PT967975E - Composicoes de fluoroeter e metodos para a inibicao da sua degradacao na presenca de um acido de lewis - Google Patents

Composicoes de fluoroeter e metodos para a inibicao da sua degradacao na presenca de um acido de lewis Download PDF

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Christopher Bieniarz
Steve H Chang
Keith R Cromack
Shuyen L Huang
Toshikazu Kawai
Manami Kobayashi
David Loffredo
Rajagopalan Raghavan
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Description

r 86 554
EP 0 967 975/PT
DESCRIÇÃO "Composições de fluoroéter e métodos para a inibição da sua degradação na presença de um ácido de Lewis"
Campo Técnico do Invento O presente invento refere-se genericamente a composições de fluoroéter anestésicas, estáveis, que não se degradam na presença de um ácido de Lewis. O presente invento refere-se também a um método de inibição da degradação de fluoroéteres na presença de ácidos de Lewis.
Antecedentes do Invento
Os compostos de fluoroéter são normalmente empregues como agentes anestésicos. Exemplos de compostos de fluoroéter utilizados como agentes anestésicos incluem sevoflurano (éter fluorometil-2,2,2-trifIuoro-1-(trifluorometil)etílico), enflurano (éter difluorometil-(±)-2-cloro-1,1,2-trifluoroetílico), isoflurano (éter difluorometil-1 -cloro-2,2,2-trifluoroetílico), metoxiflurano (éter metil-2,2-dicloro-1,1-difluoroetílico) e desflurano (éter 1,2,2,2-tetrafluoroetil-(±)-2-difluorometíNco).
Embora os fluoroéteres sejam excelentes agentes anestésicos, verificou-se que alguns fluoroéteres possuem problemas de estabilidade. Mais especificamente, determinou-se que certos fluoroéteres, na presença de um ou mais ácidos de Lewis, se degradam em vários produtos incluindo produtos químicos potencialmente tóxicos tais como ácido fluorídrico. 0 ácido fluorídrico é tóxico por ingestão e inalação e é altamente corrosivo para a pele e membranas mucosas. Por conseguinte, a degradação de fluoroéteres em produtos químicos tais como ácido fluorídrico é uma grande preocupação para a comunidade médica.
Tem-se verificado que a degradação de fluoroéteres ocorre em recipientes de vidro. Pensa-se que a degradação de fluoroéteres em recipientes de vidro seja activada por quantidades vestigiais de ácidos de Lewis presentes no recipiente. A fonte de ácidos de Lewis pode ser os óxidos de alumínio, que são um componente natural do vidro. Quando a parede de vidro se altera ou de alguma forma sofre ataque químico, o óxido de alumínio fica exposto e entra 2 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ em contacto com ο conteúdo do recipiente. Os ácidos de Lewis atacam então o fluoroéter degradando-o.
Por exemplo, quando o fluoroéter sevoflurano á nnQtn em ccntcctc com um ou mais ácidos de Lewis num recipiente de vidro, sob condições anidras, o ácido de Lewis inicia a degradação do sevoflurano em ácido fluorídrico e vários produtos de degradação. Os produtos de degradação do sevoflurano são o álcool hexafluoroisopropílico, éter metilenoglicol-bis-hexafluoroisopropíHco, éter dimetilenoglicol-bis-hexafluoroisopropílico e éter metilenoglicol-fluorometil-hexafluoroisopropílico. 0 ácido fluorídrico prossegue adicionalmente o ataque à superfície de vidro e expõe mais ácido de Lewis na superfície do vidro. Isto resulta em mais degradação do sevoflurano. 0 mecanismo de degradação do sevoflurano na presença de um ácido de Lewis pode ser ilustrado como se segue:
SiF4 t >(CF3)2CHOCH2OH + -Si-F Intermediário > (CF3)2CHOCH2OCH2OCH(CF3)2 + HF > (CF3)2CHOH + FCH2OCH2OCH(CF3)2 HFIP S1 > (CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2 + HF P1 Estrutura (CF3)2CHOH (CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2 (CF3)2CHOCH2OCH2OCH(CF3)2
-Si-OH
I (CF3)2CHOCH2F...............
Sevoflurano (Ácido de Lewis
Ligado à Superfície)
Sevoflurano + Intermediário.............. P2
Sevoflurano + Intermediário.............. (CF3)2CHOCH2F + (CF3)2CHOH.....
Sevoflurano HFIP
Abr. Nome do Composto HFIP Álcool hexafluoroisopropílico P1 Éter metilenoglicol-bis- hexafluoroisopropílico P2 Éter dimetilenoglicol-bis- hexafluoroisopropílico 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ 3
S1
Éter metilenoglicol-fluorometil- (CF3)2CHOCH2OCH2F hexafluoroisopropílico
anestésica estável contendo compostos fluoroéter que não se degradem na presença de um ácido de Lewis.
