DE69727679T2

DE69727679T2 - Auf cinchonan basierte chirale selektoren zur trennung von stereoisomeren

Info

Publication number: DE69727679T2
Application number: DE69727679T
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Lindner; Michael LÄMMERHOFER; Norbert Maier
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-06-05
Filing date: 1997-06-04
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2017-06-05
Also published as: US6313247B1; EP0912563B1; WO1997046557A1; EP0912563A1; DE69727679D1; ATE259807T1

Description

Hintergrund
In der Natur besteht eine große Vielfalt von organischen Komponenten aus chiralen Molekülen mit der Betonung, die inhärent gespeicherte stereochemische Information innerhalb der Moleküle für eine dezidierte und höchst effektive Regelung von chemischen Prozessen zu verwenden. Enantiomere sind chirale Moleküle, die sich wie Spiegelbilder zueinander verhalten, die nicht miteinander zur Deckung zu bringen sind, wobei die Konfiguration an den Chiralitätszentren durch Prioritätsregeln bestimmt wird. In einer nicht-chiralen Umgebung oder ohne irgendwelche chirale Hilfsmittel sind die Enantiomeren vom physiko-chemischen Gesichtspunkt aus identisch. Wenn jedoch Enantiomere in engen Kontakt mit einem chiralen Hilfsmittel kommen und so Molekülassoziate bilden, resultieren Diastereoisomere, deren physikalische Eigenschaften unterschiedlich sind. Dieses allgemeine Konzept kann vorteilhaft verwendet werden, um zwischen Enantiomeren zu unterscheiden und Strategien zu entwickeln, um Enantiomere zu synthetisieren und/ oder zu trennen und die einzelnen Stereoisomere in enantiomer reiner Form zu isolieren.
Eine eins zu eins Mischung der Enantiomeren einer einzelnen Verbindung wird Racemat oder racemische Mischung genannt. Um diese Mischung zu trennen, um zwei einzelne Enantiomere zu erzeugen, kann zwei vielversprechenden Konzepten gefolgt werden. Eine stützt sich auf die bevorzugte chemische Modifikation oder Reaktion eines der Enantiomeren unter Verwendung eines stereoselektiven Reaktionsschemas, wobei (bio)katalytische Syntheserouten beziehungsweise Synthesekonzepte mit chiraler Induktion ausgeführt werden. Diese Strategie betrifft stereoselektive molekulare Erkennungsverfahren, und das chirale Hilfsmittel wird durch chirale Katalysatoren oder chirale Reaktanden repräsentiert. In den letzten Jahren ist ein großer Fortschritt auf diesem Gebiet gemacht worden, um enantiomer reine Verbindungen (EPCs) mit hoher chemischer und stereochemischer Ausbeute zu synthetisieren. Es ist jedoch noch ganz selten, EPCs mit enantiomeren Überschuß (ee)-Werten von 99% oder höher zu erreichen, was zeigt, daß man noch zusätzlich Methoden und Verfahren benötigen kann für die Enantioreinigung auf die gewünschten ee-Werte.
Diese zweite Strategie, um EPCs zu erhalten, stützt sich auf Trennungsprozesse, die chirale Hilfsmittel, Selektoren (SOs) einbeziehen, mit denen die einzelnen Enantiomeren in ihrer Mischung quasi diastereomere transiente Molekülkomplexe oder Molekülassoziate mit unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften bilden einschließlich Assoziations- und/oder Dissoziationskonstanten. Je mehr diese Arten von Diastereomeren sich in ihrem Energiegehalt (ausgedrückt als ΔΔG Werte) unterscheiden, desto effizienter kann ein stereoselektives Trennungsverfahren hergestellt werden. Die intermolekularen Bindungskräfte, die im Lauf der Bildung der diastereomeren Selektor (SO) – Selektand (SA) – Molekülassoziate aktiv sind, erstrecken sich von elektrostatischen Wechselwirkungen, einschließlich Dipol-Dipol Wechselwirkungen zu Wasserstoff-Brükkenbindung, Π-Π Typ Wechselwirkungen zu Wechellwirkungen vom van der Waal Typ in Verbindung mit sterischen Parametern, die als sterische Anziehung (fit) oder Abstoßung (non-fit) beschrieben werden können. Folglich und als Ergebnis dieser großen Variabilität der stereodiskriminierend aktiven SO-SA Wechselwirkungen ist die chemische Konstitution der Selektorverbindungen sehr hoch. Ein erfolgreiches Konzept stützt sich jedoch auf komplementäre Wechselwirkungen zwischen SO und SA, was bedeutet, daß für gegebene Selektanden mit ihrer chemischen Struktur optimale Selektoren existieren können oder umgekehrt, bezüglich der Entwicklung von effizienten Trennungsmethoden, um EPCs zu erzeugen. Unter einem allgemeinen und methodologischen Gesichtspunkt sind fraktionierte Kristallisationsverfahren, Extraktionsverfahren vom Flüssig-flüssig- und Flüssig-fest-Typ am vielversprechendsten, einschließlich chromatographische und Membran-Trennungsverfahren. Neuere Überblicke, die verschiedene Techniken auf dem Gebiet beschreiben, werden von S. Allenmark (Herausg.), Chromatographic Enantioseparation: Methods and Applications, Wiley, New York (1988); G. Subramanian (Herausg.), A Practical Approach to Chiral Separations by Liquid Chromatography, VCH, Weinheim (1994); J. Jacques, A. Collet, S. H. Wilen, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Krieger Publ. Comp. (1994) gegeben.
Um zusammenzufassen, die chemische Struktur eines Selektors, beschrieben durch seine gesamte räumliche Größe und (supra)molekulare Struktur, durch die Zahl der stereogenen Zentren und deren absoluten Konfigurationen, durch die Natur und Größe der verschiedenen Substituenten der stereogenen Zentren und die Konformation der solvatisierten Verbindung und durch die Zahl und Arten der funktionellen Gruppen innerhalb der Verbindung, wird schließlich als ein Summenparameter die Wechselwirkungsbezirke einer Selektorverbindung definieren. Die Selektand-Moleküle, beziehungsweise jedes einzelne Enantiomer eines Enantiomerenpaares, können selektiv angezogen oder sogar abgestoßen werden durch die multivariablen Wechselwirkungsstellen innerhalb des SO- und SA-Teils, wodurch die Größe der Unterschiede von sehr gering bis groß variieren kann.
Innerhalb der Gruppe der wichtigen chiralen Hilfsmittel und Selektoren, die für die Enantiotrennungen zu verwenden sind-, bewiesen Cinchona-Alkaloide ihr Potential, was zurückgeht auf die Anfänge der Stereochemie und der chiralen Trennungen. Seit damals fanden diese Verbindungen eine Reihe von Anwendungen als trennende Mittel für die fraktionierte Kristallisation von chiralen Säuren als diastereomere Salze (P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Volume 2, Part I and II, Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, New York 10471, 1981). Unter den am meisten verwendeten auf Cinchonan basierenden Trennungsmitteln sind die in der Natur vorkommenden Basen Chinin, Chinidin, Cinchonin und Cinchonidin ebenso wie ihre synthetischen Derivate, die entsprechenden 1-Methyl oder 1-Benzyl quaternisierten Salze zu nennen, die alle die Hydroxylgruppen an dem chiralen C₉ Kohlenstoff unsubstituiert lassen. Zum Beispiel wird das in der Natur vorkommende Cinchona-Alkaloid Cinchonidin in dem Verfahren zu optischen Trennung von Mischungen von (S)- und (R)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren verwendet (EP-A-0 044 984). Es sollte jedoch hier erwähnt werden, daß Chinin und Chinidin ebenso wie ihre Esterderivate dafür bekannt sind, daß sie chemisch relativ labil sind (Y. Yanuka et al., Tetrahedron, 43 (1987) 911), was sie daran hinderte, häufiger als chirale Hilfsmittel in Kristallisationsprotokollen verwendet zu werden.
Cinchona-Alkaloide sind auch erfolgreich für diverse stereodiskriminierende Techniken auf dem Gebiet der Flüssigphasen-Trennungen verwendet worden. In diesem Zusammenhang ist eine der weitverbreitesten Konzepte für die Trennung von Enantiomeren das direkte HPLC Enantiotrennungsverfahren geworden mit einem chiralen Additiv zur mobilen Phase zusammen mit einer achiralen stationären Phase (CMP) oder mit einer achiralen mobilen Phase zusammen mit einer chiralen stationären Phase (CSP).
Cinchona-Alkaloide sind auch gemäß dieser zwei Konzepte: verwendet worden, aber bis jetzt mit geringerem Erfolg. In allen in der Literatur berichteten Fällen war die an das C₉ Kohlenstoff gebundene sekundäre Hydroxylgruppe unsubsiituiert oder verestert (acetyliert, p-chlorbenzoyliert). Solche chiralen Selektoren wurden entweder zu der mobilen Phase gegeben (A. Karlsson et al., Chirality, 4 (1992) 323) oder auf Silica immobilisiert (P. Salvadori et al., Tetrahedron, 43 (1987) 4969; Chirality, 4 (1992) 43; P. N. Nesterenko et al., J. Chromatogr. A, 667 (1994) 19). Wie oben ausgeführt, leiden diese Selektoren auch an chemischer Instabilität, was ihre Anwendbarkeit einschränkt.
Erst kürzlich wurde auch natürlich vorkommendes Chinin als Additiv für fließenden Puffer in nicht-wäßriger Kapillarzonen-Elektrophorese verwendet und als chirales Trennungshilfsmittel oder Selektor für die Trennung von Enantiomeren von 3,5-dinitrobenzoylierten Aminosäuren und anderen chiralen Säuren verwendet (A. M. Stalcup et al., J. Microcolumn Separations, 8(2), (1996) 145).
Außer in stereoselektiven Trennungsverfahren spielen Cinchona-Alkaloide beziehungsweise deren Derivate auch eine wichtige Rolle auf dem Gebiet der stereoselektiven Synthese als homogene und heterogene chirale Hilfsmittel oder Liganden in asymmetrischer Katalyse. Die effektivsten und wichtigsten werden in H. Brunner et al., Handbook of Enantioselective Catalysis, Vol I und II, VCH, Weinheim, New York, 1993; H.-U. Blaser, Chem. Rev., 92 (1992) 935 genannt. Meist blieb die Hydroxylgruppe des chiralen C₉ Kohlenstoffs unsubstituiert, da angenommen wurde, daß die Hydroxylgruppe eine Schlüsselrolle bei der diastereomeren Komplexbildung der Übergangsstadien spielt. Andererseits wissen wir von der Gruppe von Sharpless, daß 0-derivatisierte Cinchona-Alkaloide auch als ausgezeichnete chirale Liganden in asymmetrischen Synthesen wirken, z. B. in osmium-katalysierter asymmetrischer Dihydroxylierung oder Aminohydroxylierung von Olefinen (Sharpless et al., WO 92/20677). Diese Gruppe fand, daß besondere Alkaloidderivate vom Ethertyp, insbesondere Dihydrochinin und Dihydrochinidin, die höchsten optischen Ausbeuten und Reaktionsgeschwindigkeiten im Verlauf von osmium-katalysierten Additionsreaktionen von olefinischen Verbindungen ergaben (H. C. Kolb et al., J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 1278). Andere getestete Derivate betrafen Esteranaloge von Dihydroalkaloiden (z. B. p-Chlorbenzoylester), aber auch einige Carbamatderivate, nämlich N,N-Dimethyl-, N-Methyl-N-phenyl-, N-phenyl- und N,N-Diphenylcarbamate von Cinchona-Alkaloiden wurden beschrieben (Sharpless et al., WO 92/20677). Diese Carbamate von Dihydrochinidin (die 11-Stellung blieb unsubstituiert; die Vinylgruppe des Alkaloids mußte hydriert werden, um ein geeigneter Katalysator für die Dihydroxylierung des Olefins zu sein), die als chirale Hilfsmittel bei den stereoselektiven Katalysereaktionen verwendet wurden, zeigten jedoch eine relativ schlechte chirale Induktion, verglichen mit den Etherderivaten. Die Ester- und Amidgruppe stützt offensichtlich nicht ein deutliches stereogesteuertes Erkennungsverfahren im Verlauf der katalytischen asymmetrischen Dihydroxylierung von Olefinen. Das Verfahren von Sharpless ist auch von anderen Gruppen verwendet worden, z. B. verwendeten Ben Hassine et al., Chem. Abs. 106 (1987), 17586a 10,11-Dihydrochinin als chiralen Katalysator für die Synthese von optisch aktiven Aminoalkoholen. Für Stereotrennungsverfahren, was die Trennungstechnologien betrifft, sind Cinchona-Alkaloid-Carbamate jedoch nicht verwendet und beschrieben worden, aber diese Cinchona-Alkaloid-Derivate können spezielle Eigenschaften liefern durch Handhabung und Optimierung des Substitutionsmusters und auch durch wesentliches Verbessern der chemischen und stereochemischen Stabilität der Cinchona-Alkaloide.
