DE69733205T2

DE69733205T2 - Vorrichtung zur behandlung von tumor-erkrankungen ( krebsleiden )

Info

Publication number: DE69733205T2
Application number: DE69733205T
Authority: DE
Inventors: Bertil Persson
Original assignee: RADINVENT AB
Current assignee: ADITUS MEDICAL AB, LUND, SE
Priority date: 1996-07-18
Filing date: 1997-10-01
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2017-10-02
Also published as: WO1998014238A1; SE9602799D0; JP2001501512A; US6248056B1; SE509241C2; DE69733205D1; EP0935482A1; EP0935482B1; AU4479097A; ATE294613T1; SE9602799L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1 zum Erzeugen elektrischer Impulse in einem begrenzten Körperbereich eines Menschen oder Tieres.
Die US-A-4 226 246 beschreibt eine Vorrichtung zum Aufrechterhalten des negativen Potentials von menschlichen, tierischen und pflanzlichen Zellen. Dabei werden mittels einer Behandlungskopfes bzw. einer isolierten Elektrode Spannungsimpulse geliefert, um das Gewebe durch elektrisches Trennen von Ionen in diesem zu influenzieren und zu ionisieren.
Die in der modernen Medizin gegen Tumore angewandten Therapieformen sind oft außerstande, einen Tumor lokal zu bekämpfen, was die Todesursache für etwa 30% aller Krebspatienten ist. So ist es wichtig, neuartige und verbesserte Verfahren für die lokale und regionale Tumorbehandlung zu entwickeln.
In der heutigen Medizin sind die Strahlungstherapie oft auch als Strahlungsbehandlung bekannt, die Chirurgie sowie Kombinationen beider die am häufigsten eingesetzten Verfahren zum Behandeln maligner Tumore. Etwa jeder zweite Patient, der an infiltrierendem Krebs leidet, wird strahlungsbehandelt, aber nur etwa die Hälfte dieser Patienten werden geheilt. Dieses Versagen beruht einerseits auf der weiteren Ausbreitung (Metastasierung) der Krankheit oder einem Neuwachstum eines Tumors im Behandlungsbereich und andererseits auf der Strahlungsresistenz bestimmter Tumorformen.
Man hat – mit unterschiedlichem Erfolg – versucht, die Wirksamkeit der Strahlungstherapie beim Sterilisieren von Tumoren zu verstärken und zu verbessern. Bspw. hat man komplexere Techniken der Strahlungstherapie eingesetzt – wie die stereotaktische Behandlung, die "konforme Strahlungstherapie" der veränderten Fraktionierung oder die Zugabe von Medikamenten, um die Strahlungsempfindlichkeit von Tumoren zu erhöhen.
Auch hat man Wärme als Zusatz zu ionisierender Strahlung eingesetzt, was bei bestimmten Tumorformen die Anzahl von Totalremissionen bis zu einem Faktor 2 erhöhen kann.
Die DE-A-40 07 562 offenbart eine Vorrichtung für die lokale Hyperthermie von biologischem Gewebe. Dabei koppelt ein Mikrowellensender mit einer Spezialantenne (Applikator) Mikrowellen von Frequenzen über 300 MHz in gekrümmte Körperoberflächen ein.
Die CH-A-0 666 191 beschreibt eine Vorrichtung insbesondere für die kosmetische Behandlung von Körpergewebe mit elektromagnetischer Energie, die in elektrischen Impulsen und mit nicht ionisierender Laserenergie in einem Laserstrahl zugeführt wird.
Offenbar besteht sowohl der Wunsch nach als auch Bedarf an einer wirksameren Technik zur Tumorbehandlung.
Eine wie eingangs definierte Vorrichtung mit den kennzeichnenden Merkmalen des Anspruchs 1 erbringt eine wesentliche Verbesserung des Wirksamkeit der Strahlungstherapie beim Sterilisieren von Tumoren.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung mit einer Einrichtung, mit der ein Tumor in einem Menschen oder Tier einem oder mehr Impulsen eines elektrischen Feldes einer Feldstärke aussetzbar ist, die sich für den jeweiligen Behandlungsbereich einstellen lässt, sowie mit einer Einrichtung zur ionisierenden Strahlungsbehandlung des Tumors.
