SE509241C2 - Anordningar för elektrodynamisk strålterapi av tumörsjukdomar - Google Patents

Description

509 241 2 sjukdom. Misslyckandet beror dels på förekomsten av spridd sjukdom, fiärrmetastaser eller recidiv (återväxt av tumör i behandlingsområdet) dels på att vissa tumörformer är strålningsresistenta.

Med varierande framgång har man försökt att förstärka och förbättra strålterapins efiektivitet att sterilisera tumörer genom införande av sofistikerade strålterapitekniker, såsom stereotaktisk behandling, “conformal radiotherapy", ändrad fraktionering eller tillföra läkemedel för att öka strålkänsligheten.

Man använder också värme som adjuvant till joniserande strålning vilket för vissa tumörformer kan öka antalet kompletta remissioner med upp till en faktor två.

Uppfinningen baseras på en ännu ej publicerad egen upptäckt att överlevnaden minskar med upp till en faktor 10 hos celler som först behandlats med joniserande strålning (2 gray) och inom 2 timmar exponeras för korta (1 ms) elektriska pulser med hög elektrisk faltstyrka.

I figur 1 visas resultat av ett försök som utfördes den 11-15 januari 1996. V7 9-celler i små plaströr placerades i ett vattenfantom och bestrålades med joniserande strålning (6°Co- gamma strålning) till en stråldos av 2 Gy. Med enbart denna behandling överlevde 55% av cellerna <3>.

Därefter behandlades V7 9-celler med “e le k t r o d y n a m i s k strålbehandling”<4>som enkombinationav strålbehandling med GÛCo-gammastrålning och en sekvens av 8 3 509 241 elektriska högspänriingspulser applicerade vid olika tidpunkter efter bestrålningen med GOCo-gammastrålning. Pulserna var av exponentialform med en tidskonstant på 1 ms med en amplitud motsvarande 1600 V/cm som upprepades med 1 s intervall. Figur 1 visar “procent överlevande celler” <2> som funktion av “tid mellan bestrålning med GÛCO-gammastrålning och högspånningspulser” <1>. Överlevnaden av celler <2> efter enbart strålbehandling med GOCo-gammastrålning är 55 % <3>, medan efter kombination av SOCO-gammastrålning och högspänningspulser inom 2 timmar (d.v.s- elektrodynamsk strålbehandling <4>) år överlevnaden knappt 10 % <4>_ Figur 2 och figur 3 visas resultat av ett djurförsök med tumörceller inplanterade på flanken hos råttor. Efter ca 3 veckor utvecklades palpabla tumörer. Tumörerna behandlades dagligen under 4 dagar (den 21-24 maj 1996) dels med enbart GOCO-gammastrålning till en absorberad dos av 2 Gy, dels med elektrodynamisk strålbehandling med (2 Gy + 16 pulser med 1300 V/cm i tumören).

I figur 2 visas fotografi <1> av tumör på råtta med icke behandlad tumör, <2> av tumör på råtta 47 dagar efter strålbehandling av tumören med 4 >< 2 Gy ßoCo-gamma-strålning och <3> av råtta 47 dagar efter elektrodynamisk strålbehandling av tumören: 4 >< (2 Gy, plus 16 elpulser 1300 V/cm, 1 ms, ls-l ). Med elektrodynamisk strålbehandling <3> återstår ingen palpabel tumör.

I figur 3 visas medelvärdet av “tumörstorlek i procent av utgångsstorleken” < 2 > dels efter enbart strålbehandling < 3 > med 509 241 4 ÖÛCO-gamma-strålning 4 x 2 Gy , dels efter elektrodynamisk strålbehandling < 4 > med 4 >< (2 Gy + 16 pulser med 1300 V/cm i tumören). Mätpunkterna visar medelvärdet av tumörstorleken för 4 st strål-behandlade < 3 > respektive 3 st elektrodynamiskt strålbehandlade råttor < 4 > vid olika “tid efter behandlingen” < 1>.

