CZ309739B6 - Sloučeniny pro modifikaci povrchu záporně nabitého nosiče, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents
Sloučeniny pro modifikaci povrchu záporně nabitého nosiče, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ309739B6 CZ309739B6 CZ2019-731A CZ2019731A CZ309739B6 CZ 309739 B6 CZ309739 B6 CZ 309739B6 CZ 2019731 A CZ2019731 A CZ 2019731A CZ 309739 B6 CZ309739 B6 CZ 309739B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- general formula
- compound
- prop
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 76
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 71
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- -1 1-(2,2-Dimethyl-3-(prop-2-yn-1-yloxy)propyl)pyridin-1-ium Chemical compound 0.000 claims description 39
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical group C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 12
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 11
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 11
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 10
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 9
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 9
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 7
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 7
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims description 7
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 7
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims description 6
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- AUUAIQGEFIEHRO-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoro-2-[1,1,1,2,3,3-hexafluoro-3-(1,2,2-trifluoroethenoxy)propan-2-yl]oxyethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)OC(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)OC(F)=C(F)F AUUAIQGEFIEHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZWJWYFPLXRYIL-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoroethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)F KZWJWYFPLXRYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000007210 heterogeneous catalysis Methods 0.000 claims 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 98
- 239000000047 product Substances 0.000 description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 32
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 7
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- VUOYUTFCUZGFBW-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OCC(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)(COCC#C)C)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OCC(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)(COCC#C)C)(F)F VUOYUTFCUZGFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRQCUSZJAWWTBF-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OCC(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)COCC#C)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OCC(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)COCC#C)(F)F LRQCUSZJAWWTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-P trimethylenediaminium Chemical compound [NH3+]CCC[NH3+] XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=NC=C1 MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJJZPCQUEGEAPA-UHFFFAOYSA-N CC(C[N+]1=CN(C=C1)C)(C[N+]1=CN(C=C1)C)COCC#C Chemical compound CC(C[N+]1=CN(C=C1)C)(C[N+]1=CN(C=C1)C)COCC#C LJJZPCQUEGEAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 3
- RIFIKTKOBSWROT-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OCC(COCC#C)(C)C)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OCC(COCC#C)(C)C)(F)F RIFIKTKOBSWROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000012378 ammonium molybdate tetrahydrate Substances 0.000 description 3
- FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H azane;dihydroxy(dioxo)molybdenum;trioxomolybdenum;tetrahydrate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- NTTZCBNVRJHQKT-UHFFFAOYSA-N diazanium sulfate tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.S(=O)(=O)([O-])[O-].[NH4+].[NH4+] NTTZCBNVRJHQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 3
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Natural products NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBENEXSAQJBPKP-UHFFFAOYSA-N (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol Chemical compound CC1(C)OCC(C)(CO)CO1 MBENEXSAQJBPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUTJNRVLTYHLCH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-(prop-2-ynoxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC#C YUTJNRVLTYHLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJOWKQJVCXGWER-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(prop-2-ynoxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound CC(CO)(CO)COCC#C SJOWKQJVCXGWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006596 Alder-ene reaction Methods 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUJQSKFLJBKDSQ-UHFFFAOYSA-N CC(C[N+]1=CN(C=C1)C)(COCC#C)C Chemical compound CC(C[N+]1=CN(C=C1)C)(COCC#C)C MUJQSKFLJBKDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKNHCWXGRPKYJX-UHFFFAOYSA-N CC12OCC(CO1)(CO2)COCC#C Chemical compound CC12OCC(CO1)(CO2)COCC#C WKNHCWXGRPKYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XFHLVRMGQNGIAE-UHFFFAOYSA-N N(=C=S)CCCCCCNC=1C=CC=2C(N(C(C3=CC=CC=1C=23)=O)CCC)=O Chemical compound N(=C=S)CCCCCCNC=1C=CC=2C(N(C(C3=CC=CC=1C=23)=O)CCC)=O XFHLVRMGQNGIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical group OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- XGSBJIGRINMFSC-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)methanol Chemical compound O1CC2(CO)COC1(C)OC2 XGSBJIGRINMFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BOUXLROULSTQTJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-5-(prop-2-ynoxymethyl)-1,3-dioxane Chemical compound C(C#C)OCC1(COC(OC1)(C)C)C BOUXLROULSTQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQVRHWKIDNQLC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azidoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN=[N+]=[N-] JIQVRHWKIDNQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVCVHVTMPCZTH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound NCCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-] FPVCVHVTMPCZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- PHKYYUQQYARDIU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C)=CC=C3NC2=C1 PHKYYUQQYARDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUZAVSOBSZHAZ-UHFFFAOYSA-N CC(C[N+]1=CC=CC=C1)(C[N+]1=CC=CC=C1)COCC#C Chemical compound CC(C[N+]1=CC=CC=C1)(C[N+]1=CC=CC=C1)COCC#C VWUZAVSOBSZHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150043532 CISH gene Proteins 0.000 description 1
- AYYXCYQZYDGTCG-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC(CN(C)C)(CN(C)C)COCC#C Chemical compound CN(C)CC(CN(C)C)(CN(C)C)COCC#C AYYXCYQZYDGTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYVBDJHYIKBZGW-UHFFFAOYSA-N CN1C=[N+](C=C1)CC(C[N+]1=CN(C=C1)C)(C[N+]1=CN(C=C1)C)COCC#C Chemical compound CN1C=[N+](C=C1)CC(C[N+]1=CN(C=C1)C)(C[N+]1=CN(C=C1)C)COCC#C FYVBDJHYIKBZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005985 Hofmann elimination reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WOGQJCUZLHIGPI-UHFFFAOYSA-N NCCCCCCNC=1C=CC=2C(N(C(C3=CC=CC=1C=23)=O)CCC)=O Chemical compound NCCCCCCNC=1C=CC=2C(N(C(C3=CC=CC=1C=23)=O)CCC)=O WOGQJCUZLHIGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010461 azide-alkyne cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- ARPUHYJMCVWYCZ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride hydrate Chemical compound O.Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ARPUHYJMCVWYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CVQGBZGCMIYEGG-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound NCCN.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O CVQGBZGCMIYEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-O propan-1-aminium Chemical compound CCC[NH3+] WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
- B01J20/286—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers
- B01J20/289—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers bonded via a spacer
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
- B01J20/3204—Inorganic carriers, supports or substrates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
- B01J20/3206—Organic carriers, supports or substrates
- B01J20/3208—Polymeric carriers, supports or substrates
- B01J20/321—Polymeric carriers, supports or substrates consisting of a polymer obtained by reactions involving only carbon to carbon unsaturated bonds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
- B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
- B01J20/3219—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond involving a particular spacer or linking group, e.g. for attaching an active group
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
- B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
- B01J20/3221—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond the chemical bond being an ionic interaction
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
- B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
- B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
- B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
- B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
- B01J20/3251—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising at least two different types of heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulphur
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
- B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
- B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
- B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
- B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
- B01J20/3255—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure containing at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. heterocyclic or heteroaromatic structures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
- B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
- B01J20/3268—Macromolecular compounds
- B01J20/3272—Polymers obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
- B01J20/3274—Proteins, nucleic acids, polysaccharides, antibodies or antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/42—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having etherified hydroxy groups and at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sloučenina obecného vzorce I, kde Cg je -CH2-C≡CH nebo -CH2-C=CH2; R je nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z (C1-C6)alkylu, který může být lineární či rozvětvený; (C5-C6)cykloalkylu; R1 je H, (C1-C6)alkyl, který může být lineární či rozvětvený; nebo (C5-C6)cykloalkyl; R2 až R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, (C1-C6)alkylu, (C1-C6)alkoxylu, -N(R7)2, kde R7 je nezávisle (C1-C6)alkyl; přičemž sloučenina obecného vzorce I má alespoň jeden kladný náboj. Způsob jejich výroby a jejich použití pro modifikaci záporně nabitého povrchu pevných látek.