Sumário do Invento 0 presente invento envolve uma composição anestésica estável que contém um composto de fluoroéter tendo uma porção alfa-fluoroéter que tem adicionada uma quantidade eficaz do ponto de vista estabilizante, de um inibidor de ácido de Lewis. 0 composto de fluoroéter é sevoflurano e o inibidor de ácido de Lewis é água. Não está presente na composição cal-soda. A composição pode ser preparada por adição do inibidor de ácido de Lewis ao composto de fluoroéter, por adição do composto de fluoroéter ao inibidor de ácido de Lewis ou por lavagem de um recipiente com o inibidor de ácido de Lewis e depois adição do composto de fluoroéter. 0 presente invento envolve também um método para a estabilização de um composto de fluoroéter tendo uma porção alfa-fluoroéter. O método envolve a adição de uma quantidade eficaz do ponto de vista estabilizante, de um inibidor de ácido de Lewis ao composto de fluoroéter para prevenir a degradação do composto de fluoroéter por um ácido de Lewis. O composto de fluoroéter é sevoflurano e o inibidor de ácido de Lewis preferido é água.
Breve Descricão das Figuras A Figura 1 apresenta um cromatograma que demonstra que na presença da mesma quantidade de óxido de alumínio (50 mg), a degradação do sevoflurano diminui com quantidades crescentes de água. Os produtos de degradação do sevoflurano identificados apresentados na Figura 1 são álcool hexafluoroisopropílico (HFIP), éter metilenoglicol-bis-hexafluoroisopropíMco (PI), éter dimetilenoglicol-bis-hexafluoroisopropílico (P2) e éter metilenoglicol-fluorometil-hexafluoroisopropílico (S1). A Figura 2 representa um cromatograma que mostra a degradação do sevoflurano após aquecimento numa autoclave a 119°C durante 3 horas. 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ 4 A Figura 3 representa um cromatograma que mostra os efeitos da água na inibição da degradação do sevoflurano após aquecimento numa autoclave a 11 9°C durante 3 horas. A Figura 4 apresenta um gráfico de barras que compara o produto de degradação do sevoflurano, P2, em frascos de vidro âmbar tipo III activado dos Exemplos 5 e 6. O gráfico demonstra que a degradação do sevoflurano é inibida pela adição de 400 ppm de água. A Figura 5 apresenta um gráfico de barras que compara o produto de degradação do sevoflurano, S1, em frascos de vidro âmbar tipo III activado dos Exemplos 5 e 6. 0 gráfico mostra que a degradação do sevoflurano é inibida pela adição de 400 ppm de água.
Descricão Detalhada do Invento O presente invento proporciona uma composição anestésica compreendendo: uma quantidade de um composto de fluoroéter; e uma quantidade de um inibidor de ácido de Lewis que proporciona uma concentração de inibidor de ácido de Lewis, na referida composição anestésica, entre 0,015% p/p e um nível de saturação do referido inibidor de ácido de Lewis na referida quantidade de composto de fluoroéter, em que o composto de fluoroéter é sevoflurano e o inibidor de ácido de Lewis é água. Não está presente na composição cal-soda. 0 presente invento proporciona também um método de prevenção da degradação por um ácido de Lewis de uma quantidade de um composto de fluoroéter, compreendendo os passos de: fornecimento de uma quantidade de composto de fluoroéter; fornecimento de um inibidor de ácido de Lewis numa quantidade suficiente para prevenir a degradação da referida quantidade de composto de fluoroéter por um ácido de Lewis; e combinação da referida quantidade de composto de fluoroéter e do referido inibidor de ácido de Lewis, em que o composto de fluoroéter é sevoflurano. 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ 5 Ο presente invento proporciona uma composição anestésica, não se degrada na presença de um ácido de Lewis. estável, que Λ — — —·« a a λ *» >*» λ /%+ λ ο · λ λ λΙ r» λ ΛΛ OUII I^UJiouu ui ivwivuiuu uv ^ fluoroéter anidro. Ο termo "anidro" como aqui utilizado significa que o composto de fluoroéter contém menos de cerca de 50 ppm de água. 0 composto de fluoroéter utilizado na composição corresponde à Fórmula I, abaixo. R, | r4 I R2 - c - I 0 1 - Οι n (I) I FV r5
Na Fórmula I, cada de R,; R2; R3; R4; e R5 pode ser independentemente um hidrogénio, halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono (alquilo(CrC4)) ou um alquilo substituído com 1 a 4 átomos de carbono (alquiloíCT-CJ substituído). Na concretização preferida da Fórmula I, R, e R3 são cada um, o alquilo substituído com CF3 e R2, R4 e R5 são cada um hidrogénio.
Como aqui utilizado, o termo "alquilo" refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada derivado de hidrocarbonetos saturados pela remoção de um átomo de hidrogénio. Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butiio, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo e semelhantes. Como aqui utilizado, o termo "alquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo substituído com um ou mais grupos tais como halogéneo, amino, metoxi, difluorometilo, trifluorometilo, diclorometilo, clorofluorometilo, etc. Como aqui utilizado, o termo "halogéneo" refere-se a um dos elementos electronegativos do grupo VIIA da tabela periódica.
Os compostos de fluoroéter com a Fórmula I contêm a porção alfa-fluoroéter -C-0-C-F-. Os ácidos de Lewis atacam esta porção, o que resulta na degradação do fluoroéter em vários produtos de degradação e produtos químicos tóxicos.