Die beigefügten Unteransprüche offenbaren zweckmäßige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
In der Anwendung der vorliegenden Erfindung hat sich erwiesen, dass das Überleben von Tumorzellen sich erheblich verkürzen lässt, wenn man sie erst mit ionisierender Strahlung und dann mit gepulsten elektrischen Feldern behandelt, deren elektrische Feldstärke ein bestimmtes Niveau übersteigt. Im Vergleich mit ausschließlich ionisierender Strahlung sinkt dabei die Überlebensrate um den Faktor 10. Tumore in Ratten waren vollständig verschwunden, wenn man sie mit einer Kombination aus ionisierender Strahlung und elektrischen Feldern einer Feldstärke oberhalb eines bestimmten Niveaus behandelte.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand einer Anzahl von Figuren ausführlicher beschrieben.
1 zeigt die Ergebnisse eines Versuchs, der am 11–15. Januar 1996 durchgeführt wurde;
2a–c zeigen Fotografien eines Tumors in einer Ratte;
3 zeigt den Mittelwert der Tumorgröße als prozentualen Anteil der Anfangsgröße bei Tumoren nach 2;
4 zeigt als Blockdiagramm eine Vorrichtung zum Anlegen eines elektrischen Feldes und/oder ionisierender Strahlung an einen begrenzten Bereich eines Menschen oder Tieres;
5 zeigt als Blockdiagramm eine Ausführungsform einer Kombination von Einrichtungen zum Erzeugen elektrischer Felder in einem begrenzten Bereich eines Menschen oder Tieres;
6a–d zeigen Ausführungsformen von Applikatorelektroden für die externe Tumorbehandlung;
7 zeigt eine Ausführungsform einer Applikatorelektrode für die intraoperative Tumorbehandlung und die Behandlung oberflächlicher Tumorknoten;
8a–d zeigen Ausführungsformen von Elektroden und Applikatoren für die interstitielle Tumorbehandlung ["interstitial tumor treatment"];
9a–c zeigen Ausführungsformen von Elektroden und Applikatoren für die Tumorbehandlung in Körperhohl- bzw. -innenräumen und in durch große Gefäße zugänglichen Organen;
10 zeigt Ausführungsformen von für die Kombinationsbehandlung mit Tumore bekämpfenden Medikamenten konstruierten Elektroden; und
11a–e zeigen Beispiele von Verläufen von an die Elektroden gelegten Spannungsimpulsen.
Die 1 zeigt als Stabdiagramm die Ergebnisse eines vom 11.–15. Januar 1996 durchgeführten Versuchs. Dabei wurden Fibroblasten (V79-Zellen) in sieben Gruppen kleiner Kunststoffröhrchen im Wasserbad mit ionisierender Strahlung bis zu einer absorbierten Dosis von 2 Gy bestrahlt. Zur Bestrahlung wurde ⁶⁰Co-Gamma-Strahlung benutzt.
Innerhalb 2 Std. wurden die V79-Zellen in sechs Gruppen einer Folge von acht kurzen (1 ms) Impulsen von die Zellen durchdringenden elektrischen Feldern hoher elektrischer Feldstärke ausgesetzt. Die elektrischen Felder wurden mit tels elektrischer Hochspannungsimpulse erzeugt. Die Folgen der elektrischen Felder wurden an die Zellen jeder Gruppe zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der ⁶⁰Co-Gamma-Strahlung angelegt. Die Hochspannungsimpulse hatten einen Exponentialverlauf mit einer Zeitkonstante von 1 ms und einer Amplitude, die ein elektrisches Feld einer maximalen Feldstärke entsprechend etwa 1600 V/cm durch die Zellen erzeugte. Die Impulse wurden in 1 s-Intervallen wiederholt.
