewis-Säure-Hemmstoff sollte ein molares Äquivalent auf der Basis Wassermole verwendet werden.
Wenn die Fluoretherverbindung einer Lewis-Säure ausgesetzt wird, gibt der in der Zusammensetzung vorhandene, physiologisch annehmbare Lewis-Säure-Hemmstoff Elektronen an das leere Orbital der Lewis-Säure ab und bildet eine kovalente Bindung zwischen dem Hemmstoff und der Säure. Daraufhin ist die Lewis-Säure daran gehindert, mit der alpha-Fluoretherkomponente des Fluorethers zu reagieren und den Fluorether abzubauen.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann auf verschiedene Weise hergestellt werden. In einer Ausgestaltung wird ein Behälter, zum Beispiel eine Glasflasche, zuerst mit Lewis-Säure- Hemmstoff gewaschen oder gespült, und dann mit der Fluoretherverbindung befüllt. Wahlweise kann der Behälter nach dem Waschen oder Spülen teilweise getrocknet werden. Sobald der Fluorether zu dem Behälter hinzugegeben ist, wird der Behälter verschlossen. Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "teilweise getrocknet" einen unvollständigen Trocknungsvorgang, bei dem ein Rest einer Verbindung an oder in dem zu trocknenden Behälter zurückbleibt. Außerdem bezeichnet der Ausdruck "Behälter", wie er hier verwendet wird, ein Gefäß aus Glas, Kunststoff, Stahl oder einem anderen Material, das für die Aufnahme von Gütern verwendet werden kann. Beispiele für Behälter sind Flaschen, Ampullen, Reagenzgläser oder Becher, etc.
In einer anderen Ausgestaltung wird der Lewis-Säure- Hemmstoff zu einem trockenen Behälter vor dem Füllen des Behälters mit der Fluoretherverbindung hinzugegeben. Sobald der Lewis-Säure-Hemmstoff hinzugegeben wurde, wird die Fluoretherverbindung zu dem Behälter hinzugegeben. Alternativ dazu kann der Lewis-Säure-Hemmstoff direkt zu einem Behälter, der bereits die Fluoretherverbindung enthält, hinzugegeben werden.
In einer anderen Ausgestaltung kann der Lewis-Säure- Hemmstoff zu einem Behälter, der mit der Fluoretherverbindung gefüllt ist, unter feuchten Bedingungen hinzugegeben werden. Zum Beispiel kann Wasser zu einem Behälter, der mit der Fluoretherverbindung gefüllt ist, hinzugegeben werden, indem der Behälter lange genug in eine Feuchtekammer gebracht wird, dass sich das Wasser in dem Behälter anreichern kann.
Der Lewis-Säure-Hemmstoff kann zu der Zusammensetzung an jeder geeigneten Stelle in dem Herstellungsverfahren hinzugegeben werden, z. B. in dem letzten Fertigungsschritt vor dem Abfüllen in Transportbehälter, z. B. 500-Liter- Transportbehälter. Geeignete Mengen der Zusammensetzung können von dem Behälter verteilt und in Behälter abgepackt werden, deren Größe für die Verwendung in der Branche geeigneter ist, z. B. 250-ml-Glasflaschen. Zusätzlich können kleine Mengen der Zusammensetzung, die geeignete Mengen an Lewis-Säure-Hemmstoff enthält, zum Waschen oder Spülen von Behältern verwendet werden, um alle Lewis-Säuren zu neutralisieren, die in dem Behälter vorhanden sein können. Sobald die Lewis-Säuren neutralisiert sind, kann der Behälter entleert werden und weitere Mengen der Fluorether-Zusammensetzung können zu dem Behälter vor Verschließen des Behälters hinzugegeben werden.
Exemplarisch, und nicht als Beschränkung, werden jetzt Beispiele der vorliegenden Erfindung geliefert.

