DE69728986T2 - Substituierte tetrahydronaphthalin- und dihydronaphthalin-derivate mit einer retinoiden und/oder retinoid antagonist-ähnlichen biologischen aktivität - Google Patents

Substituierte tetrahydronaphthalin- und dihydronaphthalin-derivate mit einer retinoiden und/oder retinoid antagonist-ähnlichen biologischen aktivität Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen mit einer Retinoid- und/oder Retinoidantagonisten-artigen biologischen Aktivität. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere substituiertes Tetrahydronaphthalin- und Dihydronaphthalin-Derivate, die an Retinoidrezeptoren binden und eine Retinoid-artige oder Retinoidantagonisten-artige biologische Aktivität aufweisen.
  • Ausgangspunkt
  • Verbindungen, die eine Retinoid-artige Aktivität aufweisen, sind in der Technik wohl bekannt und sind in zahlreichen US- und anderen Patenten und in wissenschaftlichen Veröffentlichungen beschrieben. Es ist im Allgemeinen in der Technik bekannt und akzeptiert, dass eine Retinoid-artige Aktivität bzw. Wirksamkeit zur Behandlung von Tieren der Spezies Säugetier, einschließlich von Menschen, zur Behandlung oder Linderung der Symptome und Zustände zahlreicher Erkrankungen und Leiden von Nutzen ist. Es ist mit anderen Worten im Allgemeinen in der Technik akzeptiert, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Retinoid-artige Verbindung oder Verbindungen als aktiven Inhaltsstoff aufweisen, als Regulatoren der Zellproliferation und -differentiation und insbesondere als Mittel zur Behandlung Haut-bezogener Krankheiten einschließlich aktinischer Keratosen, Arsenkeratosen, entzündlicher und nicht-entzündlicher Akne, Psoriasis, Ichthyosen und anderer Keratinisierungs- und hyperproliferativer Störungen der Haut, Ekzem, atopischer Dermatitis, Darrier-Krankheit, Lichen planus, bei der Vorbeugung und Umkehrung einer Glukocortikoid-Schädigung (Steroidatrophie) als topische antimikrobielle Haut-Antipigmentierungsmittel und zur Behandlung und Umkehrung der Wirkungen des Alters und einer Lichtschädigung der Haut von Nutzen sind. Retinoidverbindungen sind ebenfalls zur Vorbeugung und Behandlung canzeröser und präcanzeröser Zustände von Nutzen, einschließlich prämaligner und maligner hyperproliferativer Erkrankungen, beispielsweise Krebs der Brust, der Haut, der Prostata, der Cervix, des Uterus, des Darms, der Blase, der Speiseröhre, des Magens, der Lunge, der Larynx, der Mundhöhle, des Blutes und des lymphatischen Systems, von Metaplasien, Dysplasien, Neoplasien und Leukoplakien und Papillomas der Schleimhautmembranen und in der Behandlung des Kaposi-Sarkoms. Zusätzlich können Retinoidverbindungen als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Auges, einschließlich ohne Einschränkung einer proliferativen Vitreoretinopathie (PVR), einer Netzhautablösung, dem trockenen Auge und weiteren Corneopathien verwendet werden, ebenso wie in der Behandlung und Vorbeugung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, ohne Beschränkung, Krankheiten, die mit dem Lipidmetabolismus verbunden sind, beispielsweise Dyslipidämien, der Vorbeugung einer Post-Angiosplastierestinose und als Mittel zur Erhöhung der Konzentration an zirkulierendem Gewebsplasminogenaktivator (Tissue Plasminogen Activator = TPA). Weitere Verwendungen für Retinoidverbindungen schließen die Vorbeugung und Behandlung von Zuständen und Krankheiten ein, die mit dem humanen Papilloma-Virus (HPV) in Verbindung stehen, einschließlich Warzen und Genitalwarzen, verschiedene entzündliche Erkrankungen, wie beispielsweise Lungenfibrose, Ileitis, Colitis und Morbus Crohn, neurodegenerative Erkrankungen, wie beispielsweise der Alzheimer-Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit und eines Schlaganfalls, nicht-passende Hypophysenfunktion, einschließlich nicht ausreichender Produktion von Wachstumshormon, Modulation der Apoptose, einschließlich sowohl der Induktion der Apoptose als auch der Hemmung einer T-Zell-aktivierten Apoptose, Wiederherstellung des Haarwachstums, einschließlich von Kombinationstherapien mit den vorliegenden Verbindungen und anderen Mitteln, beispielsweise Minoxidil®, Krankheiten, die mit dem Immunsystem in Verbindung stehen, einschließlich der Verwendung der vorliegenden Verbindung als immunsuppressive Mittel und Immunstimulanzien, die Modulation einer Organtransplantat-Abstoßung und die Erleichterung der Wundheilung, einschließlich der Modulation der Narbenbildung.
  • Die US-Patente Nr. 4 740 519 (Shroot et al.), 4 826 969 (Maignan et al.), 4 326 055 (Loeliger et al.), 5 130 335 (Chandraratna et al.), 5 037 825 (Klaus et al.), 5 231 113 (Chandraratna et al.), 5 324 840 (Chandraratna), 5 344 959 (Chandraratna), 5 130 335 (Chandraratna et al.), veröffentlichte europäische Patentanmeldungen Nr. 0 176 034 A (Wuest et al.), 0 350 846 A (Klaus et al.), 0 176 032 A (Frickel et al.), 0 176 033 A (Frickel et al.), 0 253 302 A (Klaus et al.), 0 303 915 A (Bryce et al.), UK-Patentanmeldung GB 2190378 (Klaus et al.), deutsche Patentanmeldungen Nr. DE 37 15 955 A1 (Klaus et al.), DE 36 02 473 A1 (Wuest et al.) und die Artikel J. Amer. Acad. Derm. 15: 756–764 (1986) (Sporn et al.), Chem. Pharm. Bull. 33: 404– 407 (1985) (Shudo et al.), J. Med. Chem. 1988, 31: 2182–2192 (Kagechika et al.), Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids CRC Press Inc. 1990, Seiten 334–335, 354 (Dawson et al.), beschreiben und betreffen Verbindungen, die eine Tetrahydronaphthyl-Komponente einschließen und eine Retinoid-artige oder eine verwandte biologische Aktivität aufweisen. US-Patent Nr. 4 391 731 (Boller et al.) beschreibt Tetrahydronaphthalin-Derivate, die in Flüssigkristall-Zusammensetzungen von Nutzen sind.
  • Die veröffentlichte europäische Patentanmeldungen Nr. 0 661 259 A1, 0 661 261 A1 (Bristol-Myers Squibb) und 0 736 530, US-Patente Nr. 5 489 584 und 5 514 825 und die internationale Patentanmeldung Nr. WO 97/09297 beschreiben weitere Dihydronaphthalin- und Naphthalin-Derivate, von denen in den Offenbarungen behauptet wird, dass diese eine Retinoid-artige biologische Aktivität aufweisen.
  • Die US-Patente Nr. 4 980 369, 5 006 550, 5 015 658, 5 045 551, 5 089 509, 5 134 159, 5 162 546, 5 234 926, 5 248 777, 5 264 578, 5 272 156, 5 278 318, 5 324 744, 5 346 895, 5 346 915, 5 348 972, 5 348 975, 5 380 877, 5 399 561, 5 407 937 (übertragen auf den Anmelder der vorliegenden Erfindung) und Patente und Publikationen, die dort zitiert werden, beschreiben oder betreffen Chroman, Thiochroman- und 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-Derivate, die eine Retinoid-artige biologische Aktivität aufweisen. Noch weiter sind mehrere gleichzeitig anhängige Anmeldungen und kürzlich erteilte Patente, die auf den Anmelder der vorliegenden Anmeldung übertragen wurden, auf weitere Verbindungen mit einer Retinoid-artigen Aktivität gerichtet.
  • Obwohl pharmazeutische Zusammensetzungen, die Retinoide enthalten, eine gut etablierte Nützlichkeit bzw. Anwendbarkeit aufweisen (wie es durch die vorhergehende Zitierung von Patenten und Veröffentlichungen aus der voluminösen Literatur, die diesem Gegenstand gewidmet wurde, bewiesen wird), verursachen Retinoide ebenfalls mehrere unerwünschte Nebenwirkungen auf therapeutischen Dosierungsniveaus bzw. -konzentrationen, einschließlich Kopfschmerz, Teratogenese, mukokutane Toxizität, Muskuloskelett-Toxizität, Dyslipidämien, Hautreizung, Kopfschmerzen und eine Hepatotoxizität. Diese Nebenwirkungen begrenzen die Akzeptanz und Verwendbarkeit von Retinoiden zur Behandlung von Erkrankungen.
  • Es ist nunmehr allgemeines Wissen in der Technik, dass zwei Haupttypen von Retinoidrezeptoren in Säugetieren (und anderen Organismen) existieren. Die beiden Haupttypen oder Familien von Rezeptoren werden jeweils als RARs und RXRs bezeichnet. Innerhalb jedes Typs existieren Subtypen; in der RAR-Familie werden die Subtypen als RARα, RARβ und RARγ bezeichnet, in RXR sind die Subtypen: RXRα, RXBβ und RXRγ. Es wurde nunmehr in der Technik etabliert, dass die Verteilung der beiden Hauptretinoidrezeptortypen und der mehreren Subtypen in den verschiedenen Geweben und Organen von Säugetierorganismen nicht gleichförmig ist. Überdies ist es in der Technik im Allgemeinen akzeptiert, dass viele unerwünschte Nebenwirkungen der Retinoide durch ein oder mehrere der RAR-Rezeptorsubtypen vermittelt sind. Demgemäß ist zwischen den Verbindungen, die eine Agonisten-artige Aktivität an Retinoidrezeptoren aufweisen, eine Spezifität oder Selektivität für einen der beiden Haupttypen oder Familien und sogar eine Spezifität oder Selektivität für ein oder mehrere Subtypen innerhalb einer Familie von Rezeptoren eine erwünschte pharmakologische Eigenschaft. Einige Verbindungen binden an einen oder mehreren RAR-Rezeptorsubtypen, lösen jedoch die Reaktion nicht aus, die durch die Agonisten derselben Rezeptoren ausgelöst wird. Eine Verbindung, die an einen biologischen Rezeptor bindet, jedoch eine agonistenartige Reaktion nicht auslöst, wird üblicherweise als ein Antagonist bezeichnet. Demgemäß kann die „Wirkung" von Verbindungen an Retinoidrezeptoren in den Bereich fallen, überhaupt keine Wirkung zu haben (inaktive Verbindung, weder Agonist noch Antagonist), die Verbindung mag eine Agonisten-artige Reaktion an allen Rezeptorsubtypen aufweisen (Pan-Agonist), oder eine Verbindung kann ein Teilagonist und/oder ein Teilantagonist bestimmter Rezeptorsubtypen sein, wenn die Verbindung an einen bestimmten Rezeptorsubtyp oder -subtypen bindet, diesen jedoch nicht aktiviert, sondern eine Agonisten-artige Reaktion in einem anderen Rezeptorsubtyp oder -subtypen aufweist. Ein Pan-Anagonist ist eine Verbindung, die an alle bekannten Retinoidrezeptoren bindet, jedoch keine Agonisten-artige Reaktion in irgendeinem der Rezeptoren zeigt.
  • Es wurde kürzlich entdeckt und in einer anhängigen Anmeldung beschrieben, die auf denselben Anmelder wie in der vorliegenden Anmeldung übertragen wurde, dass eine Retinoidantagonisten-artige Aktivität einer Verbindung ebenfalls eine nützliche Eigenschaft ist, insofern, als Antagonistenverbindungen dazu verwendet werden können, bestimmte unerwünschte Nebenwirkungen von Retinoiden zu blockieren, um als Antidote gegenüber einer Retinoidüberdosis oder Vergiftung zu dienen, und können sich selbst für andere pharmazeutische Anwendungen ebenso eignen. Insbesondere im Hinblick auf die veröffentlichte wissenschaftliche und Patentliteratur auf diesem Gebiet beschreibt die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 94/14777 bestimmte heterozyklische Karbonsäure-Derivat, die an RAR-Retinoidrezeptoren binden und von denen in der Anmeldung behauptet wird, dass sie zur Behandlung bestimmter Erkrankungen oder Zustände, wie beispielsweise Akne, Psoriasis, rheumatoide Arthritis und Virusinfektionen von Nutzen sind. Eine ähnliche Offenbarung erfolgt im Artikel von Yoshimura et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3163–3173. Kaneko et al., Med. Chem. Res. (1991) 1: 220–225; Apfel et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 89, Seiten 7129–7133; Augusty 1992, Cell Biology; Eckhardt et al., Toxicology Letters, 70 (1994) 299–308; Keidel et al., Molecular and Cellular Biology, Bd. 14, Nr. 1, Jan. 1994, Seiten 287–298; und Eyrolles et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 1508–1517, beschreiben Verbindungen, die eine Antagonisten-artige Aktivität an einem oder mehreren der RAR-Retinoid-Subtypen aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Verbindung deckt Verbindungen der Formel
    Figure 00050001
    ab, worin X1 [C(R1)2]n, wobei R1 unabhängig H oder Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen ist, und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; Z
    -N=N-,
    -N(O)=N-,
    -N=N(O)-,
    -N=CR1-,
    -CR1=N,
    -(CR1=CR1)n, wobei n' eine ganze Zahl mit dem Wert 0–5 ist,
    -CO-NR1-,
    -CS-NR1-,
    -NR1-CO,
    -NR1-CS,
    -COO-,
    -OCO-;
    -CSO-;
    -OCS-;
    -CO-CR1=CR1-; ist;
    R2 Wasserstoff, niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, Fluor-substituiertes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy von 1–6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio von 1–6 Kohlenstoffatomen ist;
    R3 Wasserstoff, niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen oder F ist;
    m eine ganze Zahl mit dem Wert 0–3 ist;
    o eine ganze Zahl mit dem Wert 0–3 ist;
    Y eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe ist oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen optional mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind, oder
    wenn Z-(CR1=CR1)n'- ist und n' 3, 4 oder 5 ist, dann ist Y eine direkte Valenzbindung zwischen der (CR2=CR2)n'-Gruppe und B repräsentiert;
    A (CH2)q ist, wobei q 0–5, niederes verzweigtkettiges Alkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Dreifachbindungen ist;
    B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O oder Si(C1-6Alkyl)3, wobei R7 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist, die 1–5 Kohlenstoffatome enthält, R8 eine Alkyl-Gruppe von 1–10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl ist, wobei die Alkyl-Gruppe 1–10 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Cycloalkyl-Gruppe von 5–10 Kohlenstoffatomen ist,
    oder R8 Phenyl oder C1-C6 Alkylphenyl ist, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe von 1–10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe von 5–10 Kohlenstoffatomen sind, oder Phenyl oder C1-C6 Alkylphenyl, R11 C1-C6 Alkyl, Phenyl oder C1-C6 Alkylphenyl ist, R12 C1-C6 Alkyl und R13 ein zweiwertiges Alkyl-Radikal von 2–5 Kohlenstoffatomen ist; und
    R14 (R15)r-Heteroaryl ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe 1–3 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N besteht, und
    R15 unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO2, N(R8)COR8, NR8CON(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN, COOH, COOR8, eine Alkyl-Gruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen, Fluor-substituierte Alkyl-Gruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen und 1–3 Doppelbindungen, eine Alkenyl-Gruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen und 1–3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxy-Gruppe ist, wobei die Alkyl-Gruppen unabhängig 1–6 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Y ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl und Furyl besteht.
  • Vorzugsweise ist n 1.
  • Z ist vorzugsweise aus den Gruppen ausgewählt, die aus -(CR1=CR1)n'-N=N-, -CO-CR1=CR1-, -COO-, und -CONH- besteht, wobei n' 0, 1 oder 3 ist, unter dem Vorbehalt, dass, wenn n' 3 ist, dann Y eine direkte Valenzbindung zwischen den -(CR1=CR1)n'-Gruppen und der -A-B-Gruppe repräsentiert.
  • A ist vorzugsweise (CH2)q.
  • B ist vorzugsweise COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, COOR8 oder CONR9R10.
  • Die Erfindung deckt vorzugsweise eine Verbindung der Formel
    Figure 00080001
    ab, wobei R unabhängig H oder Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen ist;
    Z N=N-,
    -(CR1=CR1)n'- wobei n' eine ganze Zahl mit dem Wert 0–3 ist,
    -CO-NH-,
    -COO-,
    -CO-CR1=CR1-; ist;
    R2 Wasserstoff, niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen ist;
    R3 Wasserstoff, niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen oder F ist;
    m eine ganze Zahl mit dem Wert 0–3 ist;
    o eine ganze Zahl mit dem Wert 0–4 ist;
    Y Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl ist, mit dem Vorbehalt, dass, wenn n' 3 ist, dann Y eine direkte Valenzbindung zwischen den Z- und A-B-Gruppen repräsentiert;
    A (CH2)q ist, wobei q 0–5, niederes verzweigtkettiges Alkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen oder 1 oder 2 Doppelbindungen ist, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen oder 1 oder 2 Dreifachbindungen ist;
    B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, COOR8, CONR4R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O oder Si(C1-6Alkyl)3, wobei R7 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist, die 1–5 Kohlenstoffatome enthält, R8 eine Alkyl-Gruppe von 1–10 Kohlenstoffatomen oder (Trimethylsilyl)alkyl ist, wobei die Alkyl-Gruppe 1–10 Kohlenstoffatome aufweist oder eine Cycloalkyl-Gruppe von 5–10 Kohlenstoffatomen ist, oder R8 Phenyl oder C1-C6 Alkylphenyl ist, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe von 1–10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe von 5–10 Kohlenstoffatomen sind, oder Phenyl oder C1-C6 Alkylphenyl, R11 C1-C6 Alkyl, Phenyl oder C1-C6 Alkylphenyl ist, R12 C1-C6 Alkyl ist und R13 ein zweiwertiges Alkyl-Radikal von 2–5 Kohlenstoffatomen ist; und
    R14 Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen, CH2COOH, CH2COOR8 oder (R15)r-Heteroaryl ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe 1–3 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N besteht, r eine ganze Zahl mit den Werten 0–5 ist und R15 unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO2, N(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN, COOH, COOR8, eine Alkyl-Gruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen oder eine Fluor-substituierte Alkyl-Gruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen ist, wobei Y vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl ist;
    A (CH2)q ist, vorzugsweise wenn q 0 ist und wenn B COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, COOR8 oder CONR9R10 ist;
    R14 vorzugsweise 2-Thienyl oder 2-Thiazolyl, tertiäres Butyl, CH2COOH oder CH2COOR8 ist.
  • Am meisten bevorzugt ist eine Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    wobei
    Z -CH=CH, C(CH3)=CH-CH=CH-C(CH3)=CH-, N=N-, CO-CH=CH, CONH oder COO ist;
    Y Phenyl ist oder wenn Z C(CH3)=CH-CH=CH-C(CH3)=CH- ist, dann Y eine direkte Valenzbindung zwischen Z und CO2R8 repräsentiert;
    R8 Wasserstoff oder C1C6 Alkyl ist, und
    R14 CH2COOR8, t-Butyl, 2-Thiazolyl oder 2-Thienyl ist, wobei die Z-Gruppe (wenn beispielsweise Z vorzugsweise CH=CH, C(CH3)=CH-CH=CH=C(CH3)=CH-, -N=N-, CONH oder COO ist) an der 2-Position des Dihydronaphthalin-Rings gebunden ist, oder
    wobei die Z-Gruppe (wenn beispielsweise Z CO-CH=CH) an der 3-Position Dihydronaphthalin-Ringes gebunden ist.
  • Die Erfindung findet Anwendung in der Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung Haut-bezogener Erkrankungen, einschließlich ohne Beschränkung, aktinischer Keratosen, Arsenkeratosen, entzündlicher und nicht-entzündlicher Akne, Psoriasis, Ichthyosis und anderer Keratinisierungs- und hyperproliferativer Störungen der Haut, Ekzem, atopischer Dermatitis, Darrier-Krankheit, Lichen planus, bei der Vorbeugung und Umkehrung einer Glukocortikoid-Schädigung (Steroidatrophie), als topisches antimikrobielles Mittel, als Haut-Antipigmentierungsmittel und zur Behandlung und Umkehrung der Wirkungen des Alters und einer Lichtschädigung für die Haut. Die Verbindungen sind ebenfalls zur Vorbeugung und Behandlung canzeröser und präcanzeröser Zustände von Nutzen, einschließlich prämaliger und maligner hyperproliferativer Erkrankungen, beispielsweise Krebs der Brust, der Haut, Prostata, Cervix, Uterus, Darin, Blase, Speiseröhre, Magen, Lunge, Larynx, Mundhöhle, Blut oder des lymphatischen Systems, Metaplasien, Dysplasien, Neoplasien und Leukoplakien und Papillomas der Schleimhautmembranen und in der Behandlung des Kaposi-Sarkoms. Zusätzlich können die vorliegenden Verbindungen als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Auges verwendet werden, einschließlich ohne Beschränkung einer proliferativen Vitreoretinopathie (PVR), einer Netzhautablösung, eines trockenen Auges und anderer Corneopathien ebenso wie in der Behandlung und Vorbeugung von verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich, jedoch ohne Einschränkung, von Krankheiten, die mit dem Fettstoffwechsel in Verbindung stehen, beispielsweise Dyslipidämien, der Vorbeugung einer Post-Angiosplastierestinose und als Mittel zur Erhöhung der Konzentration an zirkulierendem Gewebsplasminogenaktivator (TPA). Andere Verwendungen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die Vorbeugung und Behandlung von Zuständen und Erkrankungen ein, die mit dem humanen Papilloma-Virus (HPV) in Verbindung stehen, einschließlich Warzen und Genitalwarzen, verschiedene entzündliche Erkrankungen, wie beispielsweise Lungenfibrose, Ileitis, Colitis und Morbus Crohn, neurodegenerative Erkrankungen, wie beispielsweise Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Schlaganfall, nicht-geeigneter Hypophysenfunktion, einschließlich einer nicht ausreichenden Produktion von Wachstumshormon, der Modulation der Apoptose, einschließlich sowohl der Induktion der Apoptose als auch der Hemmung der T-Zell-aktivierten Apoptose, der Wiederherstellung des Haarwachstums, einschließlich von Kombinationstherapien der vorliegenden Verbindungen und anderer Mitteln, wie beispielsweise Minoxidil®, Krankheiten, die mit dem Immunsystem in Verbindung stehen, einschließlich der Anwendung der vorliegenden Verbindung als immunsuppressive Mittel und Immunstimulanzien, die Modulation einer Organtransplantat-Abstoßung und die Erleichterung der Wundheilung, einschließlich der Modulation der Narbenbildung.
  • Alternativ sind solche Verbindungen der Erfindung, die als Antagonisten eines oder mehrerer Retinoidrezeptor-Subtypen dienen, zur Vorbeugung bestimmter unerwünschter Nebenwirkungen von Retinoiden von Nutzen, die zur Behandlung oder Vorbeugung bestimmter Erkrankungen oder Zustände verabreicht werden. Zu diesem Zweck können die Retinoidantagonisten-Verbindungen der Erfindung mit Retinoiden co-verabreicht werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls bei der Behandlung einer akuten oder chronischen Toxizität von Nutzen, die sich aus einer Überdosis oder einer Vergiftung durch Retinoid-Arzneistoffe oder Vitamin A ergibt.
  • Die Erfindung kann in einer pharmazeutischen Formulierung bzw. Zubereitung verwendet werden, die eine Verbindung in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, wobei die Formulierung zur Verabreichung an ein Säugetier angepasst ist, einschließlich eines Menschen, zur Behandlung oder Linderung der Zustände bzw. Leiden, die oben beschrieben wurden, wie sie durch Retinoide behandelbar sind, kann mit Retinoiden zur Eliminierung oder Reduzierung von Nebenwirkungen von Retinoiden coverabreicht werden oder zur Behandlung einer Retinoid- oder Vitamin-A-Überdosis oder -Vergiftung.
  • Biologische Aktivität, Verabreichungswege
  • Assay einer Retinoid-artigen oder Retinoidatagonisten-artigen biologischen Aktivität
  • Ein klassisches Maß der Retinsäure-Aktivität schließt die Messung der Wirkungen von Retinsäure auf Ornithindecarboxylase ein. Die ursprüngliche Arbeit über die Korrelation zwischen Retinsäure bzw. Retinolsäure und der Abnahme der Zellproliferation wurde von Vera & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37: 2196–2201, durchgeführt. Diese Referenz offenbart, dass sich die Ornithindecarboxylase(ODC)-Aktivität im Vorfeld der Polyamin-Biosynthese erhöhte. Es wurde an anderer Stelle etabliert, dass Zunahmen der Polyamin-Synthese mit der Zellproliferation korrelieren oder mit dieser in Verbindung gebracht werden können. Somit, wenn die ODC-Aktivität gehemmt werden konnte, kann die Zellhyperproliferation moduliert werden. Obwohl alle Fälle für die ODC-Aktivität-Zunahmen unbekannt sind, ist bekannt, dass 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) eine ODC- Aktivität induziert. Die Retinsäure hemmt diese Induktion der ODC-Aktivität durch TPA. Ein Assay, im Wesentlichen folgend dem Verfahren, das in Cancer Research: 1662–1670, 1975, dargestellt wurde, kann dazu verwendet werden, die Hemmung einer TPA-Induktion von ODC durch Verbindungen dieser Erfindung zu demonstrieren. Eine Aktivität beispielhafter Verbindungen der vorliegenden Erfindung und von Vergleichsverbindungen im oben beschriebenen ODC-Assay ist in Tabelle 1 offenbart, die die IC60-Konzentration für die jeweiligen beispielhaften Verbindungen bereitstellt („IC60" ist diejenige Konzentration der Testverbindung, die eine 60%ige Hemmung des ODC-Assays verursacht. Analog ist „IC80" beispielsweise diejenige Konzentration der Testverbindung, die im ODC-Assay eine 80%ige Hemmung verursacht.)
  • Tabelle 1
    Figure 00120001
  • Weitere unten beschriebene Assays messen die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, an verschiedene Retinoidrezeptor-Subtypen zu binden und/oder diese zu aktivieren. Wenn in diesen Assays eine Verbindung an einen vorgegebenen Rezeptorsubtyp bindet und die Transkription eines Reportergens durch diesen Subtyp aktiviert, dann wird die Verbindung als ein Agonist dieses Rezeptorsubtyps angenommen. Umgekehrt wird eine Verbindung als ein Antagonist eines gegebenen Rezeptorsubtyps betrachtet, wenn in den unten beschriebenen Cotransfektionsassays die Verbindung keine signifikante Transkriptionsaktivierung des Rezeptor-regulierten Reportergens verursacht, jedoch nichtsdestoweniger an den Rezeptor mit einem Kd-Wert von weniger als 1 mmol bindet. In den unten beschriebenen Assays kann die Fähigkeit der Verbindungen, an RARα-, RARβ-, RARγ-, RXRα-, RXRβ- und RXRτ Rezeptoren zu binden, und die Fähigkeit und das Unvermögen der Verbindungen, die Transkription eines Reportergens durch diese Rezeptorsubtypen zu aktivieren, getestet werden.
  • Speziell wird ein chimärer Rezeptortransaktivierungsassay, der eine Agonisten-artige Aktivität in den RARα-, RARβ-, RARγ-, RXRα-Subtypen testet und der auf der Arbeit basiert, veröffentlicht von Feigner, P. L. und Holm, M. (1989), Focus, 112, ausführlich in US-Patent Nr. 5 455 265 beschrieben, dessen Beschreibung durch Bezugnahme hierin ausdrücklich mitaufgenommen ist.
  • Ein Holorezeptor Transaktivierungsassay und ein Ligandenbindungsassay, die die Antagonisten/Agonisten-artige Aktivität der Verbindungen der Erfindung oder ihre Fähigkeit messen, jeweils an mehrere Retinoidrezeptor-Subtypen zu binden, sind in der veröffentlichten PCT-Anmeldung Nr. WO WO93/11755 (insbesondere auf den Seiten 30–33 und 37–41) beschrieben, veröffentlicht am 24. Juni 1993. Eine Beschreibung des Holorezeptortransaktivierungsassays ist ebenfalls unten dargestellt.
  • Holorezeptortransaktivierungsassay
  • CV1-Zellen (5.000 Zellen/Well) wurden mit einem RAR-Reporterplasmid MTV-TREp-LUC (50 ng) zusammen mit einem der RAR-Expressionsvektoren (10 ng) in einem automatisierten 96-Well-Format durch das Kalziumphosphat-Verfahren von Heyman et al., Cell 68, 397–406 (1992), transfiziert. Für die RXRα- und RXRγ-Transaktivierungsassays wurde ein RXR-responsives Reporterplasmid CRBPII-tk-LUC (50 ng) zusammen mit den geeigneten RXR-Expressionsvektoren (10 ng) im Wesentlichen wie von Heyman et al., oben, und Allegretto et al., J. Biol. Chem. 268, 26625–26633, beschrieben verwendet. Für die RXRβ-Transaktivierungsassays wurde ein RXR-responsives Reporterplasmid CPRE-tk-LUC (50 mg) zusammen mit dem RXRβ-Expressionsvektor (10 mg) wie oben beschrieben verwendet. Diese Reporter enthalten DRI-Elemente aus humanen CRBPII- und bestimmten DRI-Elementen jeweils vom Promotor (siehe Mangelsdorf et al., The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, Seiten 319–349, Raven Press Ltd., New York, und Heyman et al., oben erwähnt) (1,8). Ein β-Galaktosidase (50 ng)-Expressionsvektor wurde als interne Kontrolle in den Transfektionen verwendet, um bezüglich Variationen der Transfektionsleistung zu standardisieren. Die Zellen wurden dreifach für 6 Stunden transfiziert, gefolgt von einer Inkubation mit Retinoiden für 36 Stunden, und die Extrakte wurden bezüglich Luciferase- und β-Galaktosidase-Aktivitäten untersucht. Das ausführliche experimentelle Verfahren für Holorezeptortransaktivierungen wurde in Heyman et al., oben, und Allegretto et al., oben erwähnt, beschrieben. Die in diesem Assay erzielten Ergebnisse werden in EC50-Zahlen ausgedrückt, wie es ebenfalls im chimären Rezeptortransaktivierungsassay der Fall ist. Die Ergebnisse des Ligandenbindungsassays werden in Kd-Zahlen ausgedrückt (siehe Cheng et al., Biochemical Pharmacology, Bd. 22, Seiten 3099–3108).
  • Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse des Ligandenbindungsassays für bestimmte beispielhafte Verbindungen der Erfindung und Vergleichsverbindungen für die Rezeptorsubtypen in der RAR-Gruppe.
  • Tabelle 2
    Figure 00140001
  • Verabreichungswege
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können systemisch oder topisch verabreicht werden, abhängig von solchen Erwägungen, wie dem zu behandelnden Zustand bzw. Leiden, dem Bedarf für eine ortsspezifische Behandlung, der Menge an Arzneistoff, die verabreicht werden soll und verschiedenen anderen Erwägungen.