Medelvärdet av tumörstorlek vid olika tidpunkter efter behandlingen for 4 st strålbehandlade < 8 > respektive 3 st elektrodynamiskt strålbehandlade < 4 > råttor med tumör visar att tumörer behandlade med elektrodynamiskt strålbehandling försvinner snabbt och utan återväxt medan enbart konventionell strålbehandling ger en partiell minskning av tumörstorleken med fortsatt tumörväxt efter 3 veckor. 509 241 Sgeciell del Ändamålet med uppfinningen är att förstärka effekten av strålbehandling av tumörsjukdomar genom att kombinera strålbehandling med korta intensiva elektromagnetiska pulser i avsikt att orsaka hög elektrisk fáltstyrka i tumören.

Uppfinningen består av en anordning att hos människor och djur generera och samtidigt mäta en kortvarig elektromagnetisk puls med hög elektrisk fältstyrka i tumörer hos människor och djur i samband med strålbehandling av tumörer med någon av följande typ av strålning: gamma strålning och elektronstrålning från kapslade radioaktiva preparat (t ex 6°Co,137Cs,226Ra, 192Ir etc) , röntgenstrålning från röntgenrör och linjåracceleratorer, elektronstrålning från acceleratorer (10 keV - 50 MeV), protonstrålning, tunga joner, neutroner, strålning från applicerade eller injicerade radioaktiva isotoper sk radioaktiva läkemedel (alfa, beta-,gamma-strålning, auger- elektroner, konversions-elektroner och karakteristisk röntgenstrålning), strålning från inducerade kärnreaktioner vid neutroninfångningsterapi (i t.ex. bor sk BNCT), UV-strålning, Laser (hypertermi och fotodynamisk terapi), 509 241 6 o Mikrovågor (hypertermi).

En sådan typ av kombinationsbehandling kallas “elektrodynamisk strålterapi”.

En utfóringsform av uppfinningen visas schematiskt i figur 4 innehåller en högspânningsgenerator <1> med kondensatorbatteri <2> och brytare <3> programmerbar fórdelardosa <4> fór distribution av korta högspänningspulser som genereras vid urladdning av kondensatorbatteriet <2> genom brytaren <3> till elektrodapplikator <5> med elektroder <6> placerade i eller invid en tumör <7 >. Alla enheter är anslutna till en dator eller microprocessor <10> for kontroll av högspänningspulsernas repetitionsfrekvens ( 0,1-10 per sekund), amplitud (500-6000 V), pulslängd ( 0,1 -2 ms) och antal pulser ( 5-20 per behandling) vilka appliceras före, under eller strax efter strålbehandlingen.

Pulsformen kan vara fyrkantspuls med pulslängd 0,1 - 2 ms eller exponentiellt avtagande puls med tidskonstant RC 0,1 - 2 ms.

Med modulerad växelspänning med hög frekvens 40-100 kHz från högspänningsgeneratorn <1> användes en modulator istället fór <2,3> for att generera korta modulerade högfrekvens pulser med pulslängd 0,1-10 ms.

Enligt ñgur 4 innehåller uppfinningen också anordning for samtidig mätning och kontroll av behandlingen med sensorer <8> applicerade på patienten kring behandlingsområdet anslutna till detektorinterface <9>. Vid applicering av behandlingspulsen genereras en signal i sensorerna <8> vilken detekteras av <9> och 7 5 0 9 2 4 1 registreras i datorn <10>. Från de uppmätta signalerna beräknas inducerad fältstyrka och elektromotorisk kraft i olika delar av behandlingsområdet <7>. Genom feed-back till <10> kan amplituden på de applicerade pulserna justeras så att önskad fältstyrka uppnås i behandlingsområdet.

I figur 5 visas elektrodapplikatorer <5> för extern behandling med elektroder <6> applicerade på patienten i olika konfigurationer kring tumören <7 >. Figurer 5a och 5b visar hur man genom korsvis applicering av de elektriska högspänningspulserna till olika kombinationer av elektroder <6> erhåller en fullständig täckning av tumören <7 > med elektriska fältstyrke linjer. Figur 5 c-d visar hur man genom att välja elektroder med olika stora anläggningsytor fokuserar fält linjerna till önskat behandlingsområde. Elektriska högspännings pulser vars spänning justeras efter avståndet mellan elektroderna appliceras under eller strax efter strålbehandlingen Spänningen justeras enligt sambandet: Spänning = (konstant )>< (avståndet mellan de parvisa elektroderna) Värdet på konstanten varieras efter typ av tumör och kan anta värden mellan 500 - 3000 V/cm.