Exemplos de compostos de fluoroéter de Fórmula I, anidros, são o sevoflurano, o enflurano, o isoflurano, o metoxiflurano e o desflurano. 0 composto de fluoroéter para utilização no presente invento é sevoflurano.
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Os métodos para a preparação de compostos de fluoroéter com a Fórmula I são bem conhecidos na arte e podem ser utilizados na preparação da composição do presente invento. Por exemplo, o sevoflurano pode ser preparado utilizando os métodos descritos na Patente U.S. 3 689 671 e na Patente U.S. 2 992 276. A composição do presente invento contém um total de cerca de 98% p/p a cerca de 100% p/p de um composto de fluoroéter com a Fórmula I. A composição contém, de preferência, pelo menos 99,0% p/p do composto de fluoroéter. O método do presente invento utiliza um inibidor de ácido de Lewis fisiologicamente aceitável. Como aqui utilizado, "inibidor de ácido de Lewis" refere-se a um qualquer composto que interage com a orbital vazia de um ácido de Lewis bloqueando assim os potenciais locais de reacção do ácido. Qualquer inibidor de ácido de Lewis fisiologicamente aceitável pode ser utilizado na composição do presente invento. Exemplos de inibidores de ácido de Lewis que podem ser utilizados no presente invento incluem água, hidroxitolueno butilado (1,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol), metilparabeno (éster metílico do ácido 4-hidroxibenzóico), propilparabeno (éster propílico do ácido 4-hidroxibenzóico), propofol (2,6-diisopropilfenol) e timol (5-metil-2-(1 -metiletibfenol). O método do presente invento utiliza uma quantidade eficaz do ponto de vista estabilizante, de um inibidor de ácido de Lewis. Pensa-se que a quantidade eficaz do ponto de vista estabilizante, de inibidor de ácido de Lewis que pode ser utilizada na composição é de cerca de 0,0150% p/p (equivalente a água) até aproximadamente o nível de saturação do inibidor de ácido de Lewis no composto de fluoroéter. Como aqui utilizado, o termo "nível de saturação" significa o nível de solubilidade máxima do inibidor de ácido de Lewis no composto de fluoroéter. É de referir que o nível de saturação pode depender da temperatura. O nível de saturação vai depender também do composto de fluoroéter particular e do inibidor de ácido de Lewis particular que se utilizam na composição. Por exemplo, quando o composto de fluoroéter é sevoflurano e o inibidor de ácido de Lewis é água, crê-se que a quantidade de água empregue para estabilizar a composição está entre cerca de 0,0150% p/p e cerca de 0,14% p/p (nível de saturação). No entanto, deve-se observar que quando a composição é exposta a ácidos de Lewis, a quantidade de inibidor de ácido de
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Lewis na composição pode diminuir à medida que o inibidor de ácido de Lewis reage com o ácido de Lewis para prevenir a reacção degradativa não desejada do inibidor de ácido de Lewis com a composição. O inibidor de ácido de Lewis preferido para utilização no método do presente invento é água. Pode-se utilizar água purificada ou destilada ou uma combinação de ambas. Como anteriormente referido, pensa-se que a quantidade de água eficaz que pode ser adicionada à composição seja de cerca de 0,0150% p/p a cerca de 0,14% p/p, sendo de preferência de cerca de 0,0400% p/p a cerca de 0,0800% p/p. Para qualquer outro inibidor de ácido de Lewis, deve-se utilizar uma quantidade equivalente molar baseada no número de moles de água.
Quando o composto de fluoroéter é exposto a um ácido de Lewis, o inibidor de ácido de Lewis fisiologicamente aceitável presente na composição doa electrões à orbital vazia do ácido de Lewis e forma uma ligação covalente entre o inibidor e o ácido. Assim, o ácido de Lewis é impedido de reagir com a porção alfa-fluoroéter do fluoroéter e degradar o fluoroéter. A composição do presente invento pode ser preparada de várias formas. Num aspecto, um recipiente, tal como um frasco de vidro, é primeiro lavado ou enxaguado com o inibidor de ácido de Lewis e, em seguida, cheio com o composto de fluoroéter. Opcionalmente, o recipiente pode ser parcialmente seco após a lavagem ou a enxaguadura. Assim que o fluoroéter é adicionado ao recipiente, o recipiente é selado. Como aqui utilizado, o termo "parcialmente seco" refere-se a um processo de secagem incompleta que deixa um resíduo de um composto sobre ou dentro do recipiente que é seco. Também como aqui utilizado, o termo "recipiente" refere-se a um receptáculo feito de vidro, plástico, aço ou outro material que pode ser utilizado para suster materiais. Exemplos de recipientes incluem os frascos, ampolas, tubos de ensaio, provetas, etc.