Description
Sloučeniny pro modifikaci povrchu záporně nabitého nosiče, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou vícenásobně kladně nabité sloučeniny - kotvy, na které je možné snadno kovalentně vázat téměř libovolnou látku, způsob jejich přípravy a využití takto připravených modfkátorů pro modifikaci záporně nabitých povrchů. Záporně nabité povrchy pevných látek je pak možné modifikovat pouhým ponořením dané pevné látky do vodného roztoku modifikátoru. Takto lze výrazně snadnějším způsobem připravit řadu materiálů používaných v praxi, což je demonstrováno na přípravě modifikované silikagelové fáze vhodné pro chromatografickou separaci enantiomerů.
Dosavadní stav techniky
Pokud je nutné modifikovat povrch pevné látky tak, aby modifikátor na povrchu pevně držel, pak se obvykle využívá kovalentní vazby povrchu s modifikátorem, tj. chemické reakce, což je proces finančně nákladný, vyžadující speciální vybavení, chemikálie a rozpouštědla, které je pak třeba následně ekologicky likvidovat.
Další způsob modifikace již používá iontové interakce, při které se využívají přitažlivé elektrostatické síly mezi kladnými a zápornými náboji přítomnými v modifikátoru a na pevném povrchu. Např. v některých Pirklových chromatografických kolonách pro chirální separace (Pirkle, W. H. et al. A Useful and Conveniently Accessible Chiral Stationary Phase for the Liquid Chromatographic Separation of Enantiomers. In E. L. Eliel et al. (Eds.), Asymmetric Reactions and Processes in Chemistry (Vol. 185, pp. 245-260). 1982.) je aktivní látka vázána iontovou vazbou jednoho záporného náboje na aktivní látce a jednoho kladného náboje na pevném nosiči (Pirkle, W. H. et al. J. Org. Chem., 1981, 46, 2935-2938.) a umožňuje tak snadnou přípravu kolon, které lze použít i pro preparativní separace enantiomerů (Pirkle, W. H. et al. J. Org. Chem., 1982, 47, 4037-4040.). Jejich hlavní nevýhodou (kvůli které tento způsob vazby není již preferován) je, že iontová vazba aktivní sloučeniny na pevnou fázi je kvůli pouze jedné iontové vazbě slabá, a tudíž dochází v polárnějších rozpouštědlech k vymývání aktivní látky. Navíc byla používána k tvorbě iontové vazby karboxylová skupina aktivní látky a aminoskupina kovalentně vázaná na silikagel. Tj. bylo nutné používat pro přípravu kolony již chemicky modifikovaný silikagel, který je výrazně dražší než nemodifikovaný.
Běžně používané pevné látky, na které se váží iontovou vazbou látky opačně nabité, jsou iontoměniče (ionexy) ať už pro iontovou chromatografii (Fritz, J. S. et al. Ion Chromatography (4 edition). 2009. Weinheim: Wiley-VCH.), úpravu vody, či další aplikace (Zagorodni, A. A. Ion exchange materials: properties and applications (1st ed). 2007. Amsterdam; Boston: Elsevier.). Při všech těchto aplikacích se využívá rovnováhy, kdy přebytek jedněch iontů nahradí ionty dosud vázané na ionexu. Využití ionexů jako nosičů aktivních látek, které se na ionex váží silnou iontovou vazbou, ale běžné není. Mezi nejpoužívanější metody modifikace povrchu materiálů za využití elektrostatické vazby je technika layer-by-layer (Ariga, K. et al. Chem. Lett., 2013, 43(1), 36-68), při které se používají polyelektrolyty pro tvorbu tenkých polymerních filmů na povrchu nosiče. Takto připravené filmy ale mají obvykle špatné mechanické vlastnosti, pokud nejsou následně kovalentně prosíťovány.
Ve stavu techniky chybí univerzální a ekonomicky výhodné uspořádání, které by zajistilo pevnou iontovou vazbu nepolymerní látky (sloučeniny) k pevnému nosiči, aniž by v polárních rozpouštědlech docházelo k vymývání této látky.
- 1 CZ 309739 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká vývoje syntézy vícenásobně kladně nabitých kotev, které by bylo možné snadno kovalentně připojit k téměř libovolné látce, obsahující alespoň jednu funkční skupinu, vybranou ze skupiny, zahrnující azidovou skupinu (-N3), hydroxylovou skupinu (-OH), thiolovou skupinu (-SH), aminovou skupinu (primární nebo sekundární), karbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo její reaktivní funkční derivát, například halogenkarbonyl, anhydrid, aktivní ester; isokyanatanovou skupinu (-N=C=O) a isothiokyanatanovou skupinu (-N=C=S), a výsledný modifikátor navázat silnou iontovou vazbou na povrch pevného nosiče, který obsahuje (i třeba slabé) záporné náboje. Jako jedna z praktických aplikací této metody je například příprava stacionárních fází založených na modifikovaném silikagelu a jejich využití pro chromatografické separace.
Obrázek 1 ukazuje obecnou strukturu výsledného systému podle předkládaného vynálezu, který obsahuje pozitivně nabitou kotvu (s jedním až třemi kladnými náboji), volitelného (oligoethylenglykolového) linkeru a na něj navázané látky A (sloučeniny A). Vícenásobně pozitivně nabitá kotva zajišťuje silnou iontovou vazbu látky A na povrch pevného nosiče, linker umožňuje regulovat vzdálenost látky A od povrchu (podle účelu použití) a volitelný multiplikátor nabité kotvy umožňuje do jedné molekuly vázat až sedm vícenásobně nabitých kotev a zvýšit tak celkový náboj z jednoho, dvou nebo tří až na 7, 14 nebo 21 kladných nábojů a tím zajistit ještě pevnější iontovou vazbu kotvy na povrch pevného nosiče.
Jako skupiny s kladným nábojem byly zvoleny skupiny kvartérní amoniové, ale pouze takové, které nepodléhají snadno Hofmannově eliminaci (Lethesh, K. C. et al. RSC Adv., 2013, 4, 44724477), aby je bylo možné použít ve velkém rozsahu pH. Pro vazbu látky A na kotvu byly zvoleny skupiny (Cg - ,clickable group“), které umožňují tvorbu kovalentních vazeb pomocí tzv. „click“ reakcí (Kolb, H. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 2004-2021). Hlavně jde o skupinu propargylovou, která se v posledních letech velmi osvědčila při reakci s azidosloučeninami, se kterými CuAAC (copper-catalyzed azide-alkyne cykloaddition) (Hein, J. E. et al. Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 1302-1315) reakcí vznikají stabilní deriváty triazolu. Alternativně je možné použít i skupinu allylovou, kterou lze zavést do dále popisovaných látek za velmi podobných podmínek jako propargylovou. Allylová skupina umožňuje snadné navázání dalších typů sloučenin, nejsnadněji těch, které obsahují thiolovou skupinu, pomocí thiol-enové reakce (Hoyle, C. E. et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 1540-1573). Propargylovou a allylovou skupinu lze dále oxidativně štěpit a na odpovídající karboxylové či aldehydové deriváty, které lze rovněž využít pro kovalentní navázání látek tvorbou amidové nebo iminové vazby, případně pro reduktivní aminaci za tvorby vazby aminové, karbamátové či thiokarbamátové. Aminoskupinu získanou reduktivní aminaci lze také využít pro vazbu látky A obsahující karboxylovou skupinu pomocí amidové vazby.