Beispiel 1: Aktiviertes Aluminiumoxid als Lewis-Säure

Typ-III-Glas besteht hauptsächlich aus Siliciumdioxid, Calciumoxid, Natriumoxid und Aluminiumoxid. Aluminiumoxid ist eine bekannte Lewis-Säure. Die Glasmatrix ist normalerweise gegen Sevofluran inaktiv. Unter bestimmten Bedingungen (wasserfrei, sauer) jedoch kann die Glasoberfläche angegriffen oder geändert werden, wodurch Sevofluran aktiven Lewis-Säure- Stellen wie Aluminiumoxid ausgesetzt wird.
Die Wirkung von Wasser auf den Abbau von Sevofluran wurde durch Zugabe verschiedener Mengen an aktiviertem Aluminiumoxid zu 20 ml Sevofluran untersucht, das die folgenden drei Feuchtegehalte aufwies: 1) 20 ppm Wasser - gemessenes Wasser, kein weiteres Wasser zugesetzt; 2) 100 ppm - zugegeben; und 3) 260 ppm Wasser - zugegeben. Tabelle 1 unten zeigt die Versuchsmatrix. Tabelle 1
Es versteht sich, dass 20 ppm Wasser 0,0022 Gew.-% Wasser entspricht. Die Proben wurden bei 60ºC abgelegt und nach 22 Stunden durch Gaschromatographie analysiert. Die Fig. 1 zeigt, dass in Gegenwart von jeweils der gleichen Menge an Aluminiumoxid (50 mg) der Abbau von Sevofluran mit zunehmender Menge an Wasser abnimmt (Reihe A von Tabelle 1). Ein ähnlicher Trend wurde für 20 mg und 10 mg Aluminiumoxid beobachtet (Reihe B und C).

Beispiel 2: Abbau von Sevofluran in Ampullen durch Hitze mit und ohne Zugabe von Wasser

Etwa 20 ml Sevofluran wurde zu einer klaren 50-ml-Ampulle vom Typ I hinzugegeben, und etwa 20 ml Sevofluran und 1300 ppm Wasser wurden zu einer zweiten Ampulle hinzugegeben. Beide Ampullen wurde in einer Flamme zugeschmolzen und dann 3 Stunden bei 119ºC im Autoklaven behandelt. Der Inhalt der zwei Ampullen wurde dann durch Gaschromatographie analysiert. Die Fig. 2 zeigt, dass sich das Sevofluran in der ersten Ampulle zersetzte.
Fig. 3 zeigt, dass sich das Sevofluran in der zweiten Ampulle als ein Ergebnis des Lewis-Säure-Hemmstoffes, nämlich des zugesetzten Wassers, nicht zersetzte.

Beispiel 3: Studien zum Abbau von Sevofluran in Ampullen unter Verwendung von Wasserzusatz (109 ppm bis 951 ppm)

Klare Typ-I-Glasampullen wurden verwendet, um die Wirkung verschiedener Gehalte an Wasser auf die Hemmung des Abbaus von Sevofluran zu untersuchen. Etwa 20 ml an Sevofluran und unterschiedliche Gehalte an Wasser im Bereich von etwa 109 ppm bis etwa 951 ppm wurden zu jeder Ampulle hinzugegeben. Die Ampullen wurden dann zugeschmolzen. Insgesamt zehn Ampullen wurden mit Sevofluran und unterschiedlichen Mengen an Wasser gefüllt. Fünf der Ampullen wurden in Satz A aufgenommen, und die anderen fünf Ampullen wurden in Satz B aufgenommen. Die Ampullen wurden dann bei 119ºC 3 Stunden im Autoklaven behandelt. Proben in Satz A wurden über Nacht auf einen mechanischen Rüttelapparat gestellt, damit der Feuchtegehalt die Glasoberfläche bedecken konnte. Proben in Satz B wurden hergestellt, ohne dass das Wasser mit der Glasoberfläche ins Gleichgewicht gebracht wurde. Mehrere Kontrollproben wurden ebenfalls hergestellt. Zwei nicht im Autoklaven behandelte Ampullen (Kontrollampulle 1 und Kontrollampulle 2) und eine Flasche (Kontrollflasche) wurden jeweils mit 20 ml Sevofluran gefüllt. Zu keiner Kontrollprobe wurde Wasser hinzugegeben. Auch wurden die Kontrollproben nicht über Nacht geschüttelt. Die Gehalte an Hexafluorisopropanol (HFIP) und der Summe der Abbauprodukte (einschließlich Methylenglykol-bishexafluorisopropylether,Dimethylenglykol-bishexafluorisopropylether, Methylenglykol-fluormethyl-hexafluorisopropylether) wurden durch Gaschromatographie gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 unten dargestellt. Tabelle 2
Die Ergebnisse in Tabelle 2 oben zeigen, dass für die Ampullen in Satz A und in Satz B mindestens 595 ppm Wasser ausreichend waren, um den Abbau von Sevofluran zu hemmen. Die Ergebnisse zeigen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Ampullen, die über Nacht geschüttelt wurden, und denen, die nicht über Nacht geschüttelt wurden.