Num outro aspecto, o inibidor de ácido de Lewis é adicionado a um recipiente seco antes de se encher o recipiente com o composto de fluoroéter. Assim que se adiciona o inibidor de ácido de Lewis, o composto de fluoroéter é adicionado ao recipiente. Em alternativa, o inibidor de ácido de Lewis pode ser directamente adicionado a um recipiente contendo já o composto de fluoroéter. 8 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ
Num outro aspecto, ο inibidor de ácido de Lewis pode ser adicionado a um recipiente cheio com o composto de fluoroéter sob condições húmidas. Por exemplo, pode-se adicionar água a um recipiente cheio com o composto de fluoroéter, colocando o recipiente nnm» câmara húmida durar,ts um ΐβιιιμυ suficiente para permitir a acumulação de água no recipiente. O inibidor de ácido de Lewis pode ser adicionado à composição num qualquer ponto adequado do processo de fabrico, por exemplo, no passo de fabrico final antes do enchimento nos recipientes de transporte, por exemplo, recipientes de transporte de 500 litros. Quantidades adequadas da composição podem ser distribuídas a partir do recipiente e acondicionadas em recipientes de dimensão mais adequada para utilização na indústria, tal como frascos de vidro de 250 ml. Adicionalmente, podem ser utilizadas pequenas quantidades da composição contendo quantidades adequadas do inibidor de ácido de Lewis para lavar ou enxaguar os recipientes para neutralizar quaisquer ácidos de Lewis que possam estar presentes no recipiente. Assim que os ácidos de Lewis estiverem neutralizados, o recipiente pode ser esvaziado, e podem ser adicionadas ao recipiente quantidades adicionais da composição de fluoroéter antes da selagem do recipiente.
Serão agora fornecidos exemplos do presente invento, como exemplo e, não como limitação.
Exemplo 1: Alumina Activada como um Ácido de Lewis O vidro tipo III consiste principalmente em dióxido de silício, óxido de cálcio, óxido de sódio e óxido de alumínio. O óxido de alumínio é um ácido de Lewis conhecido. A matriz do vidro é normalmente inerte ao sevoflurano. No entanto, sob certas condições (anidras, ácidas), a superfície do vidro pode ser atacada ou alterada, expondo o sevoflurano a locais de ácido de Lewis activo tais como óxido de alumínio. O efeito da água na degradação do sevoflurano foi estudado por adição de várias quantidades de alumina activada a 20 ml de sevoflurano contendo os três níveis de humidade seguintes: 1) 20 ppm de água - água medida, sem água adicional adicionada; 2) 100 ppm - com salpicos ("spiked"); e 3) 260 ppm de água - com salpicos. A Tabela 1 abaixo apresenta a matriz experimental. 9 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ
Tabela 1 1 2 3 A 50 mg de Al203 Onnnr» rlâ AnilO Γ-'Γ-'· · — 50 mg de Al203 1 ΠΠ nnm Ho Ámia • - - r-1----— - — 50 mg de Al203 9RO nnm Ho Ánna ---r,----— - — B 20 mg de Al203 20 ppm de Água 20 mg de Al203 100 ppm de Água 20 mg de Al203 260 ppm de Água C 10 mg de Al203 20 ppm de Água 10 mg de Al203 100 ppm de Água 10 mg de Al203 260 ppm de Água É de observar que 20 ppm de Água são equivalentes a 0,0022% p/p de Água. As amostras foram colocadas a 60°C e analisadas por cromatografia gasosa após 22 horas. A Figura 1 mostra que na presença da mesma quantidade de óxido de alumínio (50 mg) a degradação do sevoflurano diminui com quantidades crescentes de água (Linha A da Tabela 1). Observa-se uma tendência similar para 20 mg e 10 mg de óxido de alumínio (Linhas B e C).
Exemplo 2: Degradação em Ampolas de Sevoflurano pelo Calor, com e sem a Adição de Água
Adicionaram-se aproximadamente 20 ml de sevoflurano a uma ampola transparente Tipo I de 50 ml e adicionaram-se aproximadamente 20 ml de sevoflurano e 1300 ppm de água a uma segunda ampola. As duas ampolas foram seladas à chama e seguidamente submetidas a autoclave a 119°C durante três horas. Os conteúdos das duas ampolas foram então analisados por cromatografia gasosa. A Figura 2 mostra que o sevoflurano na primeira ampola se degradou. A Figura 3 mostra que o sevoflurano na segunda ampola não se degradou como resultado do inibídor de ácido de Lewis, nomeadamente a água adicionada.
Exemplo 3: Degradação do Sevoflurano em Ampolas Utilizando Estudos com Salpicos de Água (109 ppm a 951 ppm)
As ampolas de vidro transparente Tipo I foram utilizadas para estudar o efeito de vários níveis de água na inibição da degradação do sevoflurano. Adicionaram-se a cada ampola aproximadamente 20 ml de sevoflurano e níveis diferentes de água que atingiram de cerca de 109 ppm a cerca de 951 ppm. As ampolas foram então seladas. Encheram-se com sevoflurano e quantidades variáveis de água, um total de dez ampolas. Cinco das ampolas foram incluídas no Conjunto A e as outras cinco ampolas foram incluídas no Conjunto B. As
ampolas foram então submetidas a autoclave a 11 9°C durante três horas. As amostras do Conjunto A foram colocadas num agitador mecânico, durante a noite, de modo a permitir o revestimento da superfície de vidro com humidade.