Die 1 zeigt das Ergebnis der in den beiden vorgehenden Absätzen beschriebenen Behandlung der V79-Zellen. Entlang der X-Achse ist die "Zeit (in Minuten) zwischen der ⁶⁰Co-Gamma-Bestrahlung und den Hochspannungsimpulsen", entlang der Y-Achse der "prozentuale Anteil überlebender Zellen" aufgetragen. Der erste Stab des Stabdiagramms zeigt die überlebenden Zellen nach alleiniger Strahlungsbehandlung. Bei nur dieser Bestrahlung überlebten etwa 55% der Zellen. Die verbleibenden Stäbe im Diagramm zeigen die Überlebensrate, als die ⁶⁰Co-Gamma-Bestrahlung mit den Impulsen elektrischer Felder kombiniert wurde. Wurden die Impulse innerhalb 2 Std. der ⁶⁰Co-Gamma-Bestrahlung angelegt, fiel die Überlebensrate auf einen mittleren Zählwert unter etwa 10% ab.
Die Kombination der Strahlungsbehandlung von Tumoren und der Erzeugung von diese durchdringenden elektrischen Feldern wird im Folgenden in der Regel als "elektrodynamische Strahlungstherapie bzw. -behandlung" bezeichnet. Dieser Ausdruck wird unabhängig davon verwendet, ob die Strahlungsbehandlung der mit elektrischen Feldern vorhergeht, ob die Strahlungsbehandlung nach der Behandlung mit elektrischen Feldern stattfindet oder ob die beiden Behandlungen sich ganz oder teilweise überlappen.
Die 2 und 3 zeigen die Ergebnisse eines Tierversuchs mit seitlich in das Bein von Ratten implantierten Tumorzellen. Nach etwa 3 Wochen hatten sich palpable Tumore entwickelt. Die Tumore wurden 4 Tage lang (21.–24. Mai 1996) täglich teils einer mit ⁶⁰Co-Gamma-Strahlung bis zu einer absorbierten Dosis von 2 Gy allein und teils einer elektrodynamischen Strahlungsbehandlung mit (2 Gy + 16 Impulsen einer Feldstärke von etwa 1300 V/cm im Tumor) ausgesetzt.
Die 2a zeigt die Fotografie eines unbehandelten Tumors in einer Ratte, die 2b eine Fotografie des Tumors in einer Ratte 47 Tage nach der Bestrahlung des Tumor; mit 4 × 2 Gy ⁶⁰Co-Gamma-Strahlung und die 2c eine Fotografie einer Ratte 47 Tage nach der elektrodynamischen Strahlungsbehandlung des Tumors mit 4 × (2 Gy + 16 elektrische Impulse von etwa 1300 V/cm, 1 ms, 1 s^–1. Nach der elektrodynamischen Strahlungsbehandlung blieb kein palpabler Tumor zurück. Die Behandlung mit den elektrischen Feldern erfolgte jeweils nach der Strahlungsbehandlung und innerhalb 1 Std.
Die 3 zeigt den Mittelwert der "Tumorgröße als prozentualer Anteil der Anfangsgröße" (Y-Achse) teils nach nur einer Strahlungsbehandlung mit 4 × 2 Gy ⁶⁰Co-Gamma-Strahlung <3> und teils nach elektrodynamischer Strahlungsbehandlung mit 4 × (2 Gy + 16 Impulse von etwa 1300 V/cm im Tumor) <4>. Die Messpunkte zeigen den Mittelwert der Tumorgröße für 4 konventionell strahlungsbehandelte <3> bzw. 3 elektrodynamisch strahlungsbehandelte Ratten <4> zu unterschiedlichen Zeitpunkten in Tagen nach der Behandlung (X-Achse). Auch in diesem Versuch erfolgte die Behandlung mit elektrischen Feldern nach der Strahlungsbehandlung.
Der Mittelwert der Tumorgröße zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Behandlung für vier Strahlungs- <3> und drei elektrodynamische Strahlungsbehandelte <4> Ratten mit Tumoren zeigt, dass die elektrodynamisch Strahlungsbehandelten Tumore schnell und ohne Rekurrieren oder erneutes Wachstum verschwanden, während eine nur herkömmliche Strahlungsbehandlung eine teilweise Reduktion der Tumorgröße bei weiterem Tumorwachstum nach etwa 3 Wochen ergab.
Offenbar wird bei der Strahlungsbehandlung von Tumorerkrankungen der Behandlungseffekt durch Kombinieren der Strahlungsbehandlung mit kurzen intensiven elektrischen Feldimpulsen in den Tumoren verstärkt. Versuche haben gezeigt, dass bei bestimmten Tumorarten die elektrische Feldbehandlung vor der Strahlungsbehandlung erfolgen sollte, während für andere Arten die elektrische Feld- und die Strahlungsbehandlung sich ganz oder teilweise überlappen sollten.
Beispiele für ionisierende Strahlung, die für die Kombination mit einem elektrischen Feld im Tumor geeignet ist, sind:

1. Gamma- und Elektronenstrahlung aus gekapselten radioaktiven Präparaten (bspw. ⁶⁰Co, ¹³⁷Cs, ²²⁶Ra, ¹⁹²Ir usw.);
2. Photonenstrahlung aus Röntgen-Röhren und Linearbeschleunigern;
3. Elektronenstrahlung aus Beschleunigern (10 keV–50 MeV);
4. Protonenstrahlung, schwere Ionen, Neutronen;
5. Strahlung aus angelegten oder injizierten radioaktiven Isotopen, so genannte radioaktive Medikamente (Alfa-, Beta-, Gamma-Strahlung, Auger- und Konversionselektronen und charakteristische Röntgen-Strahlung); sowie
6. Neutronenstrahlung aus Kernreaktoren, wie sie in der Neutronen-Einfangtherapie eingesetzt werden (bspw. in Bor-Reaktionen, sogen. BNCT).

In der Regel ist eine Verbesserung des Behandlungsergebnisses feststellbar, wenn man Tumore mit ionisierender Strahlung in Kombination mit elektrischen Feldern einer Feldstärke oberhalb eines bestimmten Niveaus behandelt. Dies gilt unabhängig von der Art der eingesetzten ionisierenden Strahlung.
Die 4 zeigt die vorliegende Erfindung mit Hilfe eines Blockdiagramms. Die in der Figur schaubildlich dargestellte Vorrichtung 40 weist einen Hochspan nungsgenerator 1, einen Strahlungsemitter 34 sowie Elektroden 6, 15, 16, 24 auf. In der Regel enthält die Vorrichtung auch eine Aufnahme- und Umwandlungseinrichtung 10 wie einen Rechner oder Mikroprozessor 10. Im folgenden soll das Wort "Computer" für die Aufnahme- und Umwandlungseinrichtung generell gelten, ohne eine Einschränkung zu beabsichtigen. Zwischen dem Hochspannungsgenerator 1 und den Elektroden 6, 15, 16, 24 sind eine oder mehr Signalverbindungen 32 und elektrische Leitungen 33 vorgesehen. In den Computer 10 enthaltenden Ausführungsformen verlaufen Signalverbindungen 32 zwischen dem Rechner und den Elektroden 6, 15, 16, 24 und dem Strahlungsemitter 35. Die Signalverbindungen 32 sind in der Figur als direkte Verbindung zwischen dem Rechner und den Elektroden dargestellt; für den Fachmann ist jedoch einzusehen, dass die Vorrichtung als solche auch Einrichtungen enthält, die in der vorliegenden Beschreibung unten behandelt sind – bspw. Schalter 3, Verteilereinheiten 4, Elektrodenapplikatoren 5 usw. zum Steuern der durch die Elektroden angelegten Spannung und/oder zum Aktivieren und Deaktivieren der ionisierenden Strahlung usw.
Die 5 zeigt schaubildlich eine Ausführungsform einer Kombination von Einrichtungen zum Erzeugen elektrischer Felder in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung. Die Figur enthält Blöcke für einen Hochspannungsgenerator 1, eine Kondensatorbatterie 2, einen Schalter 3 und eine Verteileinheit 4, mit der die beim Entladen der Kondensatorbatterie 2 entstehenden Hochspannungsimpulse über den Schalter auf einen Elektrodenapplikator 5 und auf Elektroden 6 verteilbar sind, die in einen Tumor 7 ein- bzw. an ihn angesetzt werden sollen. Der Hochspannungsgenerator 1, die Kondensatorbatterie 2, der Schalter 3 und die Verteileinheit 4 sind mittels elektrischer Leitungen 33 in Reihe geschaltet. Zwischen der Verteileinheit 4 und dem Elektrodenapplikator 5 sind mindestens eine elektrische Leitung 32 und mindestens eine Signalverbindung 32 angelegt. Über die Signalverbindungen 32 steuert die Verteileinheit 4 das Anlegen der Spannung an die Elektroden des Applikators, die über die elektrischen Leitungen 33 mit der Verteileinheit 4 und über die elektrische Leitung 33 mit dem Schalter 3 verbunden sind. In einer alternativen Ausführungsform ist jede Elektrode 6 über den Schalter 3 mit einer Leitung 33 elektrisch angeschlossen.
In der Regel legt der Schalter 3 oder der Elektrodenapplikator die Spannung nur an zwei Elektroden 6 gleichzeitig an, während anderen Elektroden ein Potential annehmen können, das von der Lage der Elektrode im Behandlungsbereich abhängt. Der Ausdruck "Anlegen der Spannung" umfasst in diesem Zusammenhang auch die Besonderheit, dass eine oder mehr Elektroden geerdet sind (Nullpotential aufweisen). Der Schalter 3 und/oder der Elektrodenapplikator 5 sind, falls erwünscht, so angeordnet, dass das Anlegen von Spannung paarweise an die Elektroden im Behandlungsbereich möglich ist. Für den Fachmann ist einzusehen, dass in bestimmten Ausführungsformen diese Einrichtungen vorgesehen sind, um beim Anlegen von Spannung ein im wesentlichen entsprechendes Potential an mehrere Elektroden zu legen.
Mit den Signalverbindungen sind alle Einheiten an eine Aufnahme- und Umwandlungseinheit 10 – auch als Computer 10 bezeichnet – angeschlossen. Der Computer 10 stellt eine Steuer- und Überwachungseinrichtung für die Funktionen der Vorrichtung dar.
Der Ausdruck "Elektrodenapplikator" 5 soll einen Halter für die Elektroden 6 bezeichnen, der so konstruiert ist, dass das korrekte Ein- bzw. Anbringen der Elektroden in den bzw. am Behandlungsbereich erleichtert wird.
Der Computer ist allgemein auf Hochspannungsimpulse mit folgenden Eigenschaften eingestellt:

Wiederholfrequenz ca. 0,1–10 Impulse/Sekunde

Amplitude ca. 500 V–6000 V

Impulsdauer ca. 0,1 ms–2 ms

Anzahl der Impulse 5–20 pro Behandlung
Die Impulse werden vor, während oder unmittelbar nach der Strahlungsbehandlung aufgebracht. Beispiele für eingesetzte Impulsformen sind Rechteckimpulse einer Länge von 0,1 ms–2 ms oder mit einer RC-Zeitkonstante von 0,1 ms–2 ms exponentiell abfallende Impulse.
In Ausführungsformen, in denen der Hochspannungsgenerator 1 eine modulierte Wechselspannung hoher Frequenz von 40 kHz–100 kHz abgibt, wird an Stelle einer Kondensatorbatterie und eines Schalters ein Modulator eingesetzt, der kurze modulierte HF-Impulse einer Dauer im Bereich von etwa 0,1 ms bis 10 ms ausbildet.
Wie aus der in 5 gezeigten Ausführungsform ersichtlich, weist die Vorrichtung allgemein auch Sensoren 8 auf, die im Behandlungsbereich an den Patienten angesetzt sind. Die Sensoren sind über eine Detektorschnittstelle 9 an die Aufnahme- und Umwandlungseinrichtung 10 angeschlossen. Beim Anlegen des Behandlungsimpulses erscheint an den Sensoren 8 ein Signal, das über die Schnittstelle 9 an den Computer 10 übertragen und dort registriert wird. Aus dem gemessenen Signal berechnet der Computer die vom Impuls in verschiedenen Teilen des Behandlungsbereichs 7 erzeugte elektrische Feldstärke und EMK. Diese Signale erfordern auch, dass der Computer 10 Signale an den Hochspannungsgenerator/die Kondensatorbatterie schickt (Rückkopplung), mittels deren die Amplitude der erzeugten Impulse nachgestellt wird, um im Behandlungsbereich die vorbestimmte Feldstärke zu erreichen. Dieses Überwachen und Nachstellen erfolgt kontinuierlich beim Anlegen der Impulse.
Die 6a–d zeigen Ausführungsformen von Elektrodenapplikatoren 5 für die externe Behandlung eines Tumors, wobei die Elektroden 6 in einem eingeschränkten Bereich an den Patienten und in verschiedenen Anordnungen um den Tumor 7 herum angelegt sind. Die 6a, 6b zeigen, wie durch Überkreuz-Anlegen der elektrische Hochspannungsimpulse an unterschiedlich gepaarte Elektroden 6 – wie in der Figur mit elektrischen Feldlinien angedeutet – das elektrische Feld alle Teile des Tumors 7 durchdringt.
Die 6c–d zeigen, wie Elektroden mit unterschiedlich großen Auflageflächen konstruiert sind, damit die Feldlinien auf den Soll-Behandlungsbereich fokussiert werden. Elektrische Hochspannungsimpulse, deren Amplitude dem Abstand zwischen den Elektroden eingestellt ist, werden während, unmittelbar vor oder nach der Strahlungsbehandlung aufgebracht. Die Spannung wird dabei nach folgendem Zusammenhang eingestellt: Spannung = (Konstante) × (Abstand zwischen den Elektroden eines Paares)
Die Konstante ist abhängig von der Art des Tumors und wird in der Regel auf einen Wert zwischen etwa 500 V/cm und 3000 V/cm gewählt.
Die 7 zeigt eine Ausführungsform eines Elektrodenapplikators 5 für die intraoperative Behandlung und Behandlung oberflächlicher Tumorknoten 7. Der Elektrodenapplikator ist scherenförmig ausgebildet und weist zwei Schenkel 12 aus elektrisch isolierendem Werkstoff (bspw. Teflon^®) auf, die an einem Gelenk 11 bewegbar miteinander verbunden sind. Diese Schenkel sind mit einem Greifblock 13 versehen. Am Ende des Schenkels 12 sind diese mit Fingergriffen und am anderen Ende mit Elektroden 6 versehen, die die Tumorknoten 7 umgreifen. Der Greifblock 13 fixiert die Schenkel 12 in der Einstellposition. Die Spannung der elektrischen Hochspannungsimpulse wird der Größe des Tumors 7 gemäß mit Hilfe eines Abstandsensors 14 eingestellt, der im Elektrodenapplikator enthalten und an den Computer 10 angeschlossen ist. Die Spannung wird nach folgende Beziehung bestimmt: Spannung = (Konstante) × (Abstand zwischen den Elektroden eines Paares)
Die Konstante ist abhängig von der Art des Tumors und wird in der Regel auf einen Wert zwischen etwa 500 V/cm und 3000 V/cm gewählt.