Beispiel 4: Studien zum Abbau von Sevofluran in Ampullen unter Verwendung von Sevofluran mit Wasserzusatz bei 60ºC oder 40ºC

Klare Typ-I-Glasampullen wurden verwendet, um die Wirkung verschiedener Gehalte an Wasser und der Temperatur auf die Hemmung des Abbaus von Sevofluran zu untersuchen. Etwa 20 ml Sevofluran und unterschiedliche Gehalte an Wasser im Bereich von etwa 109 ppm bis etwa 951 ppm wurden zu jeder Ampulle hinzugegeben. Die Ampullen wurden dann in einer Flamme zugeschmolzen. Um den Abbauprozess zu beschleunigen, wurden Proben mit jedem Feuchtegehalt zwei Erwärmungsbedingungen ausgesetzt. Proben wurden 144 Stunden in eine auf 60ºC stabilisierte Station gelegt oder 200 Stunden in eine auf 40ºC stabilisierte Station gelegt. Das resultierende Sevofluran in jeder der Proben wurde durch Gaschromatographie und auf pH analysiert. Hexafluorisopropylalkohol (HFIP) und die Summe der Abbauprodukte von Sevofluran wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten gezeigt. Tabelle 3
Die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen, dass bei 40ºC und 200 Stunden, Wassergehalte, die größer als 206 ppm sind, den Abbau von Sevofluran hemmen. Bei Proben, die 144 Stunden oder länger bei 60ºC aufbewahrt wurden, hemmen Wassergehalte die größer als 303 ppm sind, den Abbau von Sevofluran. Diese Daten legen nahe, dass mit zunehmender Temperatur die Wassermenge, die zum Hemmen des Abbaus von Sevofluran notwendig ist, zunimmt.

Beispiel 5: Sevofluranabbau in aktivierten Braunglasflaschen vom Typ III

Typ-III-Braunglasflaschen, die zum Lagern von zersetztem Sevofluran verwendet wurden, wurden untersucht. Es wurden Flaschen ausgewählt, die eine signifikante Menge an Anätzungen im Innern der Flasche zeigten. Insgesamt zehn Typ-III- Braunglasflaschen wurden ausgewählt. Das zersetzte Sevofluran, das in jeder dieser Flaschen enthalten war, wurde abgelassen, und die Flaschen wurden mehrmals mit nicht zersetztem frischem Sevofluran gespült. Etwa 100 ml nicht zersetztes Sevofluran, das etwa 20 ppm Wasser enthielt, wurde zu jeder Flasche hinzugegeben. Eine gaschromatographische Analyse wurde für jede Probe zum Zeitpunkt Null und nach 18 Stunden Erhitzen auf 50ºC durchgeführt. Hexafluorisopropylalkohol (HFIP) und Dimethylenglykolether (P2) wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 und 5 unten dargestellt. Tabelle 4 Ergebnisse zum Zeitpunkt Null Tabelle 5 Ergebnisse bei 50ºC, 18 Stunden
Die Ergebnisse in den Tabellen 4 und 5 zeigen, dass die Glasoberflächen in diesen Flaschen durch zersetztes Sevofluran "aktiviert" waren. "Aktivierte" Glasoberflächen dienen daher als Initiatoren für den Abbau von frischem Sevofluran.

Beispiel 6: Weitere Studien zum Sevofluranabbau in aktivierten Typ-III-Braunglasflaschen

Das Ausmaß des Abbaus von Sevofluran in jeder der Flaschen von Beispiel 5 wurde durch Gaschromatographie quantitativ bestimmt. Die zehn Flaschen wurden in zwei Gruppen unterteilt, die Sevo-Kontrollgruppe (mit den Flaschen 2, 3, 5, 7, 8) und die Sevo-Untersuchungsgruppe (mit den Flaschen 1, 4, 6, 9, 10).
Alle zehn Flaschen wurden wiederholt mit nicht zersetztem Sevofluran gespült, das etwa 20 ppm Wasser enthielt. Bei den fünf Flaschen der Sevo-Kontrollgruppe wurde 100 ml Sevofluran, das etwa 20 ppm Wasser enthielt, zu jeder Flasche hinzugegeben. Bei den fünf Flaschen der Sevo-Untersuchungsgruppe wurde etwa 100 ml Sevofluran, das etwa 400 ppm (zugesetztes) Wasser enthielt, zu jeder Flasche hinzugegeben.
Gaschromatographie für alle Proben wurde zum Zeitpunkt Null und nach 18 Stunden Erhitzen auf 50ºC durchgeführt. Hexafluorisopropylalkohol (HFIP), Dimethylenglykol-bishexafluorisopropylether (P2) und die Gesamtsumme der Abbauprodukte wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 unten dargestellt. Tabelle 6 Ergebnisse zum Zeitpunkt Null und nach 18 Stunden
Die Ergebnisse in Tabelle 6 zeigen, dass zum Zeitpunkt Null kein signifikanter Abbau von Sevofluran im Vergleich zu den Ergebnissen zum Zeitpunkt Null in Tabelle 4 beobachtet wurde. Die Ergebnisse in Tabelle 6 zeigen, dass in der Sevo- Untersuchungsgruppe (400 ppm Wasser) der Abbau von Sevofluran signifikant verringert war. Die Mengen an Abbauprodukt P2 (Dimethylenglykol-bishexafluorisopropylether) und S1 (Methylenglykol-fluormethyl-hexafluorisopropylether) waren viel kleiner als jene in der Kontrollgruppe 1 (20 ppm Wasser). Die HFIP-Konzentration in der Sevo-Untersuchungsgruppe war jedoch ziemlich hoch und legt nahe, dass die Glasoberflächen noch immer ein wenig aktiv waren.
Fig. 4 zeigt einen grafischen Vergleich des Abbauproduktes Dimethylenglykol-bishexafluorisopropylether (P2) mit den Daten aus den Tabellen 5 und 6. Fig. 5 zeigt einen grafischen Vergleich des Abbauproduktes Methylenglykol-fluormethylhexafluorisopropylether (S1), wie es in den Beispielen 5 und 6 erscheint. Fig. 4 und Fig. 5 zeigen beide, dass der Abbau von Sevofluran durch die Zugabe von 400 ppm Wasser gehemmt wird.