Předmětem předkládaného vynálezu je sloučenina (kotva) obecného vzorce I,
(I), kde Cg je propargyl (-CH2-C=CH) nebo allyl (-CH2-CH=CH2);
-2 CZ 309739 B6
R je nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z (C1-C6)alkylu, který může být lineární či / / —ch2-n—ch3 —ch2-n—ch3 ch3 . ch3
rozvětvený; (C5-C6)cykloalkylu;
R1 je H, (C1-C6)alkyl, který může být lineární či rozvětvený; nebo (C5-C6)cykloalkyl;
R2 až R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, (C1-C6)alkylu, (C1-C6)alkoxylu, -N(R7)2, kde R7 je nezávisle (Cl-C6)alkyl;
přičemž alespoň jedno R je vybrané ze skupiny sestávající z
V jednom provedení je R1 H, methyl, ethyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
V jednom provedení jsou R2 až R6 nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, methylu, ethylu, methoxylu, ethoxylu a -N(R7)2, kde R7 je nezávisle methyl nebo ethyl.
Se zvyšujícím se počtem kladných nábojů v molekule roste síla iontové vazby se záporně nabitým povrchem, ale také blízkost kladných nábojů zvyšuje nestabilitu molekuly. Kladné náboje kotev obecného vzorce (I) jsou kompenzovány anionty, vybranými ze skupiny zahrnující jodidy, trifláty (trifluormethansulfonáty), uhličitany a chloridy.
V jednom provedení jsou sloučeninami (kotvami) obecného vzorce I sloučeniny, jejichž struktury s jedním, dvěma nebo třemi kladnými náboji uvádí schéma 1.
K1R K2R K3R
TMÁM MIMM PYRM
Schéma 1. Připravené kladně nabité kotvy s jedním (Kl), dvěma (K2) nebo třemi (K3) permanentními náboji obsaženými v trimethylamoniomethylové (TMÁM), methylimidazoliomethylové (MIMM) nebo pyridiniomethylové (PYRM) skupině.
Na propargylovou skupinu (Cg) sloučeniny obecného vzorce I lze navázat libovolnou látku A, obsahující azidovou funkční skupinu, pomocí Huisgenovy cykloadice azidu za vzniku triazolového můstku. Tímto způsobem lze tedy v podstatě libovolnou látku, obsahující azidovou skupinu, navázat přes kotvu obecného vzorce (I) na pevný nosič se záporně nabitým povrchem. S výhodou lze tuto látku A navázat na propargylovou skupinu pomocí CuAAC reakce, která je regioselektivní. Na allylovou skupinu (Cg) sloučeniny obecného vzorce (I) lze navázat v podstatě libovolnou látku A, obsahující thiolovou skupinu, pomocí výše zmíněné thiol-enové reakce za vzniku sulfidického můstku. Lze ji také snadno, např. ozonolýzou, převést na formylmethylskupinu, na kterou lze vázat látky A obsahující aminoskupinu buď za tvorby iminové vazby, nebo redukční aminací za tvorbu aminové vazby. Formylmethyl skupinu lze také redukční aminací převést na aminoethyl skupinu a tu vyžít buď přímo k reakci s látkou A obsahující karboxylovou (Hartman, T. et al. Tetrahedron Asymmetry, 2012, 23, 1571-1583), isokyanátovou či isothiokyanátovou funkční skupinu, nebo k převedení na isokyanátovou či isothiokyanátovou reaktivní skupinu, na které lze vázat látky A obsahující amino nebo hydroxylovou skupinu. Oba typy Cg skupin lze pak standardními oxidačními reakcemi převést na karboxymethylový derivát, na který lze vázat látky obsahující aminoskupinu za tvorby amidické vazby, např. za využití metod používaných v peptidové chemii. Pevný nosič je s výhodou vybraný ze skupiny zahrnující materiály schopné výměny kationtů, z nichž je většina komerčně dostupná:
- katexové pryskyřice a zeolity (hlinitokřemičitany) (Wang, S. et al. Chern. Eng. J., 2010, 156, 11 -24) používané i pro úpravu vody,
- stacionární fáze pro iontově výměnnou chromatografii (Haddad, P. R. et al. (Eds.). Chapter 3 Ion-Exchange Stationary Phases for Ion Chromatography. In Journal cf Chromatography Library (pp. 29-77) 1990),
- Nation (Kusoglu, A. et al. Chern. Rev., 2017, 117, 987-1104), kopolymer perfluor-3,6-dioxa4-methyl-7-oktensulfonové kyseliny s tetrafluorethylenem, využívaný komerčně převážně ve formě membrán např. v palivových článcích a elektrolyzérech,
- silikagel (Ciriminna, R. et al. Chern. Rev., 2013, 113, 6592-6620.) - velice rozšířený sorbent využívaný i pro chromatografické separace, který je sice velmi málo ionizován, ale při použití kotev s větším počtem nábojů lze využít i tento materiál,
- materiály obsahující hydrátovaný oxid křemičitý, například skleněný povrch,
- oxidy kovů, např. AI2O3, ZrO2, T1O2 (Nawrocki, J. et al. J. Chromatogr. A, 2004, 1028(1), 130), které se také používají jako chromatografické sorbenty,
-4 CZ 309739 B6
- povrchy nenabitých materiálů modifikované tak, aby získaly záporný náboj, např. sulfonací (Koivula, R. et al. React. Funct. Polym., 2012, 72, 92-97) nebo plasmováním (Jacobs, T. et al. Plasma Chem. Plasma Process., 2012, 32, 1039-1073).
V jednom provedení jsou dvě skupiny R methyl a výsledná molekula má jeden nebo dva kladné náboje, v jiném provedení je jedna skupina R methyl a výsledná molekula má dva, tři nebo čtyři kladné náboje, v jiném provedení není žádná skupina R methyl a výsledná molekula má alespoň tři kladné náboje.
—ch2-n n—ch3
V jednom provedení je R vybrané z -CH3, -CH2-N+(CH3)3, —ch2
—ch2-n n—ch3
V jednom výhodném provedení je R vybrané z -CH3, -Cth-NJCthŘ,
a a Cg je propargyl.
Ve výhodném provedení je sloučenina obecného vzorce I vybraná ze skupiny, zahrnující:
V,V,V,2,2-Pentamethyl-3-(prop-2-yn-1 -yloxy)propan-1 -aminium;
3-(2,2-Dimethyl-3-(prop-2-yn-1 -yloxy)propyl)-1 -methyl-1 //-imidazol-3-ium;
-(2,2-Dimethyl-3-(prop-2-yn-1 -yloxy)propyl)pyridin-1 -ium;
JO / I N® O diaminium;
V1 ,Ν1, N3,N3,2-Pentamethyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)propan-1,3-diamin;
V1 ,Ν1 ,N], N3,N3,,N3,2-Heptamethyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)propan-1,3-5 CZ 309739 B6
1H-imidazol-3-ium);
3,3'-(2-Methyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)propan-1,3-diyl)bis( 1 -methyl-
ium);
1,1'-(2-Methyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)propan- 1,3-diyl)bis(pyridin-1 -
2-((Dimethylamino)methyl)- N1, N1, N3, N3-tetramethyl-2-((prop-2-yn-1yloxy)methyl)propan- 1,3-diamin;
N1,N1, N1,N3, N3, N3-Hexamethyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)-2((trimethylamonio)methyl)propan- 1,3-diaminium;
3,3'-(2-((1 -Methyl-1H-imidazol-3-ium-3-yl)methyl)-2-((prop-2-yn-1 yloxy)methyl)propan- 1,3-diyl)bis( 1 -methyl-1H-imidazol-3-ium);
1,3-diyl)bis(pyridin-1 -ium).