Die 8a–d zeigen Ausführungsformen von Elektroden 15, 16 und eine Vorrichtung 18 für diese, bei denen die Elektroden und die Vorrichtung für die interstitielle Behandlung ["interstitial treament"] von sowohl oberflächlichen als auch tief liegenden Tumoren geeignet sind. Die 8a zeigt die Elektroden 15, 16 in zwei verschiedenen Ausführungsformen, nämlich in einer von ihnen nadelförmig und in einer anderen, in der die Elektroden 16 stilettförmig sind. Die Elektroden 15, 16 sind jeweils in einem einem Ende nächstliegenden Bereich 31 mit einer elektrischen Zuleitung 32 zum Anschluss an den Hochspannungsgenerator 1 versehen.
Die Elektroden werden freihändig oder mit Hilfe eines perforierten Elektrodenapplikators (Vorrichtung) 18 in und um den Tumor 7 unterschiedlich angeordnet. Der Elektrodenapplikator ist generell so konstruiert, dass er sich von den Elektroden 15, 16 abnehmen lässt, sobald diese an/in den Patienten an- bzw. eingesetzt worden sind. Daher kann die Elektrode im Patienten in der Solllage verbleiben, um bei mehreren nachfolgenden Behandlungen eingesetzt zu werden. Alternativ wird der Elektrodenapplikator zusammen mit den Elektroden 15, 16 nach jede Behandlung abgenommen. Bei der interstitiellen Behandlung treten auch Elektroden mit unterschiedlich großen Oberflächen zum Steuern der Ausdehnung des elektrischen Feldes auf.
Die Teile der Elektroden 15, 16, die in den Patienten eingebracht werden sollen, um die Ausdehnung des Tumors 7 zu erfassen, sind bspw. aus nicht rostendem Stahl einer für Injektionsspritzen geeigneten Güte oder einem anderen gewebefreundlichen Metall wie einem Edelmetall gefertigt. Der Rest der Elektroden bildet einen isolierten Teil 17 mit Zuleitungen 33 für die Hochspannungsimpulse. Bei Anwendung weicher biegsamer Zuleitungen lässt die Elektrode sich durch eine großkalibrige Kanüle 19 führen, die man nach dem Setzen der Elektroden im Patienten abzieht; die Elektroden verbleiben dann in der Solllage im Gewebe.
In bestimmten Ausführungsformen bestehen die Elektroden aus radioaktivem Metall (bspw. Iridium 192, Cobalt 60) oder sie sind mit radioaktiven Substanzen (bspw. Jod 125) oberflächenbehandelt. In anderen Ausführungsformen sind sie als Röhrchen 20 aus einem Inertmetall aufgebaut, die mit radioaktivem Material (bspw. ¹⁹²Ir,¹³⁷Cs, ²²⁶Ra) beschickt sind, was Idealerweise unter Verwendung einer so genannten Nachladeeinrichtung 22 erfolgt. Elektrische Spannungsimpulse werden den Elektroden im Behandlungsbereich vor, während oder unmittelbar nach dem Bestrahlen zugeführt. Die Impulse haben eine Spannung, die vom Abstand zwischen den Elektroden abhängt; sie wird nach folgender Beziehung eingestellt: Spannung = (Konstante) × (Abstand zwischen den Elektroden des Paares)
Die Konstante ist abhängig von der Art des Tumors und wird in der Regel auf einen Wert zwischen etwa 500 V/cm und 3000 V/cm gewählt.
Die 9a–c zeigt Elektroden 24 für die Behandlung von Tumoren in lebenden Organen, die bspw. über große Gefäße oder Körperhohl- bzw. -innenräume zugänglich sind – bspw. die Atem-, Harn- oder Verdauungswege. Dabei liegen die Elektroden auf einem zylinderartigen Elektrodenapplikator 23 aus isolierendem Werkstoff. In bestimmten Ausführungsformen sind die Elektroden so konstruiert, dass sie ferngesteuert in das Gewebe durch Kanäle 25 im Applikator 23 einführbar sind. Wie in 9c gezeigt, mündet in der oben erwähnten Ausführungsform der Kanal 25 in die Umfangsfläche des Elektrodenapplikators, so dass die Elektroden beim Verschieben in das den Elektrodenapplikator umgebende Gewebe geführt werden. In bestimmten Ausführungsformen ist der Applikator so eingerichtet, dass ihm radioaktive Präparate zuführbar sind, so dass er auch eine Bestrahlungseinrichtung darstellten kann.
Das radioaktive Präparat wird ihm dabei von Hand oder mit einer Nachladeeinrichtung 22 zugeführt. Elektrische Hochspannungsimpulse, deren Spannung dem Elektrodenabstand entsprechend eingestellt wird, werden vor, während oder unmittelbar nach der Strahlungsbehandlung nach folgender Beziehung angelegt: Spannung = (Konstante) × (Abstand zwischen den Elektroden des Paares)