Kurze Beschreibung der vorliegenden Erfindung:
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Vielfalt von neuen 9,11-substituierten-10,11-Dihydrocinchonan-Derivaten, die Wasserstoff-Donor-Akzeptor-Gruppen als Teil eines Amidstrukturelements beziehungsweise Teilstrukturelements besitzen und so gleichzeitig aktive und ambivalente Wasserstoff-Brückenbindungsbereiche über Wasserstoff-Donor-Akzeptor-Gruppen liefern, die für die Verwendung der vorliegenden Erfindung nützlich sind bezüglich der Enantiotrennung durch Flüssig-flüssig-, Flüssig-fest- und Membrantechnologien und fraktionierte Kristallisation. Die Beteiligung der starken Aminogruppe von N₁ in einer kooperativen Weise mit den zusätzlichen funktionellen Gruppen der vorliegenden erfundenen Selektoren ist von wesentlicher Bedeutung und unterscheidet sich stark von bisher beschriebenen Enantiotrennungsmethoden.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der chirale Selektor auf Trägermaterial immobilisiert oder innerhalb eines Polymers eingearbeitet, was zu 9,11-disubstituierten-10,11-Dihydrocinchonan-Derivaten führt. Diese Materialien sind für die stereoselektiven Technologien mit Flüssig-fest-Phasen-Extraktion und Trennung nützlich. Ein besonderer Vorteil der vorliegenden erfundenen Selektoren ist auch ihre ausgezeichnete chemische und stereochemische Stabilität, wodurch sie mehrere Male im Verlauf von Enantiotrennungen durch Flüssig-flüssig-Extraktionsmethoden, durch fraktionierte Kristallisationsmethoden und im Verlauf von Flüssig-fest-Extraktionen recycelt werden können.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen:
1 zeigt die allgemeine Struktur und das Gerüst der vorliegenden gefundenen 9,11-substituierten-10,11-Dihydrocinchonan-Derivate, abgeleitet von 9-substituierten-Cinchonan-Vorläufern.
2 zeigt die Struktur und Stereochemie von natürlich vorkommenden Cinchona-Alkaloiden, die als Ausgangsmaterial für die Synthese von Cinchonan-Derivaten und von den vorliegenden erfundenen Dihydrocinchonan-Derivaten verwendet wurden. Auch die entsprechenden 10-11-Dihydroalkaloide sind bekannt und können in der natürlich vorkommenden Alkaloidmischung gefunden werden, die aus Cinchona Succirubarinde isoliert wird; aus offensichtlichen Gründen können sie nicht als Ausgangsmaterial oder Vorläufer für unser Synthesekonzept verwendet werden infolge ihrer Unfähigkeit, 11-substituierte-Dihydrocinchonan-Derivate zu bilden.
3 zeigt das allgemeine Reaktionsschema für die Herstellung von Selektoren des Cinchonancarbamattyps. Reaktandtyp A stellt das (wahlweise substituierte) C₉-Hydroxy-10,11-dihydrocinchonan- beziehungsweise C₉-Hydroxycinchonan-Gerüst dar.
4 zeigt das Reaktionsschema für die Herstellung der Selektoren vom Cinchonancarbamattyp unter Anwendung eines Aktiven-Esterverfahrens.
5 gibt die chemischen Strukturen von CSP XIa und CSP XIb wieder.
6 zeigt die Abhängigkeit der Retention und Enantioselek tivität von N-3,5-Dinitrobenzoylleucin-Enantiomeren vom pH der mobilen Phase auf einer SAX gegenüber einer WAX Typ CSP basierend auf carbamoylierten Chinidin-Selektoren (Chrom. Beding.: 80% Methanol/20% 0,1 M Ammoniumacetat; T: 25°C, Fließrate: 1 ml/min; Det: UV 254 nm).
7 stellt die Molekulargewichtsverteilung des homopolymeren Poly-{0-[2-(methacryloyloxy)ethylcarbamoyl]-Chinins} dar, bestimmt durch GPC unter Verwendung von Ultra-Styragel als stationärer Phase (Chrom. Beding.: Mob. Phase: THF; Fließrate 1 ml/min; als Kalibrierung für die Molmasse wurden Polystyrol-Standards verwendet).
8 zeigt klar den günstigen Einfluß der Wasserstoff-Brückenbindungsfähigkeit der erfundenen CSPs vom Carbamattyp auf die Enantioselektivität für DNB-Leu (siehe Chromatogramm A). Die Wirkung, die durch die Unterdrückung der steriosteuernden Wasserstoff-Brückenbindungsfähigkeit durch die N-Methylierung des SO-Carbamats verursacht wird, ist in dem Chromatogramm B gezeigt. (Chromatogr. Beding.: siehe Tab. 2).
9 gibt die chemischen Strukturen verschiedener CSPs des Carbamattyps wieder, basierend auf dem 9,11-subst.-10,11-Dihydrocinchonan Gerüst.
Genaue Beschreibung der vorliegenden Erfindung:
Die Trennung von Enantiomeren ist Gegenstand von umfangreicher Forschung während vieler Jahre gewesen, und das Spektrum der untersuchten unterschiedlich substituierten chiralen Selektoren ist recht groß (G. Subramanian (Herausg.), A Practical Approach to Chiral Separations by Liquid Chromatography, VCH, Weinheim, 1994). Wenig Forschung ist jedoch auf die Untersuchung von chiralen Selektoren mit Strukturelementen gerichtet worden, die aus mit Ladungen zu versehenden (ionisierbaren) Gruppen zusammengesetzt sind, da sie starke Basen oder Säuren sind, zusammen mit Wasserstoff-Donor-Akzeptor Funktionalitäten und Π-Π Wechselwirkung-Bindungsgruppen und so ein gut ausgeglichenes Spektrum von multifunktionellen und potentiellen Bindungsbereichen innerhalb eines Selektorteils liefern mit wenigstens in einigen komplementär strukturierten Selektand-Molekülen. Um dieses Konzept erfolgreich arbeitend zu machen, müssen die so modulierten Selektorverbindungen auch beträchtliche Konformationssteifheit haben gepaart mit guter chemischer und stereo chemischer Stabilität.
Basierend auf all diesen Überlegungen fanden wir, daß Cinchona-Alkaloide vorteilhaft als chirale Modelle verwendet werden können, um durch speziell entworfene Synthesestrategien modifiziert zu werden, um die Eigenschaften dieses Typs der Alkaloide bezüglich hochselektiver und nützlicher Anwendungen auf verschiedenen Gebieten der Enantiotrennungen zu verbessern.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die aus (I)-Vorläufern (siehe 1) erhalten werden, mit dem 9,11-substituierten-10,11-Dihydrocinchonan Gerüst (9,11-Subst.-DHC Gerüst) und deren verschiedene Stereoisomere bezüglich der Konfiguration der mit ∗ gekennzeichneten Chiralitätszentren, in der Y eine Thiogruppe (Thioether; S), eine Sulfinylgruppe (Sulfoxid; SO), die so ein neues chirales mit ∗ gekennzeichnetes Zentrum einführt, oder eine Sulfonylgruppe (Sulfon; SO₂) ist und die Gruppen R₁ bis R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Diese neuen Verbindungen sind von Cinchonan-Alkaloiden, wie in 2 wiedergegeben, abgeleitet und werden durch deren anschließende Modifizierung und deren chirale und/oder chemische Umwandlung erhalten. Die üblichsten Verbindungen dieser Alkaloidfamilie sind die natürlich vorkommenden Alkaloide Chinin, Chinidin, Cinchonin und Cinchonidin ebenso wie deren entsprechende epi-Congenere, und bei einigen von ihnen sind auch die 10,11-Dihydroverbindungen bekannt. Die fünf stereogenen Zentren innerhalb des halbstarren Baus des Cinchonan-Gerüstes und die besondere Konformation der sogenannten chiralen Wirts- oder chiralen Selektor (SO)-Verbindungen liefern eine ausgezeichnete Basis für eine wirksame chirale Erkennung der Gastmoleküle (Liganden), die in Stereotrennungsverfahren auch chirale Selektanden (SAs) genannt werden. Die wirksame chirale Information, die in die Selektor-Verbindungen eingebaut ist, wird jedoch insbesondere in Kombination mit geeigneten Funktionalitäten stereorichtend. Daher wird als eine zusätzliche funktionelle Gruppe die Carbamatgruppe in das Cinchonan-Gerüst eingeführt über die sonst nicht-substituierte sekundäre alkoholische Gruppe an dem C₉ Kohlenstoff der auf Cinchonan basierenden Alkaloide (siehe 3 und 4). Die eingeführte Carbamatgruppe hat eine Wasserstoff-Donor-Akzeptor-Funktion, bei der sich herausstellte, daß sie von größerer Relevanz ist insbesondere in Verbindung mit der starken Aminogruppe, die von der Chinuclidingruppe stammt.
Überraschenderweise ist gefunden worden, daß diese funktionelle Gruppe die Stereotrennung begünstigt infolge der zusätzlichen Stellen für spezifische intermolekulare Wechselwirkungen durch die gerichtete Wasserstoff-Brückenbindung und/oder Dipol-Dipol Wechselwirkung mit komplementären funktionellen Gruppen in dem Ligandmolekül (Selektand SA) und daher von wesentlicher Wichtigkeit für die unerwartet hohe Enantioselektivität der vorliegenden untersuchten chiralen Selektoren zu sein scheint. Die Carbonyl(-CO-) Teilstruktur kann als Wasserstoff-Akzeptorgruppe und das Amid (-NH-) Strukturelement (falls unsubstituiert) als Wasserstoff-Donorgruppe dienen neben der Fähigkeit der Amidgruppen auch als ein elektrostatischer Dipol für die Dipol-Dipol Gruppierung (Wechselwirkung) zu dienen; über die Reste R₁ bis R₄ sind zusätzliche sterische und/oder Π-Π-Wechselwirkungsstellen ebenso wie andere Wechselwirkungsstellen eingeführt worden, die weiter die Stereoselektivität der chiralen Selektoren erhöhen können. Die überraschend erhöhte Stereotrennungsfähigkeit der 9,11-Subst.-DHC im Vergleich zu den nicht modifizierten Alkaloiden und den Verbindungen mit einer ester- oder etherderivatisierten C₉-Hydroxygruppe kann auch ihrer eingeschränkteren Konformationsflexibilität zugeschrieben werden verglichen mit ihren unmodifizierten und früher erwähnten Congeneren; die 9,11-Subst.-DHC erlauben und begünstigen jedoch noch ein stereoselektives "induced fit" in das Ligandenbindungs- und SO-SA-Bindungsverfahren.
Diese neuen Strukturelemente und ihre günstige Lage an dem stereogenen Zentrum bei C₉ erzeugen zusammen mit C₈ und N₁ und den funktionellen und sperrigen Substituenten an diesen Stereogenen Zentren und in Kombination mit dem Substituenten R₁ und in gewissem Ausmaß mit dem Substituenten an C₁₁ eine polarisierte "chirale Tasche oder Spalte", die eine dominante "aktive chirale Erkennungsstelle" der diversen chiralen Selektoren darstellt. Diese neue chirale Erkennungsstelle des Carbamats unterscheidet sich sehr von der chiralen Erkennungsstelle der Chinin-(Chinidinu. s. w.)derivate mit der unsubstituierten sekundären Hydroxylgruppe am C₉, so daß sehr unerwartet sogar eine Umkehrung der stereogerichteten Bindungskraft und Elutionsreihenfolge einer gegebenen Gruppe von enantiomeren Selektanden, z. B. von 3,5-Dinitrobenzoylleucin, auftritt, obwohl alle stereogenen Zentren der Selektoren, die üblicherweise die wichtigsten Determinanten für die Bindung beziehungsweise Elutionsreihenfolge sind, dieselben bleiben.
Diese 9,11-Subst.-10,11-DHC sind bequem zugänglich durch übliche chemische Reaktionen. DHC-Carbamate werden entweder durch Umsetzung des betreffenden Isocyanats mit der sekundären alkoholischen Gruppe des chiralen C₉ Kohlenstoffs eines gegebenen Cinchonan-Reaktanden (siehe 3) oder über eine Umsetzung des 4-Nitrophenylcarbonats des betreffenden DHC Gerüsts (aktiviertes Esterderivat; siehe 4A) mit der entsprechenden Aminoverbindung (siehe 4B) erhalten.
Über die verschiedenen Substituenten, die von R₁ bis R₄ reichen, werden zusätzliche stark lenkende und funktionelle Gruppen eingeführt, um die Selektoren in Richtung spezieller Eigenschaften zu modifizieren:

– Eine chirale Sulfoxidfunktion am C₁₁ erhöht überraschenderweise die Stereotrennungsfähigkeit der 9,11-Subst.-DHC Derivate.
– Lipophile Gruppen über R₃ aber auch über andere Substituenten erhöhen die Gesamtlöslichkeit der Derivate in organischen Lösemitteln, die in Flüssig-flüssig-Extraktion und verwandten Techniken einschließlich Techniken mit flüssig-gestützter Membran zu verwenden sind, jedoch ohne die Stereoselektivität zu verringern.
– Die Einführung einer Ankergruppe ermöglicht die Immobilisierung auf Silica (porös oder nicht porös), um chirale stationäre Phasen (CSPs) für Flüssigchromatographie (insbesondere für analytische als auch für präparative LC) und Elektrochromatographie zu ergeben, jedoch ohne die hohe Stereoselektivität signifikant zu beeinträchtigen.
– Die Einführung polymerisierbarer Gruppen ermöglicht die Herstellung von chiralen Polymeren oder eingeprägten chiralen Polymeren einschließlich chiraler Polymerer vom Perltyp, ist jedoch auch für die Herstellung von mit chiralem Polymer beschichtetem Silica geeignet.
– Über R₄ werden Substituenten eingeführt, um quaternierte Salze zu liefern, die als Selektoren mit starker Anionpaarbildung und/ oder starkem Anionenaustausch dienen.
– Die Einführung von sauren und aufladbaren Funktionen über R₁ ergibt amphotere Selektoren für Ionenpaarbildung mit komplementär geladenen chiralen Säuren, chiralen Basen und chiralen amphoteren Verbindungen, was die chiralen Selektoren sogar noch breiter anwendbar macht.
– Über R₂ Substituenten kann die Elektronendichte des Chinolinrings geändert werden und, falls R₂ eine Hydroxylgruppe ist, kann sie verwendet werden, um z. B. chirale Azofarbstoffe herzustellen oder lipophile oder geladene Gruppen einzuführen.