1,1'-(2-((Prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)-2-(pyridin-1 -ium-1 -ylmethyl)propanPředmětem předkládaného vynálezu je dále způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který obsahuje následující kroky:
(i) poskytnutí sloučeniny vzorce II,
- 6 CZ 309739 B6
(Π), kde Cg je propargyl (-CH2-C=CH) nebo allyl (-CH2-CH=CH2);
a Z je nezávisle -CH2OH, (C1-C6)alkyl, který může být lineární či rozvětvený, nebo (C5C6)cykloalkyl; přičemž alespoň jedno Z je -CH2OH; s výhodou je Z nezávisle -CH2OH nebo methyl;
(ii) alespoň jedna hydroxylová skupina sloučeniny vzorce II reaguje s anhydridem nebo halogenidem fluorované alkylsulfonové kyseliny (zejména vybrané z trifluormethansulfonové, tetrafluorethansulfonové, nonafluorbutansulfonové, heptadekafluorbutansulfonové), s výhodou s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (Tf2O), za vzniku esteru fluorované alkylsulfonové kyseliny;
(iii) ester fluorované alkylsulfonové kyseliny z kroku (ii) reaguje s alespoň jednou sloučeninou, R2
N^^N—R1 vybranou ze skupiny sestávající z trimethylaminu, dimethylaminu, ,
R2 ,R3
N
Ji JL
R , a, kde R1 až R6 jsou definované výše, s výhodou je sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z trimethylaminu, dimethylaminu, 1-methylimidazolu a pyridinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I);
(iv) je-li v kroku (iii) použit dimethylamin, je posledním krokem kvarternizace dimethylaminové skupiny na trimethylamoniovou methylačním činidlem, s výhodou vybraným ze skupiny zahrnující methylhalogenidy, dimethylsulfát a methylestery alkyl- nebo arylsulfonových kyselin.
Krok (i) poskytnutí sloučeniny vzorce II zahrnuje poskytnutí sloučenin obecného vzorce Ila
(Ila) a sloučenin obecného vzorce lip,
-7 CZ 309739 B6
(Πρ) kde Z je definováno výše. Sloučeniny obecného vzorce Ila a lip jsou komerčně dostupné neboje lze připravit podle známých postupů - Ila (Z=1*CH2OH,2*CH3) (Effenberger, F. et al. Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6(1), 271-282), lip (Z=2*CH2OH,1*CH3) (Dyke, J. C. et al. J. Mater. Chern., 2012, 22(43), 22888), Up (Z=3xCH2OH) (Feng, Y. et al. Nucl. Med. Biol., 2018, 61, 1-10).
Předmětem předkládaného vynálezu je dále modifikátor povrchu záporně nabitého nosiče obecného vzorce III,
který obsahuje přes oligoethylenglykolový linker navázanou látku A, kde R je definováno výše a n je celé číslo v rozmezí od 0 do 20, s výhodou od 2 do 10, výhodněji od 3 do 7. Látka A je vybraná ze skupiny zahrnující cyklodextrinové (CD) (Crini, G. Chern. Rev., 2014, 114(21), 10940-10975) deriváty používané pro chirální separace pro jejich schopnost inkluzní komplexace nebo také schopnost sloužit jako skeleton na který je možné kovalentně vázat velké množství dalších skupin, např. fenylkarbamoylových (Yang, B. et al. Electrophoresis, 2017, 38, 1939-1947) a násobit tak účinnost
Oligoethylenglykolový linker slouží k regulaci vzdálenosti místa pro navázání látky A od povrchu záporně nabitého nosiče. Látka A je přes oligoethylenglykolový linker navázána ke sloučenině obecného vzorce I pomocí triazolového můstku, vzniklého adicí azidu (koncové skupiny oligoethylenglykolového linkeru) na propargylovou skupinu sloučeniny obecného vzorce I (modifikátor je odvozený od kotvy obecného vzorce (I), kde Cg je propargyl).
Aby mohla být látka A navázána na oligoethylenglykolový linker, musí obsahovat alespoň jednu funkční skupinu, vybranou ze skupiny, zahrnující azidovou skupinu (-N3), hydroxylovou skupinu (-OH), thiolovou skupinu (-SH), aminovou skupinu (primární nebo sekundární), karbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo její reaktivní funkční derivát, například halogenkarbonyl, anhydrid, aktivní ester; isokyanatanovou skupinu (-N=C=O), isothiokyanatanovou skupinu (N=C=S), odstupující skupinu umožňující nukleofilní substituci na sousedícím uhlíku (halogen, alkyl- nebo arylsulfonyloxy). Tato reaktivní funkční skupina následně reaguje s derivátem oligoethylenglykolu, obsahujícím kromě koncové azidové skupiny na druhém konci například aminovou skupinu (amino-azido-oligoethylenglykol), karboxylovou skupinu (karboxyl-azidooligoethylenglykol), karbonylovou skupinu (karbonyl-azido-oligoethylenglykol) nebo hydroxylovou skupinu (azido-oligoethylenglykol), za vzniku kovalentní vazby mezi výše
-8CZ 309739 B6 uvedenou funkční skupinou látky A a amino-, karboxyl-, karbonyl- nebo hydroxylovou skupinou oligoethylenglykolového linkeru, který se následně pomocí Huisgenovy cykloadice naváže přes azidovou skupinu k propargylové skupině sloučeniny obecného vzorce I za vzniku triazolového můstku.
V předkládaném vynálezu je látkou A α-, β-, nebo γ-cyklodextrin, popřípadě substituovaný fenylkarbamoylovými skupinami nebo fluorescenčními skupinami. Oligoethylenglykolový linker je k cyklodextrinu připojený přes pozici 6 glukosové jednotky cyklodextrinu převedením OH skupiny na aminoskupinu, ke které je navázaný oligoethylenglykolový linker, připojený ke kotvě obecného vzorce (I) pomocí triazolového můstku.
Ve výhodném provedení je látkou A α-, β-, nebo γ-cyklodextrin substituovaný alespoň jednou fenylkarbamoylovou skupinou nebo alespoň jednou fluorescenční skupinou, s výhodou je fluorescenční skupinou naftalimidová skupina.
Předmětem vynálezu je dále způsob syntézy modifikátorů obecného vzorce (III), kde navázanou látkou A je kovalentně připojený α-, β-, nebo γ-cyklodextrin (dále CD modifikátor), který obsahuje následující kroky:
(i) reakci monotosyl α-, β-, nebo γ-cyklodextrinu (Popr, M. et al. Beilstein J. Org. Chem., 2014, 10, 1390-1396) s amino-azido-oligoethylenglykolovým linkerem s počtem ethylenglykolových jednotek od 1 do 20, s výhodou od 2 do 10, výhodněji od 4 do 8 (Tran, F. et al. Molecules, 2013, 18, 11639-11657), případně následovanou acetylací volné aminoskupiny, za vzniku cyklodextrinového derivátu s navázaným oligoethylenglykolovým linkerem, zakončeným reaktivní azidovou skupinou;
(ii) připojení nabité kotvy obecného vzorce (I), kde Cg je propargyl, pomocí azido-alkynové Huisgenovy cykloadice (CuAAC) k CD derivátům připraveným kroku (i) za vzniku modifikátoru obecného vzorce (III), kde navázanou látkou A je α-, β-, nebo γ-cyklodextrin.
Alternativně lze látku A, pokud obsahuje -N3 skupinu, navázat přímo na kotvu obecného vzorce (I), kde Cg je propargyl, pomocí azido-alkynové Huisgenovy cykloadice (bez použití oligoethylenglykolového linkeru). Vznikne tak modifikátor povrchu záporně nabitého nosiče obecného vzorce (III), kde n je 0. Příkladem takovéto látky A je 6-azido-CD derivát (Boffa, L. et al. New J. Chem., 2θ1θ, 34, 2013.).
V jednom provedení se mezi krokem (i) a (ii) provede zavedení fenylkarbamoylové skupiny, na všechny volné hydroxylové skupiny i aminoskupinu CD intermediátu připraveného v kroku (i).
Takto získaný cyklodextrinový modifikátor obsahuje fenylkarbamoyloxy skupiny místo OH skupin, navázanou látkou A je tedy v tomto provedení fenylkarbamoylový derivát cyklodextrinu.