Beispiel 7: Weitere Studien zum Sevofluranabbau in aktivierten Typ-III-Braunglasflaschen

Sevofluran wurde aus den fünf Flaschen der Untersuchungsgruppe von Beispiel 6 abgegossen. Jede Flasche wurde gründlich mit frischem Sevofluran gespült. Etwa 125 ml wassergesättigtes Sevofluran wurde dann in jede Flasche eingefüllt. Die fünf Flaschen wurden dann etwa 2 Stunden auf eine mechanische Walze aufgebracht, damit das Wasser die aktivierten Glasoberflächen bedecken konnte. Das wassergesättigte Sevofluran wurde dann aus allen Flaschen abgelassen und durch 100 ml Sevofluran, das 400 ppm (zugesetztes) Wasser enthielt, ersetzt. Eine gaschromatographische Analyse wurde für alle Proben nach Erhitzen auf 50ºC für 18 Stunden, 36 Stunden und 178 Stunden durchgeführt. Bishexafluorisopropylether (P2) und die Gesamtsumme der Abbauprodukte wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 unten dargestellt. Tabelle 7 Abbauprodukte (ppm)
Die Ergebnisse in Tabelle 7 zeigen, dass der Abbau von Sevofluran stark durch die Behandlung der aktivierten Glasoberfläche mit wassergesättigtem Sevofluran vor dem Erhitzen gehemmt wurde.

Claims

1. Eine Anaesthetikum-Zusammensetzung, die folgendes umfaßt:

eine Menge an Sevofluran; und

eine Menge an Wasser, die eine Wasserkonzentration in dieser Anaesthetikum-Zusammensetzung von zwischen 0,015% m/m und einem Sättigungswert von Wasser in dieser Menge an Sevofluran ergibt, wobei in dieser Zusammensetzung kein Natronkalk vorhanden ist.

2. Ein Verfahren zur Verhinderung des Abbaus einer Menge an Sevofluran durch eine Lewis-Säure, wobei das Verfahren folgende Schritte umfaßt:

Bereitstellen einer Menge an Sevofluran;

Bereitstellen eines Lewis-Säuren-Inhibitors in einer Menge, die ausreicht, um den Abbau der Menge an Sevofluran durch eine Lewis-Säure zu verhindern; und

Vereinigen der Menge an Sevofluran und des Lewis-Säuren- Inhibitors.

3. Ein Verfahren zur Verhinderung des Abbaus einer Menge an Sevofluran durch eine Lewis-Säure gemäß Anspruch 2, worin der Lewis-Säuren-Inhibitor gewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Wasser, Butylhydroxytoluen, Methylparaben, Propylparaben, Propofol und Thymol.

4. Ein Verfahren zur Verhinderung des Abbaus einer Menge an Sevofluran durch eine Lewis-Säure gemäß Anspruch 2, worin der Lewis-Säuren-Inhibitor Wasser ist.

5. Ein Verfahren zur Verhinderung des Abbaus einer Menge an Sevofluran durch eine Lewis-Säure gemäß Anspruch 4, worin das Wasser in der resultierenden Anaesthetikum-Zusammensetzung in einer Menge von mindestens ungefähr 0,0150% m/m bis ungefähr 0,1400% m/m vorhanden ist.