  • Bei der Behandlung von Dermatosen wird es im Allgemeinen bevorzugt sein, den Arzneistoff topisch zu verabreichen, obwohl in bestimmten Fällen wie beispielsweise bei der Behandlung einer ernsthaften zystischen Akne oder Psoriasis eine orale Verabreichung ebenfalls verwendet werden kann. Jede übliche topische Formulierung, beispielsweise Lösung, Suspension, Gel, Creme oder Salbe und dergleichen können verwendet werden. Die Herstellung solcher topischen Zubereitungen sind in der Technik der pharmazeutischen Formulierungen gut beschrieben worden, beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Science, Ausgabe 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Zur topischen Verabreichung können diese Verbindungen ebenfalls als Pulver oder Spray verabreicht werden, insbesondere in Aerosol-Form. Falls der Arzneistoff systemisch verabreicht werden soll, kann er als Pulver, Pille, Tablette und dergleichen oder als Sirup oder Elixier konfektioniert werden, geeignet zur oralen Verabreichung. Zur intravenösen oder intraperitonealen Verabreichung wird die Verbindung als Lösung oder Suspension zubereitet werden, die durch Injektion verabreichbar ist. Es kann in bestimmten Fällen von Nutzen sein, diese Verbindungen durch Injektion zu formulieren. Es kann in bestimmten Fällen nützlich sein, diese Verbindungen in Suppositorien-Form oder als Zubereitung mit verlängerter Freisetzung zur Deponierung unter der Haut oder als intramuskuläre Injektion zu formulieren.
  • Weitere Medikamente können für eine solche topische Formulierung für sekundäre Zwecke zugesetzt werden, wie zur Behandlung der Hauttrockenheit; der Bereitstellung eines Lichtschutzes; andere Medikationen zur Behandlung von Dermatosen; Medikamente zur Vorbeugung einer Infektion, der Reduktion einer Irritation, Entzündung und dergleichen.
  • Die Behandlung von Dermatosen oder irgendwelchen anderen Indikationen, von denen bekannt ist oder entdeckt wurde, dass sie gegenüber einer Behandlung durch Retinoid-artige Verbindung empfänglich sind, werden durch Verabreichung der therapeutisch wirksamen Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung beeinflusst werden. Eine therapeutische Konzentration ist diejenige Konzentration, die eine Reduktion des speziellen Zustandes bewirkt oder dessen Ausbreitung verlangsamt. In bestimmten Fällen kann die Verbindung potentiell in prophylaktischer Weise verwendet werden, um ein Ausbrechen eines speziellen Zustandes zu vermeiden.
  • Eine nützliche therapeutische oder prophylaktische Konzentration variiert von Zustand zu Zustand und kann in bestimmten Fällen mit dem Schweregrad des Zustandes, der behandelt wird, und der Empfänglichkeit des Patienten für die Behandlung variieren. Demgemäß wird keine einzelne Konzentration gleichförmig verwendet, sondern wird eine Modifikation abhängig von den Einzelheiten der zu behandelnden Krankheit erfordern. Solche Konzentrationen können durch Routineexperimente erreicht werden. Es wird jedoch angenommen, dass in der Behandlung beispielsweise der Akne oder ähnlicher Dermatosen eine Formulierung, die zwischen 0,01 und 1,0 mg/ml Formulierung enthält, eine therapeutisch wirksame Konzentration für die gesamte Verabreichung darstellen wird. Wenn systemisch verabreicht wird, würde eine Menge zwischen 0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag als ein therapeutisches Ergebnis bei der Behandlung vieler Erkrankungen bewirkend angesehen werden, für die diese Verbindungen von Nutzen sind.
  • Solche teilweise oder Panretinoid-Antagonistenverbindungen der Erfindung können, wenn sie dazu verwendet werden, aus ihrer Antagonisteneigenschaft Vorteile zu ziehen, an Säugetiere, einschließlich Menschen, mit Retinoid-Agonisten co-verabreicht werden, mittels einer pharmakologischen Selektivität oder ortsspezifischen Abgabe, vorzugsweise um unerwünschte Wirkungen bestimmter Retinoid-Agonisten zu vermeiden. Die Antagonistenverbindungen der Erfindung können ebenfalls dazu verwendet werden, eine Vitamin-A-Überdosierung zu behandeln, gleich ob akut oder chronisch, die sich entweder aus einer übermäßigen Einnahme von Vitamin-A-Ergänzungsmitteln oder aus dem Verzehr von Leber bestimmten Fisches oder von Tieren ergibt, die hohe Konzentrationen an Vitamin A enthalten. Noch weiter können die Antagonistenverbindungen der Erfindung ebenfalls zur Behandlung einer akuten oder chronischen Toxizität verwendet werden, die durch Retinoid-Arzneistoffe verursacht wird. Es war in der Technik bekannt, dass die bei Hypervitaminose-A-Syndrom beobachteten Toxizitäten (Kopfschmerz, Hautabschälung, Knochentoxizität, Dyslipidämien) mit den Toxizitäten ähnlich oder identisch sind, die mit anderen Retinoiden beobachtet wurden, was eine gemeinsame biologische Ursache nahelegt, d. h. die RAR-Aktivierung. Weil die Antagonistenverbindungen der vorliegenden Erfindung eine RAR-Aktivierung blockieren, sind diese zur Behandlung der vorhergehenden Toxizitäten geeignet.
  • Allgemein gesprochen, können für therapeutische Anwendungen in Säugetieren, die Antagonistenverbindungen der Erfindung enteral oder topisch als Antidot gegen Vitamin A verabreicht werden oder als Antidot gegenüber einer Retinoid-Toxizität, die sich aus einer Überdosis oder verlängerten Exposition ergibt, nachdem die Einnahme des verursachenden Faktors (Vitamin A, Vitamin-A-Vorläufer oder anderes Retinoid) unterbrochen wurde. Alternativ werden die Antagonistenverbindungen der Erfindung mit Retinoid-Arzneistoffen in Situationen gleichzeitig verabreicht, in denen das Retinoid einen therapeutischen Vorteil bereitstellt, und in denen die gleichzeitig verabreichte Antagonisten-Verbindung eine oder mehrere unerwünschte Nebenwirkungen des Retinoides lindert oder eliminiert. Für diesen Verabreichungstyp kann die Antagonistenverbindung in einer ortsspezifischen Weise verabreicht werden, beispielsweise als topisch aufgebrachte Creme oder Lotion, während das Retinoid enteral gleichzeitig verabreicht wird. Für therapeutische Anwendungen werden die Antagonistenverbindungen der Erfindung, wie die Retinoid-Agonistenverbindungen, in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebaut, beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Cremes, Salben, Gels, Salben, Lotionen und dergleichen, unter Verwendung solcher pharmazeutisch verträglicher Trägerstoffe und Träger, die per se in der Technik wohl bekannt sind. Zur topischen Verabreichung können die Antagonistenverbindungen der Erfindung ebenfalls als Pulver oder Spray, insbesondere in Aerosol-Form, verabreicht werden. Falls der Arzneistoff systemisch verabreicht werden soll, kann er als Pulver, Pille, Tablette oder dergleichen oder als Sirup oder Elixier konfektioniert werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Für die intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung wird die Verbindung als Lösung oder Suspension verabreicht werden, die dazu in der Lage sind, durch Injektion verabreicht zu werden. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, diese Verbindungen durch Injektion zu formulieren. Es kann in bestimmten Fällen nützlich sein, diese Verbindungen in Suppositorien-Form oder als Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Deponierung unter der Haut oder als intramuskuläre Injektion zu formulieren.
  • Die Antagonistenverbindungen werden ebenfalls, wie die Retinoid-Agonisten der Erfindung, in einer therapeutisch wirksamen Dosis verabreicht. Eine therapeutische Konzentration ist diejenige Konzentration, die eine Reduktion des speziellen Zustandes bewirkt oder dessen Ausbreitung verlangsamt. Wenn die Verbindungen der Erfindung zum Blockieren einer Retinoid-induzierten Toxizität oder Nebenwirkungen gleichzeitig verabreicht werden, werden die Antagonistenverbindungen der Erfindung in einer prophylaktischen Weise verwendet, um das Ausbrechen eines speziellen Zustands, beispielsweise einer Hautreizung, zu vermeiden.
  • Eine nützliche therapeutische oder prophylaktische Konzentration variiert von Zustand zu Zustand und kann in bestimmten Fällen mit dem Schweregrad des zu behandelnden Leidens und der Empfänglichkeit des Patienten gegenüber der Behandlung variiert werden. Demgemäß wird keine einzelne Konzentration gleichförmig von Nutzen sein, sondern wird eine Modifikation abhängig von den speziellen Einzelfällen der chronischen oder akuten Retinoid-Toxizität oder des verwandten Zustandes, der behandelt wird, erfordern. Solche Konzentrationen können durch Routineexperimente erlangt werden. Es wird jedoch angenommen, dass eine Formulierung, die zwischen 0,01 und 1,0 mg/ml Formulierung enthält, eine therapeutisch wirksame Konzentration zur gesamten Verabreichung darstellen wird. Bei systemischer Verabreichung wird eine Menge zwischen 0,01 und 5 mg/kg pro Tag Körpergewicht als ein therapeutisches Ergebnis bewirkend angesehen werden.
  • Allgemeine Ausführungsformen und Synthesemethodik
  • Definitionen
  • Der Begriff Alkyl betrifft und deckt jede und alle Gruppen ab, die als normales bzw. unverzweigtes Alkyl, verzweigtkettiges Alkyl und Cycloalkyl bekannt sind. Der Begriff Alkenyl betrifft und deckt ab unverzweigtes Alkenyl, verzweigtkettiges Alkenyl und Cycloalkenyl-Gruppen, die eine oder mehrere ungesättigte Stellen aufweisen. In ähnlicher Weise betrifft der Begriff Alkinyl und deckt ab normale Alkinyl- und verzweigtkettige Alkinylgruppen mit einer oder mehr Dreifachbindungen.
  • Niederes Alkyl bedeutet die oben erwähnte breite Definition von Alkyl-Gruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen im Falle von unverzweigtem niederen Alkyl und, wie anwendbar, 3–6 Kohlenstoffatomen für niedere verzweigtkettige und Cycloalkyl-Gruppen. Niederes Alkenyl ist in ähnlicher Weise mit 2–6 Kohlenstoffatomen für unverzweigte niedere Alkenyl-Gruppen und 3–6 Kohlenstoffatomen für verzweigtkettige und Cyclo- niedere Alkenyl-Gruppen definiert. Niederes Alkinyl ist ebenfalls in ähnlicher Weise definiert, d. h. 2–6 Kohlenstoffatome für unverzweigt niedere Alkinyl-Gruppen und 4–6 Kohlenstoffatome für verzweigtkettige niedere Alkinyl-Gruppen.
  • Der Begriff „Ester" wie hier verwendet betrifft und deckt ab jede Verbindung, die in die Definition dieses Begriffes fällt, wie sie klassischerweise in der organischen Chemie verwendet wird. Er schließt organische und organische Ester ein. Wo B (Formel der Erfindung; hierin nachstehend als Formel 16 bezeichnet) -COOH ist, deckt der Begriff die Produkte ab, die aus einer Behandlung dieser Funktion mit Alkoholen oder Thiolen, vorzugsweise mit aliphatischen Alkoholen mit 1–6 Kohlenstoffatomen, abgeleitet sind. Wo der Ester von Verbindungen abgeleitet ist, bei denen B -CH2OH ist, deckt dieser Begriff Verbindungen ab, die aus organischen Säuren abgeleitet sind, die dazu in der Lage sind, Ester zu bilden, einschließlich von Säuren auf Phosphor- und Schwefelbasis, oder Verbindungen der Formel -CH2OCOR11, wobei R11 jede substituierte oder unsubstituierte aliphatische, aromatische, heteroaromatische oder aliphatische aromatische Gruppe ist, vorzugsweise mit 1–6 Kohlenstoffatomen in den aliphatischen Anteilen.
  • So lange in der Anmeldung nichts anderes angegeben ist, werden bevorzugte Ester aus den gesättigten aliphatischen Alkoholen oder Säuren aus 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder den zyklischen oder gesättigten aliphatischen zyklischen Alkoholen und Säuren von 5–10 Kohlenstoffatomen abgeleitet. Besonders bevorzugte aliphatische Ester sind solche, die aus niederen Alkyl-Säuren und Alkoholen gewonnen werden. Ebenfalls bevorzugt sind die Phenyl- oder niederen Alkylphenylester.
  • Der Begriff Amide weist die Bedeutung auf, die diesem Begriff klassischerweise in der organischen Chemie zugeordnet wird. In diesem Falle schließt er die unsubstituierten Amide und alle aliphatischen und aromatischen mono- und disubstituierten Amide ein. Soweit in dieser Anmeldung nichts anderes angegeben ist, sind bevorzugte Amide die mono- und disubstituierten Amide, die aus den gesättigten aliphatischen Radikalen aus 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder den zyklischen oder gesättigten aliphatisch-zyklischen Radikalen aus 5 oder 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind. Besonders bevorzugte Amide sind solche, die aus substituierten und unsubstiuierten niederen Alkylaminen abgeleitet sind. Ebenfalls bevorzugt sind mono- und disubstituierte Amide, abgeleitet aus den substituierten und unsubstituierten Phenyl- oder niederen Alkylphenylaminen. Unsubstituierte Amide werden ebenfalls bevorzugt.
  • Acetale und Ketale schließen die Radikale der Formel -CK ein, wobei K (-OR)2 ist. Hier ist R niederes Alkyl. Ebenfalls kann K -OR7O- sein, wobei R7 niederes Alkyl von 2–5 Kohlenstoffatomen, geradkettig oder verzweigt, ist.
  • Ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann für jede Verbindung in dieser Erfindung hergestellt werden, mit einer Funktionalität, die zur Bildung eines Salzes in der Lage ist, beispielsweise einer sauren Funktionalität. Ein pharmazeutisch akzeptables bzw. verträgliches Salz ist jedes Salz, das die Aktivität der Stammverbindung beibehält und keine schädlichen oder abträglichen Wirkungen auf das Subjekt ausübt, dem es verabreicht wird, und in dem Kontext, in dem es verabreicht wird.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können aus organischen oder anorganischen Basen gewonnen werden. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges Ion sein. Von speziellem Interesse sind die anorganischen Ionen Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium. Organische Salze können mit Aminen hergestellt werden, insbesondere Ammoniumsalze, beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylamine oder Ethanolamine. Salze können ebenfalls mit Koffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Wo ein Stickstoff existiert, der ausreichend basisch ist, damit er zur Bildung saurer Additionssalze in der Lage ist, kann solches mit irgendeinem anorganischen oder organischen Säuren oder Alkylierungsmittel wie beispielsweise Methyliodid gebildet werden. Bevorzugte Salze sind solche, die mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure gebildet werden. Jede einer Vielzahl einfacher organischer Säuren, beispielsweise Mono-, Di-, oder Trisäuren, können ebenfalls verwendet werden.
  • Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen Trans- und Cis- (E und Z)-Isomere auf. Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und können deswegen in enantiomeren und diastereomeren Formen existieren. Noch weiter können Oxim- und verwandte Verbindungen der vorliegenden Erfindung in syn- und antiisomeren Formen existieren. Der Umfang der vorliegenden Erfindung soll all solche Isomere per se abdecken, ebenso wie Gemische von Cis- und Transisomeren, Gemischen von Syn- und Antiisomeren, Gemischen von Diastereomeren und racemische Gemische von Enantiomeren (optische Isomere) ebenso. In der vorliegenden Anmeldung ist, wenn keine spezielle Erwähnung der Konfiguration (cis, trans, syn oder anti oder R oder S) einer Verbindung (oder eines asymetrischen Kohlenstoffatoms) vorgenommen wird, dann ein Gemisch solcher Isomere gemeint oder entweder eines der Isomere. In ähnlicher Weise ist, wenn in den chemischen Strukturformeln dieser Anmeldung eine gerade Linie, die eine Valenzbindung repräsentiert, zu einem asymmetrischen Kohlenstoff gezogen wird, dann die Isomere sowohl R- als auch S- Konfiguration, ebenso wie ihre Gemische vorgesehen. Die definierte Stereochemie um das asymmetrische Kohlenstoffatom herum ist in den Formeln angezeigt (wo anwendbar) durch ein ausgefülltes Dreieck, das die β-Konfiguration darstellt oder durch eine gestrichelte Linie, die die α-Konfiguration zeigt.
  • Bezug nehmend nunmehr auf die bei der Benennung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendete Nomenklatur und der Zwischenverbindungen, die hierzu führen, wird das System zur Nummerierung des Tetrahydronaphthalin-Ringes wie durch die Strukturformeln der Verbindungen F, G und A2 dargestellt demonstriert. Verbindung A2 ist eine beispielhafte Vergleichsverbindung und die Verbindungen F und G sind zwei beispielhafte Intermediate bzw. Zwischenprodukte, die in der Synthese der Verbindungen der Erfindung verwendet werden. Die Nummerierungssysteme, die hierin dargestellt sind, entsprechen im Wesentlichen den IUPAC-Richtlinien und werden für den Fachmann auf dem Gebiet klar sein, insofern sie in der vorliegenden Beschreibung angewendet werden.
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
    Verbindung A2
  • Allgemein gesprochen, werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Syntheseschritten hergestellt, die die Bildung der Tetrahydronaphthalin-, Dihydronaphthalin-, Indan- oder Suberan-Komponente einschließen, substituiert mit den erwünschten R1-, R2- und R3-Gruppen und mit einer reaktiven Gruppe, beispielsweise einer Brom-Gruppe, die die Kopplung bzw. Bindung mit einem Reagenz erlaubt, das die -Z-Y(R2)-A-B-Gruppe einbringt. Ein solches Reagenz kann im Allgemeinen als X3-Z-Y(R2)-A-B beschrieben werden, wobei X3 eine reaktive Gruppe ist, in vielen Fällen eine Abgangs- bzw. Austrittsgruppe, wie beispielsweise Halogen. Die -Z-Y(R2)-A-B-Gruppe kann ebenfalls in einer Reihe von Reaktionen gebildet werden, die ausgehend von Tetrahydronaphthalin-, Dihydronaphthalin-, Indan- oder Suberan-Molekülen durchgeführt wird, die die geeigneten reaktiven Gruppen oder reaktive Position im aromatischen Ring aufweisen.
  • Der Substituent oder die Substituenten in den 5- oder 8-Positionen des Tetrahydronaphthalins oder Dihydronaphthalins (und durch Analogie in den entsprechenden Positionen von Indan und Suberan), die in Formel 1 als R14 bezeichnet werden, können in der Tetrahydronaphthalin- oder Dihydronaphthalin-Ring-Komponente vor dem Koppeln mit dem Reagenz X3-Z-Y(R2)-A-B oder vor der Bildung der -Z-Y(R2)-A-B-Gruppe eingebracht werden. In anderen Beispielen wird das Koppeln mit dem Reagenz X3-Z-Y(R2)-A-B oder die Bildung der -Z-Y(R2)-A-B-Gruppe, die an dem Tetrahydronaphthalin- oder Dihydronaphthalin-Ring gebunden ist, zuerst durchgeführt, um ein Zwischenprodukt zu bilden, das die Tetrahydronaphthalin-, Dihydronaphthalin-(und durch Analogie Indan- oder Suberan-)Komponente an die -Z-Y(R2)-A-B-Gruppe kovalent gebunden aufweist, die jedoch eine reaktive Gruppe, vorzugsweise eine Oxo- oder Trifluormethansulfonyloxy-Funktion, in der 5- oder 8-Position aufweist. In diesen Fällen werden die Substituenten dieser beiden Positionen, wie sie in Formel 1 definiert sind, in das Zwischenprodukt durch geeignete Reaktionen eingebracht, die ausführlich unten beschrieben sind.
  • Die für die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendete Methodik kann ebenfalls Transformationen der Gruppe einschließen, die als A-B in Formel 1 bezeichnet wird. Allgemein gesprochen, schließen diese Transformationen Reaktionen ein, die innerhalb des Fachwissens des praktizierenden organischen Chemikers liegen. In dieser Hinsicht werden die folgenden wohl bekannten und veröffentlichten allgemeinen Prinzipien und Synthesemethoden kurz beschrieben.
  • Carbonsäuren werden üblicherweise durch Rückflusskühlung der Säure in einer Lösung des geeigneten Alkohols in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie beispielsweise Salzsäure oder Thionylchlorid verestert. Alternativ kann die Carbonsäure mit dem geeigneten Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin kondensiert werden. Der Ester wird durch herkömmliche Mittel gewonnen und aufgereinigt. Acetale und Ketale werden in einfacher Weise durch das in March, „Advanced Organic Chemistry", 2. Ausgabe, McGraw-Hill Book Company, Seite 810) beschriebene Verfahren hergestellt. Alkohole, Aldehyde und Ketone können alle durch Bilden von jeweils Ettern und Estern, Acetalen oder Ketalen durch bekannte Verfahren geschützt werden, wie beispielsweise solche, beschrieben in McOmie, Plenum Publishing Press, 1973, und Protecting Groups, Hsg. Greene, John Wiley & Sons, 1981.
  • Um den Wert für n in den Verbindungen X3-Z-Y(R2)-A-B oder deren Vorläufer zu erhöhen, bevor die Kopplung oder Bindung mit dem Tetrahydronaphthalin-, Dihydronaphthalin-Ring beeinträchtigt wird, (wo solche Verbindungen aus kommerzieller Quelle nicht erhältlich sind) werden aromatische oder heteroaromatische Carbonsäuren einer Homologisierung durch aufeinanderfolgende Behandlung unter Arndt-Eistert-Bedingungen oder anderen Homologisierungsverfahren unterworfen. Alternativ können Derivate, die keine Carbonsäuren sind, ebenso durch geeignete Verfahren homologisiert werden. Die homologisierten Säuren können dann durch das allgemeine Verfahren verestert werden, das in dem vorhergehenden Absatz dargestellt wurde.
  • Verbindungen der Formel X3-Z-Y(R2)-A-B (oder der wie in Formel 1 dargelegten Erfindung, wie anwendbar), bei denen A eine Alkenyl-Gruppe mit 1 oder mehreren Doppelbindungen ist, können beispielsweise durch Syntheseschemen hergestellt werden, die dem praktizierenden organischen Chemiker wohl bekannt sind; beispielsweise durch die Wittig-Reaktion oder dergleichen oder durch Einbringung einer Doppelbindung durch Eliminierung von Halogen aus einem Alpha-halo-arylalkyl-carbonsäure, -ester oder dergleichen Carboxaldehyd. Verbindungen von Formel X3-Z-Y(R2)-A-B (oder der Erfindung, wie in Formel 1 dargelegt, wie anwendbar), bei denen die A-Gruppe eine Dreifach(acetylen)bindung aufweist, können durch Reaktion eines entsprechenden aromatischen Methylketons mit einer starken Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Reaktion mit Diethylchlorphosphat und anschließende Addition von Lithiumdiisopropylamid hergestellt werden.
  • Die aus den Verbindungen der Erfindung abgeleiteten Säuren und Salze werden in einfacher Weise aus den entsprechenden Estern gewonnen. Eine basische Verseifung mit einer Alkalimetallbase wird die Säure ergeben. Beispielsweise kann ein Ester der Erfindung in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkanol, gelöst werden, vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre bei Raumtemperatur mit einem ungefähr dreimolaren Überschuss an Base, beispielsweise Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Lösung wird eine ausgedehnte Zeitspanne zwischen 15 und 20 Stunden gerührt, abgekühlt, angesäuert und das Hydrolysat durch herkömmliche Mittel wiedergewonnen.
  • Das Amid kann durch irgendwelche geeigneten Amidierungsmittel gebildet werden, die in der Technik bekannt sind, aus den entsprechenden Estern oder Carbonsäuren. Ein Weg zur Herstellung solcher Verbindungen besteht in der Umwandlung einer Säure in ein Säurechlorid und darauf der Behandlung dieser Verbindung mit Ammoniumhydroxid oder einem geeigneten Amin. Beispielsweise wird der Ether mit einer alkoholischen Basenlösung, wie beispielsweise ethanolischer KOH (in ungefähr 10% molarem Überschuss) bei Raumtemperatur für ungefähr 30 Minuten behandelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, aufgenommen, mit einem Dialkylformamid und darauf in 10-fachem Überschuss von Oxalylchlorid behandelt. Dies wird alles durch eine moderat reduzierte Temperatur zwischen ungefähr –10°C und +10°C bewirkt. Die letzte erwähnte Lösung wird dann bei der reduzierten Temperatur für 1–4 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, gerührt. Eine Lösungsmittelentfernung stellt einen Rückstand bereit, die in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, aufgenommen wird, auf ungefähr 0°C abgekühlt wird und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt wird. Das sich ergebende Gemisch wird bei reduzierter Temperatur für 1–4 Stunden gerührt. Das Produkt wird durch herkömmliche Mittel wiedergewonnen.
  • Alkohle werden durch Umwandeln der entsprechenden Säure in das Säurechlorid mit Thionylchlorid oder anderen Mitteln hergestellt (J. March, „Advanced Organic Chemistry", 2. Ausgabe, McGraw-Hill Book Company), worauf dann das Säurechlorid mit Natriumborhydrid reduziert wird (March, ebd., Seite 1124), was die entsprechenden Alkohole ergibt. Alternativ können Ester mit Lithiumaluminiumhydrid bei reduzierten Temperaturen reduziert werden. Eine Alkylierung dieser Alkohole mit geeigneten Alkylhalogeniden unter Williamson-Reaktionsbedingungen (March, ebd., Seite 357), ergibt die entsprechenden Ether. Diese Alkohole können durch Umsetzen von diesen mit geeigneten Säuren in Gegenwart von sauren Katalysatoren oder Dicyclohexocarbodiimid und Dimethylaminopyridin umgewandelt werden.
  • Aldehyde können aus den entsprechenden primären Alkoholen unter Verwendung milder Oxidationsmittel wie beispielsweise Pyridiniumdichromat in Methylenchlorid (Corey, E. J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979) oder Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid in Methylenchlorid (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651) hergestellt werden.
  • Ketone können aus einem geeigneten Aldehyd durch Behandeln des Aldehyds mit einem Alkyl-Grignard-Reagenz oder einem ähnlichen Reagenz, gefolgt von Oxidation, hergestellt werden.
  • Acetale oder Ketale können aus dem entsprechenden Aldehyd oder Keton durch das in March, ebd., Seite 810 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Reagenzien der Formel X3-Z-Y(R2)-A-B (oder Verbindungen der Erfindung, wie sie in Formel 1 dargelegt sind, wie anwendbar), bei denen B H ist, können aus den entsprechenden halogenierten aromatischen oder heteroaromatischen Verbindungen hergestellt werden, bei denen vorzugsweise das Halogen I ist.
  • Spezielle Ausführungsformen
  • Unter Bezugnahme auf das Symbol Y in Formel 1 sind die bevorzugten Verbindungen der Formel solche, bei denen Y Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist. Noch mehr bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Y Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl ist. So weit es Substitutionen an den Y(Phenyl)-, Y(Pyridyl)- und Y(Naphthyl)-Gruppen angeht, sind Verbindungen bevorzugt, bei denen die Phenyl-Gruppe 1,4(para)-substituiert sind, die Naphthyl-Gruppe 2,6-substituiert ist und bei denen der Pyridin-Ring 2,5-substituiert ist (eine Substitution in der 2,5-Position in der „Pyridin"-Nomenklatur entspricht einer Substitution in der 6-Position in der „Nikotinsäure"-Nomenklatur). In den bevorzugten Verbindungen der Erfindung existiert kein wahlweiser R2-Subtituent an der Y-Gruppe.
  • Die A-B-Gruppe der bevorzugten Verbindungen ist (CH2)n-COOH oder (CH2)n-OOR8, wobei R8 wie oben definiert ist. Noch mehr bevorzugt ist n 0 und R8 ein niederes Alkyl.
  • Nunmehr Bezug nehmend auf die bevorzugten Verbindungen von Formel 1, ist die X1-Gruppe vorzugsweise C(R1)2, d. h. die bevorzugten Verbindungen sind Tetrahydronaphthalin- oder dihydronaphthalin-Derivate. Der aromatische Anteil der Tetrahydronaphthalin- oder Dihydronaphthalin-Komponente ist vorzugsweise nur durch die -Z-Y(R2)-A-B-Gruppe substituiert. Mit anderen Worten, existiert in den bevorzugten Verbindungen kein R2-Substituent (ein anderer als Wasserstoff). In ähnlicher Weise existiert in den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kein R3-Substituent (oder ein anderer Wasserstoff). Der R1-Substituent der Verbindungen der Erfindung ist vorzugsweise niederes Alkyl oder noch mehr bevorzugt Methyl.
  • Bevorzugte Z-Gruppen sind: -(CR1=CR1)n' wobei n' 0, 1 oder 3 ist (wenn n' 3 ist, dann repräsentiert Y eine direkte Valenzbindung zwischen der -(CR1=CR1)n'-Gruppe und der -A-B-Gruppe,
    -N=N-,
    -CO-CR1=CR1-,
    -COO-,
    und
    -CONH-.
  • Nunmehr Bezug nehmend auf die Verbindungen gemäß Formel 1, werden Verbindungen in dieser Reihe bevorzugt, bei denen die R14-Gruppe Thiazolyl ist, besonders bevorzugt 2-Thiazolyl, Thienyl, besonders bevorzugt 2-Thienyl, verzweigtkettiges niederes Alkyl, besonders bevorzugt t-Butyl, oder bei denen R14 CH2COOR8 oder CH2COOH ist.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen gemäß Formel 1 sind unten in der Tabelle für die Formel 1A aufgelistet und unter Bezugnahme auf diese Formel.
  • Figure 00270001
  • Formel 1A
    Figure 00270002
  • Figure 00280001
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die oben allgemein unter dem Titel „Allgemeine Ausführungsformen und Synthesemethodik" dargelegten Verfahren hergestellt werden. Die folgenden chemischen Wege repräsentieren die gegenwärtig am besten ins Auge gefassten Synthesewege für bestimmte beispielhafte Verbindungen der Erfindung, die hier dargestellt sind. Jedoch wird der Synthesechemiker leicht erkennen, dass die hier für die speziellen Ausführungsformen dargelegten Bedingungen auf jede und alle der durch Formel 1 repräsentierten Verbindungen generalisiert werden können.