All diese Gruppen werden eingeführt unter Verwendung von üblichen chemischen Reaktionen der organischen Chemie. Diese Modifizierungen können entweder vor oder nach dem wichtigen oder hauptsächlichen Schritt der C₉-Hydroxylmodifizierung (Carbamoylierung) durchgeführt werden. Inhärent verbunden mit der speziellen Modifizierung der auf Cinchona-Alkaloiden basierenden chiralen Selektoren ist die Verwendung und/oder Anwendung dieser Verbindungen als chirale Selektoren in stereoisomerem Erkennungs- und Stereotrennungsverfahren:

– In Flüssigphasen-Trennungssystemen: als chirale stationäre Phasen (CSPs) oder als chirale Additive zur mobilen Phase (CMP) in Flüssigchromatographie, kapillar-elektrophoretischer oder -elektrochromatographischer Enantiomer- und Stereoisomertrennung, als chirale Träger in Flüssig-flüssig-Extraktion, in Technologien mit flüssig-gestützter Membran, gegenstromähnlicher Extraktion und als chirales Polymermaterial, das für Technologie mit Festbettmembran zu verwenden ist, für Flüssig-fest-Extraktionsverfahren und für Trenntechnologien zur Hochreinigung.
– Für fraktionierte Kristallisation: als chirale trennende Mittel (chirale Hilfsmittel mit basischem oder amphoterem Charakter) für die Trennung durch Kristallisation von Stereoisomeren von chiralen Basen, chiralen Säuren und chiralen amphoteren Verbindungen über diastereomere Salzbildungen.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1: Synthese der chiralen stationären Phase CSP I basierend auf 0-(t-Butylcarbamoyl)-chinin als chiralem Selektor:

a.) Allgemeines Protokoll für die Synthese von Vorläufern mit Carbamatstruktur, hergestellt über die Isocyanatumsetzung der C₉ Hydroxylgruppe am Beispiel der Synthese von dem 0-(t-Butylcar bamoyl)-chinin-Selektor erläutert: 3,0 g Chinin (als freie Base) wurden in trockenem Toluol gelöst. 1,2 ml t-Butylisocyanat und 1 Tropfen Dibutylzinndilaurat als Katalysator wurden zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluß gekocht, das Lösemittel verdampft und das zurückgebliebene Rohmaterial mit n-Hexan gewaschen. Der weiße Feststoff wurde mit Cyclohexan kristallisiert unter Bildung von 0-(t-Butylcarbamoyl)-chinin mit 70% Ausbeute. Physikalische Eigenschaften: Schmp.: 122°C; [α]²³ _Na589 = –10,9°, [α]²³ _Hg546= –15,8° (c = 1,01; McOH); IR (KBr): 1718, 1622, 1593, 1532, 1508, 1267, 1035 cm^–1; ¹H-NMR (200 MHz, dMeOD): 8,68 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,9–5,1 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,2–3,4 (m, 3H), 3,0–3,3 (m, 1H); 2,5–2,8 (m, 2H), 2,25–2,45 (m, 1H), 1,7–2,0 (m, 3H), 1,5–1,70 (m, 2H), 1,2–1,4 (s, 9H) ppm.
b.) Pfropfen von 0-(t-Butylcarbamoyl)-chinin auf poröses 3-mercaptopropylsilanisiertes Silica: 3,0 g des porösen 3-mercaptopropylsilanisierten Silica (4,58% C, 1,121 H) wurden in Chloroform suspendiert. Nach Zugabe von 2 g 0-(t-Butylcarbamoyl)-chinin und 200 mg des Radikal-Initiators Azo-α,α'-bis-isobutyronitril (AIBN) wurde die Suspension 15 Stunden am Rückfluß gekocht unter Spülung mit einem leichten Stickstoffstrom. Das modifizierte Silica wurde sedimentiert, das Lösemittel entfernt und das chirale Sorbens mit Chloroform, Methanol und Petrolether gewaschen. Das getrocknete modifizierte Silica wurde einer Elementaranalyse unterzogen. CHN-Analyse: 12,7% C, 1,89% H, 1,25% N. Dies entsprach einer berechneten Selektorbedeckung von etwa 0,27 mmol/g Silica.
c.) Abdecken der Enden des modifizierten chiralen Sorbens: 3,0 g des modifizierten Silica, 2,0 ml 1-Hexen und 200 mg AIBN wurden in Chloroform 15 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Das modifizierte Silica wurde wie oben beschrieben gewaschen, getrocknet und gesiebt. CHN-Analyse: 13,27% C, 1,97% H, 1,25% N. Somit waren etwa 80 μmol Thiolgruppen pro Gramm Silica mit lipophilen Hexylgruppen modifiziert.
d.) Schließlich wurden 3 g des chiralen Sorbens basierend auf 0-(t-Butylcarbamoyl)-chinin als Selektor erhalten und in eine HPLC Säule aus rostfreiem Stahl mit einer Abmessung von 150 × 4,0 mm Innendurchmesser mittels eines herkömmlichen Aufschlämmung-Packungsverfahrens gepackt. (Auch alle anderen porösen CSPs wurden mit diesem Verfahren in Säulen mit denselben Abmessungen gepackt.) Nach einer Vorkonditionierung mit der geeigneten mobilen Phase waren diese HPLC Säulen fertig, um für die direkte Enantiotrennung nach den Flüssig-fest-Trennungstechniken verwendet zu werden.

Beispiel 2: Synthese von dimerer CSP XVI basierend auf 1,3-Phenylen-bis-[0-(carbamoyl)-chinin] als chiralem Selektor:

a.) Synthese von 1,3-Phenylen-bis-[0-(carbamoyl)-chinin]: 3,0 g Chinin (als freie Base) wurden in trockenem Toluol gelöst. Eine 0,45 molare Menge von 1,3-Phenylendiisocyanat und 1 Tropfen Dibutylzinndilaurat als Katalysator wurden zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluß gekocht, das Lösemittel verdampft und das zurückgebliebene Rohmaterial mit trockenem Diethylether gewaschen. Der weiße Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie mit Silicagel gereinigt und 2,4 g reines Produkt erhalten. Physikalische Eigenschaften: Schmp.: 146–152°C; [α]²³ _Na589 = +85°, [α]²³ _Hg546 = +102° (c = 0,99; McOH); IR (KBr): 3431, 2932, 2865, 1729, 1621, 1545, 1511, 1495, 1475, 1456, 1433, 1307, 1230, 1190, 1087, 1045 cm^–1; ¹H-NMR (200 MHz, dMeOD): 8,65 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,4–7,6 (m, 6H), 7,0–7,2 (m, 3H), 6,60 (d, 2H), 5,7–5,9 (m, 2H), 4,9–5,1 (dd, 4H), 4,00 (s, 6H), 3,95 (d, 1H), 3,5–3,7 (m, 2H), 3,0–3,4 (m, 4H), 2,6–2,9 (m, 4H), 2,3–2,5 (m, 2H), 1,5–2,0 (m, 10H) ppm.
b.) Pfropfen von 1,3-Phenylen-bis-[0-(carbamoyl)-chinin] auf 3-mercaptopropylsilanisiertes Silica: 3,0 g 3-mercaptopropylsilanisiertes Silica (4,58 C, 1,121 H) wurden in Chloroform suspendiert. Nach Zugabe von 2 g 1,3-Phenylenbis-[0-(carbamoyl)-chinin] und 200 mg des Radikal-Initiators AIBN wurde die Suspension 15 Stunden am Rückfluß gekocht unter Spülung mit einem leichten Stickstoffstrom. Das modifizierte Silica wurde sedimentiert, das Lösemittel entfernt und das chirale Sorbens mit Chloroform, Methanol und Petrolether gewaschen. Das getrocknete modifizierte Silica wurde einer Elementaranalyse unterzogen. CHN-Analyse: 14,39% C, 1,91% H, 1,57% N. Dies entsprach einer berechneten Selektorbedeckung von etwa 0,17 mmol/g Silica.
c.) Abdecken der Enden des modifizierten chiralen Sorbens: Wie in Beispiel 1 c.) beschrieben.
d.) Schließlich wurden 3 g des chiralen Sorbens basierend auf 1,3-Phenylen-bis-[0-(carbamoyl)-chinin] als chiraler Selektor erhalten und in eine HPLC Säule aus rostfreiem Stahl mit einer Abmessung von 150 × 4,0 mm Innendurchmesser mittels eines herkömmlichen Aufschlämmung-Packungsverfahren gepackt.

Beispiel 3: Synthesen von auf epi-Cinchona-Alkaloiden basierenden Vorläufern:

a.) 0-(t-Butylcarbamoyl)-epichinidin: 3,00 g Epichinidin (hergestellt gemäß: J. Hiratake et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1053 (1987)), 2,00 g t-Butylisocyanat und 1 Tropfen Dibutylzinndilaurat als Katalysator wurden in 5 ml trockenem Dioxan gelöst. Der Kolben wurde abgedichtet und bei 60°C 6 d gehalten. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der ölige Rückstand chromatographisch auf 100 g Silica mit Aceton als mobiler Phase gereinigt unter Bildung von 3,55 g (91%) eines weißen Feststoffs. Eine analytisch reine Probe wurde durch Kristallisation aus Hexan-Ethylacetat (5/1) erhalten. Schmp.: 128°C; [α]_Hg546 = +133,1°; [α]_Hg436 = +250,5° (c = 1,50, McOH); IR (KBr): 1713 cm^–1; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8,76 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,25 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,29 (m, 1H), 1,64 (s, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,28 (m, 10H) und 0,89 (m, 1H) ppm.
b.) 0-(t-Butylcarbamoyl)-epichinin: Hergestellt analog zu dem für 0-(t-Butylcarbamoyl)-epichinidin beschriebenen Verfahren ausgehend von 3,00 g Epichinin. Nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 3,50 g (89%) des entsprechenden Carbamats erhalten. Schmp.: 164°C; [α]_Hg546 = +12,3°; [α]_Hg436 = +17,0°, (c = 0,6, McOH); FR (KBr): 1714 cm^–1; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8,77 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,23 (d, 1H), 5,77 (m, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,35 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,63 (m, 3H), 1,37 (m, 1H), 1,23 (m, 9H), und 0,88 (m, 1H) ppm.