I figur 6 visas elektrodapplikator för intraoperativ behandling och behandling av ytliga tumör noduler <7 > vilken innehåller ledade <1 1> skänklar <12> av isolerande material (t.ex. teflon) med gripspärr <13> och elektroder <6> att gripa om tumörnodulerna <7>. Spänningen på elektriska högspännings pulser från anordning <1...5> beskriven i figur 4 justeras efter tumörens 509 241 g storlek med en inbyggd avståndssensor <14> ansluten till en dator eller míkroprocessor <10> enligt sambandet: Spänning = (konstant )>< (avståndet mellan de parvisa elektroderna) Värdet på konstanten varieras efter typ av tumör och kan anta värden mellan 500 - 3000 V/cm).

I figur 7 visas anordning för interstitiell behandling av såväl ytliga som djupliggande tumörer bestående av nålformiga <15> eller stilettformade elektroder <16> med isolerad ovandel <17> anslutna till <1...5> i figur 4 som appliceras i olika konfigurationer i och omkring tumören <7 > antingen direkt för fri hand eller med hjälp av en hålförsedd fixtur <18>. Fixturen kan avlägsnas efter applikationen så att elektroderna <6> kan sitta kvar i patienten vid flera behandlingstillfällen. Alternativt avlägsnas fixturen med elektroderna <6> vid varje behandling.

Den yttersta spetsen av elektroderna <15,16> som täcker tumörens <7> utbredning är tillverkad av rostfritt stål med samma kvalitet som i injektionsnålar eller annan vävnadsvänlig metall eller ädelmetall, därefter följer en isolerad del <17> med tilledare för högspänningspulserna anslutna till <5> i figur 4. Vid applicering av mjuka flexibla tilledare placeras elektroden i en grov kanyl <19> som efter applicering dras tillbaka varvid elektroderna sitter kvar i vävnaden.

Elektroderna kan vara av radioaktiv metall (t.ex. Iridium- 192, kobolt-60) eller ytbelagda med radioaktiva ämnen (t ex jod-125) eller vara utformade som rör <20> av inert metall vilka laddas med radioaktivt material (ex 192Ir, 137Cs, 226Ra) vilket med fördel kan ske 9 509 241 genom att använda sk. efterladdningapparat <22> konstruerad så att det är möjligt att tillföra högspånningpulser till elektroderna i behandlingsområdet. Elektriska högspännings pulser vars spänning justeras efter avståndet mellan elektroderna appliceras före, under eller strax efter strålbehandlingen Spänningen justeras enligt sambandet: Spänning = (konstant )>< (avståndet mellan parvisa elektroder) Värdet på konstanten varieras efter typ av tumör och kan anta värden mellan 500 - 3000 V/cm.

I figur 8 visas anordning för behandling av tumörer i organ åtkomliga via stora kärl, luftvägar, urinvägar och mag-tarmkanal bestående av elektrodapplikator <23> av isolerande material <17> med elektroder <24> på applikatorns yta. Elektroderna kan även utformas så att de kan föras in i vävnaden genom kanaler <25> i applikatorn <23> vilka manövreras från <5> med distanskontroll <25>. Applikator kan fyllas med radioaktiva preparat <21> manuellt eller med efterladdningsapparat <22>. Elektriska högspännings pulser vars spänning justeras efter avståndet mellan elektroder appliceras före, under eller strax efter strålbehandling enligt sambandet: Spänning = (konstant )>< (avståndet mellan de parvisa elektroderna) Värdet på konstanten varieras efter typ av tumör och kan anta värden mellan 500 - 3000 V/cm).

För intrakavitär behandling av tumörer i olika oregelbundet formade kroppskaviteter ( t.ex., munhåla, luftvägar, matstrupe, mage, uterus, urinblåsa, urinledare, ändtarm) appliceras 509 241 10 elektrodapplíkatorer <23> speciellt utformade efter kavitetens form med elektroder applicerade på ytan <24> eller alternativt utformade som nålar som genom kanaler <25> föres in i vävnaden med distanskontroll. Dessa applikatorer kan t.ex. användas för behandling av lungcancer, levertumörer, njurtumörer och tumörer i mag tarmkanalen med reducerad absorberad dos för att minska bieffekter av strålbehandlingen i normalvävnad. Prostata cancer behandlas med applikatorer applicerade via rectum och urinledare.