V jednom provedení může CD modifikátor kromě CD jednotky obsahovat dále fluorescenční skupinu, pomocí které je možné snadno sledovat pevnost vazby modifikátoru na pevné látky. Lze jej připravit například zavedením naftalimidové skupiny (Dian, J. et al. Monatshefte Fur Chem. Chem. Mon., 2017, 148, 1929-1935) na aminoskupinu CD intermediátu připraveného v kroku (i) místo acetylace volné aminoskupiny, které je následované CuAAC reakcí s nabitou kotvou jako v kroku (ii).
V jednom provedení obsahuje modifikátor povrchu záporně nabitého nosiče dále multiplikátor, umístěný mezi navázanou látkou A a kotvou obecného vzorce I. Multiplikátorem je s výhodou nejběžnější a nejlevnější z výše zmíněných cyklodextrinů - β-cyklodextrin (cyklický oligosacharid složený ze 7 glukózových jednotek), případně jeho další komerčně dostupné analogy α- a γcyklodextrin (obsahující 6 a 8 glukózových jednotek). Předmětem předkládaného vynálezu je tedy dále modifikátor obecného vzorce IV,
- 9 CZ 309739 B6
kde R’ je —CH2-N N— CH3 a R je -CH3 nebo, přičemž platí, že alespoň jedno R každé strukturní jednotky —ch^-n+^n—ch3
Výsledný modifikátor obecného vzorce IV obsahuje vysoký počet kladných nábojů koncentrovaných v malém objemu a je tak schopna velmi silné iontové interakce s povrchem záporně nabité pevné látky.
Předmětem předkládaného vynálezu je rovněž způsob přípravy modifikátoru obecného vzorce (IV), kde multiplikátorem je cyklodextrinový derivát per-(6-azido-6-deoxy)-P-cyklodextrin, a který obsahuje následující kroky:
(i) připraví se sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu, kde Cg je propargylová —ci-b-hr^N—ch3
W skupina a R je-CH3 nebo , —CHo-N^^N— CH3 W přičemž platí, že alespoň jedno R je ;
(ii) na volné hydroxylové skupiny per-6-azido-P-cyklodextrinu (Jicsinszky, L. et al. Beilstein J. Org. Chem., 2016, 12, 2364-2371.) se naváže fenylkarbamoyl;
- 10CZ 309739 B6 (iii) sloučenina obecného vzorce I z kroku (i) reaguje s multiplikátorem obsahujícím azidové skupiny a navázaný fenylkarbamoyl z kroku (ii) za vzniku modifikátoru obecného vzorce IV.
Dále je předmětem předkládaného vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I pro navázání látky A na povrch záporně nabité pevné látky (nosiče), který může být vybraný ze skupiny zahrnující katexové pryskyřice, zeolity, stacionární fáze pro iontově výměnnou chromatografii, kopolymer perfluor-3,6-dioxa-4-methyl-7-oktensulfonové kyseliny s tetrafluorethylenem, silikagel, sklo, oxidy kovů.
Předmětem předkládaného vynálezu je rovněž použití sloučeniny obecného vzorce III pro modifikaci povrchu záporně nabité pevné látky (nosiče) sloučeninou obecného vzorce III, přičemž nosič může být vybraný ze skupiny zahrnující katexové pryskyřice, zeolity, stacionární fáze pro iontově výměnnou chromatografii, kopolymer perfluor-3,6-dioxa-4-methyl-7-oktensulfonové kyseliny s tetrafluorethylenem, silikagel, sklo, oxidy kovů.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále použití sloučeniny obecného vzorce I, III nebo IV pro chromatografickou separaci a purifikaci látek, nebo jako sorbent pro extrakci na pevné fázi nebo jako heterogenní katalyzátor.
Modifikátory typu III a IV s případně navázaným chromoforem lze vázat na záporně nabité nosiče, vybrané ze skupiny zahrnující katexové pryskyřice a zeolity, stacionární fáze pro iontově výměnnou chromatografii, silikagel, sklo, oxidy kovů, povrchy nenabitých materiálů modifikované tak, aby získaly záporný náboj, např. sulfonací nebo plasmováním, mícháním nosiče s vodným roztokem modifikátoru, s výhodou s 0,1 až 1% vodným roztokem modifikátoru. Pokud modifikátor obsahuje navázaný chromofor, lze průběh reakce sledovat spektrofotometricky, například do zastavení poklesu UV absorpce. Poločas navázání modifikátoru je za těchto podmínek (v závislosti na nosiči) maximálně v řádu hodin. Dále byla u takto modifikovaných nosičů stanovena síla vazby modifikátoru na nosič elucí eluenty různé polarity a iontové síly.
Objasnění výkresů
Obrázek 1 Obecné schéma modifikace povrchu záporně nabité pevné látky za využití vícenásobně kladně nabitého modifikátoru, který je předmětem patentu.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1: Syntézy sloučenin vzorce I, kde Cg je propargylová skupina
1.1 Syntéza kotev K1
Syntézu kotev K1 vzorce I s jednou nabitou skupinou TMAM, MIMM nebo PYRM popisuje Schéma 2, za kterým následují podrobné postupy přípravy meziproduktů a finálních produktů uvedených ve schématu.
- 11 CZ 309739 B6
PgBr, NaH, I ] THF, 0 °C - RT, 18 h OH OH 45 %
OH O
Tf2O, 2,6-lutidin, CHjCIj, -78 °C, 2 h 75 %
Pg =
ο
Tf= -čs-cf3 ; 11
O
K1TMAM (CH3)3N, 60 °C, 18 h, 14 % nebo
N-methylimidazol, 60 °C, 2 h, 72 % nebo pyridin, 60 °C, 2 h, 70 %
K1MIMM K1PYRM
Schéma 2: Syntéza kotev KI
2,2-DimethyI-3-(prop-2-yn-l-yIoxy)propan-l-oI (2).
OH O^^Ί 2
2,2-Dimethylpropan-l,3-diol 1 (26,3 g, 0,252 mol) byl rozpuštěn v suchém THF (40 ml). Směs byla ochlazena na 0 °C a hydrid sodný (1,0 g, 25,2 mmol) byl po částech opatrně přidán. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při 0 °C. Propargylbromid (2,80 ml, 25,2 mmol) byl přikapán a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (CHCl3/MeOH 30/1 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). Reakční směs byla přefiltrována přes křemelinu a extrahována mezi toluen (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze byla promyta vodou (3x100 ml), usušena MgSO4 (0,7 g), přefiltrována a odpařena na rotační vakuové odparce při 50 °C. Produkt byl dosušen pomocí olejové rotační pumpy při 50 °C a získán ve formě nažloutlého oleje ve výtěžku 45 % (1,64 g). IR(KBr): 3433 v(O-H), 3287 v(C-H alkyn), 2963 v(C-H), 2921 v(C-H), 2866 v(C-H), 2120 v(C-C alkyn), 1476 v(C-H), 1455 v(CH), 1434 v(C-H), 1357 v(C-H), 1270 v(C-H), 1099 v(C-O), 1044 v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,14 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,44 (d, J= 6,1 Hz, 2H, H-6), 3,37 (s, 2H, H-4), 2,43 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H-l), 2,20 (t, J= 6,1 Hz, 1H), 0,93 (s, 3H, H-7) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ = 78,56 (C-2), 78,34 (C-4), 74,46 (C-l), 71,02 (C-6), 58,66 (C-3), 38,16 (C-5), 21,78 (C-7) ppm. ESI MS: pro C8Hi4O2 vypočteno: m/z 142,1, nalezeno 143,0 [M+H]+. HRMS: pro C8Hi4O2 vypočteno: m/z 142,0994, nalezeno 143,1064 [M+H]+, Δ 2,1 ppm.
2,2-DimethyI-3-(prop-2-yn-l-yIoxy)propyI trifluormethansulfonát (3).