Beispiel 4: Synthese von CSP XIa basierend auf 0-(Decylcarbamoyl)-1-methyl-chinidiniumchlorid als chiralem Selektor (starker Anionenaustauschertyp CSP-SAR Typ CSP): Die chemische Struktur von CSP XIa ist in 5 wiedergegeben.

a.) Standard-Herstellungsprotokoll für die Synthese von quaternisierten Vorläufern am Beispiel der Herstellung von 1-Methyl chinidiniumchlorid erläutert (die Quaternisierung kann auch nach dem Carbamatsyntheseschritt analog durchgeführt werden): 5,0 g Chinidin (als freie Base) wurden in 10 ml Methanol gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine äquimolare Menge (0,99 ml) Methyliodid wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wurde mit einer Mischung von Methanol/Diethylether (1 : 3) gewaschen und das Produkt filtriert und gründlich mit den zuvorgenannten Lösemitteln gewaschen. Das gelbe Material wurde mit Acetonitril kristallisiert. Ausbeute: 3,26 g; Schmp.: 144°C; [α]23_Na589 138,2°; [α]²³ _Hg546 = –171,7° (c = 1,00; DMSO); IR (KBr): 3200, 3078, 2992, 1620, 1588, 1510 cm^–1. Bevor das Produkt an Silica gebunden wurde, wurde das Iodid gegen Chlorid ausgetauscht unter Verwendung eines stark basischen Anionenaustauschers in der Chlorid-Form (DOWEX 1 × 2; Fluka).
b.) Synthese von 0-(Decylcarbamoyl)-1-methyl-chinidinium-chlorid: 3 g 1-Methyl-chinidiniumchlorid wurden in Chloroform gelöst, und die Mischung wurde nach Zugabe von 1 Tropfen Dibutylzinndilaurat 24 h am Rückfluß mit Decylisocyanat (erhalten durch Curtius-Umlagerung aus Undecansäurechlorid beziehungsweise seinem Azid) gekocht. Nach Verdampfung des Chloroforms wurde das Rohprodukt mit Diethylether gewaschen unter Bildung des reinen Produkts mit 95% Ausbeute.
c.) Pfropfen von 0-(Decylcarbamoyl)-1-methyl-chinidinium-chlorid auf poröses 3-mercaptopropylsilanisiertes Silica wie in Beispiel 1 b.) beschrieben: CHN-Analyse: 9,31% C, 1,73% H, 0,50% N. Dies entsprach einer berechneten Selektorbedeckung von etwa 0,123 mmol/g Silica.
d.) Abdecken der Enden des modifizierten chiralen Sorbens wie in Beispiel 1 c.) beschrieben: CHN-Analyse: 10,56% C, 1,96% H, 0,49% N. Somit waren etwa 182 μmol verbliebene Thiolgruppen pro Gramm Silica mit lipophilen Hexylgruppen modifiziert.

Schließlich wurden 3 g des chiralen Sorbens erhalten und in eine HPLC Säule aus rostfreiem Stahl mit einer Abmessung von 125 × 4,0 mm Innendurchmesser mittels eines herkömmlichen Aufschlämmung-Packungsverfahrens gepackt.
(CSP XIb -die chemische Struktur von CSP XIb ist in 5 gezeigt- wurde in analoger Weise zu dem entsprechenden nicht methylierten oder tertiären Congeneren synthetisiert, und die SO-Bedeckung betrug etwa 0,154 mmol/g Silica; schwacher Anionenaustauschertyp CSP-WAX Typ CSP,)

f.) Vergleich von SAX und WAX Typ CSPs: Einfluß des pH der mobilen Phase auf Retention und Enantioselektivität der N-3,5-Dinitrobenzoylleucin-Enantiomeren. Die pH_a-Kurven in 6 zeigen klar die pH-Abhängigkeit der Retention und Enantioselektivität, wie sie für einen Anionenaustauschmechanismus typisch sind. WAX Typ CSPs üben ihre volle Ionenaustauschkapazität in dem schwach sauren Medium (pH_a zwischen 5 und 6) aus, während die SAX Typ CSPs einen breiteren Anwendungsbereich haben bezüglich des pH und auch in dem neutralen pH-Bereich Austauschkapazität besitzen.

Beispiel 5: Standardprotokoll für die Herstellung von 9,11-Subst.-DHC-Derivaten, die als chirale Extraktoren (chirale Träger) in stereoselektiσer Flüssig-flüssig-Extraktion und verwandten Techniken verwendet werden am Beispiel der Synthese von 0-(1-Adamantylcarbamoyl)-11-octadecylsulfinyl-10,11-dihydro-chinidin:

a.) Synthese des Vorläufers 0-(1-Adamantylcarbamoyl)-chinidin: Diese Verbindung wurde hergestellt in Analogie zu dem Synthese-protokoll, wie es für den Vorläufer, das 0-(t-Butylcarbamoyl)-chinin-Derivat, in Beispiel 1 a.) gegeben wurde. So wurden 1-Adamantylisocyanat und Chinidin in Toluol in Anwesenheit katalytischer Mengen von Dibutylzinndilaurat am Rückfluß gekocht. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat kristallisiert. Schmp.: 194–196°C; [α]_Hg546 = –55,6°; (c = 1,2; Dichlormethan); IR (KBr): 2911, 1720, 1624, 1506 cm^–1.
b.) 0-(1-Adamantylcarbamoyl)-11-octadecylthio-10,11-dihydrochinidin: Dieser Syntheseschritt folgte dem allgemeinen Verfahren der radikalischen Addition einer Thiolverbindung an die Vinylgruppe am C₃ Kohlenstoff des Chinuclidins der Cinchona Alkaloide wie von N. Robayashi et al., J. Polym. Sci. Polym. Lett. Ed., 20 (1982) 85 beschrieben. So wurde eine Lösung von 0-(1-Adamantylcarbamoyl)-chinidin (10 mmol), Octadecan-1-thiol (40 mmol) und AIBN (1,0 mmol) in Chloroform (20 ml) bei 70°C unter Stickstoff 24 h gerührt. Der Thiolüberschuß wurde durch Flash-Chromatographie mit Silicagel und Chloroform als Elutionsmittel entfernt. Anschließend wurde das Produkt mit einer Mischung von Chloroform/Methanol (8/2) eluiert. Schließlich wurde das Rohprodukt mit Methanol gewaschen, um einen weißen Feststoff mit 90% Ausbeute zu erhalten. Schmp.: 110–114°C; [α]_Hg546 = +22,7°; (c = 1,1; Dichlormethan); IR (KBr): 2920, 2852, 1718, 1622, 1592, 1506, 1362 cm^–1.
c.) Standardverfahren für die Oxidation der Thioether zu den entsprechenden Sulfoxiden am Beispiel der Herstellung von 0-(1-Adamantylcarbamoyl)-11-octadecylsulfinyl-10,11-dihydro-chinidin erläutert: Wenn 1,4 g 0-(1-Adamantylcarbamoyl)-10,11-dihydro-11-octadecylthio-chinidin mit 1,2 Äquivalenten NaIO₄ in 180 ml Methanol/Wasser (9 : 1) bei Raumtemperatur behandelt wurden, war der Thioether nach 3 h beinahe quantitativ oxidiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und der pH der wäßrigen Lösung mit einer Mishung von NaHCO₃/Na₂CO₃ auf 8,5 eingestellt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und der nach der Verdampfung des Lösemittels erhaltene Rückstand durch Flash-Chromatographie (1. Ethylacetat; 2. Ethylacetat/Methanol) gereinigt. So wurde ein reiner weißer Feststoff mit 80% Ausbeute erhalten. Schmp.: 104–106°C; [α]_Hg546 = +31,4°; (c = 2,0; Dichlormethan); IR (KBr): 3433, 2922, 2854, 1718, 1621, 1594, 1508, 1464, 1434, 1404, 1363, 1340, 1299, 1141, 1087, 1032 cm^–1.