  • Figure 00280002
  • Reaktionsschema 1
  • Wichtige Ausgangsmaterialien für die Synthese der bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1-dimethylnaphthalin (Verbindung F), 6-Brom,3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1-on (Verbindung G) und die isomere Brom-Verbindung, 6-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung H). Verbindung G kann wie in J. Med. Chem. 1995, 38, 4764–4767, beschrieben gewonnen werden, und wie in Reaktionsschema 1 dargestellt ist. Somit wird, nunmehr Bezug nehmend speziell auf Rekationsschema 1, Ethyl-3-bromphenylacetat (Verbindung B, hergestellt durch Veresterung von 3-Bromphenylessigsäure) mit Düsobutylaluminiumhydrid (DIBAL H) reduziert, um (3-Bromphenyl)acetaldehyd zu gewinnen. (3-Bromphenyl)acetaldehyd wird in einer Wittig-Reaktion mit (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran umgesetzt, um ein Gemisch aus E- und Z-Ethyl4-(3-bromphenyl)but-2-enoate bereitzustellen. Die letzteren Verbindungen werden hydriert, um Ethyl4-(3-bromphenyl)butanoat (Verbindung D) zu ergeben. Verbindung D wird mit dem Grignard-Reagenz, das aus Methylbromid gewonnen wird, umgesetzt, um den tertiären Alkohol 5-(3-Bromphenyl)-2-methylpentan-2-ol(Verbindung E) zu ergeben (es sollte für den Fachmann auf dem Gebiet klar sein, dass die Wahl des Grignard-Reagenzes, das in diesem Reaktionsschritt verwendet wird, die Natur des R1-Substituent in den sich ergebenden Verbindungen der Erfindung bestimmt). Verbindung E wird dann mit einer Säure behandelt, um diese zu zyklisieren und 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1-dimethylnaphthalin (Verbindung F) zu bilden. Verbindung F wird mit Chromtrioxid oxidiert, um 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) zu ergeben. Die isomere Verbindung 6-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung H) kann ausgehend von Ethyl(4-bromphenyl)acetat gemäß der Reaktionsfolge gewonnen werden, die in Reaktionsschema A für Verbindung G dargestellt ist. 6-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung H) kann ebenfalls gemäß der in der Literatur veröffentlichten Verfahren gewonnen werden: Mathur et al., Tetrahedron, 41, 1509–1516 (1985).
  • Ein weiteres bedeutendes Ausgangsmaterial für die Synthese mehrerer bevorzugter Verbindungen der Erfindung ist 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-aminonaphthalin-1(2H)-on (Verbindung D9), die aus dem bekannten 3,4-Dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on durch Nitrierung und anschließende katalytische Reduktion des Zwischenproduktes 3,4- Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitronaphthalin-1(2H)-on (Verbindung D8) hergestellt wird, wie in der eingeschlossenen Beschreibung spezieller Beispiele beschrieben ist.
  • Noch weitere bedeutende Ausgangsmaterialien für die Synthese mehrerer bevorzugter Verbindungen der Erfindung sind das isomere 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-acetyl-naphthalin-1(2H)-on (Verbindung D14a); und 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-acetyl-naphthalin-1(2H)-on (Verbindung D14b). Diese werden durch Umsetzen von 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1-dimethylnaphthalin mit Acetylchlorid in einer Reaktion vom Friedel-Crafts-Typ hergestellt, gefolgt von einer Oxidation mit Chromtrioxid der isomeren Acetyl-Derivate. Diese Verbindungen können ebenfalls durch ein alternatives Verfahren aus den Verbindungen G bzw. H gewonnen werden. Die experimentellen Bedingungen dieser Präparationen sind in der Beschreibung der speziellen Beispiele offenbart.
  • Ein noch weiteres bedeutendes Ausgangsmaterial für die Synthese mehrerer bevorzugter Verbindungen der Erfindung ist Methyl-5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-carboxylat (Verbindung E2), die durch Umsetzung von 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1-on (Verbindung G) mit CO2 in Gegenwart von t-Butyllithium hergestellt werden kann, wird jedoch vorteilhafterer Weise in Gegenwart von Palladium(II)-bis(triphenylphosphin)chlorid und 1,3-bis(Diphenylphosphino)propan-Katalysatoren durch Umsetzung mit Kohlenstoffmonoxid und Methanol hergestellt, wie in den speziellen Beispielen beschrieben ist.
  • Bezug nehmend nunmehr auf Reaktionsschema 2, werden die Synthese bevorzugter Beispiele von Verbindungen der Erfindung beschrieben, bei denen die Z-Gruppe unter Bezugnahme auf Formel 1 -CH=CH- ist. Verbindungen dieses Typs der Erfindung werden in vorteilhafter Weise in einer direkten Kopplungsreaktion zwischen einer Ethenyl-Verbindung, beispielsweise Ethyl4-vinylbenzoat, und einem 6- oder 7-Bromonaphthalin-1(2H)-on-Derivat, beispielsweise Verbindung G oder Verbindung H, in einer Reaktion gewonnen, die üblicherweise als die Heck-Reaktion bekannt ist. Reaktionsschema 2 stellt diese Reaktion mit 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) als Ausgangsmaterial beispielhaft dar. Eine allgemeine Formel für die Ethenyl-Verbindungen, die als Reagenzien in der Heck-Reaktion geeignet sind, um diese Arten von Verbindungen der Erfindung bereitzustellen, ist CH2=CH2-Y(R2)-A-B, wobei die Symbole dieselbe Bedeutung wie in Verwendung mit Formel 1 definiert aufweisen. Diese Verbindungen sind einfach gemäß der chemischen Literatur oder ansonsten gemäß Stand der Technik erhältlich. Die Heck-Reaktion ist in der Technik wohl bekannt und wird üblicherweise in einem basischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Triethylamin in Gegenwart eines Phosphin-Katalysators (wie beispielsweise Tris(2-methylphenyl)phosphin oder Tri-O-tolylphosphin) in Gegenwart von Palladium(II)acetatkatalysator, durchgeführt.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet wird leicht verstehen, dass die Verbindungen der Erfindung, die eine Ethylen(-CH=CH-) oder substituierte Ethylen(-CR1=CR1-)-Bindungsgruppe aufweisen, ebenfalls durch eine Wittig-Reaktion oder dergleichen (Homer Emmons) hergestellt werden können, die per se in der Technik wohl bekannt sind. Der Fachmann auf dem Gebiet wird ebenfalls leicht verstehen, dass die Reaktionsfolge, die in Reaktionsschema 2 dargestellt ist, leicht für Verbindungen angepasst werden kann, bei denen die Tetrahydronaphthalin- (oder anderen Ringe innerhalb des Umfangs von Formel 1) R1-, R2- und R3-Substituenten aufweisen, die von den speziell in diesem Reaktionsschema gezeigten abweichen.
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Reaktionsschema 2
  • Somit wird in dem in Reaktionsschema 2 gezeigten Beispiel 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) mit Ethyl-4-vinylbenzoat umgesetzt, um Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethylnaphthalin-8(7H)-on-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A2) umzusetzen. Ethyl4-vinylbenzoat ist gemäß der chemischen Literatur erhältlich, Can. J. Chem. (1973) 51, 897–914. Verbindung A2 ist ein Beispiel für eine Vergleichsverbindung außerhalb der vorliegenden Erfindung. Verbindung A2 wird mit Methoxylaminhydrochlorid in einem alkoholischen Lösungsmittel (beispielsweise Ethanol) in Gegenwart von Natriumacetat umgesetzt, um das Methyloxim, Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A3) zu ergeben. Verbindung A3 kann durch Behandlung mit einer Base wie beispielsweise LiOH, verseift werden, um die freie Carbonsäure bereitzustellen, (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A4). Die Verbindungen A3 und A4 sind Vergleichsverbindungen außerhalb der Erfindung. Die Zustände für die Verseifung von Verbindung A3 zur Bereitstellung der Verbindungen A4 dienen als Beispiel für mehrere Verseifungsreaktionen, die mehrere Verbindungen der Erfindung ergeben, bei denen die B-Gruppe von Formel 1 eine freie Carbonsäure (COOH) oder ein Salz hiervon ist.
  • Anstelle von Methoxylaminhydrochlorid kann Hydroxylaminhydrochlorid oder Ethylethoxylaminhydrochlorid oder andere analoge Reagenzien zur Gewinnung der Oxime oder anderer O-Alkyl-, O-Aryl-Analoge von Verbindungen A3 und A4 verwendet werden.
  • Nunmehr speziell Bezug nehmend erneut auf Reaktionsschema 2, wird Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethylnaphthalin-8(7H)-on-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A2) mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid und 2-[N,N-bis(tri-fluormethansulfonyl)amino]5-chlorpyridin in einem inerten Lösungsmittel vom Ether-Typ, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei niedrigen Temperaturen (–78°C und 0°C) umgesetzt. Dies stellt zuerst ein Natriumsalz-Zwischenprodukt bereit, das nicht isoliert wird und im Reaktionsschema nicht dargestellt ist. Die Reaktionen resultieren letztendlich im Trifluormethylsulfonyloxy-Derivat Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(trifluormethylsulfonyl)oxy-napththalen-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A9). Verbindung A9 ist ein bedeutendes Zwischenprodukt für die Synthese mehrerer Verbindungen der Erfindung innerhalb des Umfangs von Formel 1. Verbindung A9 ist ein Trifluormethylsulfonat-Derivat, das manchmal im Handel als „Triflat" bezeichnet wird und die CF3SO2-Gruppe wird manchmal als „Tf" in den Reaktionsschemen abgekürzt.
  • Wie weiter dargestellt wird, wird in Reaktionsschema 2 für die speziellen Beispiele von Thiazol und Thiophen, die jeweils die Verbindungen A10 und A13 ergeben, das Triflat-Derivat Verbindung A9 mit einem organometallischen Derivat umgesetzt, das aus der Verbindung R14H gewonnen wurde, derart, dass die Formel des organometallischen Derivates R14Met ist (Met steht für einwertiges Metall), vorzugsweise R14Li. (R14 ist wie in Verbindung mit Formel 1 definiert). Die Umsetzung mit dem organometallischen Derivat, vorzugsweise dem Lithiumderivat der Formel R14Li wird üblicherweise in einem inerten Ether-Typ-Lösungsmittel durchgeführt (beispielsweise Tetrahydrofuran) in Gegenwart von Zinkchlorid (ZnCl2) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O)(Pd)PPh3)4). Das Organolithium-Reagenz R14Li kann, falls es nicht im Handel erhältlich ist, aus den Verbindungen R14H (oder dessen Halogen-Derivat R14-X1, wobei Xi Halogen ist) in einem Lösungsmittel vom Ether-Typ gemäß bekannter Praxis in der Technik hergestellt werden. Der Temperaturbereich für die Reaktion zwischen dem Reagenz R14Li und den Triflat-Derivaten ist allgemein gesprochen im Bereich von ungefähr –78°C bis 50°C. die Verbindungen A10 und A13 und deren Analoge können verseift werden oder weiteren Transformationen unterworfen werden, beispielsweise einer Homologisierung oder anderen Reaktionen nach dem Stand der Technik, die Homologe und Derivate gemäß der oben diskutierten Reaktionen ergeben.
  • Reaktionsschema 2 dient als Beispiel für eine Synthesemethodik, die zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, bei denen die -Y(R2)-A-B-Gruppe von Formel 1 an den Tetrahydronaphthalin-Ring mit der erwünschten Z-Gruppe gebunden ist, bevor das endgültige Substitutionsmuster durch Transformationen der Tetrahydronaphthalin- (oder Dihydronaphthalin-)Komponente gewonnen werden.
  • Figure 00350001
  • Reaktionsschema 3
  • Reaktionsschema 3 offenbart ein weiteres Beispiel für die Herstellung der Verbindungen. In diesem Beispiel wird der Substituent eingebracht, um die Oxo-Funktion von Tetrahydronaphthalin-2-on einzubringen, nachdem die Z-Y(R2)-A-B-Gruppe bereits an den Tetrahydronaphthalin-Ring gekoppelt wurde. Somit wird Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethylnaphthalin-8(7H)-on-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A2) mit Ethylbromacetat in Gegenwart von Zinkmetall in einer Reformatsky-Reaktion umgesetzt, um (+/–)Ethyl(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-hydroxy-8-(carbethoxymethyl)naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A32) bereitzustellen. Verbindung A32 wird wie in dem Beispiel dargestellt, durch Behandlung mit (Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid (Burgess-Reagenz) dehydriert bzw. dehydratisiert, um ein Gemisch aus Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(carbethoxymethyl)naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A33a) und Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-anti(carbethoxymethylidenyl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A33b) zu ergeben. Verbindung A33a liegt innerhalb des Umfangs von Formel 1.
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Reaktionsschema 4
  • Reaktionsschema 4 stellt Beispiele für die Sythese von Verbindungen der Erfindung bereit, bei denen gemäß Formel 1 die Z-Gruppe -(CR1=CR1)n'- ist und n' 0 ist; mit anderen Worten, wo keine Verbindungsgruppe zwischen dem Tetrahydronaphthalin- oder Dihydronaphthalin-Ring und der Y(R2)-A-B-Gruppe besteht. Für die Synthese dieser Beispiele ist das Ausgangsmaterial 6-Brom-1,2,3,4,-tetrahydro-1,1-dimethylnaphthalin (Verbindung F), das mit n-Butyllithium und Triisopropylborat in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, umgesetzt wird, um nach Hydrolyse (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5-dimethylnaphth-2-yl)boronsäure (Verbindung B13) zu ergeben. Verbindung B13 und verwandte Boronsäure-Derivate (wie beispielsweise Verbindung B14 in diesem Schema) sind zum Koppeln mit einem Reagenz mit der Formel X3-Y(R2)-A-B geeignet, bei dem X3 Halogen ist, und die verbleibenden Symbole sind wie Formel 1 definiert. Reaktionsschema 4 zeigt die Kopplungsreaktion mit Ethyl-6-brom-naphthalin-2-carboxylat in Gegenwart von Tetrakis-triphenyl-phosphinpalladium(0), um Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethylnaphth-2-yl]naphthoat (Verbindung B1) zu gewinnen. Weitere Reagenzien, die der Formel X3-Y(R1)-A-B entsprechen, sind gemäß der chemischen Literatur leicht erhältlich und/oder können gemäß Stand der Technik Synthesemethodik gewonnen werden. Beispiele für solche anderen Reagenzien sind Ethyl(E)-4-brombenzoat und Ethyl-2-brompyridin-5-carboxylat.
  • Fortfahrend mit der Beschreibung von Reaktionsschema 4, wird 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1-dimethyl-4-hydroxynaphthalin in Gegenwart einer Base mit t-Butyldimethylsilylchlorid umgesetzt, um 6-Brom,1,2,3,4,-tetrahydro-1,1-dimethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)naphthalin (Verbindung B15) bereitzustellen. Das Ausgangsmaterial 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1-dimethyl-4-hydroxynaphthalin kann durch Reduktion von 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) gewonnen werden. Unter Bedingungen, die den oben beschriebenen ähnlich sind, wird Verbindung 15 zum Boronsäure-Derivat umgewandelt (5,5-dimethyl-8-(t-butyldimethylsiloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)boronsäure (Verbindung B14). Verbindung B14 wird dann mit Ethyl6-bromnaphthalin-2-carboxylat gekoppelt, um Ethyl6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(t-butyldimethylsilyloxy)-naphth-2-yl]naphth-2-oat (Verbindung B3) zu ergeben. Verbindung B3 wird dann mit Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt, um die t-Butyldimethylsilyl-Blockierungsgruppe zu entfernen und Ethyl6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-hydroxy(naphth-2-yl]naphth-2-oat (Verbindung B4) zu ergeben. Verbindung B4 kann acidiert werden, um Ethyl6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(O-acetyl)-naphth-2-yl]naphth-2-oat (Verbindung B10) zu ergeben oder mit Methoxymethylchlorid in Gegenwart einer Base (vorzugsweise Ethyl N,N-diisopropylamin, Hunig's-Base) methoxymethyliert werden, um Ethyl6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(methoxymethyloxy)-naphth-2-yl]naphth-2-oat (Verbindung B8) zu ergeben und wird mit N-Methylmorpholin-N-oxid oxidiert, um Ethyl6-[5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-yl]naphthalin-2-oat (Verbindung B6) bereitzustellen. Verbindung B6 kann in das O-Methyloxim(Ethyl6-[5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-naphthalin-8(7HI-anti-(O-methyloxim)-2-yl]-naphthalin-2-oat (Verbindung B11), in dem Schema nicht dargestellt, umgewandelt werden und in weitere Derivate, beispielsweise Oxime, Imine, Hydrozone und dergleichen, wie oben in Verbindung mit Reaktionsschema 2 beschrieben ist. Weitere Derivate von Verbindung B6 (und von analogen Verbindungen), bei denen die 8-Oxo-Funktion des Moleküls modifiziert ist, können gemäß allgemeiner Synthesemethodik gewonnen werden, die in dieser Beschreibung beschrieben sind. Beispielsweise kann das Trifluormethylsulfonyl(Triflat)-Derivat in Analogie zur Reaktion, die zur Verbindung A9 führt, wie in Reaktionsschema 2 beschrieben, gewonnen werden, und das Trifluormethylsulfonyl(Triflat)-Derivat wird mit den Reagenzien R14Me umgesetzt, um Verbindungen der Formel 1 bereitzustellen.
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Reaktionsschema 5
  • Reaktionsschema 5 offenbart ein bevorzugtes Beispiel eines Syntheseweges, der zu den Verbindungen der Erfindung führt, bei denen unter Bezugnahme auf Formel 1 das Symbol Z -(CR1=CR1)n'- präsentiert, wobei n' 3 ist und keine Y(R2)-Gruppe existiert. Somit wird 4,4- Dimethyl-7-acetyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(2H)-on (Verbindung D14a) in einer Horner-Emmons-artigen Reaktion mit Triethylphosphonoacetat in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Ether-artigen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, umgesetzt. Die Bedingungen der Horner-Emmons-Reaktion sind in der Technik wohl bekannt und es ist ebenfalls wohl bekannt, dass üblicherweise eine verwandte Wittig-Typ-Reaktion ebenfalls unter Verwendung eines Trialkylphosphonium-Reagenzes anstelle des Phosphonat-Reagenzes verwendet werden kann, um dieselben Produkte zu gewinnen, wie sie in der Horner-Emmons-Reaktion gewonnen werden. Das Produkt für Horner-Emmons-Reaktionen in diesem Beispiel ist Ethyl3-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(2H)-on-7-yl]but-2(E)-enoat (Verbindung C2), die mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert wird, um 3-[1-Hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yl]but-2(E)-en-1-ol(Verbindung C3) bereitzustellen. Verbindung C3 wird zum Aldehyd und Keton-„Zustand" mit Mangandioxid rückoxidiert, um 3-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]but-2(E)-en-al (Verbindung C4) zu ergeben. Verbindung C4 wird einer noch weiteren Horner-Emmons-artigen Reaktion mit Diethyl-(E)-3-ethoxycarbonyl-2-methylallylphosphonat (erhältlich aus der chemischen Literatur; siehe: Vuligunda et al Biorganic Medical Chemistry Letters, (1996), 6, Seiten 213–218) in Tetrahydrofuran in Gegenwart von n-Butyllithium unterworfen, um Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat-but-2(E)-enoat (Verbindung C5) zu ergeben.
  • Verbindung C5 wird einfach zu weiteren Verbindungen der Erfindung gemäß der allgemeinen Prinzipien, die in dieser Beschreibung offenbart sind, umgewandelt. Mehrere Beispiele von Reaktionen, die weitere Verbindungen der Erfindung bereitstellen, unter Verwendung von Verbindung C5 als Ausgangsmaterial, sind in Reaktionsschema 5 dargestellt. Diese Reaktionen sind weniger ausführlich in dem Umfang dargestellt als sie Typen sind, die bereits oben beschrieben wurden. Somit wird die „Oxo"-Verbindung Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat-but-2(E)-enoat (Verbindung C5) verseift, um die freie Säure (im Schema nicht dargestellt) zu ergeben, und wird das O-Methyl-oxim-Derivat (Verbindung C16) umgewandelt; zu Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1-(trimethylsiloxy)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat(1-trimethylsilyloxy-Derivat Verbindung C28); und zu Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1-trifluormethylsulfonyloxy-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat („Triflat"), Verbindung C14).
  • In den im Reaktionsschema 5 dargestellten Beispielen wird die „Oxo"-Verbindung Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C5) ebenfalls mit ZnBH4 reduziert, um den entsprechenden sekundären Alkohol, Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-hydroxy-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoatbut-2(E)-enoat (Verbindung C13) zu ergeben. Verbindung C13 wird mit Chlormethylmethylether umgesetzt, um (–/+)Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(O-methoxymethyl)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C26) zu ergeben; sie wird alternativ mit 3,4-Dihydro-2H-pyran in Methylenchlorid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH) umgesetzt, um die diastereomeren Dihydropyranoxy-Derivate (+/–)Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4,-tetrahydro-1(RS)-(2'(RS)-tetrahydropyranoxy)-naphth-2-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C29a) und (+/–)Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4,-tetrahydro-1(RS)-(2'(SR)-tetrahydropyranoxy)-naphth-2-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C29b) zu ergeben.
  • Das Trifluormethylsulfonat(Triflat)-Derivat, Verbindung C14, ist selbst ein bedeutendes Ausgangsmaterial für die Synthesen mehrerer Verbindungen der Erfindung innerhalb des Umfangs von Formel 1; unter diesen sind die Herstellungen von Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4,-dihydronaphthalin-1-(2-thienyl)-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C15) und von Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4,-dihydronaphthalin-1-cyano-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung 21) im Reaktionsschema dargestellt.
  • Figure 00450001
  • Reaktionsschema 6
  • Reaktionsschema 6 offenbart das bevorzugte Syntheseverfahren von eine Ausgangsmaterial, aus dem bestimmte Beispiele für Verbindungen der Erfindung innerhalb des Umfangs von Formel 1 vorzugsweise hergestellt werden. Gemäß dieses Schemas wird 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) mit t-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran im Gegenwart von 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(H)-pyrimidinon (DMPU) umgesetzt. Danach wird der sich ergebende intermediäre tertiäre Alkohol in Gegenwart von Säure (p-Toluolsulfonsäure) erhitzt, um 7-Brom-1-(1,1-dimethylethyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C42) zu ergeben. Verbindung C42 wird mit 1-Ethoxyvinyltributylzinn (EVTB) in Gegenwart von Pd(0)-Katalysator umgesetzt, um nach saurer Aufarbeitung 7-Acetyl-1-(1,1-dimethylethyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C43) zu ergeben. Verbindung C43 wird einer Reaktionsfolge unterworfen, startend mit einer Horner-Emmons-Reaktion mit Diethylcyanomethylphosphonat, um tatsächlich Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4,-dihydro-1-(1,1-dimethylethyl)-naphth-7-yl]-3,7- dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C46) zu ergeben. Verbindung C46 der Erfindung liegt innerhalb des Umfangs von Formel 1.
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Reaktionsschema 7
  • Reaktionsschema 7 offenbart einen bevorzugten Syntheseweg für bestimmte beispielhafte Verbindungen der Erfindung, bei denen, unter Bezugnahme auf Formel 1, die Z-Gruppe eine -N=N- (Azo)Komponente ist. Für die in diesem Schema dargestellten Beispiele ist die Ausgangsverbindung 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-naphthalin-1(2H)-on (Verbindung D9). Verbindung D9 wird mit einer Nitroso-Verbindung der Formel ON-Y(R2)-A-B gekoppelt, die in dem hierin dargestellten Beispiel Ethyl4-nitrosebenzoat ist (erhältlich gemäß der chemischen Literatur; siehe Kagechika et al., J. Med. Chem. (1989), 32, 1098–1108). Die Kopplungsreaktion wird in Eisessig durchgeführt und ergibt Ethyl4-[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-on-naphthalin-2-yl]-azo]-benzoat (Verbindung D10). Verbindung D10 wird in einer Reformatsky-Reaktion mit Ethylbromacetat umgesetzt, um (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-8-carbethoxymethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D1) zu ergeben. Eine Dehydrierung der Verbindung D1 mit Dicyclohexylcarbodiimid und Kupfer(I)chlorid in Benzol ergibt die isomeren Verbindungen Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8(7H)-(carbethoxymethylidenyl)-5,6-dihydro-naphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D2a) und Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(carbethoxymethyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D2b). Verbindung D2b liegt innerhalb des Umfangs von Formel 1.
  • Die „Oxo"-Verbindung Ethyl4-[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-on-naphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D10) dient als Ausgangsmaterial für Reaktionen, die zu weiteren Verbindungen der Erfindung gemäß der Synthesemethodologie führen, die oben beschrieben wurde. Insbesondere wird in den in Reaktionsschema 10 dargestellten Beispielen, die Verbindung D10 in das O-Methyloxim-Derivat Ethyl4-[(8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,5-dimethyl-5,6,-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D3) umgewandelt, in das „Triflat" Ethyl4-[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(trifluormethylsulfonyl)oxy-naphthalin-2-yl)azo]-benzoat (Verbindung D11) und wird zum sekundären Alkohol (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D5) umgewandelt.
  • Der sekundäre Alkohol, Verbindung D5, wird weiter zum Methoxymethyl-Derivat (+/–)Ethyl-4[(5,5-dimethyl-8-(methoxymethyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D6) umgewandelt und „Triflat" wird mit Thienyllithium in Gegenwart von ZnCl2 und Pd(0)-Katalysator umgesetzt, um Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(2-thienyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D12) bereitzustellen.
  • Figure 00490001
  • Reaktionsschema 8
  • Nunmehr Bezug nehmend auf Reaktionsschema 8, wird ein bevorzugtes Beispiel für die Synthese solcher Verbindungen der Erfindung beschrieben, bei denen, unter Bezugnahme auf Formel 1, die Z-Gruppe -CO-CR1=CR1- ist. Wie aus dem Reaktionsschema offensichtlich wird, werden diese Verbindungen als Ergebnis einer Aldol-Kondensation zwischen einem in geeigneter Weise substituierten Tetrahydro- oder Dihydronaphthalin-Ketonderivat und einem Aldehyd der Formel OCH-Y(R2)A-B gewonnen. Im in Reaktionsschema 8 dargestellten Beispiel wird die exozyklische Keton-Funktion von 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-acetylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung D14b) mit Ethylenglycol und einer Säure umgesetzt, um 6-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung D15) bereitzustellen, wobei eine Keton-Funktion geschützt ist. Verbindung D15 wird dann mit Ethylbromacetat in einer Reformatsky-Reaktion umgesetzt, um (+/–)6-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl))-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-hydroxy-1-(carboethoxymethyl)-naphthalin (Verbindung D16) zu ergeben. Eine Behandlung von Verbindung D16 mit einer Säure entfernt die 1,3-Dioxolanyl-Schutzgruppe und führt ebenfalls eine Doppelbindung in den Tetrahydronaphthalin-Ring ein, und stellt somit 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1-(carbethoxymethyl)-6-acetylnaphthalin (Verbindung D17) bereit.
  • Ein alternatives Verfahren zur Gewinnung von Dihydronaphthalin-Verbindungen mit dem 6-Acetyl-Substituenten und einem Substituenten in der 1-Position (gebunden an den Vinyl-Kohlenstoff) besteht darin, Verbindung D15 mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid und 2-[N,N-bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin in einem inerten Lösungsmittel vom Ether-Typ umzusetzen, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei niedrigen Temperaturen (–78°C und 0°C). Wie oben in Verbindung mit einer analogen „Triflat"-Bildungsreaktion, läuft diese Reaktion über ein Natriumsalz-Zwischenprodukt, das üblicherweise nicht isoliert wird. Die Gesamtreaktion hat ein Trifluormethylsulfonyloxy-Derivat zur Folge, das danach mit einem Organometall-Derivat umgesetzt wird, wiederum analog zur vorhergehenden Beschreibung der Synthese der Verbindungen von Formel 1 aus den „Triflat"-Derivaten.
  • Um wieder zur Beschreibung von Reaktionsschema 8 zurückzukehren, wird Verbindung D17 mit 4-Carboxybenzaldehyd in einer Aldol-Kondensationsreaktion umgesetzt, um Ethyl(E)-4-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1-(carbethoxymethyl)-naphthalin-6-yl)-prop-1-en-3-on]benzoat (Verbindung D18) zu ergeben. Die gerade beschriebene Aldol-Kondensationsreaktion wird in Gegenwart einer Base in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Methanol oder Ethanol in Gegenwart von Natriumhydroxid durchgeführt. Der Fachmann auf dem Gebiet wird die Aldol-Kondensationsreaktion dieses Beispiels als eine Claisen-Schmidt-Reaktion erkennen. (Siehe March: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Seiten 694–695, McGraw Hill (1968)). Beispiele für andere Reagenzien, die zu 4-Carboxybenzaldehyd analog sind und die für eine Kondensationsreaktion zur Einbringung heterozyklischer Y(R2)-Gruppen in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung 1) geeignet sind, sind: 5-Carboxypyridin-2-carboxaldehyd, 4-Carboxypyridin-2-carboxaldehyd, 4-Carboxythiophen-2-carboxaldehyd, 5-Carboxythiophen-2-carboxaldehyd, 4-Carboxyfuran-2-carboxaldehyd, 5-Carboxyfuran-2-carboxaldehyd, 4-Carboxyacetophenon, 2-Acetylpyridin-5-carbonsäure, 2-Acetylpyridin-4-carbonsäure, 2-Acetyl-thiophen-4-carbonsäure, 2-Acetylthiophen-5-carbonsäure, 2-Acetylfuran-4-carbonsäure und 2-Acetylfuran-5-carbonsäure. Die letzteren Verbindungen sind gemäß der chemischen Literatur verfügbar; siehe beispielsweise Decroix et al., J. Chem. Res. (S), 1978, 4, 134; Dawson et al., J. Med. Chem, 1983, 29, 1282; und Queguiner et al., Bull. Soc. Chimique de France, 1969, Nr. 10, Seiten 3678–3683. Verbindung D18 der Erfindung liegt innerhalb des Umfangs von Formel 1.
  • Um weiter bevorzugte Beispiele der Verbindungen der Erfindung zu gewinnen, bei denen die Z-Gruppe -CO-CR1=CR1- ist, wird die Aldol-Kondensationsreaktion, dargestellt in Reaktionsschema 8, mit den folgenden Verbindungen durchgeführt:
    3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-5-acetyl-1-(1,1-dimethylethyl)naphthalin (Verbindung D19);
    um das folgende Beispiel von Verbindungen der Erfindung bereitzustellen:
    (E)-4-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1-(1,1-dimethyl-ethyl)naphth-6-yl)-prop-1-en-3-on]benzoesäure (Verbindung D20, Formel 1);
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Reaktionsschema 9
  • Reaktionsschema 9 offenbart die gegenwärtig bevorzugten Verfahren zum Synthetisieren bevorzugter Beispiele von Verbindungen der Erfindung, bei denen unter Bezugnahme auf Formel 1 die Z-Gruppe -COO- oder -CONH- ist. Wie im Schema dargestellt, wird 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) mit Kohlenmonoxid in Gegenwart von Palladium(II)-bis(triphenylphosphin)chlorid, 1,3-bis(diphenylphosphino)propan, DMSO, Methanol und Triethylamin umgesetzt, um den entsprechenden Carbonsäuremethylester, nämlich Methyl5,5-dimethyl-5,6,-dihydronaphthalin-8(7H)-on-2-carboxylat (Verbindung E2) zu gewinnen, das danach verseift wird, um 5,5-Dimethyl-5,6,-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-carbonsäure (Verbindung E3) bereitzustellen. Verbindung E3 ist eine freie Carbonsäure, die entweder mit den Verbindungen der Formel H2N-Y(R2)-A-B umgesetzt wird, um Verbindungen der Erfindung bereitzustellen, bei denen Z -CONH- ist, oder mit Verbindungen der Formel HO-Y(R2)-A-B, um Verbindungen der Erfindung bereitzustellen, bei denen Z -COO- ist. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass diese Verbindungen der Erfindung Amid- bzw. Ester-Verbindungen sind. Allgemein gesprochen, können mehrere bekannte Verfahren zur Amid- und Ester-Bildung zu deren Synthese aus Verbindung E3 oder analogen Carbonsäure-Verbindungen verwendet werden. Beispielsweise kann die Verbindung E3 oder analoge Carbonsäure-Verbindungen in das Säurechlorid durch bekannte Verfahren umgesetzt werden und danach mit den Aminen oder Estern von Formel H2N-Y(R2)-A-B oder Formel HO-Y(R2)-A-B jeweils umgesetzt werden. Das gegenwärtig bevorzugte Verfahren zur Synthese jedoch verwendet die Reagenzien 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin in einem aprotischen Lösungsmittel für die Amid- oder Ester-Bildung. Der Fachmann auf dem Gebiet wird ebenfalls erkennen, dass die Verbindungen der Formel H2N-Y(R2)-A-B und Formel HO-Y(R2)-A-B aromatische oder heteroaromatische Amine von Hydroxyl-Derivaten sind, die gemäß des Stands der Technik gewonnen werden können.