Ac amnetrae Hn Prtnii mtn β ínrom rar*-» · ί I í U *«·»» «·» . ' *V «·« --- j — · - — — ——*'· p#l W^M· MMWW WWIII W^WIIU/IUI U U^Ua o VJI I I Cl superfície de vidro. Foram também preparadas várias amostras de controlo. Duas ampolas não submetidas à autoclave (Ampola de Controlo 1 e Ampola de Controlo 2) e um frasco (frasco de Controlo) foram cheios com 20 ml de sevoflurano. Não se adicionou água a qualquer uma das amostras de controlo. As amostras de controlo também não foram agitadas durante a noite. Os níveis de hexafluoroisopropanol (HFIP) e os produtos de degradação totais (incluindo éter metilenoglicol-bis-hexafluoroisopropílico, éter dimetilenoglicol-bis-hexafluoroisopropílico, éter metilenoglicol-fluorometil-hexafluoroisopropílico) foram medidos por cromatografia gasosa. Os resultados são apresentados abaixo na Tabela 2.
Tabela 2
Amostra Humidade Total | pH Calculada (ppm) j HFIP (ppm) Produtos de Degradação Totais sem HFIP (ppm) Controlo, Frasco 6,0 6 57 Controlo, Ampola 1, TA 3,0 7 50 Controlo, Ampola 2, TA j 4,0 6 51 Conjunto A (Agitado Durante a Noite) 1 109 ! 0 I 1525 201614 2 206 0 2456 105518 3 303 0 4027 127134 4 595 í 5,0 I 7 82 5 951 i 5,0 12 84 Conjunto B (Não Agitado) 1 109 0 1936 195364 2 206 0 3390 170869 3 303 0 5269 101845 4 595 6,0 21 107 5 951 6,0 10 63
Os resultados da Tabela 2 acima demonstram que, para as ampolas do Conjunto A e do Conjunto B, foram suficientes para inibir a degradação do sevoflurano pelo menos 595 ppm de água. Os resultados não mostram 11 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ diferença significativa entre as ampolas que foram agitadas durante a noite e aquelas que não foram agitadas durante a noite.
Exemplo 4i DeorãdãCão oo ocvunuidiiu um Amooias Utilizando bstudos com Sevoflurano com Salpicos de Água a 60°C ou 40°C
As ampolas de vidro transparente Tipo I foram utilizadas para se estudar o efeito de vários níveis de água e temperatura na inibição da degradação do sevoflurano. Adicionaram-se a cada ampola aproximadamente 20 ml de sevoflurano e níveis diferentes de água que atingiram de cerca de 109 ppm a cerca de 951 ppm. As ampolas foram então seladas à chama. Para acelerar o processo de degradação, as amostras de cada nível de humidade foram colocadas em duas condições de aquecimento. As amostras foram colocadas numa estação de estabilidade a 60° C durante 144 horas ou colocadas numa estação de estabilidade a 40°C durante 200 horas. O sevoflurano resultante em cada uma das amostras foi analisado por cromatografia gasosa e pH. Mediu-se o álcool hexafluoroisopropílico (HFIP) e os produtos de degradação totais de sevoflurano. Os resultados são apresentados abaixo na Tabela 3. (Segue Tabela) 12 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ
Tabela 3
Amostra Humidade Total PH HFIP Produtos de Degradação (ppm) Tntaie /rtr-»rv» \ ---- Salpicos de água, 60°C, 144 horas 1 109 0 850 474796 2 206 3,5 7 48 8 65 3-1 303 3,5 13 68 16 88 3-2 303 5,0 8 60 4 595 5,5 7 66 5-1 951 5,5 4 52 5-2 951 5,5 5 60 Salpicos de água, 40°C, 200 horas 6-1 Sem adição de 0 232 102435 H20 6-2 Sem adição de 2,5 24 68 H20 7 109 3,0 40 77 8 206 5,0 7 59 9 303 5,0 6 59 10 595 6,0 6 60 11 951 6,0 5 60
Os resultados da Tabela 3 demonstram que, a 40°C durante 200 horas os níveis de água superiores a 206 ppm inibem a degradação do sevoflurano. Para amostras armazenadas a 60°C durante 144 horas ou mais, níveis de água superiores a 303 ppm inibem a degradação do sevoflurano. Estes dados sugerem que à medida que a temperatura aumenta, a quantidade de água necessária para inibir a degradação de sevoflurano aumenta.
Exemplo 5: Degradação do Sevoflurano em Frascos de Vidro Âmbar Tipo III Activado
Os frascos de vidro âmbar Tipo III que foram utilizados para armazenar o sevoflurano degradado foram examinados. Seleccionaram-se os frascos que 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ 13 exibiam uma quantidade significativa de ataques químicos no seu interior Seleccionaram-se no total dez frascos de vidro âmbar Tipo III. O sevoflurano degradado contido em cada um destes frascos foi drenado e os frascos foram enxaguados várias vezes com sevoflurano fresco não Hp>nrgHgc!o. Adicionarem se a cada frasco, aproximadamente 100 ml de sevoflurano não degradado contendo cerca de 20 ppm de água. A análise por cromatografia gasosa de todas as amostras foi realizada ao tempo zero e após aquecimento a 50°C durante 18 horas. Mediu-se o álcool hexafluoroisopropílico (HFIP) e o éter de dimetilenoglicol (P2). Os resultados são apresentados nas Tabelas 4 e 5 abaixo.