Dessa applikatorer skall även kunna laddas med radioaktiva källor eller radioaktivt material <2l> manuellt eller med efterladdningsapparat <22>.

Elektriska högspännings pulser vars spänning justeras efter avståndet mellan elektroderna appliceras fore, under eller strax efter strålbehandlingen. Spänningen justeras enligt sambandet: Spänning = (konstant )>< (avståndet mellan parvisa elektroder) Värdet på konstanten varieras efter typ av tumör och kan anta värden mellan 500 - 3000 V/cm.

I figur 9 visas anordning for kombinationsbehandling med antitumorala läkemedel där elektroden <27> är belagd <28> med porös metall, glas, keramik, inert plast eller annan polymer vilken innehåller antitumorala läkemedel (t ex bleomycin, platinol, taxol, monoklonala antikroppar), genetiskt material ( kromosomer, DNA) eller radioaktiva substanser (t ex jod-125, Augerelektronemitterare) <21>. Denna typ av elektrod kan användas vid elektrodynamisk terapi eftersom den höga elektriska fältstyrkan ökar tumörcellernas genomsläpplighet för ovannämnda substanser och därigenom ökar den antitumoriella effekten. 15 509 Lista på nummerbeteckningar i figur 1: 241 Nr Objekt Anmärkning <1> Tid mellan bestrålning med kobolt-60 gammastrålning och högspänningspulser. <2> Procent överlevande celler Strålbehandling med kobolt-60 gammastrålning 4><2 Gy . <4> Elektrodynamisk strålbehandling med (2 Gy kobolt-60 gammastrålning + 16 pulser med 1300 V/cm i tumören).

Lista på nummerbeteckningar i figur: 2 Nr Objekt Anmärkning <1> Føtografi av tumör på råtta med icke behandlad tumör. <2> Fotografi av tumör på råtta 47 dagar efter strålbehandling av tumören med 4 x 2 Gy SOCO- gamma-strålníng <8> Figur av råtta 47 dagar efter elektrodynamisk strålbehandling av tumören: 4 >< (2 Gy SOCO- gamma-strålning, plus 16 elpulser 1300 V/cm, 1 ms, 1s-1). 509 241 16 Lista på nummerbeteckningar i figur 3: Nr Objekt Anmärkning < 1> Tid efter behandlingen. <2> Tumörstorlek i procent av utgångsstorleken. <3> Strålbehandling med kobolt-60 gammastrålning 4><2 Gy . <4> Elektrodynamisk strålbehandling av tumören: 4 >< (2 Gy, plus 16 elpulser 1300 V/cm, 1 ms, ls-l ).

Lista på nummerbeteckningar i figurer 4 - 9: Nr Objekt Anmärkning <1> högspänningsgenerator <2> kondensatorbatteri <3> brytare <2,3> modulator <4> fórdelardosa <5> elektrodapplikator <6> elektrod <7> tumör <8> sensor <9> interface <10> microprocessor eller dator < 1 1> led <12> skänklar <13> gripspärr <14> avstånd sensor 17 5 Û 9 2 4 1 <15> nålformig elektrod <16> stilettformad elektrod <17> isolerad ovandel <18> hålforsedd fixtur <19> grov kanyl <20> rör <21> radioaktivt preparat <22> efterladdningsapparat <23> elektrodsond <24> ytliga elektroder <25> kanaler i elektrodapplikator <26> distanskontroll <27> special elektrod <28> beläggning av porös metall, glas, keramik eller inert plast <29> innehåll (t ex bleomycin, platinol, taxol, monoklonala antikroppar, genetiskt material, eller radioaktiva substanser)

Claims (1)