  • Nunmehr Bezug nehmend auf Reaktionsschema 9, das bestimmte bevorzugte spezielle Beispiele beschreibt, wird 5,5-Dimethyl-5,6,-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-carbonsäure (Verbindung E3) in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI) und 4-(Dimethylamino)pyridin in Methylenchlorid umgesetzt, um Ethyl-4-[(5,5-dimethyl-8(7H)-on-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung 28) zu ergeben. Das Reaktionsschema 9 offenbart seine Umwandlung durch Reaktionen des oben beschriebenen Typs, zu Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E30) und (+/–)4-[(5,5-Dimethyl-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E32). Verbindung E32 wird zum Methyloxymethyl-Derivat (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(O-methoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E34) umgewandelt. Jede dieser Amid-Verbindungen kann entweder ihre jeweilige COOEt-Gruppe verseift aufweisen, um die freie Carbonsäure oder deren Salz zu ergeben.
  • Noch Bezug nehmend auf Reaktionsschema 9, wird Methyl5,5-dimethyl-5,6,-dihydronaphthalin-8(7H)-on-2-carboxylat (Verbindung E2) unter den oben für analoge Reaktionen beschriebenen Bedingungen umgewandelt, und zwar in das Trifluormethylsulfonyl(„Triflat")-Derivat nämlich Methyl5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8-(trifluormethylsulfonyl)oxy-naphthalin-2-carboxylat (Verbindung E4). Verbindung E4 dient als bedeutendes Zwischenprodukt zur Synthese von Verbindungen innerhalb des Umfangs von Formel 1. In den bevorzugten, im Reaktionsschema dargestellten Beispielen wird Verbindung E4 mit dem Lithium-Derivat von Thiophen in Gegenwart von ZnCl2 und Pd(0)-Katalysator umgesetzt, um den Thienyl-substituierten Carbonsäuremethylester, Verbindung E5, bereitzustellen. Die letztere Verbindung wird verseift, um 5,5-Dimethyl-5,6,-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E6) zu ergeben. Verbindung E6 mit Ethyl4-aminobenzoat gekoppelt, um Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E7) bereitzustellen und mit Ethyl4-hydroxybenzoat, um Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E9) bereitzustellen. Die Verbindungen E7 und E9 der Erfindung liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs von Formel 1.
  • Wie in der Technik leicht erkannt werden wird, können die freien Carbonsäure-Derivate der Erfindung aus den Carbonyloxy-Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch einen Verseifungsprozess der Ester-Verbindungen, wie beispielsweise Verbindung E9, nicht gewonnen werden (oder könnten nur unter Schwierigkeiten gewonnen werden). Jedoch können die oben erwähnten freien Carbonsäuren, wie beispielsweise 4-[[(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]-benzoesäure (Verbindung E11) aus den entsprechenden 2-(Trimethylsilyl)ethylestern (wie beispielsweise 2-(Trimethylsilyl)Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]-benzoat (Verbindung E10) durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid gewonnen werden. Verbindung E10 und dergleichen Verbindungen können durch Kopplungsreaktionen des oben beschriebenen Typs gewonnen werden, unter Verwendung von beispielsweise 2-TrimethylsilylEthyl4-hydroxybenzoat. Die letzteren Reaktionen sind im Reaktionsschema 9 nicht dargestellt, jedoch sind spezielle Beispiele unten beschrieben.
  • 5,5-Dimethyl-5,6,-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-carbonsäure (Verbindung E3) wird ebenfalls mit Ethyl4-hydroxybenzoat umgesetzt, um Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8(7H)-on-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E44) zu ergeben. Verbindung E44 wird einer Reformatsky-Reaktion mit Ethylbromacetat unterworfen, um (+/–)Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-8-(carbethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E54) zu ergeben. Obwohl die folgenden Reaktionen nicht im Schema dargestellt sind, wird ein zusätzliches bevorzugtes Beispiel von Verbindungen der Erfindung gewonnen, wenn Verbindung E44 mit Natriumborhydrid reduziert wird, um Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-hydroxynaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E40) zu ergeben. Das Letztere wird zu Tetrahydropyranyl-Derivaten umgesetzt, wie es ausführlich in den speziellen Beispielen beschrieben ist.
  • Um noch spezifischere Beispiele der Verbindungen der Erfindung bereitzustellen, bei denen die Z-Gruppe -COO- oder CONH-ist, wird 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) einer Reformatsky-Reaktion mit Ethylbromacetat unterworfen, und das sich ergebende (+/–)Ethyl2-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-7-brom-naphthalin-1-yl)acetat (Verbindung 47) wird der in Reaktionsschema 9 dargestellten Reaktionsreihe unterworfen. Diese Verbindungen sind, obwohl sie im Schema nicht speziell dargestellt sind, ausführlich in den beigefügten speziellen Beispielen offenbart.
  • Verbindungen der Erfindung, bei denen unter Bezugnahme auf Formel 1 die Z-Gruppe -N(O)=N- oder N=N(O)- ist, können durch Oxidation von Verbindungen hergestellt werden, bei denen die Z-Gruppe -N=N- ist. Ein geeignetes Oxidationsmittel für diesen Zweck ist Meta-chlorperoxybenzoesäure; typischerweise werden beide Isomere der Azoxy-Verbindungen in Reaktionen unter Verwendung dieses Mittels gebildet.
  • Verbindungen der Erfindung, bei denen unter Bezugnahme auf Formel 1 Z -OCO-, NR1CO, ebenso wie die entsprechenden Thioester und Thioamid-Analoga ist, können aus den Zwischenprodukten, die eine Brom-Funktion am aromatischen Anteil des Tetrahydronaphthalin- oder Dihydronaphthalin-Rings aufweisen, beispielsweise Verbindung 42, hergestellt werden. In diesen Verbindungen wird die Brom-Funktion durch eine Amino- oder Hydroxyl-Gruppe analog den Lehren von US-Patent Nr. 5 324 744 ersetzt, deren Beschreibung durch diese Bezugnahme hierin ausdrücklich mit aufgenommen ist.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen unter Bezugnahme auf Formel 1 Z -N=CR1- oder -CR1=N- ist, werden vom Fachmann auf dem Gebiet in leichter Weise als Schiff'sche Basen erkannt werden. Diese Verbindungen können leicht durch Umsetzung zwischen einem primären Amin und Aldehyd oder Keton hergestellt werden. Um diese Verbindungen zu gewinnen, bei denen Z -N=CR1- ist, wird ein Amin der Struktur, bei der die NH2-Gruppe am aromatischen Anteil des Tetrahydronaphthalin- oder Dihydronaphthalin-Ringes gebunden ist, mit einem Aldehyd oder Keton der Struktur OCR1Y(R2)-A-B umgesetzt. Ein Beispiel für ein solches Amin ist die Verbindung D9. Schiff'sche Basen der Struktur, bei der Z -CR1=N- ist, können durch Reaktion eines Amins der Formel NH2-Y(R2)-A-B mit einem Aldehyd oder Keton umgesetzt werden, wobei die Aldehyd- oder Keton-Funktion am aromatischen Anteil des Tetrahydronaphthalin- oder Dihydronaphthalin-Ringes gebunden ist.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen unter Bezugnahme auf Formel 1 die X1-Gruppe [C(R1)2]n und n Null(0) ist, können ausgehend mit 6-Brom-indan-1-on (oder einem in geeigneter Weise substituierten Derivat) hergestellt werden. In diesen Syntheseschemen wird 6-Brom-indan-1-on in Analogie zu 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) als Ausgangsmaterial verwendet. 6-Brom-3,3-dimethyl-indan-1-on ist gemäß der chemischen Literatur erhältlich. (Siehe Smith, J. G., Massicotte, M. P., Org. Prep. Proced. Int., 1978, 10: 123–131).
  • Figure 00580001
  • Reaktionsschema 10
  • Verbindungen der Erfindung, bei denen unter Bezugnahme auf Formel 1 die X1-Gruppe [C(R1)2]n ist und n 2 ist, können aus 8-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-5,5-diniethyl-1-(2H)-suberan-on (Verbindung F7) hergestellt, werden, das als Ausgangsmaterial in Analogie zu Verbindung G verwendet wird. Verbindung F7 kann gemäß der Reaktionsfolge hergestellt werden, die in Reaktionsschema 10 dargestellt ist. Wie im Schema gezeigt, wird (3-Bromphenyl)acetaldehyd (Verbindung F1) einer Wittig-Reaktion unterworfen, um eine 5-Kohlenstoff-Kette zu gewinnen, die am aromatischen Ring befestigt ist und die sich ergebende Verbindung F2 wird hydriert und einer Jones-Oxidation, gefolgt von einer Veresterung, unterworfen, um Methyl(3-bromphenyl)-pentanoat (Verbindung F4) bereitzustellen. Verbindung F4 wird mit einem Grignard-Reagenz umgesetzt, um einen tertiären Alkohol (Verbindung F5) bereitzustellen, der zyklisiert wird, um 8-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-5,5-dimethyl-suberan (Verbindung F6) bereitzustellen. Verbindung F6 wird mit CrO3 oxidiert, um 8-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-5,5-dimethyl-1-(2H)-suberan-on (Verbindung F7) bereitzustellen.
  • SPEZIELLE BEISPIELE UND VERGLEICHSBEISPIELE
  • Ethyl(4-bromphenyl)acetat (Verbindung A)
  • Eine Lösung aus 43 g (200 mmol) 4-Bromphenylessigsäure und 0,2 g konzentrierte H2SO4 in 470 ml Ethanol wurde für 16 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 6 g festem K2CO3 für 30 Minuten gerührt und darauf filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, mit Et2O (200 ml) verdünnt, mit 10% wässriger NaHCO3 (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen; über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, so dass sich die Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
    PMR (CDCl3): δ 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.56 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = Hz), 7.45 (2H, d. J = 8.4 Hz).
  • Ethyl(3-bromphenyl)acetat (Verbindung B)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von Ethyl(4-bromphenyl)acetat (Verbindung A), wurden 100 g (463 mmol) 3-Bromphenylessigsäure in die Titelverbindung (gelbes Öl) unter Verwendung von 2 g konzentrierter H2SO4 und von 500 ml Ethanol umgewandelt.
    PMR (CDCl3): δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.56 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.16–7.26 (2H, m), 7.38–7.46 (2H, m).
  • Ethyl4-(4-bromphenyl)butanoat (Verbindung C)
  • Einer kalten Lösung (–78°C) von 15 g (62 mmol) Ethyl(4-bromphenyl)acetat (Verbindung A) in 150 ml CH2Cl2 wurde tropfenweise (über eine Zeitspanne von 1 Stunde) 65 ml (65 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H, 1 M Lösung in Hexan) zugesetzt. Nachdem der DIBAL-H-Zusatz abgeschlossen war, wurde die Reaktion bei –78°C für eine zusätzliche Stunde gerührt. Die Reaktion wurde durch tropfenweisen Zusatz von Methanol (10 ml) gelöscht bzw. abgeschreckt, gefolgt von Wasser (10 ml) und 10% HCl (40 ml). Das Gemisch wurde darauf auf 0°C erwärmt, für 10 Minuten gerührt und darauf mit Wasser (15 ml), 10% wässriger NaHCO3 (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur abdestilliert, um rohes (4-Bromphenyl)acetaldehyd zu ergeben. Zu einer kalten Lösung (0°C) dieses Rohaldehyds in 150 ml CH2Cl2 wurde eine Lösung aus 26 g (74,6 mmol) (Carbethoxymethylen)triphenylphsophoran in 50 ml CH2Cl2 zugesetzt. Das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt, im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Silica, 10% EtOAc-Hexan) gereinigt, um Ethyl4(-4-Bromphenyl)but-2-enoat als ein Gemisch von E : Z-Isomeren zu ergeben. Dieses Isomeren-Gemisch wurde in 150 ml EtOAc gelöst und über 1 g 10% Pd/C für 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.86–1.99 (2H, m), 2.31 (2H t, J = 7.5 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.28 (2H q, J = 7.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz).
  • Ethyl4-(3-bromphenyl)butanoat (Verbindung D)
  • Unter Verwendung der allgemeinen vielschrittigen Herstellung wie für Ethyl4-(4-bromphenyl)butanoat (Verbindung C), wurden 60 g (246 mmol) Ethyl(3-bromphenyl)acetat (Verbindung B) in die Titelverbindung (Öl) unter Verwendung von 255 ml (255 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H, 1 M in Hexan), 85,8 g (250 mmol) (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran und 1,7 g 10% Pd/C, umgewandelt.
    PMR (CDCl3): δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.89–2.00 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10–7.35 (4H, m).
  • 5-(3-Bromphenol)-2-methylpental-2-ol (Verbindung E)
  • Einer kalten Lösung (0°C), von 17 g (63 mmol) Ethyl4-(3-bromphenyl)butanoat (Verbindung D) in 40 ml THF wurden 63 ml (189 mmol) Methylmagnesiumbromid (3,0 M Lösung in THF) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt, durch langsamen Zusatz von eiskaltem Wasser (30 ml) gelöscht, gefolgt von 1% HCl (30 ml) und darauf mit Et2O (4 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit 10% wässriger NaHCO3 (10 ml), Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert.
  • Eine Reinigung durch Kugelrohr-Destillation ergab die Titelverbindung als farbloses Öl.
    PMR (CDCl3): δ 1.20 (6H, s), 1.43–1.55 (2H, m), 1.62–1.78 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.10–7.41 (4H, m).
  • 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1-dimethylnaphthalin (Verbindung F)
  • 15,0 g (58,3 mmol) 5-(3-Bromphenyl)-2-methylpentan-2-ol (Verbindung E) wurde auf 0°C abgekühlt und darauf wurde 2,8 ml konzentrierte H2SO4 zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2,5 Stunden gerührt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und Et2O (3 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser, gesättigter wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung bzw. Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Aufreinigung durch Kugelrohr-Destillation ergab die Titelverbindung als farbloses Öl.
    PMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s), 1.61–1.66 (2H, m), 1.74–1.82 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.16–7.26 (3H, m).
  • 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G)
  • Ein kaltes Gemisch (0°C) von 209 g (200 mmol) Chromtrioxid, 100 ml (1,06 mol) Essigsäureanhydrid und 200 ml (3,5 mol) Essigsäure wurden einer Lösung von 10 g (41,8 mmol) 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1-dimethyl-naphthalin (Verbindung F) in 125 ml Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt, mit eiskaltem Wasser gelöscht und mit Et2O (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (Siliziumdioxid, 10% EtOAc-Hexan) aufgereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    PMR (CDCl3): δ 1.28 (6H, s), 2.01 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz).
  • 6-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung H)
  • Unter Verwendung eines veröffentlichten Verfahrens (Mathur, N. C.; Snow, M. S.; Young, K. M.; und Pincok, J. A., Tetrahedron, 41, 1509–1516 (1985)), wurde Ethyl4-(4-bromphenyl)butanoat (Verbindung C) in die Titelverbindung umgewandelt. Alternativ kann die Titelverbindung unter Verwendung ähnlicher Reaktionen gewonnen werden, die dazu verwendet wurden, um Ethyl4(3-bromphenyl)butanoat (Verbindung D) in 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) umzuwandeln.
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-naphthalin-8(7H)-on-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A2)
  • Einer Lösung von 520 mg (2,0 mmol) von 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-brom-naphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) und 510,0 mg (2,90 mmol) Ethyl4-vinylbenzoat in 4,0 ml Triethylamin (entgast durch Durchspülen mit Argon für 25 Minuten) wurden 124,0 ml (0,40 mmol) Tris(2-methylphenyl)phosphin zugesetzt, gefolgt von 44,0 mg (0,20 mmol) Palladium(II)acetat. Die sich ergebende Lösung wurde für 2,5 Stunden auf 95°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Aufreinigung durch Säulenchromatographie (10% EtOAC/Hexane) lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 6H), 2.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-oxo-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A2a)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-anti-(O-methyloxim)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A4) wurden 110 mg (0,32 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-oxo-2-naphthalenyl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A2) in die Titelverbindung unter Verwendung von 1,0 ml (1,5 mmol) LiOH (1,5 M wässrige Lösung) und 0,5 ml Methanol umgewandelt.
    1H NMR (DMSO) δ 1.36 (s, 6H), 1.96 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (überl. dd, 3H), 8.05 (s, 1H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A3)
  • Einer Lösung von 298 mg (0,85 mmol) von Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydronaphthalin-8(7H)-on-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A2) (290 mg (3,4 mmol)) Methoxylaminhydrochlorid und 610 mg (4,5 mmol) Natriumacetat in 7,0 ml EtOH und 5,0 ml Tetrahydrofuran wurden bei Umgebungstemperatur für 96 Stunden gerührt und für 3 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt. Zusätzliche 0,24 g (1,8 mmol) Methoxylaminhydrochlorid wurden zugesetzt und das Gemisch für eine weitere Stunde unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die kombinierte bzw. vereinigte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Silica, 5% Ethylacetat in Hexanen), um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H). 7.50 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • (E)-4-[2-(5,5-Dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A4)
  • Einer Lösung von 183 mg (0,48 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A3) in 4,0 ml Tetrahydrofuran und 1,0 ml Methanol wurden 1,0 ml (2,4 mmol) LiOH (2,4 M wässrige Lösung) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 19 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und auf pH 1 mit 10% HCl angesäuert und mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Umkristallisierung des Rohproduktes unter Verwendung von Acetonitril lieferte die Titelverbindung als weiße Kristalle.
    1H NMR (DMSO-D6): δ 1.24 (s, 6H), 1.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 7.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-ethyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A5)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens, wie zur Herstellung von Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A3) wurden 146 mg (0,42 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydronaphthalin-8(7H)-on-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A2) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) unter Verwendung von 167 mg (1,7 mmol) Ethoxylaminhydrochlorid, 337 mg (2,5 mmol) Natriumacetat, 5,0 ml EtOH und 1,0 ml Tetrahydrofuran umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 7.48 (dd, J = 1.9, 82 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • (E)-4-[2-(5,5-Dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-ethyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A6)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens, wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,5-Dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A4) wurden 81 mg (0,21 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-ethyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A5) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) unter Verwendung von 1,0 ml (1,8 mmol) LiOH (1,8 M wässrige Lösung) umgewandelt.
    1H NMR (Acetone-D6): δ 1.30 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H, 7.41 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • Ethyl(E)-4-(2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti(oxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A7)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens, wie zur Herstellung von Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A3) wurden 190 mg (0,55 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydronaphthalin-8(7H)-on-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A2) in die Titelverbindung unter Verwendung von 152 mg (1,7 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 430 mg (3,2 mmol) Natriumacetat, 6,0 ml EtOH und 1,0 ml Tetrahydrofuran umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (m, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).
  • (E)-4-12-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydronaphthalin-8(7H)-anti(oxim)-2-yl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A8)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A4) wurden 104 mg (0,29 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(oxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A7) in die Titelverbindung unter Verwendung von 1,0 ml (1,5 mmol) LiOH (1,5 M wässrige Lösung) umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-D6): δ 1.24 (s, 6H), 1.66 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(trifluormethylsulfonyl)oxy-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A9)
  • Einer kalten (–78°C) Lösung von 440,0 mg (2,40 mmol) Natriumbis(trimethylsilyl)amid in 10,0 ml THF wurden 700,0 mg (2,00 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethylnaphthalin-8(7H)-on-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A2) als Lösung in 25,0 ml THF zugesetzt. Nach Rühren bei –78°C für 1,5 Stunden wurden 960,0 mg (2,40 mmol) 2[N,N-bis-trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin in einer Portion zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung auf 0°C erwärmt und für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusatz gesättigter wässriger NH4Cl gelöscht und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit 5% wässriger NaOH gewaschen, getrocknet (NaSO4) und die Lösungsmittel unter Verwendung von reduziertem Druck entfernt. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff nach Säulenchromatographie (7% EtOAc/Hexane) isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ_1.32 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.00 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 16.4 Hz, H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-8-(thiazol-2-yl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A10)
  • Einer kalten (–78°C) Lösung von Thiazol (0,38 g) (0,10 ml, 1,4 mmol) in THF (2,0 ml) wurde n-Butyllithium (1,6 M Lösung in Hexanen, 0,5 ml, 0,8 mmol) zugesetzt und für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurden 0,176 g (1,3 mmol) Zinkchlorid in 3,0 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und für 45 Minuten gerührt. Die sich ergebende trübe Lösung wurde über Kanülen auf einen Kolben transferriert, der einem Gemisch aus 0,17 g (0,35 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-8-(trifluormethylsulfonyl)oxy-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)ethenyl]benzoat (Verbindung A9) und 15 mg (0,01 mmol) Tetrakis (Triphenylphosphin)palladium(0) in 3,0 ml Tetrahydrofuran enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und bei 55°C 1,5 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger NH4Cl behandelt und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Silica, 20% Ethylacetat in Hexan), um die Titelverbindung als weißen festen Stoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • (E)-4-[2-(5,5-Dimethyl-8-(thiazol-2-yl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A12)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A4) wurden 20 mg (0,05 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(thiazol-2-yl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A10) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (s, 6H), 2.39 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.90 (m, J = 8.2 Hz, 3H), 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-8-(2-thienyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A13)
  • Eine Lösung aus Lithiothiophen wurde durch Zusatz von 0,10 g (0,095 ml, 1,2 mmol) Thiophen zu einer kalten Lösung (–78°C) aus 0,61 g (0,90 ml, 1,4 mmol, 1,6 M in Hexanen) n-Butyllithium in 2,0 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Die Lösung wurde bei –78°C für 35 Minuten gerührt und darauf wurde eine Lösung aus 0,158 g (1,2 mmol) Zinkchlorid in 2,0 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde bei –78°C bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und darauf wurde Organozink über eine Kanüle dem Gemisch aus 0,212 g (0,44 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-8-(trifluormethylsulfonyl)oxy-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A9) und 18 mg (0,016 mmol) Tetrakis (Triphenylphosphin)palladium (0) in 2,0 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und darauf für 1 Stunde auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wurde durch Zusatz gesättigter wässriger NH4Cl gelöscht. Das Gemisch wurde mit EtOAc (2×) extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und darauf im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterialprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Silica, 15% Ethylacetat in Hexanen), um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.10–7.12 (m, 2H), 7.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.29–7.33 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • (E)-4-[2-(5,5-Dimethyl-8-(2-thienyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A15)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A4) wurden 98 mg (0,24 mmol) (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-8-(2-thienyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A13) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-D6): δ 1.27 (s, 6H), 2.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 16.4 Hz, H), 7.14–7.15 (überlap. dd, 2H), 7.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(phenylthio)-naphthalinyl)ethoyl]-benzoat (Verbindung A16)
  • Einer entgasten Lösung von 0,35 g (1,0 mmol) 2-Brom-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(phenylthio)-naphthalin (Verbindung A35) und 0,34 g (1,9 mmol) Ethyl4-vinylbenzoat in 4,0 ml Triethylamin wurden 0,066 g (0,2 mmol) Tri-o-tolylphosphin und darauf 0,025 g (0,1 mmol) Palladium(II)acetat zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 90°C für 2,25 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica, 5% Ethylacetat in Hexan), gefolgt von Umkristallisierung unter Verwendung von EtOH, um die Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.08–7.16 (m, 2H), 7.22–7.27 (m, 6H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(phenylsulfonyl)-naphthalenyl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A17)
  • Einer Lösung von 0,090 g (0,2 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(phenylthio)-naphthalenyl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A16) in 2,0 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise eine Lösung aus 140 mg (0,45 mmol, 50–60%) m- Chlorperoxybenzoesäure in 2,0 ml Methylenchlorid zugesetzt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (2×) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, 30% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, gefolgt durch Umkristallisierung in EtOH, um die Titelverbindung als Feststoff zu liefern.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (s, 6H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.50 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.46–7.57 (m, 6H), 7.97 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, H), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
  • (E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(phenylthio)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A18)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A4) wurden 60 mg (0,14 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(phenylthio)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A16) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-D6): δ 1.29 (s, 6H), 2.40 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 6.61 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.17–7.20 (m, 1H), 7.28–7.35 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • (E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(phenylsulfonyl)-naphthalenyl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A19)
  • Einer kalten Lösung (0°C) aus 61 mg (0,15 mmol) (E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(phenylthio)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A18) in 5,0 ml Methylenchlorid und 2,0 ml Tetrahydrofuran wurde eine kalte Lösung (0°C) aus 70 mg (0,22 mmol, 50–60%) m-Chlorperoxybenzoesäure in 4,0 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt und die Reaktion für 7 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (2×) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Umkristallisierung aus Acetonitril ergab die Titelverbindung als einen Feststoff.
    1H NMR (DMSO-D6): δ 1.16 (s, 6H), 2.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.35–7.41 (m, 2H), 7.48 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63–7.68 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93–7.96 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(ethylthio)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A20)
  • Einer entgasten Lösung aus 0,50 g (1,7 mmol) 2-Brom-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(ethylthio)-naphthalin (Verbindung A36) und 0,45 g (2,5 mmol) Ethyl4-vinylbenzoat in 4,0 ml Triethylamin wurden 109 mg (0,36 mmol) Tri-o-tolylphosphin und darauf 35 mg (0,16 mmol) Palladium(II)acetat zugesetzt. Die Reaktion wurde für 2,25 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Silica, 2% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (s, 6H), 1.30 (t. J = 7.4 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • (E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(ethylthio)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A21)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A4) wurden 206 mg (0,52 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(ethylthio)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A20) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-D6): δ 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 2.27 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
  • (E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(ethylsulfonyl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A22)
  • Einer kalten Lösung (0°C) von 44 mg (0,12 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(ethylthio)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A21) in 4,0 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Tetrahydrofuran wurde einer kalten Lösung (0°C) aus 55 mg (0,18 mmol, 50–60%) m-Chlorperoxybenzoesäure in 3,0 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt und die Reaktion für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (2×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit EtOAc verdünnt, über Na2SO4 getrocknet und darauf im Vakuum konzentriert. Ein Umkristallisierung aus Acetonitril ergab die Titelverbindung als einen Feststoff.
    1H NMR (DMSO-D6): δ 1.16 (t, J = 7.3 Hz. 1H), 1.25 (s, 6H), 2.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(1,3-dithian-2-yl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A23)
  • Einer kalten Lösung (0°C) aus 140 mg (0,40 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8-(7H)-on-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A2) in 6,0 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise 130 mg (0,12 ml, 1,2 mmol) 1,3-Propandithiol und 0,17 g (0,15 ml, 102 mmol) Bortrifluoriddiethyletherat zugesetzt. Die Reaktion wurde zwischen 0°C und Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit wässrigem gesättigtem Kaliumcarbonat verdünnt und mit Ether (2×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und darauf im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, 10 Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, H).
  • (E)-4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(2-(1,3-dithian-2-yl)naphthalenyl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A24)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A4) wurden 81 mg (0,18 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(1,3-dithian-2-yl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A23) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (CD3OD): δ 1.28 (s, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.19 (m, H), 2.66 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 2H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,6-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(propyliden-2-yl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A25)
  • Einer entgasten Lösung aus 0,36 g (1,3 mmol) 7-Brom-1(2H)-(propliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthalin (Verbindung A37) und 0,44 g (2,5 mmol) Ethyl4-vinylbenzoat in 3,6 g (5,0 ml, 36 mmol) Triethylamin wurden 88 mg (0,29 mmol) Tri-o-tolylphosphin und darauf 33 mg (0,15 mmol) Palladium(II)acetat zugesetzt. Die Reaktion wurde für 4 Stunden auf 95°C erhitzt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Silica, 1% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.18–7.37 (überl. d, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • (E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-(propyliden-2-yl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A26)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A4) wurden 95 mg (0,25 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(methylethyliden-2-yl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung 25) in die Titelverbindung unter Verwendung von 1,0 ml (2,3 mmol) LiOH (2,3 M wässrige Lösung) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (s. 6H), 1.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.22–7.38 (überl. d, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(7,8-dihydro-5,5-dimethyl-8-(7H)-(pentyliden-3-yl)-naphthalin-2-y)ethenyl]-benzoat (Verbindung A27)
  • Einer entgasten Lösung aus 0,30 g (0,98 mmol) 7-Brom-1(2H)-(pentyliden-3-yl)3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthalin (Verbindung A38) und 0,17 g (0,97 mmol) Ethyl4-vinylbenzoat in 3,63 g (5,0 ml, 36 mmol) Triethylamin, wurden 61 mg (0,2 mmol) Tri-o-tolylphosphin zugesetzt und darauf 23 mg (0,10 mmol) Palladium(II)acetat. Die Reaktion wurde für 6,5 Stunden auf 95°C erhitzt. Die Reaktion wurde darauf im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, 100% Hexan) gereinigt, gefolgt von einer Umkristallisierung aus Ethanol, was die Titelverbindung als weiße Kristalle ergab.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • (E)-4-[2-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-(pentyliden-3-yl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A28)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A4), wurden 150 mg (0,37 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-(pentyliden-3-yl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A27) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (Acetone-D6): δ 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s. 6H), 1.67 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.25 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-(cyclohexylidenyl)naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A29)
  • Einer entgasten Lösung aus 0,40 g (1,3 mmol) 7-Brom-1(2H)-(cyclohexylidenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthalin (Verbindung A39) und 0,62 g (3,5 mmol) Ethyl4-vinylbenzoat in 2,2 g (3,0 ml, 22 mmol) Triethylamin wurden 76 mg (0,25 mmol) Tri-o-tolylphosphin und darauf 29 mg (0,13 mmol) Palladium(II)acetat zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 95°C für 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde darauf im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, 1% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62 (m, 8H), 2.34 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.28–7.35 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • (E)-4-[2-(5,6-Dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-(cyclohexylidenyl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A31)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoesäure (Verbindung A4) wurden 280 mg (0,68 mmol) Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-(cyclohexylidenyl)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A29) in die Titelverbindung unter Verwendung von 2,0 ml (3,3 mmol) LiOH (1,7 M wässrige Lösung) umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-D6): δ 1.28 (s, 6H), 1.59–1.67 (m, 8H), 2.36 (m, 2H), 2.48–2.57 (m, 4H), 7.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.20–7.38 (m, 5H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • (+/–)Ethyl(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-hydroxy-8-(methylcarbethoxy)naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A32)
  • Einer unter Rückflusskühlung erwärmten Lösung von 0,75 g (11,5 mmol) körnigem Zink in 5,0 ml Benzol wurde eine Lösung aus Ethyl (E)-4-[2-(5,5-dimethyl-5,6,-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-1)ethenyl]-benzoat (Verbindung A2) in 5,0 ml Benzol zugesetzt, gefolgt von 0,27 g (0,18 mmol) Ethylbromacetat. Das sich ergebende Gemisch wurde für 24 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 10% HCl, gesättigter wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, 10% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.30 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.82 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(methylcarbethoxy)naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A33a)
  • Ethyl(E)-4-[2-(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-anti(carbethoxymethylidenyl)naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A33a)
  • Einer Lösung aus 0,25 g (0,57 mmol) (+/–)Ethyl(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-hydroxy-8-(methylcarbethoxy)-naphthalin-2-yl)ethenyl]-benzoat (Verbindung A32) in 11,0 ml Benzol wurden 1,0 (4,2 mmol) Burgess-Reagenz zugesetzt und die sich ergebende Lösung für 30 Minuten auf 55°C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (2×) extrahiert, die organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein Gemisch aus den Titelverbindung in einem 3 : 1-Verhältnis (endo : exo) zu ergeben. Die Titelverbindungen wurden durch Flash-Chromatographie (Silica, 5% Ethylacetat in Hexan) getrennt, um reine Isomere als weiße Feststoffe zu ergeben.