Beispiel 6: Synthese eines chiralen Polymers mit Ankergruppen zur Immobilisierung auf Silica durch radikalisch initiierte Copolymerisation (CSP XVIII):

a.) Synthese von 0-[2-(Methacryloyloxy)ethylcarbamoyl]-11-octadecylsulfinyl-10,11-dihydro-chinidin (Monomer A): 11-Octadecylsulfinyl-10,11-dihydro-chinidin wurde nach den in Beispiel 5 b.) und c.) gegebenen Herstellungsprotokollen synthetisiert, aber indem von unmodifiziertem Chinidin ausgegangen wurde. Das durch radikalische Addition von Thiol an Chinidin und anschließende Oxidation zum entsprechenden Sulfoxid erhaltene Produkt wurde in Chloroform gelöst. 4-Hydroxyanisol als Polymerisationsinhibitor, Dibutylzinndilaurat als Katalysator und 2-Isocyanatoethyl-methacrylat (IEMA) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C 10 h gerührt. Danach wurde das Lösemittel verdampft und der Rückstand gründlich mit Petrolether gewaschen. Das zurückgebliebene gelbe Öl wurde einer IR-Analyse unterzogen, die die vermutete Struktur durch die Anwesenheit der Carbonylban de des Carbamatprodukts und die Abwesenheit der Isocyanatbande bestätigte. IR (KBr): 2923, 2853, 1721, 1623, 1592 cm^–1.
b.) Synthese des Prepolymers durch Copolymerisation von 0-[2-(Methacryloyloxy)-ethylcarbamoyl]-10,11-dihydro-11-octadecylsulfinyl-chinidin mit 3-Trimethoxysilyl-propyl-methacrylat (Monomer B, Comonomer): 2,0 g Monomer A, 50 mg AIBN und 60 μl Monomer B wurden in 40 ml Toluol gelöst. Die Lösung wurde mit einem leichten Stickstoffstrom gespült, um die Anwesenheit von Sauerstoff während der Polymerisation zu vermeiden. Der Reaktionskolben wurde in ein Wasserbad getaucht und die Temperatur 2 h konstant auf 80°C gehalten. Eine 500 μl Probe der Reaktionsmischung wurde entfernt und einer MALDI-TOF-MS Analyse unterzogen, die eine Polymerverteilung bis zu einem Polymerisationsgrad von n = 35 (mit ähnlicher Substruktur innerhalb jedes Polymerisationsgrads) ergab. Exper. Beding.: Konzentration 1,7 mg Polymer in 1 ml THF, Matrix: 1,8,9-THA (Dithranol), Polarität: positiv, Massenbereich: 700 bis 20000 DA, det.: –4,8 kV.
c.) Immobilisierung des Polymers auf Silica: Zu der vorigen Reaktionsmischung wurde eine Suspension von 3 g porösem Silica (Kromasil 200–5 μm) in 60 ml Toluol gegeben und die Mischung 4 h am Rückfluß gekocht. Dann wurde die Suspension auf Raumtemperatur gekühlt und das Silica sedimentiert. Die Toluollösung wurde entfernt und das rohe Silica mehrere Male mit Toluol, THF, Chloroform, Methanol, Petrolether gewaschen. Das getrocknete Silica-Sorbens wurde einer Elementaranalyse unterzogen, die 13,7% C und 0,83 N ergab.
d.) Abdecken der Enden des modifizierten Silica: Eine Suspension von 3 g des modifizierten chiralen Sorbens in Toluol und 1 ml N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (BSA) wurden 12 h am Rückfluß gekocht. Das Waschen wurde wie oben beschrieben durchgeführt.
e.) Ein Spektrum von Anwendungen dieses polymeren, chiralen Anionenaustauschers für die Trennung von Enantiomeren von chiralen Aryloxy-, Arylthio- und Arylaminocarbonsäuren ist in Tab. 1 zusammengefaßt.

Beispiel 7: Synthese eines 9,11-Subst-DHC enthaltenden chiralen CSP vom polymeren Typ durch radikalisch initiierte Copolymerisation von mit Methacrylat modifiziertem SO mit Vinyl-Silica (CSP XIX):

a.) Synthese von 0-(Methacryloylcarbamoyl)-10,11-dihydro-lloctadecylsulfinyl-chinidin (Monomer A): 10,11-Dihydro-11-octadecylsulfinyl-chinidin wurde nach den in Beispiel 5 b.) und c.) angegebenen Protokollen synthetisiert. 4,6 mmol des durch radikalische Addition des Thiols an Chinidin und anschließende Oxidation zu dem entsprechenden Sulfoxid erhaltenen Produkts wurden in Chloroform gelöst. 4-Hydroxyanisol (0,01%) als Polymerisationsinhibitor, 5 Tropfen Dibutylzinndilaurat als Katalysator und 5,1 mmol Methacryloylisocyanat wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei 50°C gerührt. Danach wurde das Lösemittel verdampft und der Rückstand gründlich mit Petrolether gewaschen. Ausbeute: 86%; IR: 2955, 2935, 2872, 1774, 1741, 1708, 1622, 1593, 1510 cm^–1.
b.) Synthese von vinylmodifiziertem Silica (Monomer B, Comonomer): Kromasil 200 – 5 μm wurde in getrocknetem Toluol suspendiert, und eine Lösung von Trichlorvinylsilan wurde zu der Mischung gegeben, die 12 h am Rückfluß gekocht wurde. Das modifizierte Sorbens wurde sedimentiert und das Lösemittel entfernt. Das Silica-Rohmaterial wurde dann mehrere Male mit Toluol, Chloroform, Methanol und Petrolether gewaschen. Das getrocknete modifizierte Silica wurde einer Elementaranalyse unterzogen, die folgende Ergebnisse lieferte: %C = 3,17, %H = 0,67.
c.) Copolymerisation des chiralen 0-(Methacryloyl)carbamoyl-10,11-dihydrochinidin-Selektors mit vinylmodifiziertem Silica: 2,0 g 0-(Methacryloylcarbamoyl)-10,11-dihydro-11-octadecylsulfinyl-chinidin wurden in 5 ml Xylol gelöst. 5,0 g vinylmodifiziertes Silica und 25 ml trockenes und peroxidfreies Dioxan wurden zu dieser Lösung gegeben. Zu dieser homogenen Suspension wurde 2% Radikal-Initiator (AIBN) (gelöst in Dioxan) gegeben und die Mischung 3 Minuten beschallt. Die Suspension wurde dann bei Raumtemperatur eingedampft unter Bildung einer viskosen Paste. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, abgedichtet und die Mischung bei 80°C 48 h copolymerisiert. Das modifizierte chirale Sorbens wurde mehrere Male mit THF, Chloroform, Methanol und Petrolether gewaschen. Das getrocknete Silica-Sorbens wurde einer Elementaranalyse unterzogen.
d.) Charakterisierung des erhaltenen polymeren chiralen Anionenaustauschers durch Elementaranalyse: %C = 7,56, %H = 1,25, %N = 0,35; dies entspricht einer SO-Bedeckung von etwa 85 μmol 9,11-subst.-Dihydrochinidin-Monomereinheiten/g Silica.

Beispiel 8: Synthese von CSP VIII basierend auf dem 9,11-Subst.-10,11-DHC Gerüst unter Verwendung eines carbamoylierten Chinin-Selektors, abgeleitet von (S)-Leucinmethylester als Vorläufer:

a.) Synthese des carbamoylierten Chinin-Selektors, abgeleitet von (S)-Leucinmethylester als Vorläufer unter Verwendung des Weges über einen aktiven Ester (p-Nitrophenylcarbonat): 2,82 g (S)-Leucinmethylester-hydrochlorid wurden in 160 ml Pyridin gelöst. Aus dieser Lösung wurden 100 ml Lösemittel abdestilliert, um Wasserspuren azeotrop zu entfernen. 7,00 g Chinin-0-(4-nitrophenyl)carbonat-hydrochlorid in 50 ml Chloroform und 2 ml Triethylamin wurden zu der obigen Lösung bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde gelb, und Triethylamin-hydrochlorid fiel aus der Lösung aus. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Silica) unter Verwendung von Aceton/Toluol (50/50; +1% Triethylamin) als mobiler Phase überwacht. Nach 2 d Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial (12 g gelbes Öl) wurde chromatographisch auf 160 g Silicagel unter Verwendung von Toluol/Aceton/ Triethylamin (30/20/2) als mobiler Phase gereinigt unter Lieferung der Zielverbindung in den frühen Fraktionen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in n-Hexan 18 h gerührt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C wurden 4,7 g des Produkts erhalten. Ausbeute: 73%; Schmp.: 90–92°C; IR: 1034, 1208, 1230, 1262, 1438, 1471, 1511, 1593, 1624, 1725, 2955 cm^–1, [α]_Na589 –1,1°; [α]_Hg546 = –2,3°; (c = 1,0; CHCl₃).
b.) Pfropfen des 9-subst.-Cinchonan-Selektors auf poröses 3-mercaptopropylsilanisiertes Silica wie in Beispiel 1 b.) beschrieben. (3-mercaptopropylsilanisiertes Silica: 4,32% C, 0,81% H). CHN-Analyse: 13,53% C, 1,93% H, 1,20% N; SO-Bedeckung etwa 0,29 mmol/g Silica.
c.) Abdecken der Enden des modifizierten chiralen Sorbens wie in Beispiel 1 c.) beschrieben. CHN-Analyse: 14,37% C, 2,05% H, 1,16% N. Somit waren etwa 60 μmol verbliebene Thiolgruppen pro Gramm Silica mit lipophilen Hexylgruppen modifiziert.