1. 0 15 20 25 30 35 509 241 18 Patentkrav Anordning (40) innefattande en högspänningsgenerator (1) för generering av kortvariga spänningspulser för spännningssättning av i anordningen ingående elektroder (6.15.16,24) eller av till anordningen anslutna elektroder (6 15.l6,24). där anordningen innefattar organ (4,5) för för- delning av spänningspulserna till elektroderna (6.15.16,24) för att mel- lan elektroderna bilda elektriska fält med en fältstyrka överstigande en förutbestämd nivä och där elektroderna är utformade för att fästas vid ett begränsat omrâde hos en människa eller hos ett djur eller utformade för att införas i sagda omrâde k ä n n e t e c k n a d därav. att elektroderna är anordnade för att placeras i positioner i vilka det mel- lan elektroderna vid spänningssättningen bildade elektriska fältet passe- rar genom en i sagda omräde befintlig tumör (7). att anordningen inne- fattar sensorer (8) för detektering av den elektriska fältstyrkan och att ett registrerings- och omräkningsorgan (10) är anordnat för att genom styrning av amplituden hos de pä elektroderna pälagda spänningspulserna reglera fältstyrkan i omrâdet för tumören. Anordning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav. att i anord- ningen ingär organ för tillförande av joniserande strälning till tumören (7). Anordning enligt nägot av föregående krav. k ä n n e t e c k n a d därav, att elektroderna (6) är anordnade för att exiteras växelvis och endast tvâ ät gängen. Anordning enligt nägot av föregående krav, k ä n n e t e c k n a d därav. att i anordningen ingar sensorer (14) för detektering av avståndet mellan elektroderna (6) hos varje par av exiterade elektroder och att re- gistrerings- och omräkningsorganet (10) innefattar organ för att baserat pä avständet mellan elektroderna inställa spänningen mellan elektroderna (6) hos varje par av exiterade elektroder. 10 15 20 25 30 35 10. 11. 12. 13. 19 509 241 Anordning enligt något av föregående krav. k ä n n e t e c k n a d därav. att elektroderna (6) är utformade som nålar (15) eller stiletter (16). Anordning enligt något av föregående krav. k ä n n e t e c k n a d därav. att elektroderna (6.15,16,24) helt omsluts av ett elektriskt iso- lerande skikt (17) eller har ett elektriskt isolerande skikt som åtmins- tone lämnar en elektriskt ledande spets hos elektroderna oisolerad. Anordning enligt något av föregående krav. k ä n n e t e c k n a d därav, att en elektrodapplikator (5 23) är anordnad för att åtminstone temporärt fixera elektroderna före elektrodernas placering på eller i be- handlingsomrádet. Anordning enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att elektrod- applikatorn (23) har en storlek och form som är anpassad efter det kärl. kroppsöppning eller kroppskavitet i vilken den skall placeras. Anordning enligt krav 7. k ä n n e t e c k n a d därav. att elektrod- applikatorn (5) innefattar en fixtur (18) för fixering av elektroderna (15 16) i ett fixt mönster. Anordning enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att fixturen (18) är försedd med ett antal häl för placering av elektroderna i ett vid varje behandlingstillfälle önskat mönster. Anordning enligt något av kraven 1-6. k ä n n e t e c k n a d därav. att anordningen innefattar minst en kanyl (19) var och en anordnad för att temporärt.innesluta en elektrod. Anordning enligt något av föregående krav, k ä n n e t e c k n a d därav, att elektroderna (6.15,16.24) består av radioaktivt material eller är utformade med håligheter för upptagande av radioaktiva preparat (21). Anordning enligt något av föregående krav. k ä n n e t e c k n a d därav. att elektroderna (6 15.16 24) är belagda med ett skikt (27) av po- röst material för upptagande av terapeutiska substanser (28). 10 15 20 25 30 35 509 241 20 14. Anordning en11gt krav 8, k ä n n e t e c k n a d därav, att eïektrod- app11katorn (23) är anordnad med eïektroder (24) pïacerade pà app11ka- torns yta e11er att eïektroderna (24) är placerade 1 kanaïer (25) myn- nande 1 öppn1ngar 1 appïikatorns yta och medelst distanskontroïï för- fïyttbara 1 kanaïerna och àtm1nstone de1v1s ut genom öppningarna för att föras 1n 1 vävnaden kring app11katorn.