  • Verbindung A33a
    • 1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.97 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.30–7.40 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
  • 4,4-Dimethyl-7-brom-1-phenylthio-3,4-dihydronaphthalin (Verbindung A35)
  • Einer gerührten Lösung aus 4,4-Dimethyl-7-brom-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on (Verbindung G 1,48 g, 5,9 mmol), wurden Titantetrachlorid (1,09 g, 5,7 mmol) und THF (10 ml) einem Gemisch aus Thiophenol (660 mg, 6 mmol), Triethylamin (1,16 g, 111,5 mmol) und THF (20 ml) über einen Zusatztrichter bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde für 5 Stunden gerührt und Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, extrahiert mit Ether (3 × 50 ml). Die vereinigte organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit Wasser (10 ml), 10% NaHCO3 (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert. Nach Silicagel-Chromatographie wurde die Titelverbindung als farbloses Öl gewonnen.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (s, 6H), 2.39 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.10–7.35 (m, 7H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • 2-Brom-5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(ethylthio)-naphthalin (Verbindung A36)
  • Einer Lösung aus 1,03 g (4,1 mmol) 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) in 30,0 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 0,49 g (0,85 ml, 7,8 mmol) Titantetrachlorid zugesetzt und die sich ergebende Lösung für 10 Minuten gerührt. Ein Lösung aus 35 mg (0,50 ml, 6,7 mmol) Ethanthiol und 0,54 g (0,75 ml, 5,4 mmol) Triethylamin in 10,0 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 13 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether (2×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und darauf im Vakuum konzentriert. Eine Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (Silica 100% Hexan) ergab die Titelverbindung als Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 2H).
  • 7-Brom-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung A37)
  • Eine Aufschlämmung aus Titantrichlorid (5 g, 32 mmol) in DME (80 ml) wurde Lithium-Draht in kleinen Portionen (0,7 g, 100 mmol) unter einer Argon-Atmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde für 1 Stunde unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eine Lösung aus Aceton (928 mg, 16 mmol) und 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G, 1,0 g, 3,96 mmol) in 20 ml DME zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde für 16 Stunden unter einer Argon-Atmosphäre unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Hexan (100 ml) verdünnt. Und danach durch ein Florisil-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Siliciumdioxid, 100% Hexan), um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu liefern.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.19 (s, 6H), 1.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
  • 7-Brom-1(2H)-(pentyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung A38)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 7-Brom-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung A37), wurden 1,0 g (3,97 mmol), 4,4-Dimethyl-7-brom-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) in die Titelverbindung unter Verwendung von 1,37 g (15,9 mmol) 3-Pentanon, 1,92 g (277 mmol) Lithium und 12,2 g (79,4 mmol) Titantrichlorid, umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.63 (t. J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
  • 7-Brom-1(2H)-(cyclohexylidenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung A39)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 7-Brom-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung A37), wurde 1,0 g (3,97 mmol) von 4,4-Dimethyl-7-brom-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) in die Titelverbindung unter Verwendung von 1,56 g (15,9 mmol) Cyclohexanon, 1,92 g (277 mmol) Lithium und 12,2 g (79,4 mmol) Titantrichlorid, umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (s, 6H), 1.50–1.65 (m, 8H), 2.33 (br s, 2H), 2.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H).
  • Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-naphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B1)
  • Einer entgasten Lösung aus 0,39 g (1,4 mmol) Ethyl-6-Bromnaphthalin-2-carboxylat und 3,0 ml Toluol wurden aufeinanderfolgend 49 mg (0,04 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), 2,0 ml (2,0 mmol) 1 M Natriumcarbonat und darauf eine Lösung auf 0,32 g (1,6 mmol) (5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethylnaphth-2-yl)borsäure (Verbindung B13) in 3,0 ml MeOH zugesetzt. Die Reaktion wurde für 6 Stunden auf 80°C erhitzt, mit 2 N Na2CO3 verdünnt und mit CH2Cl2 (2×) extrahiert, die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, 5% Ethylacetat in Hexan) des Rohmaterials ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ_1.35 (s, 6H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70–1.74 (m, 2H), 1.85–1.89 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H).
  • 6-[5,6,7,8-Tetrahydro-5,5-dimethyl-naphth-7-yl]-2-naphthoesäure (Verbindung B2)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-anti-(O-methyloxim)-naphthalen-2-yl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A4), wurden 50 mg (0,14 mmol) Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-naphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B1) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ_1.28 (s, 6H), 1.64–1.68 (m, 2H), 1.77–1.80 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
  • Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(t-butyldimethylsilyloxy)-naphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B3)
  • Einer entgasten Lösung auf 722 mg (2,6 mmol) Ethyl6-bromnaphthalencarboxylat in 6,0 ml Toluol wurden sequentiell 90 mg (0,08 mmol) Tetrakis-triphenylphosphinpalladium(O), 5,0 ml (10,0 mmol) 2 M Natriumcarbonat, und eine Lösung aus 1,018 g (3,1 mmol) (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(t-butyldimethylsilyloxy)naphth-2-yl)borsäure (Verbindung B14) in 3,0 ml MeOH zugesetzt. Die Reaktion wurde für 15 Stunden auf 90°C erhitzt. Die Reaktion wurde mit 2 N Na2CO3 verdünnt und mit CH2Cl2 (2×) extrahiert, die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, so dass sich ein Öl ergab. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Silica bzw. Siliziumdioxid, 5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ_0.20 (s, 3H), 0.23 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 1.46 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.70–2.10 (m, 4H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 4.7, 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.79–7.82 (überl. s, dd, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06–8.1 (überl. s, dd, 2H), 8.62 (s, 1H).
  • Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-hydroxy-naphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B4)
  • Einer kalten (0°C) Lösung von 1,15 g (2,4 mmol) Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(t-butyldimethylsilyloxy)naphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B3) in 12,0 ml Tetrahydrofuran wurden 3,1 g (12,0 ml, 12,0 mmol, 1,0 M in Tetrahydrofuran) Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt und das Gemisch wurde zwischen 0°C bis Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde darauf im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ether (2×) extrahiert, die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Eine Umkristallisation aus Ethanol ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ_1.32 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.66–1.72 (m, 1 H), 1.90–1.99 (m, 3H), 2.11–2.20 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.85 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (überl. s, 2H), 8.61 (s, 1H).
  • 6-[5,6,7,8-Tetrahydro-5,5-dimethyl-8-hydroxy-naphth-7-yl]-2-naphthoesäure (Verbindung B5)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-anti-(O-methyloxim)-naphthalin-2-yl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A4) wurden 124 mg (0,33 mmol) Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-hydroxy-naphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B4) in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ_1.25 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.58–1.99 (m, 4H), 3.33 (s, H), 4.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
  • Ethyl-6-[5,5-dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-yl]naphthalin-2-oat (Verbindung B6)
  • Einer Lösung aus 101 mg (0,27 mmol) Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-hydroxynaphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B4) in 1,5 ml Methylenchlorid wurden 50 mg (0,43 mmol) N-MethylmorpholinN-oxid und 6,0 mg (0,017 mmol) Tetrapropylammoniumperruthinat(VII) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 (2×) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen Schaum zu ergeben. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff nach Flash-Chromatographie (Silica, 10% Ethylacetat in Hexan) gewonnen.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (überl. s, 6H), 1,46 (überl. t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.90–7.95 (mehrere d, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09–8.12 (überl. s, dd, 2H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
  • 6-[5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-yl]-2-naphthoesäure (Verbindung B7)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-anti-(O-methyloxim)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A4) wurden 58 mg (0,16 mmol) von Ethyl-6-[5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-8(7H)-on-2-yl]naphthalin-2-oat (Verbindung B6) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ_1.41 (s, 6H),_2.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, H), 7.93 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 8.07–8.13 (mehr. d, 3H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
  • Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(methoxymethyloxy)-naphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B8)
  • Einer kalten (0°C) Lösung von 130 mg (0,35 mmol) Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(hydroxy)-naphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B4) in 2,0 ml Methylenchlorid wurden 50 mg (0,15 ml, 0,86 mmol) Hunig's Base, gefolgt von 0,21 g (0,20 ml, 2,6 mmol) Chlormethylmethylether zugesetzt und bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Ungefähr 500 mg t-Butylammoniumiodid wurden dann zugesetzt und die Reaktion auf 35°C für eine zusätzliche Stunde erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 (2×) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Die Titelverbindung wurde als Öl nach Flash-Chromatographie (Silica, 10% Ethylacetat) gewonnen.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ_1.31 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.60 (m, 1H), 1.98–2.08 (m, 3H), 3.51 (s, 3 H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz. 1H), 7.80 (dd, J = 1.7. 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).
  • 6-[5,6,7,8-Tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(methoxymethyloxy)-naphth-7-yl]naphthoesäure (Verbindung B9)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-anti-(O-methyloxim)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A4) wurden 90 mg (0,21 mmol) Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(methoxymethyloxy)-naphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B8) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ_1.26 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.68 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
  • Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(O-acetyl)-naphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B10)
  • Einer kalten (0°C) Lösung von 61 mg (0,16 mmol) Ethyl-6-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-hydroxy)-naphth-7-yl]naphth-2-oat (Verbindung B4) in 2,0 ml Methylenchlorid unter Rühren unter Argon bei 0°C wurden aufeinanderfolgend 76 mg (0,10 ml, 0,72 mmol) Triethylamin, 0,22 g (0,20 ml, 2,8 mmol) Acetylchlorid und 7 mg (0,06 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 90 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 (2×) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Titelverbindung wurde als Öl gewonnen, nach Flash-Chromatographie unter Verwendung von Silica, 10% Ethylacetat in Hexan.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ_1.31 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.67–1.72 (m, 1H), 1.94–2.12 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.06 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).
  • Ethyl-6-[5,5-dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-2-yl]-naphthalin-2-oat (Verbindung B11)
  • Einer Lösung aus 29 mg (0,08 mmol) Ethyl-6-[5,5-dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-yl]-naphthalin-2-oat (Verbindung B6), 27 mg (0,32 mmol) Methoxylaminhydrochlorid und 68 mg (0,5 mmol) Natriumacetat in 2,0 ml EtOH und 0,5 ml Tetrahydrofuran wurden für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Zusätzlich 27 mg Methoxylaminhydrochlorid wurden zugesetzt und das Gemisch für weitere zwei Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Flash-Chromatographie (Silica, 5% Ethylacetat in Hexanen) des Rohmaterials lieferte die Titelverbindung als Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ_1.35 (s, 6H),_1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H, 4.04 (s, 3H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07–8.10 (m, 2H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
  • 6-[5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-napthalin-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-2-yl]-2-naphthoesäure (Verbindung B12)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von (E)-4-[2-(5,6,7,9-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-anti-(O-methyloxim)-2-naphthalenyl)ethenyl]benzoesäure (Verbindung A4) wurden 22 mg (0,06 mmol) Ethyl-6-[5,5-dimethyl-5,6-dihydro-napthalin-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-2-yl]-naphthalin-2-oat (Verbindung B11) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ_1.30 (s, 6H),_1.72 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21–8.26 (m, 3H), 8.64 (s, 1H).
  • (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5-dimethylnaphth-2-yl)boronsäure (Verbindung B13)
  • Einer kalten (–78°C) Lösung aus 2,02 g (9,4 mmol) 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1-dimethylnaphthalin in 11,0 ml Toluol wurden 4,6 g (6,8 ml, 10,9 mmol, 1,6 M in Hexan) n-BuLi zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde bei –78°C für 45 Minuten gerührt und darauf wurden 2,40 g (3,0 ml, 12,7 mmol) Triisopropylborat tropfenweise zugesetzt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktion wurden dann mit 10% HCl verdünnt und mit Ether (2×) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Eine Umkristallisierung aus Hexan lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ_1.34 (s, 6H), 1.71 (m, 2H), 87 (m, 2H), 1.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
  • (5,5-Dimethyl-8-(t-butyldimethylsilyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naphth-2-yl)boronsäure (Verbindung B14)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 1,2,3,4-tetrahydro-1,1-dimethylnaphthyl-6-boronsäure (Verbindung B13) wurden 12,40 g (34 mmol) 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1-dimethyl-4-(t-butyldimethylsilyloxy)naphthalin (Verbindung B15) in die Titelverbindung unter Verwendung von 18,4 g (27,0 ml, 43 mmol, 1,6 M in Hexan n-BuLi und von 9,37 g (11,50 ml, 50 mmol) Triisopropylborat umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ_0.22 (s, 3H), 0.28 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.62–2.09 (m, 4H), 4.87 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H).
  • 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5-dimethyl-8-(t-butyldimethylsilyloxy)naphthyl)bromid (Verbindung B15)
  • Einer Lösung aus 10,61 g (42 mmol) 6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,1-dimethyl-4-hydroxynaphthalin in 100 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei 0°C unter Argon 5,23 g (7,20 ml, 52 mmol) Triethylamin, 0,55 g (4,5 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 7,71 g (51 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid aufeinanderfolgend zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde bei 0°C bei Raumtemperatur für 90 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde darauf mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (2×) extrahiert, die organischen Schichten über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Eine Aufreinigung wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatographie (Silica, 4% Ethylacetat in Hexan) durchgeführt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.15 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.61–2.03 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
  • 4,4-Dimethyl-7-acetyl-3,4-dihydronaphthalin-1-(2H)-on (Verbindung C1)
  • Einer Lösung aus 4,4-Dimethyl-7-brom-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G) (1,78 g, 7 mmol), 1-Ethoxyvinyltributylzinn (EVTB) (3,3 g, 9,12 mmol), bis(Triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (260 mg, 0,23 mmol) in THF (25 ml) wurden für 24 Stunden unter einer Argon-Atmosphäre unter Rückflusskühlung erhitzt. Der Reaktion wurde zusätzlich EVTB (1,5 g, 4,1 mmol) und bis(Triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (200 mg, 0,2 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde für zusätzliche 24 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 10% Salzsäure (10 ml) wurden zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert, die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml), 10% Natriumbicarbonat (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und nach Aufreinigung durch Flash-Chromatographie wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff gewonnen.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.38 (s, 6H), 2.02 (t, J = 6.54 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.54 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.20, 8.43 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.20 Hz, 1H).
  • Ethyl-3-[4,4-dmethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]but-2(E)-enoat (Verbindung
  • Einer kalten (–78°C) Aufschlämmung aus Natriumhydrid (336 mg, 14 mmol) in THF (10 ml) wurde Triethylphosphonoacetat (3,58 g, 16 mmol) zugesetzt. Das Abkühlen wurde unterbrochen und das Gemisch bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus 4,4-Dimethyl-7-acetyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(2H)-on (Verbindung Cl, 800 mg, 3,7 mmol) in THF (4 ml) zugesetzt und für 36 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (120 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml), gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, eine chromatographische Aufreinigung ergab die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 6H), 2.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • 3-[1-Hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yl]but-2(E)-en-1-ol (Verbindung C3)
  • Einer kalten (–78°C) Lösung aus Ethyl3-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(2H)-on-7-yl]but-2(E)-enoat (Verbindung C2, 2,7 g, 9,4 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde Düsobutylaluminiumhydrid (DibAl-H, 1 M Lösung in Methylenchlorid) (45 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde schrittweise auf –10°C erwärmt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von Methanol (3 ml), Wasser (10 ml), 10% Salzsäure (40 ml) abgeschreckt und für 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml), 10% Natriumbicarbonat bzw. Natriumhydrogencarbonat (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu gewinnen.
    1H NMR (CDCl3): d 1.24 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.57–1.70 (m, 2H), 1.82–1.96 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 4.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.68 (brs, 1H), 5.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.28 (bis, 2H), 7.48 (s, 1H).
  • 3-[4,4-Dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl)but-2(E)-en-al (Verbindung C4)
  • Einer Lösung aus 3-[1-Hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-yl]but-2(E)-en-1-ol (Verbindung C3, 1,5 g, 6,1 mmol) in Dichlormethan (35 ml) wurde Mangandioxid (9 g, 106 mmol) in zwei Portionen zugesetzt und bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren des Mangandioxids und Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde das Produkt als weißer Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (s, 6H), 2.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.75 (t. J = 6.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.31, 1H), 7.71 (dd, J = 2.2, 8.31 Hz, 1H), 8.20 (d. J = 2.2 Hz), 10.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C5)
  • Einer kalten (–78°C) Lösung aus Diethyl-(E)-3-ethoxycarbonyl-2-methylallylphosphonat in THF wurde n-BuLi (1,6 mmol Lösung in Hexanen, 2,2 ml, 3,5 mmol) gefolgt von 3-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]but-2(E)-en-al (Verbindung C4, 300 mg, 1,24 mmol) in THF (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei –78°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser behandelt und mit Ether (3 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, gefolgt von einer HPLC, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H), 2.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.41 (s, J = 15.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.0, 15.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz).
  • 4,4-Dimethyl-7-acetyl-1-phenylthio-3,4-dihydronaphthalin (Verbindung C7)
  • Unter Verwendung des für die Herstellung von 4,4-Dimethyl-7-acetyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on (Verbindung C1) verwendeten Verfahrens wurden 1,2 g (3,5 mmol) 4,4-Dimethyl-7-brom-1-phenylthio-3,4-dihydronaphthalin (Verbindung A35) in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (s, 6H), 2.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.43 (s. 3H), 6.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10–7.27 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • 3-[4,4-Dimethyl-1-phenylthio-3,4-dihydronaphthalin-7-yl]but-2-en(E)-nitril (Verbindung C8)
  • Unter Verwendung des für die Herstellung von Ethyl3-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]but-2(E)-enoat (Verbindung C2) verwendeten Verfahrens anstelle der Verwendung von Diethylcyanomethylphosphonat (1,77 g, 10 mmol) wurden Natriumhydrid (220 mg, 9 mmol) und 4,4-Dimethyl-7-acetyl-1-phenylthio-3,4-dihydronaphthalin (Verbindung C7, 924 mg, 3 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.42 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.61 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.10–7.37 (m, 7H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • 3-[4,4-Dimethyl-1-phenylthio-3,4-dihydronaphthalin-7-yl]but-2-en(E)-aldehyd (Verbindung C9)
  • Einer kalten (–78 °C) Lösung aus 3-[4,4-Dimethyl-1-phenylthio-3,4-dihydronaphthalin-7-yl]but-2-en(E)-nitril (Verbindung C8, 400 mg, 1,2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Diisobutylaluminiumhydrid (DiBAI-H) (1 M Lösung in Dichlormethan, 2,5 ml, 2,5 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde schrittweise über eine Zeitspanne von 1 Stunde auf –40°C aufgewärmt. Darauf wurde die Reaktion unter Zusatz von Methanol (1,5 ml) gelöscht, mit Ether : Ethylacetat (1 : 1, 100 ml) verdünnt, mit 10% HCl (10 ml), Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl nach Silicagel-Chromatographe gewonnen.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.36 (s, 6H), 2.40 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.42 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.25 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.10–7.43 (m, 7H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-1-(phenylthio)-3,4-dihydronaphthalin-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C10)
  • Unter Verwendung des Verfahrens, das zur Herstellung von Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C5) verwendet wurde, stattdessen unter Verwendung von Diethyl-(E)-3-ethoxycarbonyl-2-methylallylphosphonat (786 mg, 3 mmol), n-BuLi (2,8 mmol), wurde 3-[4,4-Dimethyl-1-phenylthio-3,4-dihydronaphthalin-7-yl]but-2-en(E)-aldehyd (Verbindung C9, 280 mg, 0,84 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.41 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.29 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.9, 14.8 Hz, 1H), 7.12–7.38 (m, 7H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-1-phenylsulfonyl-3,4-dihydronaphthalin-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C11a)
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-1-phenylsulfoxid-3,4-dihydronaphthalin-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C11b)
  • Einer kalten (0°C) Lösung aus Ethyl7-[4,4-dimethyl-1-phenylthio-3,4-dihydronaphthalin-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C10, 44 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (ungefähr 60% Konzentration, 30 mg, 0,1 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt, mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt und aufeinanderfolgend mit 10% Natriumhydrogencarbonat (5 ml), Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die Titelverbindungen wurden nach Abtrennung des Gemisches durch Silicagel-Chromatographie gewonnen.
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-1-phenylsulfonyl-3,4-dihydronaphthalin-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung 11a)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 12.0, 15.1 Hz), 1H), 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.45–7.60 (m, 4H), 7.93–8.0 (m, 3H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-1-phenylsulfoxid-3,4-dihydronaphthalin-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung 11b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.50 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.90–7.04 (m, 2H), 7.24–7.32 (m, 2H), 7.41–7.50 (m 3H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 2H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-hydroxy-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C13)
  • Einer kalten (0°C) Lösung aus Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C5, 6 mg, 0,02 mmol) in Ether (3 ml) wurde ZnBH4 (0,5 M Lösung in Ether, 0,5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt und mit Wasser abgeschreckt, mit Ether (30 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 ml), 10% HCl (5 ml), Wasser (5 ml), 10% NaHCO3 (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (s, 3H, 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.58–1.70 (m, 1H), 1.82–1.95 (m. 2H), 2.05–2.15 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz), 4.75 (brs, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.37 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.2, 15.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1-trifluormethylsulfonyloxy-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C14)
  • Zu einer kalten (–78°C) Rührlösung aus Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C5, 190 mg, 0,55 mmol) in THF (10 ml) wurden Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1 M Lösung in THF, 0,5 ml, 0,5 mmol) zugesetzt. Nach 20 Minuten wurden 2-N,N-bis(trifluormethylsulfonyl)amino-5-chlorpyridin (216 mg, 0,6 mmol) in THF (2 ml) zugesetzt, nach weiteren 20 Minuten wurde die Temperatur auf –10°C erhöht und das Gemisch bei dieser Temperatur für weitere 20 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen wässriger NH4Cl (10 ml) gelöscht, mit Ether (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das sich ergebende Rohgemisch wurde durch Silicagel-Chromatographie und HPLC gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (d, J = 4.9, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.3, 15.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1-(2-thienyl)-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C15)
  • Einer kalten (–78°C) Lösung aus Thiophen (252 mg, 3 mmol) in THF (2 ml) wurde t-BuLi (1,4 M Lösung in Cyclohexan, 2 ml, 2,8 mmol) zugesetzt und das Gemisch auf –30°C über eine Zeitspanne von 30 Minuten erwärmt. Das Gemisch wurde auf –78°C wieder abgekühlt und eine Lösung aus Zinkchlorid (408 mg, 3 mmol) in THF (1 ml) wurde dieser zugesetzt. Das weiße trübe Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Dieses Gemisch wurde auf einen Kolben übertragen, der Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1-trifluormethylsulfonyloxy-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C14, 118 mg, 0,25 mmol), Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (250 mg, 0,22 mmol) und THF (1 ml) enthielt. Die Reaktanten wurden für 3 Stunden auf 50°C erhitzt und darauf wurde die Reaktion durch Zusetzen von wässriger NH4Cl (10 ml) gelöscht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die Titelverbindung wurde als blassgelber Feststoff nach Silicagel-Chromatographie gewonnen.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.1 Hz), 1.33 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.21 (t, J = 4.8 Hz, 1H) 6.33 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.5, 15.1 Hz, 1H), 7.08 (br d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.26–7.29 (m, 1H), 7.32–7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-(anti)(O-methyl-oxim)-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C16)
  • Einer Lösung aus Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]-3,7-dimethylhept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C5, 25 mg, 0,07 mmol) in Ethanol (2 ml) und THF (2 ml) wurde Natriumacetat-trihydrat (103 mg, 0,75 mmol), gefolgt von Methoxylaminhydrochlorid (42 mg, 0,5 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt und mit Ether (60 ml) verdünnt. Die Ether-Schicht wurde aufeinanderfolgend mit 10% NaHCO3 (5 ml), Wasser (5 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Nach Aufreinigung durch Chromatographie auf Silicagel wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.60 (2, J = 11.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.0, 15.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.1 Hz, 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-(anti)(carbethoxymethylenyl)-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C17a)
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-(syn)(carbethoxymethylenyl)-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C17b)
  • Einer kalten (–78°C) Aufschlämmung aus Natriumhydrid (24 mg, 1 mmol) in THF (3 ml) wurde Triethylphosphonoacetat (300 mg, 1,4 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Diesem Gemisch wurde eine Lösung aus Ethyl7[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C5, 50 mg, 0,15 mmol) in THF (2 ml) zugesetzt und bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von Wasser (5 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser (5 ml), Salzlösung (5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die Titelverbindungen wurden nach Silicagel-Chromatographie und HPLC-Auftrennung gewonnen.
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-(anti)(carbethoxymethylenyl)-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C17a)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.13–4.28 (m, 4H), 5.82 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.5, 15.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-(syn)(carbethoxymethylenyl)-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C17b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.12–4.25 (m, 4H), 5.81 (s, 2H), 6.38 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.0, 15.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • 7-[4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-hydroxy-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)triensäure (Verbindung C19)
  • Einer Lösung aus Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-hydroxy-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E) (Verbindung C13, 35 mg, 0,1 mmol) in THF (3 ml) und Methanol (1 ml) wurde Lithiumhydroxid (1 M Lösung in Wasser, 0,3 ml, 0,3 mmol) zugesetzt und für 6 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether : Ethylacetat (1 : 1, 40 ml) verdünnt, mit 10% wässriger HCl auf pH 6 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 ml), Salzlösung (5 ml) gewaschen, und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Nach Aufreinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (Thin Layer Chromatography = TLC), wurde die Titelverbindung als blassgelber Feststoff gewonnen.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.55–1.65 (m, 1H), 1.70–2.10 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.41 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.1, 15.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • 7-[4,4-Dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1-(2-thienyl)-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)triensäure (Verbindung C20)
  • Unter Verwendung des Verfahrens, das zur Herstellung von 7-[4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-hydroxy-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)triensäure (Verbindung C19) verwendet wurde, wurden 20 mg (0,05 mmol) Ethyl7-[4,4-Dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1-(2-thienyl)-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C15) in die Titelverbindung umgewandelt.
    1H NMR (CD3COCD3): δ 1.30 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 5.84 (s, 1H), 6.22 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.05–7.18 (m, 3H), 7.38–7.55 (m, 4H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1-cyano-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C21)
  • Einer Lösung aus Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1-trifluormethylsulfonyloxy-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C14, 87 mg, 0,18 mmol) in THF (10 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (10 mg, 0,01 mmol) und Zinkcyanid (42 mg, 0,36 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für 1 Stunde auf 50°C erhitzt. Zusätzliche Mengen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (10 mg, 0,01 mmol) und Zinkcyanid (42 mg, 0,36 mmol) wurden zugesetzt und das Gemisch für eine weitere Stunde auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (5 ml) gelöscht, mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Nach Silicagel-Chromatographie wurde die Titelverbindung als Feststoff isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.41 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.0, 15.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 82 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1(2H)-syn-(O-ethyloxim)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C22a)
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1(2H)-anti-(O-ethyloxim)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C22b)
  • Einer Lösung aus Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C5, 128 mg, 0,4 mmol) in THF (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde O-ethylhydroxylaminhydrochlorid (280 mg, 2,8 mmol), Natriumacetattrihydrat (600 mg, 4,4 mmol) zugesetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 80 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und darauf im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Die Aufreinigung durch Säulenchromatographie (Silica, 10% EtOAc-Hexan), gefolgt durch HPLC-Auftrennung (Partisil 10, 10% EtOAc-Hexan) lieferte die Titelverbindungen als weißen Feststoff in den Verhältnissen von 1(syn) : 7(anti).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1(2H)-syn-(O-ethyloxim)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C22a)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.27–1.39 (m, 12H), 1.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.19 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 6.34 (d. J = 15.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.03 (dd. J = 11.4, 15.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 20 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1(2H)-anti-(O-ethyloxim)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C22b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.28–1.31 (m, 9H), 1.36 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H) 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.3 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.38 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.2, 15.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • 7-[4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-1(2H)-syn-(O-ethyloxim)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)triensäure (Verbindung C24)
  • Einer Lösung aus Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1(2H)-syn-(O-ethyloxim)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C22a, 7,8 mg, 0,02 mmol) in THF (1 ml) und Ethanol (1 ml), wurde 1 M Lithiumhydroxid (0,08 ml, 0,08 mmol) zugesetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 8 Tage gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Et2O : EtOAc (1 : 1, 10 ml) verdünnt und mit 10% HCl auf pH 4 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Eine Umkristallisierung aus EtOAc-Hexan lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H (CDCl3): δ 1.32 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.84 (s, H), 6.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.2, 15.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • 7-[4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-1(2H)-anti-(O-ethyloxim)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)triensäure (Verbindung C25)
  • Einer Lösung aus Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1(2H)-anti-(O-ethyloxim)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C22b, 40 mg, 0,1 mmol) in THF (2 ml) und Ethanol (2 ml) wurde 1 M Lithiumhydroxid (2 ml, 2 mmol) zugesetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 3 Tage gerührt und danach bei 50°C für 8 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Et2O EtOAc (1 : 1, 10 ml) verdünnt und darauf mit 10% HCl auf pH 4 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 ml), Salzlösung (10 ml), gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Eine Umkristallisierung aus EtOAc/Hexan lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H) 2.28 (s, 3H), 2.41 (s. 3H), 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.41 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 15.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • (–/+)Ethyl7-14,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(O-methoxymethyl)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C26)
  • Einer Lösung aus (–/+)Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C13, 67 mg, 0,19 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (91 mg, 1,1 mmol), Chlormethylmethylether (294 mg, 2,3 mmol) zugesetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 12 Stunden gerührt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) und Et2O (25 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Eine Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 10% EtOAc-Hexan), gefolgt von Umkehrphasen-HPLC-Auftrennung (Partisil 10 ODS-2,5% H2O-AcCN) lieferte die Titelverbindung als blassgelbes Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.55–1.60 (m, 1H), 1.91–2.05 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s. 3H), 3.48 (s, 3H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.1, 15.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
  • (–/+)7-[4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(O-methoxymethyl)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)triensäure (Verbindung C27)
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens wie zur Herstellung von 7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1(2H)-anti-(O-ethyloxim)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)triensäure (Verbindung C25), wurde (–/+)Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(O-methoxymethyl)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C26, 20 mg, 0,05 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt (weisser Feststoff).