Synthese von CSP IX% basierend auf einem Selektor vom amphoteren carbamoylierten 10,11-Dihydrochinin-Typ abgeleitet von (S)-Leucin:

d.) Das (S)-Leucinester-Derivat (siehe Beispiel 8 a.)) wurde zum entsprechenden Carbonsäure-Derivat hydrolysiert. So wurden 2,7 g (S)-Leucinmethylester-Derivat in 100 ml Methanol gelöst und mit einer wäßrigen Lösung von NaHCO₃/Na₂CO₃ (5%; pH = 10,4) gemischt. Die Mischung wurde 10 d gerührt. Dann wurde das Methanol verdampft und die wäßrige Lösung neutralisiert (pH = 7). NaCl wurde bis zur Sättigung zugegeben und die wäßrige Phase mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösemittel verdampft und der Rückstand 3 h mit n-Hexan gerührt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Ausbeute: 1,4 g; Schmp.: 136–138°C; IR (KBr): 2954, 1726, 1623, 1595, 1510, 1237 cm^–1, [α]_Na589 = –40°; = [α]_Hg546 = –74°; (c = 0,5; Chloroform).
e.) Pfropfen des amphoteren carbamoylierten Chinin SO auf poröses 3-mercaptopropylsilanisiertes Silica wie in Beispiel 1 b.) beschrieben. 3-mercaptopropylsilanisiertes Silica: 4,32% C, 0,81% H) CHN-Analyse: 12,46% C, 1,78% H, 1,12% N; SO-Bedeckung etwa 0,267 mmol/g Silica.
f.) Abdecken der Enden des modifizierten chiralen Sorbens wie in Beispiel 1 c.) beschrieben. CHN-Analyse: 12,93% C, 1,86% H, 1,11% N. Somit waren etwa 66 μmol verbliebene Thiolgruppen pro Gramm Silica mit lipophilen Hexylgruppen modifiziert.

Beispiel 9. Charakterisierung von CPSs und deren verwandten Vorläufern:
In Tab. 2 und Tab. 3 wird die Information zusammengefaßt, was die chemischen Strukturen und die physiko-chemischen Eigenschaften einer großen Vielzahl von 9- und 9,11-substituierten Cinchona-Allkaloid-Derivaten betrifft, die synthetisiert wurden und Teil der Erfindung sind.
Beispiel 10: Synthese von CSP XX basierend auf nicht substituiertem Chinin und Vergleich der Enantioselektivitäten dieses CSP und eines tert-butylcarbamoyliertem Chinin CSP I als chirale Anionenaustauscher für die Trennung der Enantiomeren einer ausgewählten Gruppe von sauren chiralen Selektanden:

a.) Synthese einer auf Chinin basierenden CSP mit einer unsubstituierten Hydroxylgruppe an C₉: Die Synthese dieses CSP wurde analog, wie für die tert-butylcarbamoylierte CSP in Beispiel 1a.) beschrieben, durchgeführt, indem von der unmodifizierten Chininbase anstelle von derem tert-butylcarbamoylierten Derivat ausgegangen wurde. SO-Bedeckung: 0,32 mmol SO/g Silica.
b.) Vergleich des chromatographischen Verhaltens der 0-unmodifizierten Chinin CSP mit einer Standard-CSP (CSP I) des vorliegenden erfundenen CSP Typs: Die Anwendung einer 0-unmodifizierten CSP für die HPLC Enantiotrennung ist bereits von Salvadori et al., Chromatrographia, 24 (1987) 671 beschrieben worden. Diese Gruppe berücksichtigte und verwendete jedoch diese CSP nicht in dem Umkehrphasenverfahren und als chirale Anionenaustauscher, sondern bewertete das Enantiotrennungspotential nur in dem normalen Phasenverfahren.

Wie aus Tab. 4 zu ersehen ist, ist die Modifizierung an der C₉ Hydroxylgruppe die Richtmodulation in Bezug auf die deutliche Bindeart und Orientierung der Selektand-Enantiomeren zu dem Selektormolekül. Diese starke Wirkung ist in erster Linie der Carbamatfunktion aber auch der sperrigen tert-Butylgruppe zuzuschreiben. Die Kombination dieser zwei antreibenden Gruppen bewirkt eine deutliche Verbesserung bei der Stereotrennung, die sich in einer extremen und daher unerwartet hohen Enantioselektivität zeigte, die bei DNB-Leucin und DNB-Valin beobachtet wurde, bezogen auf die Daten, die auf der unmodifizierten Chinin-CSP unter identischen Versuchsbedingungen erhalten wurden. Insbesondere die umgekehrte Reihenfolge der Elution, die bei diesen Enantiomerenpaaren gefunden wurde, gibt Anlaß zur Diskussion eines anderen Mechanismus, der für die chirale Erkennung für diese Klasse von Selektanden verantwortlich ist. Die Fähigkeit zur Enantiotrennung bei N-DNP-Aminosäuren sind für beide CSP vergleichbar, und es wurde auch ein identisches Verhalten, was die Elutionsreihenfolge betrifft, beobachtet. Die Tendenz, kürzere Elutionszeiten aufzuweisen, macht jedoch die Verwendung der in dieser Erfindung gezeigten CSP attraktiver für eine analytische und präparative Anwendung als die des unmodifizierten Typs. Ferner ist die Tendenz, ein besseres Enantiotrennungspotential aufzuweisen, nicht auf Analyten beschränkt, die ausgesprochen pi-saure Substituenten tragen wie die N-DNB-Aminosäuren, sondern umfaßt auch einen breiten Bereich von moderaten pi-Säuren und anderen chiralen Säuren. Die für die Agrochemikalie Dichlorprop und das nicht steriodale entzündungshemmende Arzneimittel Suprofen erhaltenen Trennfaktoren sind auf der carbamatmodifizierten CSP signifikant verbessert. Die bei Binaphthylhydrogenphospat und wichtigen N-geschützten Aminosäuren erhaltene ausgezeichnete Enantiotrennung zeigt die überlegenen stereotrennenden Eigenschaften der in dieser Erfindung beschriebenen neuen Klasse der chiralen Selektoren.
Beispiel 11: Einfluß der N-Methylierung des Carbamatwasserstoffs auf die Enantioselektivität: Vergleich von auf N-methyl-tert-butyl-carbamoyliertem Chinin basierender CSP (CSP X) mit der entsprechenden nicht-methylierten CSP (CSP I):

a.) Die Synthese von N-methyl-tert-butyl-carbamoyliertem Chinin (Vorläufer von CSP X) wurde über den Weg des aktiven Esters nach dem in Beispiel 8 a.) beschriebenen Standard-Herstellungsprotokoll durchgeführt (physiko-chemische Eigenschaften siehe Tab. 2). Das Pfropfen des Vorläufers auf Silica und das Abdecken der Enden wurde nach den Protokollen des Beispiels 1b.) und c) durchgeführt. Die SO-Bedeckung war vergleichbar mit der der nichtmethylierten congemeren CSP I, nämlich 0,23 mmol/g Silica.
b.) Chromatographiebedingungen: Eine Mischung von 80% Methanol und 20% 0,1 M Ammoniumacetat wurde als Standard-mobile Phase verwendet. Der pH der Mischung (scheinbarer pH, pH_a) wurde auf 6,0 durch Zugabe von Eisessig von p. a. Qualität eingestellt. Die Fließrate betrug 1 ml/min, und die Temperatur wurde konstant bei 25°C mit einem Säulenthermostaten gehalten. UV-Nachweis bei 254 nm beziehungsweise 205 nm war das Standard-Nachweisverfahren.
c.) Ergebnisse: Wenn das in 8 wiedergegebene Chromatogramm interpretiert wird, kann überzeugend gefolgert werden, daß eine ungestörte und ungehinderte intermolekulare Wasserstoff-Brückenbindung über die ideale Donor-Akzeptor-Gruppe eines Amidrestes an dem chiralen Selektor und der Selektand-Verbindung in Zusammenarbeit mit räumlicher Wechselwirkung und Ionenpaarbildung eine extrem hohe Enantioselektivität ergibt (siehe 8A). Bei Verwendung desselben Selektanden aber unter Ausschaltung der Wasserstoff-Brükkenbindung durch Verwendung des N-methylierten Carbamoylselektors (siehe 8B) fällt die Enantioselektivität wesentlich von α = 15,79 auf α = 1,59 ab. Diese Datengruppe zeigt das beeindruckende Potential der Amidtyp CSPs basierend auf dem 9,11-subst.-10,11-Dihydrocinchonan Gerüst und somit der Selektortypen, die Teil der vorliegenden Erfindung sind.