Die Konstante ist abhängig von der Art des Tumors und wird in der Regel auf einen Wert zwischen etwa 500 V/cm und 3000 V/cm gewählt.
Die Feldlinien in 9a zeigen die Ausdehnung des elektrischen Feldes in den Geweben.
Für die Behandlung von Tumoren in verschiedenen unregelmäßig geformten Körperhohl- bzw. -Innenräumen (bspw. den Atemwegen, der Mundhöhle, der Speiseröhre, der Blase oder im Magen, Uterus, Urether oder Rectum) verwendet man Elektrodenapplikatoren 23, die, wie die 9a–c zeigen, der Gestalt des jeweiligen Hohl- bzw. Innenraum entsprechend geformt und bei denen Elektroden auf der Oberfläche 24 angeordnet sind oder die alternativ als Nadeln aufgebaut sind, die man ferngesteuert durch Kanäle 25 in das Gewebe führt. Diese Applikatoren sind bspw. zum Behandeln von Lungen-, Leber-, Nieren sowie Darmtumoren mit reduzierter Absorptionsdosis geeignet, um die Nebeneffekte der Strahlungsbehandlung im normalen Gewebe abzuschwächen. Prostatakrebs behandelt man mit über das Rectum und den Urether eingeführten Applikatoren. Diese Applikatoren sind in bestimmten Ausführungsformen mit radioaktiven Strahlungsquellen oder radioaktiven Stoffen 21 entweder von Hand oder mit einer Nachladeeinrichtung 22 beschickbar ausgeführt.
Elektrische Hochspannungsimpulse, deren Spannung dem Elektrodenabstand entsprechend eingestellt wird, werden vor, während oder unmittelbar nach der Strahlungsbehandlung nach folgender Beziehung angelegt: Spannung = (Konstante) × (Abstand zwischen den Elektroden eines Paares)
Die Konstante ist abhängig von der Art des Tumors und wird in der Regel auf einen Wert zwischen etwa 500 V/cm und 3000 V/cm gewählt.
Die 10 zeigt eine Vorrichtung zur Kombinationsbehandlung mit Antitumormedikamenten, bei der die Elektrode 6 mit einer porösen Schicht 26 aus Metall, Glas, Keramik, inertem Kunststoff oder anderem Polymerisat überzogen ist, die ein Antitumormedikament 29 (bspw. Bleomycin, Platinol, Taxol, monoclonale Antikörper), genetisches Material (Chromosome, DNS) oder radioaktive Stoffe (bspw. Jod 125, Auger-Elektronenstrahler) enthält. Eine derartige Elektrode ist für die elektrodynamische Strahlungstherapie gut geeignet, da die hohe elektrische Feldstärke die Permeabilität der Tumorzellen für die genannten Substanzen erhöht und damit den Antitumoreffekt verstärkt.
Die 11a–e zeigen Beispiele von Impulsformen der paarweise an die Elektroden 6, 15, 16, 24 gelegten Spannungsimpulse. In den Figuren stellt die Impulshöhe die Spannung zwischen zwei Elektroden dar, die Impulsbreite deren Dauer. Die 11a, 11c zeigen Beispiele für Rechteckimpulse, die 11b, 11c Beispiele von Impulsen mit zeitlich abfallender Spannung und die 11e Wechselspannungsimpulse. Die 11c, 11d zeigen dabei Spannungsimpulse, in denen – analog zum für eine Wechselspannung geltenden – die Elektroden die Höchstspannung abwechselnd führen, so dass das elektrische Feld zwischen den Elektroden entsprechend umspringt.
In einer Realisierung der vorliegenden Erfindung bilden die Strahlungsquelle und die Elektroden in bestimmten Ausführungsformen gemeinsam mit dem Elektrodenapplikator mechanisch eine Einheit. Mit einer solchen Konstruktion lassen sich in einem eingeschränkten Bereich eines Menschen oder Tieres sowohl der Strahler als auch die Elektroden in Positionen bringen, wo die ionisierende Strahlung auf den Tumor gerichtet ist und die Elektroden Lagen einnehmen, in denen die elektrischen Feldlinien zwischen ihnen durch den Tumor verlaufen. In anderen Ausführungsformen stellen diese Einrichtungen mechanisch separate Teile dar, die gemeinsam und ggf. im zeitlichen Verlauf ein System aus Einrichtungen und Mitteln bilden, deren Zusammenhang dem oben für die Anordnung 40 gezeigten entspricht.
Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die vorgehenden Erläuterungen und die Darstellungen in der Zeichnung beschränkt aufzufassen. Vielmehr sind zahlreiche Modifikationen denkbar, ohne den Umfang der beigefügten Ansprüche zu verlassen.
LEGENDE ZUR ZEICHNUNGSBESCHRIFTUNG
2a:

Ratte mit unbehandeltem Tumor

2b:

Ratte mit Tumor 47 Tage nach ausschließlicher Bestrahlung des Tumors mit 4 × 2 Gy ⁶⁰Co-Gamma-Strahlung.

2c:

Ratte mit Tumor 47 Tage nach elektrodynamischer Strahlungsbehandlung 4 × (2 Gy + 16 elektrische Impulse 1300 V/cm, 1 ms, 1 s^–1).

8b, c:

OR oder

Claims

Vorrichtung (40) mit einem Hochspannungsgenerator (1) zum Erzeugen kurzer Spannungsimpulse, Elektroden (6, 15, 16, 24) zum Anlegen von Spannungsimpulsen an Menschen oder Tiere und Verteileinrichtungen (4, 5) zum Verteilen der im Hochspannungsgenerator erzeugten Spannungsimpulse auf die Elektroden (6, 15, 16, 24), dadurch gekennzeichnet, dass Einrichtungen (34) vorgesehen sind, mit denen ein Tumor (7) in einem Menschen oder Tier ionisierender Strahlung aussetzbar ist, dass die Elektroden (6, 15, 16, 24) sich so anordnen lassen, dass während der Behandlung das erzeugte elektrische Feld durch den Tumor (7) verläuft, und dass das elektrische Feld eine Feldstärke hat, die ein vorbestimmtes Niveau übersteigt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Sensoren (6) zum Erfassen von den Elektroden (6, 15, 16, 24) gebildeter elektrischer Felder aufweist und dass die Sensoren an eine Aufnahme- und Umwandlungseinheit (10) angeschlossen sind, mit der die Höhe der elektrischen Feldstärke in einem Behandlungsbereich berechenbar und die Amplitude der an die Elektroden gelegten Spannungsimpulse regulierbar ist, und dass die Aufnahme- und Umwandlungseinheit (10) mit dem Hochspannungsgenerator (1) und/oder Einrichtungen (2, 3, 4) verbunden ist, die zwischen den Hochspannungsgenerator (1) und die Elektroden (6, 15, 16, 24) eingefügt sind.
Vorrichtung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden (6) so angeordnet sind, dass sie sich abwechselnd und jeweils paarweise erregen lassen.
Vorrichtung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie Sensoren (14) zum Erfassen des Abstands zwischen den Elektroden (6) jedes Paares erregter Elektroden aufweist und dass die Aufnahme- und Umwandlungseinheit (10) Einrichtungen enthält, mit denen die Spannung zwischen den Elektroden (6) jedes Paares erregter Elektroden auf Grund ihres Abstands einstellbar ist.
Vorrichtung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden (6) als Nadeln (15) oder Stilette (16) konstruiert sind.
Vorrichtung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden (6, 15, 16, 24) vollständig von einer elektrisch isolierenden Schicht (17) umgeben sind oder eine elektrisch isolierende Schicht aufweisen, die mindestens eine elektrisch leitfähige Spitze der Elektroden isolationsfrei belässt.
Vorrichtung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Elektrodenapplikator (5, 23) so angeordnet ist, dass die Elektroden vor dem Setzen auf oder in einem Behandlungsbereich mindestens zeitweilig fixierbar sind.
Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Größe und die Gestalt des Elektrodenapplikators (23) einem Gefäß, einer Körperöffnung oder einem Hohlraum angepasst sind, wo der Elektrodenapplikator gesetzt werden soll.
Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Elektrodenapplikator (5) eine Vorrichtung (16) aufweist, mit der die Elektroden (15, 16) in einem festen Muster festlegbar sind.
Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (18) mit einer Anzahl von Löchern versehen ist, mittels derer die Elektroden sich in jedem Behandlungsfall in einem Sollmuster anordnen lassen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1–6, gekennzeichnet durch mindestens eine Kanüle (19), mit der eine Elektrode mindestens zeitweilig umschließbar ist.
Vorrichtung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden (6, 15, 16, 24) aus radioaktivem Material bestehen oder mit Hohlräumen zur Aufnahme radioaktiver Stoffe (21) konstruiert sind.
Vorrichtung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden (6, 15, 16, 24) mit einer Schicht (27) eines porösen Materials zur Absorption therapeutischer Substanzen (26) beschichtet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Elektrodenapplikator (23) mit Elektroden (24) versehen ist, die auf seiner Oberfläche angeordnet sind, oder dass die Elektroden (24) in Kanälen (25) angeordnet sind, die in Öffnungen in der Oberfläche des Applikators münden, wobei die Elektroden in den Kanälen ferngesteuert in Positionen bringbar sind, in denen sie mindestens teilweise aus den Öffnungen heraus und in das den Applikator umgebende Gewebe vorstehen.
Vorrichtung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtungen (34) zur Zufuhr ionisierender Strahlung so gesteuert werden, dass sie letztere innerhalb eines begrenzter Zeitin tervalls vor oder nach der Behandlung mit elektrischen Feldern oder in einem Zeitintervall zuführen, das sich vollständig oder teilweise mit der Behandlung mit elektrischen Feldern deckt.