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.23 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.55–1.60 (m, 1H), 1.89–1.97 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.59 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.49 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.1, 15.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1-(trimethylsiloy)-naphth-2-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C28)
  • Einer Lösung von Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C5, 114 mg, 0,33) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde Natrium bis-(trimethylsilyl)amid (0,36 ml, 0,36 mmol) bei –78°C unter Argon zugesetzt. Die Reaktion wurde bei –78°C für 20 Minuten gerührt. Dieser Reaktionslösung wurde dann eine Lösung aus Trimethylsilylchlorid (70,8 mg, 0,65 mmol) in HMPA (0,1 ml) und wasserfreies THF bei –78°C zugesetzt. Man ließ die Reaktion bei –78°C für 2 h rühren. Darauf wurde das Reaktionsgemisch mit Et2O (25 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Silica, 10% EtOAc-Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als blassgelbes Öl zu gewinnen.
    1H NMR (acetone-d6): δ 0.26 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 2.25 (m, 5H), 2.37 (m, 3H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.15 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.48 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.1, 15.0 Hz, 1H), 7.26 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
  • (+/–)Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1(RS)-(2'(RS)-tetrahydropyranoxy)-3,7-dimethyl-naphth-2-yl]hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C29a)
  • (+/–)Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1(RS)-(2'(SR)-tetrahydropyranoxy)-3,7-dimethyl-naphth-2-yl]hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C29b)
  • Einer Lösung aus (+/–)Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-hydroxy-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-]hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C13, 110 mg, 0,3 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (2 ml) wurden 3,4-Dihydro-2-H-pyran (62 mg, 0,7 mmol), gefolgt von Pyridinium-p-toluolsolfonat (10 mg, 0,04 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Et2O (20 ml) verdünnt und aufeinanderfolgend mit gesättigter NaHCO3 (10 ml), Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Eine Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 15% EtOAc-Hexan), gefolgt von Umkehrphasen-HPLC- Auftrennung (Partisil 10 ODS-2,5% H2O-AcCN lieferte die Titelverbindungen als blassgelbe Öle.
  • (+/–)Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1(RS)-(2'(RS)-tetrahydropyranoxy)-3,7-dimethyl-naphth-2-yl]hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C29a)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.25–1.31 (m, 9H), 1.52–2.03 (m, 10H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.50–3.60 (m, 1H), 4.01–4.07 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.32 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.1, 15.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • (+/–)Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1(RS)-(2'(SR)-tetrahydropyranoxy)-3,7-dimethyl-naphth-2-yl]hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C29b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.25–1.32 (m, 9H), 1.52–2.08 (m, 10H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.54–3.61 (m, 1H), 3.97–4.03 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.68 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.34 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.2, 15.1 Hz, 1H), 7.30–7.40 (m, 3H)
  • (+/–)7-14,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1(RS)-(2'(RS)-tetrahydropyranoxy)-3,7-dimethyl-naphth-2-yl]hepta-2(E),4(E),6(E)-triensäure (Verbindung C31)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 7-[4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-1(2H)-anti-(O-ethyloxim)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)-triensäure (Verbindung C25), wurden (+/–)Ethyl7-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1(RS)-(2'(RS)-tetrahydropyranoxy)-3,7-dimethyl-naphth-2-yl]hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C29a, 15 mg, 0,03 mmol) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.24 (s, 3H) 1.29 (s, 3H), 1.52–2.03 (m, 10H), 2.26 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.563.61 (m, 1H), 3.99–4.03 (m, 1H), 4.70 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.1, 15.0 Hz, 1H), 7.34 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • 7-Acetyl-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C33)
  • Einer Lösung aus 7-Brom-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung A37, 698 mg, 2,5 mmol) in wasserfreiem THF (15 ml) wurden (1-Ethoxyvinyl)tributylzinn (1,8 g, 5 mmol) und bis(Triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (20 mg) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde unter Argon-Atmosphäre für 24 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 10% HCl (5 ml) gelöscht, für 20 Minuten gerührt und mit Et2O (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml), gesättigter NaHCO3 (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 5% EtOAc-Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (s, 6H), 1.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • 3-[1(2H)-(Pronyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-7-yl]but-2(E)-enonitril (Verbindung C34)
  • Einer Aufschlämmung aus NaH (117 mg, 4,8 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde eine Lösung aus Ethylcyanomethylphosphonat (947 mg, 5,4 mmol) in THF (2 ml) bei –78°C unter Argon-Atmosphäre zugesetzt. Man ließ sich die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmen und eine Lösung aus 7-Acetyl-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C33, 394 mg, 1,6 mmol) in 5 ml THF wurde tropfenweise zugesetzt. Die sich ergebende Reaktion wurde für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Wasser (5 ml) gelöscht. Nach Extraktion mit EtOAc (2 × 10 ml) wurde die kombinierte organische Schicht über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 5% EtOAc-Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 1.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 7.24–7.35 (m, 3H).
  • 3-[1(2H)-(Propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-7-yl]but-2(E)-enaldehyd (Verbindung C35)
  • Einer Lösung aus 3-[1(2H)-(Propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-7-yl]but-2(E)-en-onitril (Verbindung C34, 311 mg, 1,2 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) wurde eine Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in CH2Cl2) (2,8 ml, 2,8 mmol) tropfenweise bei –78°C unter einer Argon-Atmosphäre zugesetzt. Die Reaktion ließ man bei –78°C für 6 Stunden rühren. Ein Gemisch aus H2O (10 ml) und CH2CL2 (10 ml) wurde zugesetzt und das sich ergebende Gel wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Eine Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 10% EtOAc-Hexan) lieferte die Titelverbindung als blassgelbes Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (s, 6H), 1.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 6.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35–7.39 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
  • Ethyl-7-[1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthalin-7-yl]-3,7-dimethyl-hept-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C36)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)trienoat (Verbindung C5) wurde 3-[1(2H)-(Propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-7-yl]but-2(E)-en-aldehyd (Verbindung C35, 178 mg, 0,6 mmol) in die Titelverbindung (blassgelber dicker Sirup) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.33 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.0, 15.0 Hz, 1H), 7.25–7.28 (m, 2H), 7.36 (s, 1H).
  • 7-Brom-1(2H)-(phenylbenzyliden-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C37)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 7-Brom-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung A37) wurden 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G, 1,0 g, 3,96 mmol) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) unter Verwendung von Titantrichlorid (5 g, 34 mmol), Lithiumdraht (0,7 g, 100 mmol) und Benzophenon (800 mg, 4,4 mmol) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (s, 6H), 1.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98–7.00 (m, 2H), 7.15–7.21 (m, 6H), 7.25–7.36 (m, 4H).
  • 7-Acetyl-1(2H)-(phenylbenzyliden-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C38)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 7-Acetyl-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C33) wurden 7-Brom-1(2H)-(phenylbenzyliden-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C37, 255 mg, 0,63 mmol) in die Titelverbindung (farbloses Öl) unter Verwendung von (1-Ethoxyvinyl)tributylzinn (353 mg, 0,97 mmol) und bis(Triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (20 mg) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (s, 6H), 1.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.01–7.04 (m, 2H), 7.12–7.45 (m, 10H), 7.65 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H).
  • 3-[1(2H)-(Phenylbenzylidenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnapht-7-yl]but-2(E)-enonitril (Verbindung C39)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 3-[1(2H)-(Propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthyl]but-2(E)-enonitril (Verbindung C34) wurde 7-Acetyl-1(2H)-(phenylbenzylidenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung 38, 206 mg, 0,56 mmol) in die Titelverbindung (farbloses Öl) unter Verwendung von 327 mg (1,85 mmol) Ethylcyanomethylphosphonat und 40,3 mg (1,68 mmol) Natriumhydrid umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (s, 6H), 1.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 2H), 7.14–7.37 (m, 11H).
  • 3-[1(2H)-(Phenylbenzylidenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphth-7-yl]but-2(E)-enaldehyd (Verbindung C40)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 3-[1(2H)-(Propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthyl]but-2(E)-enaldehyd (Verbindung C35) wurden 3-[1(2H)-(Phenylbenzylidenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphth-7-yl]but-2(E)-enonitril (Verbindung C39, 156 mg, 0,40 mmol) in die Titelverbindung (blassgelber Feststoff) unter Verwendung von 0,9 ml (0,88 mmol) Isobutylaluminiumhydrid (1 M in CH2Cl2) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (s, 6H), 1.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H). 5.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.5, 7.4 Hz, 2H), 7.12–7.36 (m, 11H), 9.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1(2H)-(phenylbenzylidenyl)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C41)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)on-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C5) wurde 3-[1(2H)-(Phenylbenzylidenyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphth-7-yl]but-2(E)-enaldehyd (Verbindung C40, 101 mg, 0,26 mmol) in die Titelverbindung (blassgelbes dickes Öl) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.15 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 11.2, 15.0 Hz, 1H), 7.04–7.36 (m, 13H).
  • 7-Brom-1-(1,1-dimethylethyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C42)
  • In einem Flammen-getrockneten Rundbodenkolben wurden 7-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung G, 2,0 g, 7,93 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) gelöst und 3,4,5,6-Tetrahydro-2(H)-pyrimidinon (DMPU) (11,5 ml, 95,16 mmol) wurden unter Argon-Atmosphäre zugesetzt. Die Reaktion wurde darauf auf –20°C abgekühlt und eine Lösung aus t-Butylmagnesiumchlorid (16 ml, 31,7 mmol) (2 M in Et2O) wurde tropfenweise zugesetzt und bei –20°C für 2 Stunden unter Umgebungstemperatur für 1 Stunde unter einer Argon-Atmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde bei 0°C mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (20 ml) gelöscht und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit Wasser (20 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um ein gelbes Öl zu liefern. Diesem gelben Öl wurden MeOH (50 ml) und p-Tolylsulfonsäure (100 mg) zugesetzt. Die sich ergebende Reaktionslösung wurde in eine Ölbad (60°C) für 3 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit Wasser (20 ml) gelöscht, mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit gesättigter NaHCO3 (20 ml), Wasser (20 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert und die Titelverbindung wurde als farbloses Öl nach Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (Silica, Hexan) gewonnen.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.17 (s, 6H), 1.32 (s, 9H), 2.10 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.95 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • 7-Acetyl-1-(1,1-dimethylethyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C43)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 7-Acetyl-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C33) wurden 7-Brom-1-(1,1-dimethylethyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C42, 539 mg, 1,84 mmol) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) unter Verwendung von (1-Ethoxyvinyl)tributylzinn (2,6 g, 7,36 mmol) und bis(Triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (80 mg) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.16 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 6.00 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • 3-[1-(1,1-Dimethylethyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthyl]-2-but-2(E)-enonitril (Verbindung C44)
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens wie zur Herstellung von 3-(1-Propyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylnaphthyl]but-2(E)-enonitril (Verbindung C34) wurden 7-Acetyl-1-(1,1-dimethylethyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthalin (Verbindung C43, 326 mg, 1,26 mmol) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) unter Verwendung von 742 mg (4,19 mmol) Ethylcyanomethylphosphonat und 91 mg (3,80 mmol) Natriumhydrid umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (s, 6H), 1.36 (s, 9H), 2.14 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 5.58 (s, 1H), 6.00 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • 3-[1-(1,1-dimethylethyl))-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphth-7-yl]but-2(E)-enaldehyd (Verbindung C45)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 3-(1-Propyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylnaphthyl]but-2(E)-enaldehyd (Verbindung C35) wurde (E)-3-(1-(1,1-Dimethylethyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthyl)-but-2(E)-enonitril (Verbindung C45, 256 mg, 0,95 mmol) in die Titelverbindung (blassgelber Feststoff) unter Verwendung von 2,8 ml (2,84 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in CH2Cl2) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 2.16 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 6.01 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 10.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
  • Ethyl7-[4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1-(1,1-dimethylethyl)-naphth-7-yl]-3,7-dimethyl-hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C46)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von Ethyl-3,7-dimethyl-7-[5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-naphth-2-yl]hepta-2(E),4(E),6(E)-trienoat (Verbindung C5), wurden (E)-3-[1-(1,1-dimethylethyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-naphthyl]-2-buten-1-aldehyd (Verbindung C45, 82,6 mg, 0,29 mmol) in die Titelverbindung (blassgelber Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.15 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.1, 15.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.78 (s, 1H).
  • (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-carbethoxymethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)azo]-benzoat (Verbindung D1)
  • Zu einer unter Rückflusskühlen erhitzen Lösung aus Zinkstaub (0,15 g, 20 Mesh, aktiviert vor Anwendung durch Waschung mit 2% Salzsäure, Wasser, 95% Ethanol, Azeton und wasserfreiem Ether, darauf getrocknet im Vakuum für mehrere Stunden) wurden in 6 ml wasserfreiem Benzol langsam ein Gemisch aus Bromethylazetat (0,082 ml, 0,74 mmol) und Ethyl4-[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8(7H)-on2-yl)azo]benzoat (Verbindung D10, 0,13 g, 0,371 mmol) in 6 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde für zwei Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt, und darauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Präzipitat wurde durch Celite filtriert und das Filtrat mit kalter 15%iger Schwefelsäure gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein rotes Öl zu ergeben. Eine Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 30% Ethylacetat in Hexan) lieferte die Titelverbindung als rotes Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.34 (3H, s), 1.37 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.07, 6.35 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 2.20 Hz, 1H).
  • Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8(7H)-(carbethoxymethylidenyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D2a)
  • Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(carbethoxymethyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D2b)
  • Einer Lösung aus (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-carbethoxymethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)azo]-benzoat (Verbindung D1, 108 mg, 0,25 mmol), DCC (55,9 mg, 0,271 mmol) und CuCl (36,6 mg, 0,37 mmol) in 8 ml wasserfreiem Benzol wurde unter Rückflusskühlung für 7 Tage erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Feststoffe abfiltriert und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 10% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um die rohen Titelverbindungen als rote Öle zu ergeben. Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8(7H)-(carbethoxymethylidenyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D2a).
    1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (m, 9H), 1.44 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.79 (t, J = 6.75 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.97 (m, 3H), 8.22 (m, 3H).
  • Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(carbethoxymethyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D2b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 122 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.44 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.32 (d, J = 4.39 Hz, 2H), 3.56 (s 2H), 4.17 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 4.45 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.48 Hz, 2H).
  • Ethyl4-[(8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D3)
  • Einer Lösung aus Ethyl4-[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-napththalin-8(7H)-on-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D10, 0,13 g, 0,371 mmol) (40 mg, 0,114 mmol), NaOAc (29,3 mg, 0,286 mmol) und Methoxyaminohydrochlorid (14,3 mg, 0,137 mmol) in 3 ml EtOH und 2 ml THF wurde bei Raumtemperatur für 2 Wochen gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit NaHCO3 (gesättigt), Wasser, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als roten Feststoff (34,8 mg) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.78 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.43 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.20, 6.35 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 2.14 Hz, 1H).
  • 4-[8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoesäure (Verbindung D4)
  • Einer Lösung aus Ethyl4-[(8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D3, 57,7 mg, 0,16 mmol) und 2 ml wasserfreier NaOH (12%) in 4 ml THF und 2 ml EtOH wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 10% HCl angesäuert (auf pH 4) und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als roten Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.35 (s, 3H), 1.78 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.67 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.20, 6.59 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 2.14 Hz, 1H).
  • (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D5)
  • Einer Lösung aus Ethyl4-[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8(7H) on-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D10, 60 mg, 0,171 mmol) in 2 ml THF und 7 ml EtOH wurden bei 0°C NaBH4 (6,5 mg, 0,171 mmol) zugesetzt und das Gemisch für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch langsames Zusetzen von kaltem Wasser abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Silica, Ethylacetat/Hexan, 1 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung als rotes Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.85 (m. 1H), 7.49 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.2, 6.29 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.55 Hz, 2H).
  • (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(methoxamethyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D6)
  • Einer Lösung aus (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D5, 49,7 mg, 0,141 mmol) in 4 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurden bei 0°C Isopropylethylamin (0,152 ml, 0,847 mmol), gefolgt von Chlormethylmethylether (0,0323 ml, 0,423 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit NaHCO3 (gesättigt) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Silica, Ethylacetat : Hexan, 1 : 3) aufgereinigt, um die Titelverbindung als rotes Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 131 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.43 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 5.06 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.19, 6.29 Hz, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.55 Hz, 2H).
  • (+/–)4-[(5,5-Dimethyl-8-(methoxymethyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)azo]benzoesäure (Verbindung D7)
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens wie zur Herstellung von 4-[(8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoesäure (Verbindung D4), wurden (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(methoxymethyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D6, 34 mg, 0,093 mmol) in die Titelverbindung (roter Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.32 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.19, 6.29 Hz, 1H), 8.00 (m, 3H), 8.22 (d, J = 8.55 Hz, 2H).
  • 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitro-naphthalin,1(2H)-on (Verbindung D8)
  • Zu 1,7 ml (3,0 g, 30,6 mmol, 18 M) H2SO4 wurden bei –5°C (Eis-NaCl-Bad) langsam 783,0 mg (4,49 mmol) 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-naphthalin-1(2H)-on zugesetzt. Eine Lösung aus HNO3 (426,7 mg, 6,88 mmol, 0,43 ml, 16 M) und 1,31 g (0,013 mmol, 0,74 ml, 18 M) H2SO4 wurde langsam zugesetzt. Nach 20 Minuten wurde Eis zugesetzt und das sich ergebende Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, aus dem die Titelverbindung, ein blassgelber Feststoff, durch Säulenchromatographie isoliert wurde (10% EtOAc/Hexane).
    1H NMR (CDCl3): δ 8.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 2.8, 8.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.08 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.45 (6H, s).
  • 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-naphthalin-1(2H)-on (Verbindung D9)
  • Eine Lösung aus 230,0 mg (1,05 mmol) 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitro-naphthalin-1(2H)-on (Verbindung D8) in 5,0 ml EtOAc wurde bei Raumtemperatur mit einer katalytischen Menge 10% Pd-C unter einer 1-Atm H2O-Atmosphäre für 24 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein Celite-Kissen entfernt und das Filtrat unter reduziereem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als dunkelgrünes Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3):_δ 7.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.97 (2H, t, J = 6.6 HZ), 1.34 (6H, s).
  • Ethyl4-[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-on-naphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D10)
  • Einer Lösung aus 198,7 mg (1,05 mmol) 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-naphthalin-1(2H)-on (Verbindung D9) in 5,0 ml Eisessig wurden 180,0 mg (1,00 mmol) Ethyl4-nitrosobenzoat zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und darauf unter reduziereem Druck konzentriert. Das Produkt wurde aus dem restlichen Öl als roter Feststoff durch Säulenchromatographie (15% EtOAc-Hexane) isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.07 (2H, t, J = 7.02 Hz), 1.44 (6H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz).
  • Ethyl4-[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-(trifluormethylsulfonyl)oxynaphthalin-2-yl)azo]benzoat (D11)
  • Einer Lösung aus 90,4 mg Natriumbis-(trimethylsilyl)amid (0,48 mmol, 0,48 ml, 1,0 M THF-Lösung) in 2,0 ml THF bei –78°C wurden 153,0 mg (0,437 mmol) Ethyl4-[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8(7H)-on-naphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D 10) in 2,0 ml THF zugesetzt. Die dunkelrote Lösung wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt und darauf wurden 204,0 mg (0,520 mmol) 2-[N,N-bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin als Lösung in 2,0 ml THF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur aufwärmen und nach 3 Stunden wurde es durch Zusatz von H2O abgeschreckt. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck zu einem roten Öl konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (25% EtOAc/Hexane) als rotes Öl isoliert.
    1H NMR (CDCl3): d 8.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.08 (1H, t, J = 2.5 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.49 (2H, d, J = 4.8 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (6H, s).
  • Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(2-thienyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D12)
  • Einer kalten Lösung (–78°C) Thiophen (0,07 ml, 0,75 mmol) in 1,5 ml THF wurden t-BuLi (0,457 ml, 0,75 mmol, 1,7 M in Pentan) zugesetzt und für 2 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden ZnCl2 (168 mg, 1,2 mmol) in 1,5 ml THF zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 1 Stunde gerührt und (über eine Kanüle) einer Lösung aus Ethyl4-[(5,6-dihydro-5,5-dimethyl-8-trifluormethylsulfonyloxy-naphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung D11, 150 mg, 0,30 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (10,6 mg) in 2,5 ml THF zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 50°C für 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässriger NH4Cl verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und auf ein Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Silica, Ethylacetat : Hexan 5 : 95) aufgereinigt, um die Titelverbindung als roten Schaum zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 6H), 1.44 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 4.82 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 6.29 (t, J = 4.83 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 1.52, 3.36, 1H), 7.53 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.08, 6.17 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.61 Hz, 2H).
  • 4-[(5,5-Dimethyl-8-(2-thienyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoesäure (Verbindung D13)
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens wie zur Herstellung von 4-[(8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoesäure (Verbindung D4), Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(2-thienyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)azo]benzoat (Verbindung 12, 100 mg, 0,258 mmol) in die Titelverbindung (roter Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR(acetone-d6): δ 1.40 (s, 6H), 2.43 (d, J = 4.83 Hz, 2H), 2.82 (b, 1H), 6.32 (t, J = 4.88 Hz. 1H), 7.19 (m. 2H), 7.50 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.21 (d, J = 8.55 Hz, 2H).
  • 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-acetyl-naphthalin-1(2H)-on (Verbindung D14a); und 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-acetylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung 14b)
  • Einem kalten (0°C) Gemisch aus Aluminiumchlorid (26,3 g, 199,0 mmol) in Dichlormethan (55 ml) wurden Acetylchlorid (15 g, 192 mmol) und 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1-dimethylnaphthalin (24,4 g, 152 mmol) in Dichlormethan (20 ml) über 20 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur aufgewärmt und für 4 Stunden gerührt. Eis (200 g) wurde dem Reaktionskolben zugesetzt und das Gemisch mit Ether (400 ml) verdünnt. Die Schichten wurden aufgetrennt und die organische Phase mit 10% HCl (50 ml), Wasser (50 ml), 10% wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter wässriger NaCl (50 ml) gewaschen und danach über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das in Benzol (50 ml) gelöst wurde.
  • Einer kalten (0°C) Lösung aus Essigsäure (240 ml) und Acetanhydrid (120 ml) wurde Chromtrioxid (50 g, 503 mmol) in kleinen Portionen unter 20 Minuten unter Argon zugesetzt. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt und mit Benzol (120 ml) verdünnt. Die Benzol-Lösung, oben hergestellt, wurde unter Rühren über einen Zusatztrichter über 20 Minuten zugesetzt. Nach 8 Stunden wurde die Reaktion durch sorgfältigen bzw. vorsichtigen Zusatz von Isopropanol (50 ml) bei 0°C, gefolgt von Wasser (100 ml) abgeschreckt. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (1100 ml) und Wasser (200 ml) verdünnt und darauf mit festem Natriumhydrogencarbonat (200 g) neutralisiert. Die Ether-Schicht wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigter wässriger NaCl (2 × 100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eine Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte ein Gemisch der isomeren Diketone, die durch Chromatographie (5% EtOAc/Hexane) aufgetrennt wurden.
    (Verbindung D14 a): 1H NMR (CDCl3): d 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.62 (3H, s), 2.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.41 (6H, s) (Verbindung D14b): 1H NMR (CDCl3): d 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1.6, 8.1 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (3H, s), 2.05 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (6H, s).
  • 6-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung D15)
  • Eine Lösung aus 1,80 g (8,34 mmol) eines 1 : 5-Gemisches aus 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-acetyl-naphthalin-1(2H)-on (Verbindung D14a); und 3,4-Dihydro,4,4-dimethyl-6-acetyl-naphthalin-1(2H)-on (Verbindung D14b) in 50 ml Benzol wurde mit 517,7 mg (8,34 mmol) Ethylenglycol und 20,0 mg (0,11 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat kombiniert. Die sich ergebende Lösung wurde unter Rückflusskühlung für 18 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie (10% EtOAc-Hexane) als farbloses Öl isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 1.7, 6.4 Hz), 4.07 (2H, m), 3.79 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.04 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.67 (3H, s), 1.46 (6H, s).
  • (+/–)6-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)1-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-hydroxy-1-(carboethoxymethyl)-naphthalin (Verbindung D16)
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens wie zur Herstellung von Ethyl4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5-dimethyl-8-hydroxy-8-(carboethoxymethyl)naphthalin-2-yl)azo]benzoat, 6-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)]-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung D1), wurde 6-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)]-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung D15, 300 mg, 1,15 mmol) in das Titelprodukt (321 mg, hellgelbes Öl) unter Verwendung von Zinkstaub (0,5 g, vorbehandelt) und Bromethylacetat (0,256 ml, 0,30 mmol) in 10 ml Benzol umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.80 (q, J = 1.45 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 1.71, 6.54 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.18 Hz, 1H).
  • 3,4 Dihydro-4,4-dimethyl-1-(carboethoxymethyl)-6-acetyl-naphthalin (Verbindung D17)
  • Eine Lösung aus (+/–)6-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-1-hydroxy-1-(carboethoxymethyl)-naphthalin (Verbindung D16, 321 mg, 0,90 mmol) und katalytischen Mengen von TsOH in 20 ml Benzol wurden für 12 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt. Während der Reaktion wurde das aus der Reaktion erzeugte Wasser periodisch durch eine Dean-Stark-Falle entfernt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie aufgereinigt (Silica bzw. Siliciumdioxid, Ethylacetat/Hexan (1/3)), um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (215 mg).
    1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.33 (s, 6H), 2.30 (d, J = 3.42 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 6.06 (t, J = 4.64 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 7.76 (, J = 1.34, 6.10 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
  • (E)-4-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1-(carboethoxymethyl)-naphthalin-6-yl)-prop-1-en-3-on]benzoesäure (Verbindung D18)
  • Einer Lösung aus 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1(carboethoxymethyl)-6-acetyl-naphthalin (Verbindung D17, 25 mg, 0,10 mmol) und 4-Carboxybenzaldehyd (17 mg, 0,13 mmol) in 2 ml MeOH wurde wässrige NaOH (0,75 ml, 12%) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und durch Zusatz von 10% HCl auf pH = 4,0 abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und mit Ethylacetat extrahiert, die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und zu einem weißen Feststoff konzentriert. Dieser weiße Feststoff wurde in 1 ml DMF gelöst. Zu dieser Lösung wurden DMAP (15,2 mg, 0,12 mmol), EDC (22 mg, 0,11 mmol) und 0,5 ml EtOH zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine chromatographische Säule mit Ethylacetat/Hexan (1/9) passiert, um die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.42 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.33 (d, J = 4.46 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 6.09 (t, J = 4.79 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.36 Hz, 2H).
  • 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-acetyl-1-(1,1-dimethylethyl)naphthalin (Verbindung D19)
  • Einer Lösung aus 6-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)]-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)on (Verbindung D15, 353 mg, 1,36 mmol) in 3 ml wasserfreiem Ether bei –78°C wurde tropfenweise t-BuLi (1 ml, 1,7 mmol, 1,7 M Lösung in Pentan) zugesetzt. Diese klare hellgelbe Lösung wurde für 30 Minuten bei –78°C belassen. Darauf wurde frisch destilliertes SOCl2 (0,15 ml, 2,0 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für zusätzliche 30 Minuten gerührt und danach langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von gesättiger NH4Cl gelöscht. Die weißen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und die klare Lösung wurde zu einem Öl konzentriert und durch Säulenchromatographie mit Ethylacetat/Hexan (1/10) gereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 7.92 (d, J = 1.79 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.80, 8.23 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 4.98 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.18 (d, J = 5.00 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.25 (s, 6H).
  • (E)-4-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1-(1,1-dimethyl-ethyl)naphth-6-yl)-prop-1-en-3-on]benzoesäure (Verbindung D20)
  • Zu einer Lösung von 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-acetyl-1-(1,1-dimethylethyl)naphthalin (Verbindung D19, 60 mg, 0,234 mmol) und 4-Carboxybenzaldehyd (35 mg, 0,233 mmol) in 5 ml EtOH und 1 ml THF wurden 3 ml 1 M wässriger NaOH zugesetzt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen, wo es sich rot färbte, und wurde dann mit 6% HCl abgeschreckt, bis es erneut gelb wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Umkristallisieren aus Ethylacetat gereinigt, um 28 mg der Titelverbindung als gelbe Kristalle zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 8.15 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.83. 8.24 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.31 Hz. 2H), 7.65 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (s, 6H).
  • 6-Brom-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung D21)
  • Einem Gemisch aus TiCl3 (5 g, 32 mmol) in 80 ml wasserfreiem DME unter Argon-Atmosphäre wurde in kleinen Portionen Lithium-Draht (0,80 g, 92 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 85°C für 1 Stunde erhitzt und darauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Der obigen Lösung wurde ein Gemisch aus 6-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung H, 1,00 g, 4,0 mmol) in 10 ml wasserfreiem DME und 10 ml wasserfreies Aceton durch eine Kanüle zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde unter Rückflusskühlung erhitzt und wurde für 12 Stunden stehengelassen und darauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 80 ml Hexan verdünnt und darauf durch Florisil filtriert. Eine Aufreinigung durch Säulenchromatographie mit reinem Hexan als Eluent ergab die Titelverbindung als klares Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (s, 6H), 1.60 t, J = 7.09 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.49 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.95, 6.05 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.08 Hz, 1H).
  • 6-Acetyl-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung D22)
  • Einer Lösung aus 6-Brom-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung D21, 910 mg, 3,3 mmol) und bis(Triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (100 mg, 0,14 mmol) in 50 ml DMF unter Argon wurde (1-Ethoxyvinyl)tributylzinn (1,713 ml, 5,07 mmol) zugesetzt. Das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde für 48 Stunden auf 85°C erhitzt und darauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde mit 15 ml 10% HCl gelöscht und darauf mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eine Aufreinigung durch Säulenchromatographie mit reinem Hexan lieferte die Titelverbindung als gelbes Öl (410 mg).