2,2-Dimethyl-3-(prop-2-yn-1 -yloxyjpropan-1 -ol 2 (1,40 g,
9,85 mmol) byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (45 ml) a byl přidán 2,6-lutidin (1,06 g, 9,85 mmol). Reakční směs byla ochlazena na -78 °C, Tf2O (2,78 g, 9,85 mmol) byl přikapán do reakční směsi a reakční směs byla míchána při této teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla
- 12CZ 309739 B6 sledována pomocí TLC (hexan/EtOAc 10/1 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného nebo 1% ethanolickým roztokem 4-(4-nitrobenzyl)pyridinu a následně koncentrovaným vodným roztokem amoniaku). Reakční směs byla extrahována mezi ΕΪ2Ο (120 ml) a IM HC1 (80 ml). Organická fáze byla následně extrahována nasycenými vodnými roztoky NaHCO2 (80 ml) a NaCl (80 ml). Organická fáze byla usušena MgSO4 (0,7 g), přefiltrována a odpařena na rotační vakuové odparce při laboratorní teplotě. Produkt byl dosušen při laboratorní teplotě pomocí olejové rotační pumpy a získán ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 75 % (2,04 g). IR(KBr): 3300 v(C-H alkyn), 2968 v(C-H), 2926 v(C-H), 2854 v(C-H), 2122 v(C-C alkyn), 1482 v(C-H), 1422 v(C-H), 1248 v(C-H), 1204 v(C-H), 1150 v(C-O), 1102 v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,33 (s, 2H, H-6), 4,14 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,31 (s, 2H, H-4), 2,43 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H-l), 1,02 (s, 6H, H-7) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 118,83 (q, J= 319,7 Hz, C-8), 81,84 (C-6), 79,46 (C-2), 74,77 (C-l), 74,18 (C-4), 58,63 (C-3), 36,15 (C-5), 21,44 (C-7) ppm.
/V,/V,/V,2,2-PentamethyI-3-(prop-2-yn-l-yIoxy)propan-l-aminium (K1TMAM).
Λ© 6z4>4 H0 9 0 N© O /^1
8Z 8 3 2
2,2-Dimethyl-3-(prop-2-yn-1 -yloxyjpropyl trifluormethansulfonát 3 (2,29 g, 8,36 mmol) byl smíchán s čerstvě vydestilovaným a vysušeným trimethylaminem (60 ml) při -78 °C. Reakční nádoba byla pečlivě uzavřena, zahřáta na 60 °C a míchána přes noc. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (MeOH/HOAc/1% vodný roztok NH4OAC 10/1/9 detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). Trimethylamin byl po ochlazení reakční nádoby na 0 °C a jejím otevření odpařen při pokojové teplotě stáním v digestoři. Hrubý produkt byl extrahován mezi vodu (60 ml) a toluen (60 ml). Vodná fáze byla promyta toluenem (60 ml) a odpařena na rotační vakuové odparce při 50 °C. Odparek (1,77 g) byl rozpuštěn ve vodě (40 ml) a přečištěn na silném katexu Dowex 50W (17 ml). Elučními roztoky byly voda, 5% vodný roztok NH3, koncentrovaný vodný roztok NH3, 5% vodný roztok NH4HCO3 a 20% vodný roztok NH4HCO3. Posledně jmenovaný eluční roztok obsahující produkt byl odpařen na rotační vakuové odparce při 50 °C a produkt (0,74 g) byl extrahován do MeOH (10 ml). Roztok byl přefiltrován a odpařen na rotační vakuové odparce při 50 °C. Produkt byl dosušen při 60 °C za použití olejové rotační pumpy a získán ve formě světle hnědé pevné látky ve výtěžku 14 % (0,28 g). IR(KBr): 3437 v(O-H), 3396 v(O-H), 3168 v(C-H alkyn), 3113 v(C-H), 2977 v(C-H), 2899 v(C-H), 2857 v(C-H), 2612 v(C=O), 2104 v(C-C alkyn), 1658v(C=O), 1422v(C-H), 1431v(C-H), 1356v(C-H), 1266 v(C-H), 1248 v(C-H), 1093 v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,19 (d, J = 2,4 Hz, 2H, H-3), 4,06 (s, 2H, H-6), 3,87 (s, 3H, H-ll), 3,54 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H-l), 3,35 (s, 4H, H-4, H-6), 3,17 (s, 9H, H-8), 1,50 (s, 1H, H-10), 1,10 (s, 6H, H-7) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 157,64 (C-9), 79,81 (C-2), 77,78 (C-l), 76,18 (C-4), 72,21 (C-6), 57,91 (C-3), 54,46 (C-8), 36,67 (C-5), 24,86 (C-7) ppm. ESI MS: pro CnH22NO+vypočteno: m/z 184,2, nalezeno 184,2 [M]+. HRMS: pro CnH22NO+vypočteno: m/z 184,1696, nalezeno 184,1693 [M]+, A 1,6 ppm.
3-(2,2-DimethyI-3-(prop-2-yn-l-yIoxy)propyI)-l-methyI-lH-imidazoI-3-ium (K1MIMM).
o 'm 1 1 1 2,2-Dimethyl-3-(prop-2-yn-l-yloxyjpropyl trifluormethansulfonát 3 (2,04 g, 7,44 mmol) byl rozpuštěn v X-methylimidazolu (38 ml), reakční směs byla ohřátá na 60 °C a míchána při této teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (MeOH/HOAc/1% vodný roztok NH4OAC 10/1/9 - detekce vodným bazickým roztokem
- 13 CZ 309739 B6 manganistanu draselného). V-Methylimidazol byl vydestilován za sníženého tlaku (1 až 10 mbar) při teplotě 80 °C. Hrubý produkt byl extrahován mezi vodu (60 ml) a toluen (160 ml). Vodná fáze byla odpařena na rotační vakuové odparce při 55 °C. Produkt byl dosušen při teplotě 85 °C za použití olejové rotační pumpy a získán ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 72 % (1,93 g). IR(KBr): 3150 v(C-H alkyn), 3117 v(C-H), 2968 v(C-H), 2875 v(C-H), 2113 v(C-C alkyn), 1628 v(imidazol), 1580 v(imidazol), 1482v(C-H), 1431 v(C-H), 1356 v(C-H), 1254v(C-H), 1225 v(CH), 1159 v(C-O), 1099 v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,98 (s, 1H, H-8), 7,71 (s, 1H, H-10), 7,61 (s, 1H, H-9), 4,18 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 4,06 (s, 2H, H-6), 3,87 (s, 3H, H11), 3,49 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H-l), 3,16 (s, 2H, H-4), 0,90 (s, 6H, H-7) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 137,32 (C-8), 123,71 (C-9), 123,17 (C-10), 80,04 (C-2), 77,54 (C-l), 74,90 (C-4), 57,94 (C-3), 55,62 (C-6), 35,83 (C-l 1), 35,68 (C-5), 22,17 (C-7) ppm. UV-VIS (aceton), λ^ι, nm: 216,0, kmax2, nm: 320,0, 3*10-2 M. ESI MS: pro C12H19N2CE vypočteno: m/z 207,1, získáno 207,2 [M]+. HRMS: pro Ci2Hi9N2O+ vypočteno: m/z 207,1492, získáno 207,1464 [M]+, Δ 13,5 ppm.
l-(2,2-DimethyI-3-(prop-2-yn-l-yIoxy)propyI)pyridin-l-ium (K1PYRM).
11 'lAs.