Tabela 4
Resultados ao Tempo Zero
Produtos de Degradação (ppm) Número do Frasco HFIP P2 Total 1 124 <10 185 2 84 <10 123 3 77 <10 137 4 56 <10 89 5 144 <10 190 6 63 <10 96 7 58 <10 95 8 60 <10 102 9 51 <10 106 10 65 <10 140
Tabela 5
Resultados a 50°C, 18 Horas
Produtos de Degradação (ppm) Número do Frasco HFIP P2 Total 1 1026 7938 14243 2 912 3013 6428 3 1160 4662 10474 4 908 3117 7381 5 907 6687 11774 6 1128 5448 11313 7 1152 2371 6695 8 1199 2925 7386 9 1560 4183 10325 10 1455 2255 6667 14 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ
Os resultados das Tabelas 4 e 5 mostram que as superfícies de vidro destes frascos foram "activadas" pelo sevoflurano degradado. As superfícies de vidro "activadas" serviram assim como iniciadoras para a HenraHação Hq sevoflurano fresco.
Exemplo 6: Estudos Adicionais de Degradação do Sevoflurano em Frascos de Vidro Âmbar Tipo III Activado A extensão da degradação do sevoflurano em cada um dos frascos do Exemplo 5 foi quantificada por cromatografia gasosa. Os dez frascos foram divididos em dois grupos, o Grupo Sevo de Controlo (contendo os frascos 2, 3, 5, 7, 8) e o Grupo Sevo de Estudo (contendo os frascos 1, 4, 6, 9, 10).
Todos os dez frascos foram novamente enxaguados várias vezes com sevoflurano não degradado contendo cerca de 20 ppm de água. Para os cinco frascos do Grupo Sevo de Controlo, adicionaram-se a cada frasco 100 ml de sevoflurano contendo cerca de 20 ppm de água. Para os cinco frascos do Grupo de Estudo, adicionaram-se a cada frasco 100 ml de sevoflurano contendo 400 ppm de água (salpicos). A análise por cromatografia gasosa de todas as amostras foi realizada no tempo zero e após aquecimento a 50°C durante 18 horas. Mediu-se o álcool hexafluoroisopropílico (HFIP), o éter dimetilenoglicol-bis-hexafluoroisopropílico (P2) e os degradados totais. Os resultados são apresentados abaixo na Tabela 6.
86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ 15
Tabela 6
Resultados à Hora Zero e às Dezoito Horas
Produtos de Degradação (ppm) HFIP P2 • W ÍQI Tempo hora 0 18 horas hora 0 18 horas hora 0 18 horas Grupo de Controlo (20 ppm de água) 2 <10 777 <10 2291 <50 5995 3 <10 790 <10 2714 <50 6552 5 11 688 <10 2446 <50 5485 7 <10 894 <10 1171 <50 4124 8 <10 824 <10 1950 <50 5139 Grupo de Estudo (400 ppm de água) 1 12 605 <10 <10 <50 669 4 <10 84 <10 <10 <50 98 6 <10 331 <10 <10 <50 357 9 <10 294 <10 <10 <50 315 10 10 528 <10 <10 <50 577
Os resultados da Tabela 6 mostram que à hora zero, não se observa degradação significativa do sevoflurano em comparação com os resultados à hora zero da Tabela 4. Os resultados na Tabela 6 mostram que, no Grupo Sevo de Estudo (400 ppm de água), a degradação do sevoflurano foi significativamente reduzida. As quantidades de produtos de degradação P2 (éter dimetilenoglicol-bis-hexafluoroisopropílico) e S1 (éter metilenoglicol-fluorometil-hexafluoroisopropílico) foram muito menores do que no Grupo de Controlo 1 (20 ppm de água). No entanto, a concentração em HFIP no Grupo Sevo de Estudo foi bastante elevada sugerindo que as superfícies de vidro estavam ainda um pouco activas. A Figura 4 mostra uma comparação gráfica do produto de degradação éter dimetilenoglicol-bis-hexafluoroisopropílico (P2) dos dados das Tabelas 5 e 6. A Figura 5 mostra uma comparação gráfica do produto de degradação éter metilenoglicol-fluorometil-hexafluoroisopropílico (S1) como aparece nos Exemplos 5 e 6. Quer a Figura 4 quer a Figura 5 demonstram que a degradação do sevoflurano é inibida pela adição de água a 400 ppm. 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ « 16
Exemplo 7: Estudos Adicionais de Degradação do Sevoflurano em Frascos de Vidro Âmbar Tipo III Activado O sevoflurano foi decantado a partir dos cinco frascos do Grupo Sevo de Estudo do Exemplo 6. Cada frasco foi cuidadosamente enxaguado com sevoflurano fresco. Colocaram-se então em cada frasco aproximadamente 125 ml de sevoflurano saturado com água. Os cinco frascos foram então colocados num tambor mecânico durante aproximadamente duas horas para permitir o revestimento das superfícies de vidro activadas, com a água. O sevoflurano saturado com água foi então drenado de cada frasco e substituído por 100 ml de sevoflurano contendo 400 ppm (salpicos) de água. A análise por cromatografia gasosa de todas as amostras foi realizada após aquecimento a 50°C durante 18 horas, 36 horas e 178 horas. Mediu-se o éter bis-hexafluoroisopropílico (P2) e os produtos de degradação totais. Os resultados são apresentados abaixo na Tabela 7.