    1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (s, 6H), 1.64 (t, J = 6.99 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.96, 6.10 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.89 Hz, 1H).
  • (E)-4[3-{1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-6-yl}-pro-1-en-3-on]benzoesäure (Verbindung D23)
  • Die Titelverbindung kann durch folgendes Verfahren gewonnen werden, das zur Herstellung von (E)-4-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1-(carboethoxymethyl)-naphthalin-6-yl)-prop-1-en-3-on]benzoesäure (Verbindung D18) verwendet wurde.
  • (+/–)1-Hydroxy-6-(1,3-dioxolan-2-yl)1-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung D24)
  • sEiner Lösung aus 6-(1,3-Dioxolan-2-yl)]-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung D15, 110 mg, 0,42 mmol) in 6 ml EtOH bei 0°C wurde NaBH4 (16 mg, 0,42 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden gerührt und über Nacht in einem Gefriergerät gehalten. Die Reaktion wurde durch langsamen Zusatz kalten Wassers abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Eine Aufreinigung durch Säulenchromatographie mit Ethylacetat/Hexan (1/3) ergab die Titelverbindung als klares Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.74 (t, J = 5.10 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.65, 6.16, 1H), 7.41 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.83 Hz, 1H).
  • (+/–)1-Hydroxy-6-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-naphthalin (Verbindung D25)
  • Eine Lösung aus 1-Hydroxy-6-(1,3-dioxolan-2-yl)]-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung D24, 54,9 mg, 0,21 mmol) in 3 ml 10% HCl und 3 ml THF wurde bei 100°C für 1,5 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaHCO3 neutralisiert. Die organische Schicht wurde weiter mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Eine Aufreinigung durch Säulenchromatographie (Silica) mit Ethylacetat/Hexan (1/9) ergab die Titelverbindung als klares Öl (24,8 mg).
    1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 4.75 (t, J = 4.90, 1H), 7.54 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.83, 6.29 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.77 Hz, 1H).
  • (+/–)1-(Methoxymethyloxy)-6-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung D26)
  • Eine Lösung von (+/–)1-Hydroxy-6-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-naphthalin (Verbindung D25, 24,8 mg, 0,11 mmol), Chlormethylmethylether (0,12 mmol), Triethylamin (0,02 ml, 0,13 mmol) und eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumbromid in 2 ml CH2Cl2 wurden bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Eine Aufreinigung durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid) mit Ethylacetat/Hexan (1/10) lieferte die Titelverbindung als Öl (17,8 mg).
    1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
  • (E)-4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1-(methoxymethyloxy)-naphthalin-6-yl)-prop-1-en-3-on]benzoesäure (Verbindung D27)
  • Die Titelverbindung kann durch Befolgen des Verfahrens hergestellt werden, das zur Herstellung von (E)-4-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1-(carboethoxymethyl)-naphthalin-6-yl)prop-1-en-3-on]benzoesäure (Verbindung D18) verwendet wurde.
  • 6-Acetyl-1(2H)-(O-methyloxim)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung D28)
  • Einer Lösung aus 6-(1,3-dioxolan-2-yl)]-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung D15, 100 mg, 0,38 mmol), NaOAc (78,8 mg, 0,95 mmol) in 5 ml EtOH und 2 ml THF wurde Methoxyaminhydrochlorid (32,1 mg, 0,38 mmol) zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (5 ml) gelöst und mit gesättigter NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie mit Ethylacetat/Hexan (1/3) gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 6H), 2.03 (t, J = 6.07 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.71 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 7.56 (dd, J = 1.52, 6.72 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.24 Hz, 1H).
  • (E)-4-[3-{1(2H)-(O-methyloxim)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-6-yl}-prop-1-en-3-on]benzoesäure (Verbindung D29)
  • Die Titelverbindung kann durch Befolgen des Verfahrens gewonnen werden, das zur Herstellung von (E)-4-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1-(carboethoxymethyl)-naphthalin-6-yl}prop-1-en-3-on]benzoesäure (Verbindung D18) verwendet wurde.
  • 3,4-Dihydro-1-(trifluormethylsulfonyl)oxy-4,4-dimethyl-6-(2-(2-methyl-1,3-dioxolanyl))naphthalin (Verbindung D30)
  • Einer kalten Lösung (–78°C) aus 232,7 mg (1,267 mmol) Natriumbis(trimethylsilyl)amid in 2,0 ml THF wurde eine Lösung von 300,0 mg (1,154 mmol) 6-(1,3-Dioxolan-2-yl)]-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-1(2H)-on (Verbindung D15) in 4,0 ml THF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten bei –78°C gerührt und darauf wurde eine Lösung aus 498,0 mg (1,269 mmol) 5-Chlor(2-bis-trifluormethylsulfonyl)imid in 3,0 ml THF zugesetzt. Nach Rühren bei –78°C für 1 Stunde wurde die Lösung auf 0°C erwärmt und für 12 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von gesättigter wässriger NH4Cl gelöscht. Das Gemisch wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und darauf im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Eine Aufreinigung durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 10% EtOAc-Hexane) ergab die Titelverbindung als klares gelbes Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ_ 7.43 (1H, s), 7.38 (2H, m), 5.95 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.07 (2H, m) 3.77 (2H, m) 2.42 (2H, d, J = 4.9 Hz), 1.66 (3H, s), 1.32 (6H, s).
  • 3,4-Dihydro-1-(2-thienyl)-4,4-dimethyl-6-(2-(2-methyl-1,3-dioxolanyl))naphthalin (Verbindung D32)
  • Eine Lösung aus 2-Thienyllithium wurde durch Zusatz von 106,9 mg (0,67 ml, 1,67 mmol) n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexanen) zu einer kalten Lösung (0°C) von 140,0 mg (1,67 mmol) Thiophen in 1,0 ml THF hergestellt. Nach Rühren für 3 Stunden wurde eine Lösung aus 364,0 mg (2,67 mmol) Zinkchlorid in 2,0 ml THF zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 30 Minuten gerührt und über eine Kanüle einer Lösung von 262,0 mg (0,668 mmol) 3,4-Dihydro-1-(trifluormethylsulfonyl)oxy-4,4-dimethyl-6-(2-(2-methyl-1,3-dioxolanlyl))naphthalin (Verbindung D30) und 30 mg (0,03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2,0 ml THF zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde bei 50°C für 12 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter wässriger NH4Cl verdünnt. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Eine Aufreinigung durch Säulenchromatographie (10% EtOAc-Hexane) lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ_7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, m), 7.08 (2H, m), 6.18 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.06 (2H, m), 3.82 (2H, m), 2.34 (2H, d, J = 4.8 Hz), 1.70 (3H, s), 1.34 (6H, s).
  • 3,4-Dihydro-1-(2-thienyl)-4,4-dimethyl-6-acetylnaphthalin (Verbindung D33)
  • Einer Lösung aus 3,4-Dihydro-1-(2-thienyl)-4,4-dimethyl-6-(2-(2-methyl-1,3-dioxolanyl))naphthalin (Verbindung D32, 103,0 mg, 0,32 mmol) in 4,0 ml THF und 4,0 ml 10%iger wässriger HCl wurde für 1,5 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als farbloses Öl nach Säulenchromatographie (10% EtOAc-Hexane) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 7.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.09 (2H, m), 6.32 (1H, t, J = 4.8 Hz), 2.61 (3H, s), 2.38 (2H, d, J = 4.9 Hz), 1.38 (6H, s).
  • 4-[3-oxo-3-(7,8-dihydro-5-(2-thienyl-8,8-dimethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl]benzoesäure (Verbindung D34)
  • Einer Lösung aus 62,6 mg (0,222 mmol) 3,4-Dihydro-1-(2-thienyl)-4,4-dimethyl-6-acetylnaphthalin (Verbindung D33) in 4,0 ml MeOH wurden 33,4 mg (0,222 mmol), 4-Carboxybenzaldehyd und 240,0 mg (6,00 mmol), 2,0 ml 3 M wässriger NaOH) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, unter reduziertem Druck konzentriert und das restliche Öl in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde mit 10% HCl behandelt und die organische Schicht mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurde. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung als blassgrünen Feststoff nach Umkristallisierung aus EtOH.
    1H NMR (acetone-d6): δ_8.16 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (5H, m), 7.84 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.48 (2H, m), 7.14 (2H, m), 6.36 (1H, t, J = 4.8 Hz), 2.83 (1H, s), 2.43 (2H, d, J = 4.8 Hz), 1.39 (6H, s).
  • Methyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-carboxylat (Verbindung E2)
  • Einer entgasten (mit Kohlenmonoxid) Lösung aus 2-Brom-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8(7H)-on (Verbindung G) wurde Palladium(II)-bis(triphenylphosphin)chlorid (277 mg, 0,4 mmol), 1,3-bis(Diphenylphosphino)-propan (325 mg, 0,8 mmol), DMSO (30 ml), Methanol (15 ml) und Triethylamin (15 ml) in einem Ölbad (70°C unter einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre) für 16 Stunden angeordnet. Nach Verdünnung mit Wasser wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, 10% HCl, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das zurückbleibende Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie aufgereinigt (Silica, 1 : 4 Ethylacetat : Hexan), um die Titelverbindung als weißen Feststoff bereitzustellen.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 6H), 2.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 6.6, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-carbonsäure (Verbindung E3)
  • Einer Lösung aus Methyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydronaphthalin-8(7H)-on-2-carboxylat (Verbindung E2, 1,05 g, 4,5 mmol) in 10 ml Ethanol und THF (10 ml) wurde Natriumhydroxid 9 ml (1 M Lösung) zugesetzt. Die Lösung wurde für 16 Stunden gerührt und danach mit 10% HCl angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (Acetone-D6): δ 1.44 (s, 6H), 2.07 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.70 (d. J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • Methyl5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(trifluormethylsulfonyl)oxynaphthalin-2-carboxylat (Verbindung E4)
  • Einer Lösung aus Natriumbis(trimethylsilyl)amid (550,1 mg, 3,00 mmol, 3,0 ml einer 1,0 M Lösung in THF) in 5,0 ml THF bei –78°C wurde 620,0 mg (2,67 mmol) Methyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-carboxylat (Verbindung E2) in 8,0 ml THF zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung aus 1,15 g (2,94 mmol) 2-N,N-bis(Trifluormethylsulfonyl)amino-5-chlorpyridin in 6,0 ml THF zugesetzt. Dem Rühren für 45 Minuten bei –78°C folgte ein Aufwärmen auf Raumtemperatur und Rühren für 5 Stunden. Die Reaktion wurde durch Zusatz gesättigter wässriger NH4Cl gelöscht und mit EtOAc extrahiert. Die organischen kombinierten Schichten wurden mit 5% wässriger NaOH gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eine Konzentration der trockenen bzw. wasserfreien Lösung unter reduziertem Druck zu einem Öl und eine Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% EtOAc-Hexanen lieferte die Titelverbindung als gelbes Öl.
    1H NMR(CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 2.45 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.03 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H).
  • Methyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-carboxylat (Verbindung E5)
  • Einer Lösung aus 329,0 mg (3,93 mmol) Thiophen in 2,0 ml THF bei 0°C wurden 251,8 mg (3,93 mmol, 1,56 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) von n-Butyllithium zugesetzt. Nach Rühren für 3 Stunden bei 0°C wurde eine Lösung aus 845,0 mg (6,28 mmol) ZnCl2 in 5,0 ml THF zugesetzt und die sich ergebende Lösung für 30 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde einem zweiten Kolben zugesetzt, der 570,0 mg (1,57 mmol) Methyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(trifluormethylsulfonyl)oxy-naphthalin-2-carboxylat (Verbindung E4) und 76,0 mg (0,063 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 4,0 ml THF zugesetzt und die sich ergebende Lösung wurde für 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zusatz gesättigter wässriger NH4Cl gelöscht. Eine Extraktion mit EtOAc wurde vom Waschen der kombinierten organischen Schicht mit H2O und gesättigter wässriger NaCl und Trocknen über MgSO4 gefolgt. Die wasserfreie Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und die Titelverbindung wurde aus dem Rückstand als gelbes Öl durch Säulenchromatographie (5–10% EtOAc/Hexane) isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (s, 6H), 2.35 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.23 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 7.92 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
  • 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E6)
  • Einer Lösung aus Methyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-2-naphthalincarboxylat (Verbindung E5, 430,0 mg, 1,44 mmol) in 3,0 ml EtOH und 3,0 ml THF wurde NaOH (240,0 mg, 6,00 mmol; 3,0 ml einer 2 N wässrigen Lösung) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde auf 35°C für 6 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 M HCl gelöscht. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurden. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H NMR (CDCl3)|1.34 (s, 6H), 2.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.25 t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (m. 3H), 7.45 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-yl)carboxamido]-benzoat (Verbindung E7)
  • Einer Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E6, 180,0 mg, 0,638 mmol), Ethyl4-aminobenzoat (137,0 mg, 0,829 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (160,0 mg, 0,829 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (101,0 mg, 0,829 mmol) in 6,0 ml DMF wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (100 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit H2O, 5% HCl, gesättigter wässriger NaHCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (10–25% EtOAc-Hexane) des restlichen Öls lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.36 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
  • 4-[[(5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E8)
  • Einer Lösung aus Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E7, 110,0 mg, 0,255 mmol) in 2,0 ml EtOH und 1,0 ml THF wurde NaOH (80,0 mg, 2,00 mmol; 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zusatz von 1 M wässriger HCl gelöscht. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurden. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.34 (s, 6H), 2.38 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 3H), 8.02–7.91 (m, 3H), 9.75 (s, 1H).
  • Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]-benzoat (Verbindung E9)
  • Einer Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E6, 50,0 mg, 0,177 mmol), Ethyl4-hydroxybenzoat (38,2 mg, 0,230 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (44,0 mg, 0,230 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (28,0 mg, 0,230 mmol) in 2,0 ml DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. EtOAc (50 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit H2O, 5% HCl, gesättigter wässriger NaCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (10% EtOAc-Hexane) des restlichen Öles lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.36 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (m, 3H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • 2-Trimethylsilylethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]-benzoat (Verbindung E10)
  • Eine Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E6, 79,0 mg, 0,280 mmol), 2-Trimethylsilylethyl-4-hydroxybenzoat (73,3 mg, 0,308 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (70,0 mg, 0,364 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (44,5 mg, 0,364 mmol) in 2,0 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Et2O (100 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit H2O, 5% HCl, gesättigter wässriger NaCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (10% EtOAc-Hexane) des restlichen Öles lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 0.10 (s, 9H), 1.15 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 2.39 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.28 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (m, 3H), 8.22 (s, 1H).
  • 4-[[(5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoesäure (Verbindung E11)
  • Einer Lösung aus 2-Trimethylsilylethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(2-thienyl)-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]-benzoat (Verbindung E10, 100,0 mg, 0,198 mmol) in 2,0 ml THF bei Raumtemperatur wurden 155,4 mg Tetrabutylammoniumfluorid (0,594 mmol, 0,6 ml einer 1 M Lösung in THF) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktion mit EtOAc verdünnt und mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit heißem Acetonitril gewaschen, und ließ das Produkt als farblosen Feststoff zurück.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.37 (s, 6H), 2.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.30 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 1.1, 5.0 Hz. 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (m, 4H).
  • 1(2H)-(Propyliden-2-yl)-3,4-dihydro,4,4-dimethylnaphthalin-7-carbonsäure (Verbindung E12)
  • Einer kalten (–78°C) Lösung aus 7-Brom-1(2H)-(propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung A37, 640,0 mg, 2,30 mmol) in 20 ml THF wurde t-Butyllithium (294,7 mg, 4,60 mmol; 2,7 ml einer 1,7 M Lösung in Pentan) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde trockenes CO2 Gas durch die Lösung für 1 Stunden perlen gelassen. Das sich ergebende Gemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde darauf mit 10% wässriger HCl abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor es über Na2SO4 getrocknet wurde. Eine Konzentration der wasserfreien Lösung unter reduziertem Druck und Waschen des Rückstandes mit Hexanen lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.25 (s, 6H), 1.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-4-[{(5,5-dimethyl-8(7H)-(propyliden-2-yl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carbonyl}oxy]benzoat (Verbindung E13)
  • Einer Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-(1-propyliden-2-yl)-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E12, 70,0 mg, 0,287 mmol), 2-Trimethylsilylethyl4-hydroxybenzoat (71,0 mg, 0,298 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (71,0 mg, 0,370 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (45,0 mg, 0,370 mmol) in 2,0 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Et2O (100 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit H2O, 5% HCl, gesättigter wässriger NaHCO3 und gesättiger wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (5% EtOAc-Hexane) des restlichen Öles lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H NMR(CDCl3): δ 0.09 (s, 9H), 1.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.30 {t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz. 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
  • 4-[{(5,5-Dimethyl-8(7H)-(propyliden-2-yl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carbonyl}oxy]benzoesäure (Verbindung E14)
  • Einer Lösung aus 2-Trimethylsilylethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-(propyliden-2-yl)-2-naphthalenyl)carbonyl]oxy]-benzoat (Verbindung E13, 84,0 mg, 0,181 mmol) in 2,0 ml THF wurden bei 0°C 130,7 mg Tetrabutylammoniumfluorid (0,50 mmol; 0,5 ml einer 1 M Lösung in THF) zugesetzt. Nach Rühren bei 0°C für 1,5 Stunden und bei Raumtemperatur für 4,5 Stunden wurde die Reaktion mit EtOAc verdünnt und mit H2O und gesättigter wässriger NaC; gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand aus CH3CN kristallisiert, um das Produkt als farblosen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.29 (s, 6H), 1.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
  • Ethyl4-[{(5,5-dimethyl-8(7H)-(propyliden-2-yl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carbonyl}oxy]benzoat (Verbindung E15)
  • Eine Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-(propyliden-2-yl)-2-napthalincarbonsäure (Verbindung E12, 31,0 ml, 0,127 mmol), Ethyl4-hydroxybenzoat (27,4 mg, 0,165 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (31,6 ml, 0,165 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (20,2 mg, 0,165 mmol) in 2,0 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (50 ml) wurden zugesetzt und die Lösung mit H2O, 5% HCl, gesättigte wässrige NaCO3, gesättigte wässrige NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurden. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (5% EtOAc-Hexane) des restlichen Öls lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H NMR(CDCl3): δ 1.28 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.66 (t, t J = 6.9 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.40 (g, J = 7.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
  • Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8(7H)-(propyliden-2-yl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E16)
  • Eine Lösung aus 1(2H)-(Propyliden-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin-7-carbonsäure (Verbindung E12, 100,0 mg, 0,410 mmol), Ethyl4-aminobenzoat 81,0 mg, 0,490 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (117,0 mg, 0,615 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (61,0 mg, 0,500 mmol) in 3,0 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, EtOAc (100 ml) wurden zugesetzt und die Lösung mit H2O, 10% HCl, gesättigter wässriger NaCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (10–15% EtOAc-Hexane) des restlichen Öles lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
  • 4-[(5,5-Dimethyl-8(7H)-(propyliden-2-yl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoesäure (Verbindung E17)
  • Einer Lösung aus Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8(7H)-(propyliden-2-yl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E16, 25,0 mg, 0,064 mmol) in 3,0 ml EtOH und 3,0 ml THF wurde NaOH (80,0 mg, 2,00 mmol; 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zusatz von 10% wässriger HCl abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättiger wässriger NaCl gewaschen und danach über Na2SO4 getrocknet. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter Druck und eine Kristallisation aus CH3CN lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.25 (s, 6H), 1.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95–8.05 (m, 4H), 9.71 (s, 1H).
  • Methyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(phenylthio)-naphthalin-2-carboxylat (Verbindung E18)
  • Einer Lösung aus Methyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-naphthalin-8(7H)-on-2-carboxylat (Verbindung E2, 835,0 mg, 3,60 mmol) in 25,0 ml THF bei Raumtemperatur wurde TiCl4 (670,0 mg, 3,55 mmol) zugesetzt. Danach wurde eine Lösung aus Thiophenol (430,0 mg, 3,90 mmol) und Et3N (730,0 mg, 7,20 mmol) in 10 ml THF zugesetzt. Das sich ergebende braune Gemisch wurde für 6 Stunden gerührt, bevor H2O vorsichtig zugesetzt wurde, um die Reaktion abzuschrecken. Das Produkt wurde in Et2O extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Ein Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck lieferte einen Feststoff, aus dem die Titelverbindung als gelber Feststoff durch Säulenchromatographie isoliert wurde (5% EtOAc-Hexane).
    1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (s, 6H), 2.40 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.51 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.10–7.36 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(phenylthio)-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E19)
  • Einer Lösung aus Methyl-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(phenylthio)-naphthalin-2-carboxylat (Verbindung E18, 300,0 mg, 0,926 mmol) in 4,0 ml EtOH und 2,0 ml THF wurde NaOH (200,0 mg, 5,00 mmol; 5,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zusatz von 10% wässriger HCl gelöscht. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter Druck lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (s, 6H), 2.41 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.10–7.34 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (dd. J = 1.8, 8.1 Hz), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(phenylthio)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E20)
  • Eine Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(phenylthio)-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E19, 183,0 mg, 0,580 mmol), Ethyl4-aminobenzoat (107,0 mg, 0,650 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (144,0 mg, 0,750 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (85,0 mg, 0,700 mmol) in 5,0 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (100 ml) wurden zugesetzt und die Lösung mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (20% EtOAc-Hexane) des restlichen Öles lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR(CDCl3): δ 1.37 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.45 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.17–7.35 (m, 5H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
  • 4-[(5,5-Dimethyl-8-(phenylthio)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E21)
  • Einer Lösung aus Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(phenylthio)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E20, 90,0 mg, 0,196 mmol) in 3,0 ml EtOH und 3,0 ml THF wurde NaOH (120,0 mg, 3,00 mmol; 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zusatz von 10% wässriger HCl gelöscht. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurden. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H NMR(acetone-d6): δ 1.36 (s, 6H), 2.46 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.11 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.13–7.36 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 7.85 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.91–8.03 (m, 4H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H).
  • 4-[(5,5-Dimethyl-8-(phenylsulfonyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E22)
  • Einer Lösung aus 4-[(5,5-Dimethyl-8-(phenylthio)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E21, 60,0 mg, 0,140 mmol) in 6.0 ml Et2O, 3,0 ml CH2Cl2 und 2,0 ml THF wurden bei 0°C m-Chlorperbenzoesäure (57–80%) (74–110 mg, 0,430–0,640 mmol) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurden. Ein Entfernen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Kristallisation des Rückstandes aus CH3CN lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.23 (s, 6H), 2.60 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.51–7.62 (m, 5H), 7.89 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.95–8.06 (m, 6H), 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • Ethyl4-[{(5,5-dimethyl-8-(phenylthio)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl){carbonyl)oxy]benzoat (Verbindung E23)
  • Eine Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(phenylthio)-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E19, 150,0 mg, 0,484 mmol), Ethyl4-hydroxybenzoat (88,5 mg, 0,530 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (120,6 mg, 0,630 mmol), und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (77,0 mg, 0,630 mmol) in 5,0 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (50 ml) wurden zugesetzt und die Lösung mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (10–15% EtOAc-Hexane) des restlichen Öles lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR(CDCl3): δ 1.37(s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15–7.36 (m, 7H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • Ethyl4-[{(5,5-dimethyl-8-(phenylsulfonyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl}carbonyl}oxy]benzoat (Verbindung E24)
  • Eine Lösung aus Ethyl4-[{(5,5-dimethyl-8-(phenylthio)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carbonyl}oxy]benzoat (Verbindung E23, 50,0 mg, 0,109 mmol) in 5,0 ml Et2O wurde bei 0°C m-Chlorbenzoesäure (50%) (25 mg, 0,145 mmol) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Et2O wurde zugesetzt und die organische Schicht mit H2O, gesättigter wässriger NaHCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatogaphie (20% EtOAc-Hexane) lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (s, 6H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (d. J = 4.9 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43–7.57 (m, 5H), 8.02 (m. 3H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl4-[{(5,5-dimethyl-8-(phenylthio)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carbonyl}oxy]benzoat (Verbindung E25)
  • Einer Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(phenylthio)-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E19, 170,0 mg, 0,548 mmol), 2-Trimethylsilylethyl4-hydroxybenzoat (130,0 mg, 0,548 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid (126,0 mg, 0,657 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (74,0 mg, 0,600 mmol) in 4,0 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (100 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit H2O, 10% HCl und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Ein Entfernen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (5% EtOAc-Hexane) des restlichen Öles lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 0.10 (s, 9H), 1.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 2.44 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.16–7.36 (m, 7H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • 4-[{(5,5-Dimethyl-8-(phenylthio)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carbonyl}oxy]benzoesäure (Verbindung E26)
  • Einer Lösung aus 2-(Trimethylsilyl)ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(phenylthio)-naphthalin-2-yl)}carbonyl]oxy]benzoesäure (Verbindung E25, 200,0 mg, 0,377 mmol) in 2,0 ml THF bei 0°C wurde Tetrabutylammoniumfluorid (295,5 mg, 1,13 mmol; 1,13 ml einer 1 M Lösung in THF) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. EtOAc wurde zugesetzt und die organische Schicht mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen. Ein Entfernen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Umkristallisation des Rückstandes aus CH3CN lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.39 (s, 6H), 2.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.19–7.38 (m, 6H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
  • 4-[{(5,5-Dimethyl-8-(phenylsulfonyl)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl}carbonyl}oxy]benzoesäure (Verbindung E27)
  • Einer Lösung aus 4-[[(5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(phenylthio)-naphthalin-2-yl)}carbonyl]oxy]benzoesäure (Verbindung E26, 50,0 mg, 0,116 mmol) in 3,0 ml CH2Cl2 und 1,0 ml THF wurden bei 0°C m-Chlorbenzoesäure (57–80%) (34–52 mg, 0,197–0,299 mmol) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurden. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Kristallisation des Rückstandes aus CH3CN lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.27 (s, 6H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57–7.68 (m, 5H), 8.03 (m, 3H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8(7H)-on-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E28)
  • Einer Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-on-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E3, 400,0 mg, 1,833 mmol), Ethyl4-aminobenzoat (317,8 mg, 1,924 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (386,5 mg, 2,016 mmol) und 4-dimethylaminopyridin (246,3 mg, 2,016 mmol) in 18,0 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. EtOAc (25 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit H2O, 1 M HCl und gesättiger wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (30% EtOAc-Hexane) des Rückstandes lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.14 (bs, 1 H), 8.21 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
  • 4-[(5,5-Dimethyl-8(7H)-on-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoesäure (Verbindung E29)
  • Einer Lösung aus Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8(7H)-on-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E28, 50,0 mg, 0,137 mmol) und NaOH (54,7 mg, 1,37 mmol; 0,68 ml einer 2 N wässrigen Lösung) in 2,0 ml EtOH und 1,0 ml THF wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10% HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und eine Kristallisation des restlichen Feststoffes aus MeOH/H2O lieferte die Titelverbindung als gelbe Kristalle.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1.40 (s, 6H), 2.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (m, 4H), 8.16 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 12.75 (bs, 1H).
  • Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E30)
  • Ein Gemisch aus Ethyl4-[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-on-naphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E28, 100,0 mg, 0,274 mmol), O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (25,1 mg, 0,301 mmol) und NaOAc) 3H2O (81,9 mg, 0,602 mmol) in 3,0 ml EtOH wurde für 3 Stunden auf 65°C erhitzt und darauf bei Raumtemperatur für 68 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurden. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (20–30% EtOAc-Hexane) des Rückstandes lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz. 2H), 4.04 (s, 3H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 2H), 8.12 (bs, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • 4-[(5,5-Dimethyl-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)}carboxamidobenzoesäure (Verbindung E31)
  • Eine Lösung aus Ethyl(E)-4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-anti-(O-methyloxim)naphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E30, 31,4 mg, 0,080 mmol) und NaOH (31,8 mg, 0,796 mmol; 0,40 ml einer 2 N wässrigen Lösung) in 2 ml EtOH wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit 10% HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Eine Kristallisation aus Et2O lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1.27 (s, 6H), 1.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz. 1H), 7.90 (m, 5H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.73 (bs, 1H).
  • (+/–)Ethyl4-1(5,5-dimethyl-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E32)
  • Eine Lösung aus Ethyl4-[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-on-naphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E28, 125,0 mg, 0,342 mmol) in 2,0 ml EtOH und 2,0 ml THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit NaBH4 (11,5 mg, 0,304 mmol) behandelt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion durch sorgfältigen Zusatz von H2O gelöscht, gefolgt von 0,5 ml 1 M HCl. EtOAc (25 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit 1 M HCl, verdünnter wässriger NaHCO3, H2O und gesättiger wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurde. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.28 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.69 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 4H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.81 (bs, 1H).
  • (+/–)4-[(5,5-Dimethyl-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E33)
  • Ein Gemisch aus (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-hydroxy-naphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E32, 50,0 mg, 0,136 mmol) und NaOH (54,4 mg, 1,36 mmol; 0,68 ml einer 2 N wässrigen Lösung) in 3 ml EtOH wurde bei Raumtemperatur für 19 Stunden gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde mit 10% HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen und darauf über Na2SO4 getrocknet. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.30 (bs, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 4H), 8.01 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 12.72 (bs, 1H).
  • (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(O-methoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E34)
  • Eine Lösung aus (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E32, 57,0 mg, 0,155 mmol) in 5,0 ml CH2Cl2 bei 0°C wurde Diisopropylethylamon (276,2 mg, 2,137 mmol), Chlormethylmethylether (37,7 mg, 0,469 mmol) und eine katalytische Menge Tetrabutylamoniumiodid zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde bei 45°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit EtOAc verdünnt und mit 5% HCl, H2O, gesättigter wässriger NaHCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck gefolgt von Säulenchromatographie (15% EtOAc-Hexane) lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.90–2.13 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H).
  • (+/–)4-[(5,5-Dimethyl-8-(O-methoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E35)
  • Ein Gemisch aus (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-8-(O-methoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E34, 30,0 mg, 0,073 mmol) und NaOH (40,0 mg, 1,00 mmol; 1,0 ml einer 1 N wässriger Lösung) in 1,0 ml EtOH und 1,0 ml THF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die sich ergebende Lösung wurde mit 10% HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen und darauf über Na2SO4 getrocknet. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.27 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 4.66 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.9 Hz. 1h), 4.84 (d, J = 6.9 Hz, 1h), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.00 (m, 5H), 9.78 (s, 1H).