2,2-Dimethyl-3-(prop-2-yn-1 -yloxyjpropyl trifluormethansulfonát 3 (0,31 g, 1,13 mmol) byl rozpuštěn v suchém pyridinu (6 ml), reakční směs byla ohřátá na 60 °C a míchána při této teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (MeOH/HOAc/1% vodný roztok NH4OAC 10/1/9 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). Pyridin byl vydestilován za sníženého tlaku (1 až 10 mbar) při teplotě 60 °C. Hrubý produkt byl extrahován mezi vodu (20 ml) a toluen (20 ml). Vodná fáze byla odpařena na rotační vakuové odparce při 50 °C. Produkt byl dosušen při teplotě 50 °C za použití olejové rotační pumpy a získán ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 70 % (0,28 g). IR(KBr): 3258 v(pyridin), 3141 v(C-H alkyn), 3091 v(C-H), 2971 v(C-H), 2878 v(C-H) 2116 v(C-C alkyn), 1634 v(pyridin), 1494v(C-H), 1257 v(pyridin), 1228v(C-H), 1162 v(pyridin), 1096v(C-O), 1033 v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,90 (m, 2H, H-8), 8,66 (tt, J= 7,8, 1,4 Hz, 1H, H-10), 8,16 (dd, J= 7,9, 6,5 Hz, 2H, H-9), 4,54 (s, 2H, H-6), 4,16 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,51 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H-l), 3,21 (s, 2H, H-4), 0,94 (s, 6H, H-7) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSOd6): δ = 145,92 (C-10), 145,73 (C-8), 127,67 (C-9), 79,85 (C-2), 77,77 (C-l), 74,59 (C-4), 66,93 (C-6), 57,87 (C-3), 36,52 (C-5), 21,98 (C-7) ppm. UV-VIS (aceton), λ^ι, nm: 218,5, kmax2, nm: 320,0, 3*10-2 M. ESI MS: pro CbHisNCE vypočteno: m/z 204,1, nalezeno 204,2 [M]+. HRMS: pro CbHisNCE vypočteno: m/z 204,1383, nalezeno 204,1378 [M]+, Δ 2,4 ppm.
1.2 Syntéza kotev K2
Syntézu kotev K2 vzorce I se dvěma nabitými skupinami TMÁM, MIMM nebo PYRM popisuje Schéma 3. Následují pak podrobné postupy příprav sloučenin uvedených ve schémata.
- 14CZ 309739 B6
CHjIfTHF, reflux, 24 h 89%
N-methylimidazol, 60 ’C, 1 h, 78 % nebo pyridin, 60 C, 20 h, 73 %
K2MIMM K2PYRM
Schéma 3. Syntéza kotev K2
5-(Hydroxymethyl)-2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan (5).
sJ
Έ 3 ]2
7-^ LO OH '^6 1 ? l,l,l-Tris(hydroxymethyl)ethan 4 (60 g, 0,5 mol) a monohydrát kyseliny ptoluensulfonové (60 mg, 315 pmol) byly rozpuštěny v suchém acetonu (600 ml). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 dnů. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi CHCl3/MeOH 20/1. Látky byly delegovány ponořením TLC destičky do směsi tetrahydrátu síranu amonného (0,5 g), tetrahydrátu molybdenanu amonného (2,5 g), kyseliny sírové (5 ml) a vody (45 ml) a následným zahřátím. Reakční směs byla neutralizována uhličitanem draselným (1,5 g, 11 mmol), přefiltrována a odpařena na rotační vakuové odparce při 40 °C. Produkt byl přečištěn destilací za sníženého tlaku (130 °C, 1,5 mbar). Produkt byl získán jako bezbarvý olej ve výtěžku 80 % (64,5 g). IR(KBr): 3518 v(O-H), 3452 v(O-H), 3381 v(O-H), 2995 v(C-H), 2947 v(C-H), 2872 v(C-H), 1658 v(C-H), 1455 v(C-H), 1374 v(C-H), 1263 v(C-H), 1210 v(C-H), 1156 v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ = 3,61 (m, 6H, H-2, H-5), 2,50 (t, J= 5,6 Hz, 1H, H-l), 1,41 (s, 3H, H-7), 1,36 (s, 3H, H-7), 0,80 (s, 3H, H-4)ppm. 13CNMR(125 MHz, CDC13): δ = 98,07 (C-6), 66,38 (C-5), 65,77 (C-2), 34,84 (C-3), 27,38 (C-7), 20,23 (C-7), 17,67 (C-4) ppm. ESI MS: pro CsHieO3 vypočteno: m/z 160,1, nalezeno 198,2 [M+K]+. 'H a 13C NMR spektra se shodují s literaturou (Sun, J. et al. Biomacromolecules, 2018,19, 4677—4690.).
2,2,5-TrimethyI-5-((prop-2-yn-l-yIoxy)methyI)-l,3-dioxan (6).
- 15CZ 309739 B6
5-(Hydroxymethyl)-2,2,5-trimethyl-l,3-dioxan 5 (30,6 g, 191 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (270 ml) a ochlazen 0 °C. Hydrid sodný (11,5 g, 287 mmol, 60% disperze v oleji) byl k roztoku přisypán během 30 minut. Suspenze byla míchána při 0 °C po dobu 2 hodin. Následně byla ochlazena na -78 °C a propargylbromid (32 ml, 287 mmol, 80% roztok v toluenu) byl přikapán během 30 minut. Reakční směs byla ohřátá na laboratorní teplotu a ponechána míchat přes noc. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi hexan/EtOAc 5/1. Látky byly delegovány ponořením TLC destičky do směsi tetrahydrátu síranu amonného (0,5 g), tetrahydrátu molybdenanu amonného (2,5 g), kyseliny sírové (5 ml) a vody (45 ml) a následným zahřátím. Reakční směs byla přefiltrována přes křemelinu a odpařena na rotační vakuové odparce při 40 °C. Produkt byl přečištěn destilací za sníženého tlaku (115 °C, 1,5 mbar). Produkt byl získán jako bezbarvý olej ve výtěžku 84 % (32,0 g). IR(KBr): 3285 v(C-H alkyn), 2992 v(C-H), 2953 v(CH), 2860 v(C-H), 2113 (C-C alkyn), 1658 v(C-H), 1449 v(C-H), 1374 v(C-H), 1263 v(C-H), 1210 v(C-H), 1090 v(C-O) cm1. 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,16 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,70 (d, J= 12,0 Hz, 2H, H-7), 3,55 (d, J= 12,0 Hz, 2H, H-7), 3,52 (s, 2H, H-4), 2,41 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H-l), 1,43 (s, 3H, H-9), 1,40 (s, 3H, H-9), 0,88 (s, 3H, H-6) ppm. 13CNMR (125 MHz, CDC13): δ = 98,01 (C-8), 80,06 (C-2), 74,30 (C-l), 73,07 (C-4), 66,63 (C-7), 58,85 (C-3), 34,34 (C-5), 26,58 (C-9), 21,20 (C-9), 18,32 (C-6) ppm. ESI MS: pro CnHisO3 vypočteno: m/z 198,1, nalezeno 221,1 [M+Na]1+. 'H a 13C NMR spektra se shodují s literaturou (Jia, Z. et al. ACS Macro Lett., 2012, 1, 780-783.).
2-MethyI-2-((prop-2-yn-l-yIoxy)methyI)propan-l,3-dioI (7).
2,2,5-Trimethyl-5-((prop-2-yn-1 -yloxyjmethyl)- 1,3-dioxan (32
162 mmol) byl rozpuštěn v MeOH (190 ml) a byla přidána koncentrovaná HC1 (13 ml, 162 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi hexan/EtOAc 1/2. Látky byly delegovány ponořením TLC destičky do směsi tetrahydrátu síranu amonného (0,5 g), tetrahydrátu molybdenanu amonného (2,5 g), kyseliny sírové (5 ml) a vody (45 ml) a následným zahřátím. Reakční směs byla zneutralizována 50% vodným roztokem NaOH. Vzniklá sraženina NaCl byla odfiltrována. Filtrát byl odpařen na rotační vakuové odparce při 40 °C. Odparek byl rozpuštěn v nejmenším možném množství CHC13 a přečištěn pomocí sloupcové chromatografie (600 g silikagelu) s eluční směsí CHCl3/MeOH 30/1. Produkt byl získán ve formě nažloutlého oleje ve výtěžku 96 % (24,5 g). IR(KBr): 3485 v(O-H), 3351 v(O-H), 3094 v(C-H), 2986 v(C-H), 2965 v(C-H), 2938 v(C-H), 2875 v(C-H), 2860 v(C-H), 2122 v(C-C alkyn), 1718 v(C-H), 1706 v(C-H), 1658 v(C-H), 1622 v(C-H), 1353 v(C-H), 1344 v(C-H), 1248 v(C-H), 1204 v(C-H), 1099 v(C-O), 1048 v(C-O) cm1. 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,13 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,64 (d, J= 11,0 Hz, 2H, H-7), 3,55 (d, J= 11,0 Hz, 2H, H-7), 3,50 (s, 2H, H-4), 2,98 (bs, 2H, H-8), 2,45 (t, J = 2,4 Hz, 1H, H-l), 0,82 (s, 3H, H-6) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ = 79,65 (C-2), 74,87 (C-l), 74,72 (C-4), 67,66 (C-7), 58,86 (C-3), 40,86 (C-5), 17,17 (C-6) ppm. ESI MS: pro CsHmCE vypočteno: m/z 158,1, nalezeno 181,0 [M+Na]1+. HRMS: pro CsHmCE vypočteno: m/z 158,0943, nalezeno 159,0984 [M+H]+, Δ 20,1 ppm. Ή NMR spektrum se shoduje s literaturou (Dyke, J. C. et al. J. Mater. Chem., 2012, 22, 22 888.).