Beispiel 12: Anwendung von CSPs basierend auf 9,11-Subst.-DHC als chirale Anionenaustauscher für die Trennung von Enantiomeren von chiralen Säuren durch HPLC:
In den folgenden Tabellen 5 bis 10 sind eine Anzahl von Anwendungen unter Verwendung von CSPs basierend auf Cinchonan-Derivaten, deren chemische Strukturen in 9 gezeigt sind, zusammengefaßt, die das Potential der CSPs zeigen, die in Ionenaustauschverfahren unter Verwendung wäßriger, gepufferter mobiler Phasen zu verwenden sind.
Beispiel 13: Trennung von Aminosäure-Derivaten durch Flüssigflüssig-Extraktion-Technik und stereoselektive Ionenpaarbildung:
Die enantioselektive Extraktion wurde durch Zugabe eines chiralen Selektors oder Trägers (SO) mit dem 9,11-Subst.-DHC Gerüst, z. B. 0-(1-Adamantylcarbamoyl)-11-octadecylsulfinyl-10,11-dihydrochinidin oder jedem anderen chiralen Extraktor der vorliegenden Erfindung (mehr Details sind in Tab. 12 gezeigt), zu der Extraktphase erreicht, die bevorzugt die Löslichkeit von nur einem SA-Enantiomer in dieser Phase erhöht, während das andere SA-Enantiomer bevorzugt in der Raffinatphase verbleibt. Unterschiedliche Verteilungsraten und Assoziations/Dissoziations-Konstanten der diastereomeren SO-SA Molekülassoziate in der Raffinat- und Extraktphase sind für das stereoselektive Trennverfahren verantwortlich, was zu einer wirksamen optischen Trennung führt.
Die Versuche mit der Zweiphasenverteilung wurden mit der racemischen Mischung von DNB-Leu und einem äquimolaren Verhältnis von 0-(1-Adamantylcarbamoyl)-11-octadecylsulfinyl-10,11-dihydrochinidin ausgeführt. So wurden 0,75 ml einer 1 mM Lösung der racemischen SAs in Ammoniumacetat-Puffer mit 0,15 ml einer 2,5 mM Lösung des chiralen Selektors in Dodecan gemischt. Nach der Extraktion und Phasentrennung wurde die Konzentration der einzelnen Enantiomeren in der wäßrigen Donorphase durch enantioselektive HPLC-Analyse unter Verwendung von CSP I bestimmt. Die enantiomere Reinheit von DNB-D-Leu, das durch herkömmliche Rückextraktion der Raffinatphase erhalten wurde, war > 95% ee, und eine Gesamtausbeute von 70% wurde in einem einzigen Extraktionsschritt erreicht.
Die mit anderen in dieser Erfindung gezeigten 9,11-Subst.-DHC Extraktoren und DNB-Leu erhaltenen Daten der stereoselektiven Flüssig-flüssig-Extraktion sind in Tab. 12 aufgeführt.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
mit dem 9,11-substituierten-10,11-Dihydrocinchonan Gerüst (9,11-Subst.-DHC Gerüst) und deren verschiedene Stereoisomere bezüglich der Konfigurationen der Chiralitätszentren, die mit einem ⁎ gekennzeichnet sind, in der Y die Thiogruppe (Thioether; S), die Sulfinylgruppe (Sulfoxid; SO), die ein neues chirales Zentrum einführt, oder eine Sulfonylgruppe (Sulfon; SO₂) ist; R₁ ein aliphatischer, linearer oder verzweigter, nicht-chiraler oder chiraler C₁-C₁₈ Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe Allyl, n-Propyl, n-Decyl, n-Octadecyl, Isopropyl, tert-Butyl; 3-Trialkoxysilylpropyl, 3-Trichlorsilylpropyl, 10-Trialkoxysilyldecyl, 10-Trichlorsilyldecyl, 3-(3-Trialkoxysilylpropyl)-thiopropyl, 3-(3-Trialkoxysilylpropyl)sulfinylpropyl, 3-(3-Trichlorsilylpropyl)thiopropyl und 3-(3-Trichlorsilylpropyl)sulfinylpropyl, immobilisiert auf Silica ist; ein nicht-chiraler.oder chiraler, alicyclischer oder heteroalicyclischer Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe 1-Adamantyl, Cyclohexyl, cis- und trans-2- und 4-Carboxycyclohexyl und cis- und trans-2- und 4-Carboxycyclo-hexenyl; ein aromatischer oder heteroaromatischer Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe 3,5-Dinitrophenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2,6-Diisopropylphenyl, 1-Naphtyl und 2-, und 3- und 4-Carboxyphenyl; ein nicht-chiraler oder chiraler Arylalkylrest ist, ausgewählt aus der Gruppe (R)- und (S)-α-Methylbenzyl; jede der zuvor genannten Gruppen mit einer geeigneten Funktion, mit der das DHC Derivat auf Silica immobilisiert ist; 2-[(Meth)acryloyloxy]ethyl oder (Meth)acryloyl ist, so daß das 9,11-Subst.-DHC Gerüst der Formel (I) über R₁ polymerisiert oder mit einem Comonomer, ausgewählt aus Vinyl und (Meth)acryl modifiziertem Silica, 3-Trialkoxysilylpropyl(meth)acrylat, Styrol, (Meth)acrylat und einem anderen Olefin, copolymerisiert werden kann; oder ein Spacer ist, ausgewählt aus der Gruppe 1,4-Tetramethylen, 1,6-Hexamethylen, trans- und cis-1,4- und 1,2-Cyclohexylen, 1,2- und 1,3- und 1,4-Phenylen, Toluol-2,6-diyl, 3,3'-Dimethoxy-biphenyl-4,4'-diyl (Dianisidindiyl), Cyclohexan-1,3,5-triyl und Benzol-1,3,5-triyl, die zwei oder drei 9,11-Subst.-DHC Gerüste der Formel (I), jedoch ohne R₁, verbinden; R₂ Wasserstoff, Hydroxy- oder eine C₁-C₁₈ Alkoxygruppe ist; R₃ Wasserstoff ist, ein aliphatischer linearer oder verzweigter, chiraler oder nicht-chiraler C₁-C₁₈ oder alicyclischer Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe 2-Hydroxyethyl, 2-Aminoethyl und dessen Salze, Octyl, Dodecyl und Octadecyl; 2- (Meth)acryloyloxy ethyl ist, so daß das 9,11-Subst.-DHC Gerüst der Formel (I) über R₃ polymerisiert oder mit anderen polymerisierbaren Comonomeren copolymerisiert werden kann; 3-Trialkoxysilylpropyl ist, das auf Silica immobilisiert ist; R₄ fehlt, so daß die freie Base vorliegt, im Fall von Ammoniumsalzen Wasserstoff ist oder im Fall von quaternierten Salzen Methyl, Allyl oder Benzyl ist.
Verbindungen nach Anspruch 1, in denen das 9,11-Subst.-DHC Gerüst der Formel (I) über R₁ oder R₃ polymerisiert oder copolymerisiert ist, wobei R₁ und R₃ 2-[(Methyl)acryloyloxy]ethyl bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R₃ 3-Trialkoxysilylpropyl ist und diese Verbindungen auf Silica immobilisiert sind oder R₁ 3-Trialkoxysilylpropyl, 3-Trichlorsilylpropyl, 10-Trialkoxysilyldecyl, 10-Trichlorsilyldecyl, 3-(3-Trialkoxysilylpropyl)thiopropyl oder -sulfinylpropyl, 3-(3-Trichlorsilyl propyl)thiopropyl oder -sulfinylpropyl ist, immobilisiert auf Silica.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3, in denen Y, R₁, R₂ und R₃ die folgenden Bedeutungen haben:
oder in denen R₁ ein Spacer ist, ausgewählt aus der Gruppe 1,6-Hexamethylen, trans-1,4-Cyclohexylen, 1,3-Phenylen, (R,R)-1,2-Cyclohexylen und (S,S)-1,2-Cyclohexylen; Y die Thio- oder Sulfinylgruppe ist und R₃ -(CH₂)₃-Si-O-Silica, Hydroxyethyl oder Octadecyl ist und deren jeweilige Salze.
Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Bildung von diastereomeren Molekülassoziaten mit anderen chiralen Verbindungen zur Enantiotrennung über a) Flüssigphasen-Trennungstechniken, einschließlich Flüssigchromatographie (LC), Kapillarelektrophorese (CE) oder Kapillar-Elektrochromatographie (CEC), b)Extraktionsmethoden, einschließlich Flüssig-flüssig-Extraktion, auf Gegenstrom basierende Extraktion, Flüssig-fest-Extraktionstechnologie, Technologien mit gestützter Flüssig-Membran und Membran mit fixierten Stellen, c) Kristallisationstechnologie.
Verwendung nach Anspruch 5 für die Enantiotrennung von chiralen neutralen Verbindungen mit polaren Gruppen, chiralen sauren Verbindungen, chiralen basischen und amphoteren Verbindungen, wobei die Verbindungen vom chiralen sauren Ligandtyp aus der Gruppe der Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Phosphonsäuren, Phosphorsäuren, CH, OH, NH sauren Verbindungen, einschließlich N-geschützten α-, β-, γ-Aminosäuren, (Hetero)arylalkylcarbonsäuren, (Hetero)aryloxycarbonsäuren, alicyclischen Carbonsäuren, freien α-, β-, γ-Aminosäuren, freien Peptiden, N-derivatisierten Peptiden, NH-sauren Benzimidazolylsulfoxiden, OH sauren Cumarinen, sauren Verbindungen mit Imidstrukturen und sauren atropisomeren Biphenylen ausgewählt sind.
Verfahren zur Enantiotrennung von chiralen Verbindungen oder Liganden aus deren Mischungen nach Anspruch 6 mit wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 über a) Flüssigphasen-Trennungstechniken, einschließlich Flüssigchromatographie (LC), Kapillarelektrophorese (CE) oder Kapillar-Elektrochromatographie (CEC), b) Extraktionsmethoden, einschließlich Flüssig-flüssig-Extraktion, auf Gegenstrom basierende Extraktion, Flüssig-fest-Extraktionstechnologie, Technologien mit gestützter Flüssig-Membran und Membran mit fixierten Stellen, c) Kristallisationstechnologie.