Tabela 7
Produtos de Degradação (ppm) HFIP P2 Produtos de Degradação Totais Tempo 36 horas 178 horas 36 horas 178 horas 36 horas 178 horas Grupo de Estudo (400 ppm de água) 1 <10 16 <10 <10 <50 <50 4 <10 <10 <10 <10 <50 <50 6 <10 28 <10 <10 <50 <50 9 <10 15 <10 <10 <50 <50 10 <10 19 < 10 <10 <50 <50
Os resultados da Tabela 7 demonstram que a degradação do sevoflurano foi grandemente inibida por tratamento da superfície de vidro activada com sevoflurano saturado com água antes do aquecimento.
Lisboa, ϋίΐ
Por ABBOTT LABORATORIES e CENTRAL GLASS COMPANY, LTD. - O AGENTE OFICIAL -
-„ - —^ Fnn^~AKjTrtMlf^ IOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. 0[. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA

Claims (5)

  1. 86 554 ΕΡ Ο 967 975/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição anestésica compreendendo: uma quantidade de sevoflurano; e uma quantidade de água que proporciona uma concentração de água na referida composição anestésica entre 0,015% p/p e um nível de saturação em água na referida quantidade de sevoflurano, em que não está presente na composição cal-soda.
  2. 2. Método de prevenção da degradação por um ácido de Lewis de uma quantidade de sevoflurano, compreendendo o método os passos de: fornecimento de uma quantidade de sevoflurano; fornecimento de um inibidor de ácido de Lewis numa quantidade suficiente para prevenir a degradação da referida quantidade de sevoflurano por um ácido de Lewis; e combinação da referida quantidade de sevoflurano e do referido inibidor de ácido de Lewis.
  3. 3. Método de prevenção da degradação por um ácido de Lewis de uma quantidade de sevoflurano de acordo com a reivindicação 2, em que o inibidor de ácido de Lewis é seleccionado a partir de um grupo constituído por água, hidroxitolueno butilado, metilparabeno, propilparabeno, propofol e timol.
  4. 4. Método de prevenção da degradação por um ácido de Lewis de uma quantidade de sevoflurano de acordo com a reivindicação 2, em que o inibidor de ácido de Lewis é água.
  5. 5. Método de prevenção da degradação por um ácido de Lewis de uma quantidade de sevoflurano de acordo com a reivindicação 4, em que a água está presente numa quantidade de, pelo menos, cerca de 0,0150% p/p a cerca de 0,1400% p/p na formulação anestésica resultante. Lisboa, 2Çfl1 Por ABBOTT LABORATORIES e CENTRAL GLASS COMPANY, LTD.
    Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Oj. Pr. Ind. ÍRua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA
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ZA (1) ZA98418B (pt)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5990176A (en) * 1997-01-27 1999-11-23 Abbott Laboratories Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a Lewis acid
US20030200963A1 (en) * 1998-01-09 2003-10-30 Flament-Garcia Mary Jane Container for an inhalation anesthetic
US6074668A (en) * 1998-01-09 2000-06-13 Abbott Laboratories Container for an inhalation anesthetic
US6162443A (en) 1998-01-09 2000-12-19 Abbott Laboratories Container for an inhalation anesthetic
US7097849B2 (en) * 1998-08-19 2006-08-29 Jagotec Ag Injectable aqueous dispersions of propofol
EP1018827B1 (en) 1999-01-08 2004-05-06 Sony International (Europe) GmbH Synchronisation structure for OFDM system
TW523409B (en) 2000-09-15 2003-03-11 Baxter Int Container for inhalation anesthetic
WO2005023175A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. Stable pharmaceutical composition of fluoroether compound for anesthetic use, method for stabilizing a fluoroether compound, use of stabilizer agent for precluding the degradation of a fluoroether compound
BR0303489A (pt) * 2003-09-10 2005-07-05 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica estabilizada de composto flúor-éter e método para inibir a degradação de composto flúor-éter. uso de agente estabilizante para inibir a degradação de composto flúor éter
US20060258755A1 (en) * 2005-04-18 2006-11-16 Terrell Ross C Preparation of sevoflurane with negligible water content
WO2009049460A1 (fr) * 2007-10-15 2009-04-23 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Nouveau matériau conditionné de sévoflurane
EP3581169A1 (en) * 2008-01-22 2019-12-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Volatile anesthetic compositions comprising extractive solvents for regional anesthesia and/or pain relief