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8(7H))-on-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E36)
  • Eine Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-on-naphthalin-2-carbonsäure (Verbindung E3, 154,0 mg, 0,706 mmol), 2-(Trimethylsilyl)ethyl4-hydroxybenzoat (185,0 mg, 0,777 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (176,0 mg, 0,918 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (112,2 mg, 0,918 mmol) in 4,0 ml DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. EtOAc (100 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit H2O, 1 M HCl, gesättigter wässriger NaHCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde, Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (10% EtOAc-Hexane) des Restrückstandes lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 0.09 (s, 9H), 1.15 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.30 (dd, 1H, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • (+/–)2-Trimethylsilylethyl4-[[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E37)
  • Eine Lösung aus 2-(Trimethylsilyl)ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8(7H)-on-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E36, 160,0 mg, 0,365 mmol) in 2,0 ml EtOH und 2,0 ml THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit NaBH4 (13,8 mg, 0,365 mmol) behandelt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion durch vorsichtigen Zusatz von 5% wässriger HCl gelöscht. EtOAc (100 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit H2O, verdünnter wässriger NaHCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck gefolgt von Säulenchromatographie (10–15% EtOAc) lieferte die Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3): δ 0.09 (s, 9H), 1.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 4.45 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.82 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • (+/–)2-(Trimethylsilyl)ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8-(O-methoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E38)
  • Einer Lösung aus (+/–)2-(Trimethylsilylethyl4-[[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E37, 70,0 mg, 0,159 mmol) in 5,0 ml CH2Cl2 bei 0°C wurde Düsopropylethylamin (276,2 mg, 2,137 mmol) und Chlormethylmethylether (37,7 mg, 0,469 mmol) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit 5% HCl, H2O, gesättigter wässriger NaHCO3, gesättiger wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck, gefolgt von Säulenchromatographie (10% EtOAc-Hexane) lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 0.09 (s, 9H), 1.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.43 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • (+/–)4-[[(5,5-Dimethyl-8-(O-methoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoesäure (Verbindung E39)
  • Einer Lösung aus (+/–)2-(Trimethylsilyl)ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-(Omethoxymethyl)naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E38, 72,0 mg, 0,148 mmol) in 2,0 ml THF wurde Tetrabutylammoniumfluorid (130,7 mg, 0,500 mmol; 0,5 ml einer 1 M Lösung in THF) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit EtOAc verdünnt und mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und darauf unter reduziertem Druck konzentriert. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl durch präparative Dünnschichtchromatographie (5% MeOH-CH2Cl2) isoliert.
    1H MNR (acetone-d6): δ 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 4.70 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.19 d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • (+/–)Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoesäure (Verbindung E40)
  • Eine Lösung aus Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-on-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E44, 126,0 mg, 0,344 mmol) in 1,5 ml EtOH und 1,5 ml THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit NaBH4 (13,0 mg, 0,344 mmol) behandelt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion durch sorgfältigen Zusatz von H2O gelöscht. EtOAc (50 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck gefolgt von Säulenchromatographie (15–20% EtOAc) lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.83–1.99 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.82 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • (+/–)Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8-(O-methoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E41)
  • Einer Lösung aus (+/–)Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-hydroxy-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E40, 131,8 mg, 0,358 mmol) in 5,0 ml CH2Cl2 wurden bei 0°C Diisopropylethylamin (277,5 mg, 2,147 mmol) und Chlormethylmethylether (86,9 mg, 1,08 mmol) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit 10% HCl, H2O, gesättigter wässriger NaHCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor es über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck gefolgt von Säulenchromatographie (15% EtOAc-Hexane) lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • 2-(Trimethylsilyl)ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E42)
  • Ein Gemisch aus 2-(Trimethylsilyl)ethyl4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-on-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E36, 80,0 mg, 0,182 mmol), O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (22,8 mg, 0,273 mmol) und NaOAc) X 3H2O (62,0 mg, 0,455 mmol) in 3,0 ml EtOH wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt. Die Reaktion wurde mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurden. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (4–8% EtOAc-Hexane) des Rückstandes, gefolgt von präparativer Dünnschichtchromatographie (20% EtOAc-Hexane) lieferte die Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3): δ 0.09 (s, 9H), 1.14 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.43 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.9. 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • 4-[[(5,5-Dimethyl-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoesäure (Verbindung E43)
  • Einer Lösung aus (Trimethylsilyl)ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E42, 40,0 mg, 0,086 mmol) in 1,5 ml THF wurde Tetrabutylammoniumfluorid (68,0 mg, 0,260 mmol; 0,26 ml einer 1 M Lösung in THF) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit EtOAc verdünnt und mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und darauf unter reduziertem Druck konzentriert. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl durch präparative Dünnschichtchromatographie (5% MeOH-CH2Cl2) isoliert.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.34 (s, 6H), 1.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8(7H)-on-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E44)
  • Eine Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-on-2-naphthalincarbonsäure (Verbindung E3, 270,0 mg, 1,24 mmol), Ethyl4-hydroxybenzoat (226,0 mg, 1,364 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (309,0 mg, 1,61 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (197,0 mg, 1,61 mmol) in 5,0 ml DMF wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. EtOAc (25 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit H2O, 1 M HCl und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (7% EtOAc-Hexane) des Rückstandes lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 2.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8(7H)-anti-(O-methyloxim)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E46)
  • Ein Gemisch aus Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8(7H)-on-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E44, 66,0 mg, 0,180 mmol), O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (23,0 mg, 0,272 mmol) und NaOAc-3H2O (62,0 mg, 0,455 mmol) in 3,0 ml EtOH wurde bei Raumtemperatur für 6 Tage gerührt. Die Reaktion wurde mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurden. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (4–8% EtOAc-Hexane) des Rückstandes, gefolgt von präparativer Dünnschichtchromatographie (5% EtOAc-Hexane), lieferte die Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.03 (s. 3H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • (+/–)Ethyl2-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-7-brom-naphthalin-1-yl)acetat (Verbindung E47)
  • Einer Suspension aus Zn (1,20 g, 18,4 mmol) in 10 ml Benzol wurden bei 100°C langsam eine Lösung aus Ethyl-2-bromacetat (658,0 mg, 3,94 mmol) und 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-brom-naphthalin-1(2H)-on (Verbindung G, 500,0 mg, 1,97 mmol) in 20,0 ml Benzol zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 2 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung von den übrigen Feststoffen dekantiert. Die Feststoffe wurden mit EtOAc gewaschen und die kombinierten organischen Schichten wurden mit kalter 15%iger H2SO4, gesättigter wässriger NaHCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurden. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (10% EtOAc-Hexane) lieferte die Titelverbindung als gelbes Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (s. 3H), 1.29 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62–1.82 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
  • (+/–)Ethyl-2-(1-acetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-7-brom-naphthalin-1-yl)acetat (Verbindung E48)
  • Einer Lösung aus (+/–)Ethyl2-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-7-brom-naphthalin-1-yl)acetat (Verbindung E47, 200,0 mg, 0,586 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (86,0 mg, 0,703 mmol) in 4,0 ml CH2Cl2 wurden bei 0°C Essigsäureanhydrid (239,3 mg, 2,344 mmol) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde für 3 Stunden auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (70 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit H2O, gesättigter wässriger NaHCO3, 10% wässriger HCl und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck gefolgt von Säulenchromatographie lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
  • (+/–)Ethyl4-[(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-acetoxy-8-carbethoxymethyl-naphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E49)
  • Eine Lösung aus (+/–)Ethyl2-(1-acetoxy-1,2,3,4-tetrahdro-4,4-dimethyl-7-brom-naphthalin-1-1)acetat (Verbindung E48, 450,0 mg, 1,23 mmol), Ethyl4-aminobenzoat (810,0 mg, 4,90 mmol), 1,3-bis(Diphenylphosphino)propan (100,0 mg, 0,245 mmol) in 5,0 ml Et3N und 10,0 ml DMSO wurden mit CO (g) für 10 Minuten gespült. Dieser Lösung wurden bis(Triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (105,0 mg, 0,150 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde unter einer atm CO (Ballon) angeordnet und für 4 Tage auf 75°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt und die Lösung mit 10% HCl, H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (5–25% EtOAc-Hexane) lieferte die Titelverbindung.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H).
  • Ethyl(E)-4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-(carbethoxymethylidenyl)-naphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E50a (trans)
  • Ethyl(Z)-4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-(carbethoxymethylidenyl)-naphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E50a (cis) und
  • Ethyl(E)-4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-(carbethoxymethyl)-naphthalin-2-yl)}carboxamido]lbenzoat (Verbindung E50b)
  • Einer Lösung aus (+/–)Ethyl(E)-4-[[(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-acetoxy-8-carbethoxymethyl-naphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E49, 210,0 mg, 0,438 mmol) in 6,0 ml CH2Cl2 wurden 1,8 Diazobicyclo[5,4,0]undec-7-en (200,0 mg, 1,314 mmol) zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 21 Stunden gerührt, mit EtOAc verdünnt und die kombinierte Lösung mit 10% wässriger HCl und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Ein Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (15% EtOAc-Hexane) lieferte reines (Verbindung 50b) und ein Gemisch aus Verbindung E50a (trans) und Verbindung E50a (cis). Verbindung E50a (trans) und Verbindung E50a (cis) wurden unter Verwendung einer Umkehrphasen-HPLC (5% H2O-CH3CN), jeweils als farbloser Feststoff, isoliert.
  • Verbindung E50a (trans)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.21 (1. J = 6.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
  • Verbindung E50a (cis)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.92 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H).
  • (Verbindung E50b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.26 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.97 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1h), 7.74 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H).
  • (Z)-4-[[(5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-(carboxymethylidenyl)-naphthalin-2-yl))carboxamidolbenzoesäure (Verbindung E52)
  • Einer Lösung aus Ethyl(Z)-4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-(carbethoxymethylidenyl)-naphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat(Verbindung E50a (cis), 15,0 mg, 0,034 mmol) und NaOH (80,0 mg, 2,00 mmol; 2,0 ml einer 1 M wässrigen Lösung) in 2,0 ml EtOH und 1,0 ml THF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 10% HCl gelöscht und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und eine Kristallisation aus CH3CN lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.35 (s, 6H), 1.87 (t, j = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 5.91 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91–8.04 (m, 5H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H).
  • (E)-4-[[(5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-(carboxymethylidenyl)-naphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoesäure (Verbindung E53)
  • Eine Lösung aus Ethyl(E)-4-[[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8(7H)-(carbethoxymethylidenyl)-naphthalin-2-yl)}carboxamido]benzoat (Verbindung E50a (trans), 20,0 mg, 0,046 mmol) und NaOH (160,0 mg, 4,00 mmol; 4,0 ml einer 1 M wässrigen Lösung) in 3,0 ml EtOH und 1,0 ml THF wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 10% HCl gelöscht und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und eine Kristallisation aus CH3CN lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.34 (s, 6H), 1.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.24 (m, 2H), 6.46 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95–8.05 (m, 5H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H).
  • (+/–)Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-8-(carbethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)}carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E54)
  • Einer Suspension aus Zn (500,0 mg, 7,65 mmol) in 10 ml Benzol bei 100°C wurde langsam eine Lösung aus Ethyl2-Bromacetat (150,3 mg, 0,900 mmol) Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8(7H)-on-5,6-dihydronaphthalin-2-yl)-carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E44, 110,0 mg, 0,300 mmol) in 10,0 ml Benzol zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 2 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung von den restlichen Feststoffen dekantiert. Die Feststoffe wurden mit EtOAc gewaschen und die kombinierten organischen Schichten wurden mit kalter 15%iger H2SO4, gesättigter wässriger NaHCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (15% EtOAC-Hexane) lieferte die Titelverbindung als blassgelbes Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.72–1.90 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8-(carbethoxy)-5,6-dihydronaphthalin-2-yl))carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E55)
  • Einer Lösung aus (+/–)Ethyl4-[[(5,5-dimethyl-8-hydroxy-8-(carbethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)}carbonyl]oxy]benzoat (Verbindung E54, 35,0 mg, 0,077 mmol) in 10 ml Benzol wurde eine katalytische Menge (ungefähr 2 mg) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rückflusskühlung unter einer Dean-Stark-Falle für 3 Stunden erhitzt und darauf auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die Titelverbindung aus dem Rückstand durch Säulenchromatographie (10% EtOAc-Hexane) isoliert.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.31 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.01 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
  • Ethyl4-(5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E56a) und
  • Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E56b)
  • Einer Lösung aus Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-hydroxy-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E40, 243 mg, 0,66 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) wurde 3,4-Dihydro-2H-pyran (184 mg, 2,2 mmol), gefolgt von Pyridinium-p-toluolsulfonat (26 mg, 0,1 mmol), zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt und mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde aufeinanderfolgend mit Wasser (5 ml), gesättigter NaHCO3 (10 ml), Wasser (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, darauf im Vakuum zu einem blassgelben Öl konzentriert. Eine Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 20% EtOAc-Hexan), gefolgt von HPLC-Auftrennung (Partisil 10, 10% EtOAc-Hexan), lieferte die Titelverbindungen als farbloses Öl.
  • Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E56a)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51–2.11 (m, 10H), 3.54–3.61 (m, 1H), 3.96–4.03 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.10–8.13 (m, 3H).
  • Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E56b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58–2.10 (m, 10H), 3.57–3.63 (m, 1H), 4.01–4.08 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.82 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • Ethyl4-(5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E58a) und Ethyl4-(5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E58b)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-2(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat, Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-2(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat wurde Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-hydroxy-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E40, 222 mg, 0,6 mmol) in ein Gemisch von Diastereomeren unter Verwendung von 3,4-Dihydro-2-H-pyran (184 mg, 2,2 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (26 mg, 0,1 mmol) umgewandelt. Eine Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 20% EtOAc-Hexan), gefolgt von HPLC-Auftrennung (Partisil 10, 10% EtOAc-Hexan) lieferte die Titelverbindungen als farblose Öle.
  • Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E58a)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52–2.15 (m, 10H), 3.54–3.61 (m, 1H), 3.96–4.03 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.10–8.13 (m, 3H).
  • Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E58b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57–2.10 (m, 10H), 3.57–3.64 (m, 1H), 4.01–4.08 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.82 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
  • Benzol-4-(5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E60a) und Benzol-4-(5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oderR)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E60b)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat wurde Benzyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-hydroxy-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E82, 142 mg, 0,3 mmol) in ein Diastereomeren-Gemisch unter Verwendung von 3,4-Dihydro-2H-pyran (184 mg, 2,2 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (26 mg, 0,1 mmol) umgewandelt. Eine Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 20% EtOAc-Hexan), gefolgt von HPLC-Auftrennung (Partisil 10 PAC, 10% EtOAc-Hexan), lieferte die Titelverbindungen als farbloses Öl.
  • Benzyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E60a)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.54–2.16 (m, 10H), 3.55–3.63 (m, 1H), 3.98–4.05 (m, 1H), 4.72 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31–7.50 (m, 6H), 8.03 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.12–8.18 (m, 3H).
  • Benzyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E60b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.54–2.08 (m, 10H), 3.57–3.64 (m, 1H), 4.01–4.08 (m, 1H), 4.82 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34–7.47 (m, 6H), 8.00 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • Benzol-4-(5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E62a) und Benzyl4-(5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E62b)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat und Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat, Benzyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-hydroxy-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E82, 142 mg, 0,3 mmol) in ein Diastereomeren-Gemisch unter Verwendung von 3,4-Dihydro-2H-pyran (184 mg, 2,2 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (26 mg, 0,1 mmol) umgewandelt. Eine Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 20% EtOAc-Hexan), gefolgt von HPLC-Auftrennung (Partisil 10 Pac, 10% EtOAc-Hexan) lieferte die Titelverbindungen als farblose Öle. Eine Diastereomeren-Trennung ergab ein 1 : 1-Verhältnis der Titelverbindungen beider als jeweils farblose Öle (Retentionszeit = 32 Minuten und 39 Minuten).
  • Benzyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E62a)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.52–2.15 (m, 10H), 3.54–3.61 (m, 1H), 3.96–4.03 (m, 1H), 4.70 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.29–7.49 (m, 6H), 8.02 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.10–8.17 (m, 3H).
  • Benzyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E62b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.54–2.10 (m, 10H), 3.57–3.64 (m, 1H), 4.01–4.08 (m, 1H), 4.82 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34–7.47 (m, 6H), 8.00 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoesäure (Verbindung E64)
  • Einer Lösung aus Benzyl-4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E60a, 15 mg, 0,03 mmol) in Ethylacetat (5 ml) wurde eine katalytische Menge an 10% Pd1C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter einer H2-Decke durch Verwendung eines H2-Ballons angeordnet und bei Umgebungstemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch einen MgSO4-Stopfen filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Eine Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.51–2.17 (m, 10H), 3.57–3.64 (m, 1H), 3.98–4.06 (m, 1H), 4.72 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 2H), 7.48 (d, j = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, j = 2.4, 9.3 Hz, 2H).
  • 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoesäure (Verbindung E65)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoesäure (Verbindung E64), wurde Benzyl-4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E60b, 15 mg, 0,03 mmol) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.55–2.11 (m, 10H), 3.59–3.64 (m, 1H), 4.02–4.10 (m, 1H), 4.83 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
  • 4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder R-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoesäure (Verbindung E66)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahdropranox)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoesäure (Verbindung E64), wurde Benzyl4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(S oder R-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E62a, 15 mg, 0,03 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt (weißer Feststoff).
    1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.53–2.15 (m, 10H), 3.56–3.63 (m, 1H), 3.97–4.04 (m, 1H), 4.71 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
  • 4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(S oder R)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-naphthoyloxy]benzoesäure (Verbindung E67)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahdropranox)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoesäure (Verbindung E64) wurde Benzyl-4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(S oder R)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-2-naphthoyloxy]benzoat (Verbindung E62b, 15 mg, 0,03 mmol) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.55–2.09 (m, 10H), 3.60–3.65 (m, H), 4.04–4.10 (m, 1H), 4.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
  • Ethyl4-(5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E70a) und Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E70b)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahdropranox)-5,5-dimethyl-7-naphthoyloxy]benzoat und Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-7-naphthoyloxy]benzoat wurde (+/–)Ethyl4-[(5,5- dimethyl-8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E32, 142 mg, 0,30 mmol) in ein Diastereomeren-Gemisch unter Verwendung von 3,4-dihydro-2H-pyran (184 mg, 2,2 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (26, mg, 0,1 mmol) umgewandelt. Eine Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 20% EtOAc-Hexan), gefolgt von HPLC-Auftrennung (Partisil 10 PAC, 20% EtOAc-Hexan) der Diastereomeren ergab ein 1 : 1-Verhältnis der Titelverbindungen, sowohl als farbloses Öl (RT = Retentionszeit = 53 Minuten bzw. 60 Minuten).
  • Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E70a)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48–2.10 (m, 10H), 3.52–3.56 (m, 1H), 3.92–3.98 (m, 1H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68–7.74 (m, 3H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H).
  • Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E70b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58–2.04 (m, 10H), 3.57–3.61 (m, 1H), 4.00–4.05 (m, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73–7.75 (m, 3H), 8.00–8.03 (m, 3H), 8.34 (s, 1H).
  • Ethyl4-(5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E72a) und Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E72b)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-7-naphthoyloxy]benzoat und Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-7-naphthoyloxy]benzoat wurde Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-hydroxy-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl) carboxamido]benzoat (Verbindung E32, 142 mg, 0,3 mmol) in ein Diastereomeren-Gemisch unter Verwendung von 3,4 Dihydro-3H-pyran (184 mg, 2,2 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (26 mg, 0,1 mmol) umgewandelt. Eine Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silica, 20 EtOAc-Hexan), gefolgt von HPLC-Auftrennung (Partisil 10 PAC, 20% EtOAc-Hexan), lieferte die Titelverbindungen als farbloses Öl.
  • Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E72a)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54–2.10 (m, 10H), 3.53–3.60 (m, 1H), 3.94–4.01 (m, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68–7.73 (m, 3H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 8.12 (s, 1H).
  • Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E72b)
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.56–2.10 (m, 10H), 3.58–3.65 (m, 1H), 4.01–4.08 (m, 1H), 4.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72–7.78 (m, 3H), 8.02–8.07 (m, 3H), 8.11 (s, 1H)).
  • 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-8(S oder R-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamidolbenzoesäure (Verbindung E74)
  • Einer Lösung aus Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E80a, 54 mg, 0,12 mmol) in THF (2 ml) und Methanol (1 ml) wurde 0,5 M Lithiumhydroxid (2 ml, 1 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (15 ml) verdünnt und mit 10% HCl auf pH4 angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Eine Umkristallisation aus EtOAc/Hexan lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.27 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.49–2.11 (m, 10H), 2.80 (br, 1H), 3.51–3.58 (m, 1H), 3.89–3.96 (m, 1H), 4.67 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91–8.04 (m, 5H), 9.73 (s, 1H).
  • 4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(S oder R)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-naphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E75)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(S oder R)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-naphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E74) wurde Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(S oder R)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E70b, 36 mg, 0,08 mmol) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (acetone-d6): δ 1.28 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.51–2.02 (m, 10H), 2.80 (br, 1H), 3.55–3.60 (m, 1H), 3.96–4.03 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 3. Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.97–8.02 (m, 4H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H).
  • 4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(R oder S)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-naphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E76)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(S oder R)-(2'R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-naphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E74) wurde Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E72b, 36 mg, 0,08 mmol) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.55–2.08 (m, 10H), 3.59–3.65 (m, 1H), 4.04–4.12 (m, 1H), 4.82 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74–7.81 (m, 3H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H).
  • 4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-naphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E77)
  • Unter Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie zur Herstellung von 4-[5,6,7,8-Tetrahydro-8(S oder R)-(2'(R oder S)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethyl-naphthalin-2-yl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E74) wurde Ethyl4-[5,6,7,8-tetrahydro-8(R oder S)-(2'(S oder R)-tetrahydropyranoxy)-5,5-dimethylnaphthalin-2-yl)carboxamido]benzoat (Verbindung E72a, 36 mg, 0,08 mmol) in die Titelverbindung (weißer Feststoff) umgewandelt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.55–2.13 (m, 10H), 3.57–3.63 (m, 1H), 3.97–4.03 (m, 1H), 4.70 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72–7.77 (m, 3H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06–8.10 M, 3H).
  • 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(1,1-dimethylethyl)-2-naphthalincarbonsäure (Verbindung E78)
  • Eine Lösung aus 7-Brom-1-(1,1-dimethylethyl)-3,4-dihydro-4,4-dimethylnaphthalin (Verbindung C42, 450,0 mg, 1,54 mmol) in 20 ml THF wurde auf –78°C abgekühlt und 197,3 mg (3,08 mmol; 1,8 ml einer 1,7 M Lösung in Pentan) wurden zugesetzt, was eine blassgelbe Lösung ergab. Nach 1 Stunde wurde CO2 (aus dem Abdampfen von Trockeneis, getrocknet mit CaSO4) für 1 Stunde durch die Lösung perlen gelassen. Nach Rühren bei –78°C für eine zusätzliche Stunde wurde die Reaktion mit 10% wässriger HCl gelöscht. Die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und ein Waschen des Rückstandes mit Hexanen lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, s), 1.38 (9H, s), 2.17 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.02 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.6, 8.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.6 Hz).
  • Ethyl4-[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(1,1-dimethylethyl)-2-naphthalenyl)carboxamidolbenzoat (Verbindung E79)
  • Eine Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-8-(1,1-dimethylethyl)-2-naphthalincarbonsäure (Verbindung E78, 150,0 mg, 0,581 mmol), Ethyl4-aminobenzoat (115,2 mg, 0,697 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (145,0 mg, 0,755 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (89,0 mg, 0,697 mmol) in 8,0 ml DMF wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (110 ml) wurden zugesetzt und die Lösung mit H2O, 5% HCl, gesättigter wässriger NaHCO3 und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (10–25% EtOAc-Hexane) des restlichen Öles lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s), 1.39 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.05 (1H), t, J = 4.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.24 (2H. d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, s), 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.8 Hz).
  • 4-[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(1,1-dimethylethyl)-2-naphthalenyl)carboxamido]benzoesäure (Verbindung E80)
  • Einer Lösung aus Ethyl4-[(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-8-(1,1-dimethylethyl)-2-naphthalenyl)carboxamido]-benzoat (Verbindung E79, 50,0 mg, 0,123 mmol) in 2,0 ml EtOH und 3,0 ml THF wurde NaOH (240,0 mg, 6,00 mmol; 3,0 ml einer 2 N wässrigen Lösung) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zusatz von 1 M wässriger HCl gelöscht. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten mit H2O und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurden. Eine Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H NMR (d6-acetone) δ 1.24 (6H, s), 1.38 (9H, s), 2.17 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.08 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.97–8.05 (4H, m), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz).
  • Benzyl-4-[(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]-benzoat (Verbindung E81)
  • Einer Lösung aus 5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-naphthalin-2-carboxylsäure (Verbindung E3, 386 mg, 1,77 mmol) in Dimethylformamid (4 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarboimidhydrochlorid (440 mg, 2,3 mmol), gefolgt von Dimethylaminopyridin (DMAP) (280 mg, 2,3 mmol), zugesetzt. Das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt und Benzyl-4-hydroxybenzoat (426 mg, 1,9 mmol) wurde zugesetzt und bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Titelverbindung wurde als blassgelber Feststoff nach chromatographischer Aufreinigung gewonnen.
    1H NMR (CDC3): δ 1.42 (s, 6H), 2.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.25–7.50 (m, 7H), 7.58 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
  • Benzyl-4-[[(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-hydroxy-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]-benzoat (Verbindung E82)
  • Einer Lösung aus Benzyl-4-[[(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-8-oxo-naphthalin-2-yl)carbonyl]oxy]-benzoat (Verbindung E81, 377 mg, 0,88 mmol) in Dimethoxyethan (20 ml) wurde Natriumborhydrid (33 mg, 0,9 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff nach chromatographischer Aufreinigung gewonnen.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.60–1.75 (m, 1H), 1.85–2.00 (m, 2H, 2.05–2.20 (m, 1H), 2.30 (brs, 1H), 4.81 (t, J = 5.6, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35–7.51 (m, 6H), 8.04 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz).

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01550001
    wobei X1 [C(R1)2]n ist, wobei R1 unabhängig H oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist; Z folgendes ist: -N=N-, -N(O)=N-, -N=N(O)-, -N=CR1-, -CR1=N, -(CR1=CR1)n' wobei n' eine ganze Zahl mit dem Wert 0–5 ist; -CO=NR1-, -CS=NR1-, -NR1=CO, -NR1=CS, -COO-, -OCO-; -CSO-; -OCS-; -CO-CR1=CR1-; wobei R2 Wasserstoff, niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, fluorsubstituiertes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R3 Wasserstoff, niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F ist; m eine ganze Zahl mit dem Wert 0–3 ist; o eine ganze Zahl mit dem Wert 0–3 ist; Y eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe ist oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen wahlweise mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind oder wenn Z (CR1=CR1)n'- ist und n' 3, 4 oder 5 ist, dann Y eine direkte Valenzbindung zwischen der (CR2=CR2)n'-Gruppe und B repräsentiert; A (CH2)q, wobei q 0–5 ist, niedriges verzweigtkettiges Alkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Dreifachbindungen ist; B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, COOR8, CONR9R10, CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O oder Si(C1-6alkyl)3 ist, wobei R7 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, R8 eine Alkyl-Gruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Trimethylsilylalkyl ist, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkyl-Gruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder R8 Phenyl oder ein C1-C6 Alkylphenyl ist, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder Phenyl oder C1-C6 Alkylphenyl ist, R11 C1-C6 Alkyl, Phenyl oder C1-C6 Alkylphenyl ist, R12 C1-C6 Alkyl ist und R13 ein zweiwertiges Alkylradikal von 2–5 Kohlenstoffatomen ist; und R14 (R15)r Heteroaryl ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe 1 bis 3 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N besteht, und R15 unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO2, N(R8)2, N(R8)COR8, N(R8)CON(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN, COOH, COOR8, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine fluorsubstituierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, eine Alkenyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen oder eine Trialkylsilyl- oder Trialkylsilyloxy-Gruppe ist, wobei die Alkyl-Gruppen unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl und Furyl besteht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 1 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -(CR1=CR1)n'- -N=N-, -CO-CR1=CR1-, -COO- und -CONH- besteht, wobei n' 0, 1 oder 3 ist mit dem Vorbehalt, dass wenn n' 3 ist, dann Y eine direkte Valenzbindung zwischen der -(CR1=CR1)n'-Gruppe und der A-B-Gruppe repräsentiert.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A (CH2)q ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, COOR8 oder CONR9R10 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel,
    Figure 01570001
    wobei R1 unabhängig H oder Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Z -N=N-, -(CR1=CR1)n'-, wobei n' eine ganze Zahl mit dem Wert 0–3 ist, -CO-NH-, -COO-, -CO-CR1=CR1- ist; wobei R2 Wasserstoff, niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R3 Wasserstoff, niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F ist, m eine ganze Zahl mit dem Wert 0–3 ist; o eine ganze Zahl mit dem Wert 0–4 ist; Y Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl ist, mit dem Vorbehalt, dass wenn n' 3 ist, dann Y eine direkte Valenzbindung zwischen den Z und A-B-Gruppen repräsentiert; A (CH2)q, wobei q 0–5 ist, niederes verzweigtkettiges Alkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2–6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Dreifachbindungen ist; B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, COOR8, CONR9R10, CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O oder Si(C1-6alkyl)3 ist, wobei R7 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, R8 eine Alkyl-Gruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (Trimethylsilyl)alkyl ist, wobei die Alkyl-Gruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkyl-Gruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder R8 Phenyl oder C1-C6 Alkylphenyl ist, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen sind, oder Phenyl oder C1-C6 Alkylphenyl sind, R11 C1-C6 Alkyl, Phenyl oder C1-C6 Alkylphenyl ist, R12 C1-C6 Alkyl und R13 ein zweiwertiges Alkylradikal von 2–5 Kohlenstoffatomen ist; und R10 Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen, CH2COOH, CH2COOR8 oder (R16)r-Heteroaryl ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe 1 bis 3 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S und N besteht, wobei R eine ganze Zahl mit den Werten 0–5 ist, und R15 unabhängig H, F, Cl, Br, I, NO2, N(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN, COOH, COOR8, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine fluorsubstituierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 und 7, wobei Y Phenyl ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 und 7, wobei Y Naphthyl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 7, wobei A (CH2)q ist, wobei q 0 ist und wobei B COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, COOR8 oder CONR9R10 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 7, wobei die R14-Gruppe 2-Thienyl oder 2-Thiazolyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 7, wobei die R10-Gruppe tertiäres Butyl ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 7, wobei die R14-Gruppe CH2COOH oder CH2COOR8 ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, der folgenden Formel:
    Figure 01590001
    wobei Z -CH=CH, C(CH3)=CH-CH=CH-C(CH3)=CH-, N=N-, CO-CH=CH, CONH, oder COO ist; Y Phenyl ist oder, wenn Z C(CH3)=CH-CH=CH-C(CH3)=CH- ist, dann Y eine direkte Valenzbindung zwischen Z und CO2R8 repräsentiert, R8 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist, und R14 CH2COOR8, t-Butyl, 2-Thiazolyl oder 2-Thienyl ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Z-Gruppe (bei der beispielsweise Z CH=CH, C(CH3)=CH-CH=CH-C(CH3)=CH-, -N=N-, CONH, oder COO ist), an der 2-Position des Dihydronaphthalin-Ringes gebunden ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Z-Gruppe (bei der beispielsweise Z CO-CH=CH ist) an der 3-Position des Dihydronaphthalin-Ringes gebunden ist.
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