US20090275785A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Barry Jones Distillation Method For The Purification Of Sevoflurane And The Maintenance Of Certain Equipment That May Be Used In The Distillation Process
US8563115B2 (en) 2008-08-12 2013-10-22 Xerox Corporation Protective coatings for solid inkjet applications
US8092822B2 (en) * 2008-09-29 2012-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings including dexamethasone derivatives and analogs and olimus drugs
US8283643B2 (en) * 2008-11-24 2012-10-09 Cymer, Inc. Systems and methods for drive laser beam delivery in an EUV light source
US8191992B2 (en) * 2008-12-15 2012-06-05 Xerox Corporation Protective coatings for solid inkjet applications
US9278048B2 (en) * 2009-05-06 2016-03-08 Baxter International, Inc. Pharmaceutical product and method of use
US9102604B1 (en) 2010-02-15 2015-08-11 Baxter International Inc. Methods for cleaning distilling columns
CN105106182B (zh) * 2015-09-21 2017-12-29 山东新时代药业有限公司 七氟烷吸入剂
CN105193774B (zh) * 2015-09-21 2018-01-16 山东新时代药业有限公司 一种七氟烷吸入剂
BE1024432B1 (fr) * 2016-11-02 2018-02-19 Central Glass Company, Limited Procédé pour le lavage de récipient de stockage de sévoflurane et procédé pour le stockage de sévoflurane

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2992276A (en) * 1959-05-20 1961-07-11 Du Pont Process for preparing polyfluoro alkyl compounds
US3527813A (en) * 1966-10-03 1970-09-08 Air Reduction 1,1,2 - trifluoro - 2 - chloroethyl difluoromethyl ether and its method of preparation
US3689571A (en) * 1970-07-31 1972-09-05 Baxter Laboratories Inc Fluorinated ether
GB1499818A (en) * 1974-12-06 1978-02-01 Ici Ltd Anaesthetic composition
US4469898A (en) * 1979-12-26 1984-09-04 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Method of synthesizing fluoromethylhexafluoroisopropyl ether
US4250334A (en) * 1979-12-26 1981-02-10 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Method of synthesizing fluoromethylhexafluoroisopropyl ether
JP2786108B2 (ja) * 1994-03-31 1998-08-13 セントラル硝子株式会社 フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法
IT1270239B (it) * 1994-06-17 1997-04-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica solida contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico come principio attivo
US5990176A (en) 1997-01-27 1999-11-23 Abbott Laboratories Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a Lewis acid

Also Published As

Publication number Publication date
DK1114641T3 (da) 2006-05-15
NO993606L (no) 1999-09-24
US20060148906A1 (en) 2006-07-06
US20020016373A1 (en) 2002-02-07
BR9806996A (pt) 2000-03-14
CN1560003A (zh) 2005-01-05
EP0967975B1 (en) 2001-06-13
US20030130359A1 (en) 2003-07-10
US6677492B2 (en) 2004-01-13
CZ297092B6 (cs) 2006-09-13
KR100368672B1 (ko) 2003-01-24
NO993606D0 (no) 1999-07-23
CA2278133A1 (en) 1998-07-30
HK1074434A1 (en) 2005-11-11
NZ335994A (en) 2000-08-25
CN1321958C (zh) 2007-06-20
BG65414B1 (bg) 2008-07-31
PL334477A1 (en) 2000-02-28
CN1899271A (zh) 2007-01-24
SK86199A3 (en) 2000-06-12
AU5930098A (en) 1998-08-18
JP3183520B2 (ja) 2001-07-09
ZA98418B (en) 1999-04-20
US6288127B1 (en) 2001-09-11
EP1114641B1 (en) 2006-03-22
CN1152674C (zh) 2004-06-09
IL130150A (en) 2004-09-27
JP2005279283A (ja) 2005-10-13
WO1998032430A1 (en) 1998-07-30
US20040048932A1 (en) 2004-03-11
CZ256199A3 (cs) 1999-11-17
DE69833884D1 (de) 2006-05-11
ATE320798T1 (de) 2006-04-15
GR3036190T3 (en) 2001-10-31
AR057610A2 (es) 2007-12-05
JP2006143742A (ja) 2006-06-08
DK0967975T3 (da) 2001-09-17
AR011090A1 (es) 2000-08-02
CN1244797A (zh) 2000-02-16
AU726733B2 (en) 2000-11-16
HUP0002101A2 (hu) 2001-05-28
CA2278133C (en) 2001-06-26
TR199901579T2 (xx) 1999-12-21
BG109751A (bg) 2008-06-30
DE69800928D1 (de) 2001-07-19
DE69800928T2 (de) 2001-11-22
JP2006137769A (ja) 2006-06-01
IL130150A0 (en) 2001-03-19
PT1114641E (pt) 2006-05-31
DE69833884T2 (de) 2006-08-24
EP0967975A1 (en) 2000-01-05
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BG103656A (en) 2000-04-28
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EP1114641A2 (en) 2001-07-11
US6444859B2 (en) 2002-09-03
US5990176A (en) 1999-11-23
ES2256104T3 (es) 2006-07-16
CA2626424A1 (en) 1998-07-30
ATE201987T1 (de) 2001-06-15
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HUP0002101A3 (en) 2002-03-28
CO4920220A1 (es) 2000-05-29
SK284243B6 (sk) 2004-12-01
JP2000510159A (ja) 2000-08-08
ES2170474T3 (es) 2002-08-01

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