2-MethyI-2-((prop-2-yn-l-yIoxy)methyI)propan-l,3-diyI bis(trifluormethansulfonát) (8).
- 16CZ 309739 B6 0 íl ά?-οΆ4 o o “A 3 2
2-Methyl-2-((prop-2-yn-l-yloxy)methyl)propan-l,3-diol 7 (1,04 g,
6,58 mmol) byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (30 ml) a byl přidán 2,6-lutidin (1,41 g, 13 mmol). Reakční směs byla ochlazena na -78 °C and Tf20 (3,71 g, 13 mmol) byl po kapkách přidán do reakční směsi. Reakční směs byla při této teplotě míchána 1 hodinu. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi hexan/EtOAc 10/1. Látky byly delegovány ponořením TLC destičky do 1% ethanolického roztoku 4-(4-nitrobenzyl)pyridinu, následným zahřátím destičky a ponořením do koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Reakční směs byla extrahována mezi ΕΪ2Ο (60 ml) a IM HC1 (40 ml). Organická fáze byla poté extrahována nasycenými vodnými roztoky NaHCO3 (40 ml) a NaCl (40 ml). Organická fáze byla usušena MgSO4 (1 g), přefiltrována a odpařena na rotační vakuové odparce při laboratorní teplotě. Produkt byl dosušen na olejové rotační pumpě při laboratorní teplotě a získán ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 92 % (2,55 g). IR(KBr): 3303 v(C-H alkyn), 2983 v(C-H), 2911 v(C-H), 2869 v(C-H), 2122v(C-C alkyn), 1422v(C-H), 1248v(C-H), 1207v(C-H), 1144v(C-O), 1108v(C-O) cm’1. Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,45 (s, 4H, H-7), 4,17 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,48 (s, 2H, H-4), 2,48 (t, J=2,4Hz, 1H, H-l), 1,17 (s, 3H, H-6) ppm. 13CNMR(100 MHz, CDC13): δ = 118,72 (q, J= 319,7 Hz, C-8), 78,44 (C-2), 76,68 (C-7), 75,76 (C-1), 69,74 (C-4), 58,80 (C-3), 40,63 (C-5), 16,34 (C-6) ppm. ESI MS: pro C10H12F6O7S2 vypočteno: m/z 422.0, nalezeno 445,0 [M+Na]1+. HRMS: pro C10H12F6O7S2 vypočteno: m/z 421,9929, nalezeno 444.9816 [M+Na]1+, Δ 1,1 ppm.
N1,N1,N3,N3,2-Pentamethyl-2-((prop-2-yn-l-yloxy)methyl)propan-l,3-diamin (9).
a-r/fr^l4 4Ν-βο·γΤ Q O
2-Methyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)propan-1,3-diyl bis(trifluormethansulfonát) 8 (0,30 g, 0,71 mmol) byl smíchán s čerstvě vydestilovaným a vysušeným dimethylaminem (3 ml) při -78 °C. Reakční nádoba byla pevně uzavřena a směs byla zahřála na 60 °C a ponechána míchat přes noc. Reakční nádoba byla ochlazena na -78 °C a otevřena. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (CHCl3/MeOH/koncentrovaný vodný roztok NH3 90/10/0,5 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). Reakční směs byla extrahována mezi dichlormethan (10 ml) a 5% vodný roztok NaOH (10 ml). Organická fáze byla odpařena na rotační vakuové odparce při laboratorní teplotě. Odparek byl suspendován ve vodě (20 ml) a kodestilován při 110 °C. Destilát byl extrahován dichlormethanem (20 ml). Organická fáze byla usušena MgSO4 (0,1 g), přefiltrována a odpařena na rotační vakuové odparce při laboratorní teplotě. Produkt byl získán ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 73 % (0,113 g). IR(KBr): 3303 v(C-H alkyn), 2968 v(C-H), 2938 v(C-H), 2851 v(C-H), 2815 v(C-H), 2764 v(CH),2119v(C-C alkyn), 1467v(C-H), 1452v(C-H), 1359v(C-H), 1266v(C-H), 1093 v(C-O), 1045 v(C-O) cm’1. Ή NMR (400 MHz, D2O): δ = 4,34 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,77 (s, 2H, H-4), 3,51 (d, J= 14,1 Hz, 2H, H-7), 3,36 (d, J= 14,1 Hz, 2H, H-7), 3,01 (d, J= 4,1 Hz, 12H, H-8), 2,99 (t, J = 2,4 Hz, 1H, H-l), 1,28 (s, 3H, H-6) ppm. 13C NMR (100 MHz, D2O, tBuOH): δ = 79,21 (C-2), 76,68 (C-7), 77,73 (C-1), 72,26 (C-4), 70,51 (tBuOH), 64,88 (C-7), 59,03 (C-3), 47,92 (C-8), 47,52 (C-8), 38,75 (C-5), 30,29 (tBuOH), 17,97 (C-6) ppm. Vzorek na NMR měření byl převeden na sůl s kyselinou chlorovodíkovou pro získání kvalitnějších spekter. ESI MS: pro C12H24N2O vypočteno: m/z 213,0, nalezeno 212,2 [M+H]1+. HRMS: pro C12H24N2O vypočteno: m/z 212,1889, nalezeno 213,1968 [M+H]1+, Δ 3,3 ppm.
ν',ν',ν',νΑ^ (K2TMAM).
- 17CZ 309739 B6
V1,V1,A3,V3,2-Pentamethyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)propan-1,3diamin 9 (0,38 g, 1,79 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (10 ml) a methyljodid (5,08g, 35,8 mmol) byl pomalu přidán. Reakční směs byla přivedena k varu a míchána 24 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (CHCl3/MeOH/koncentrovaný vodný roztok NH3 90/10/0,5 pro látku 9, detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného, MeOH/HOAc/1% vodný roztok NH4OAC 10/1/9 - pro produkt, detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). Došlo ke vzniku sraženiny. THF byl odfiltrován a sraženina promyta THF (3x8 ml). Sraženina byla rozpuštěna ve vodě a odpařena na rotační vakuové odparce při 50 °C. Produkt byl dosušen při 50 °C na olejové rotační pumpě a získán ve formě nažloutlého oleje ve výtěžku 89 % (0,79 g). IR(KBr): 3219 v(C-H alkyn), 3010 v(C-H), 2971 v(C-H), 2878 v(C-H), 2116 v(C-C alkyn), 1482v(C-H), 1416v(C-H), 1368 v(C-H), 1269v(C-H), 1099v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, D2O): δ = 4,36 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,86 (s, 2H, H-4), 3,84 (d, J= 14,2 Hz, 2H, H-7), 3,63 (d, J= 14,2 Hz, 2H, H-7), 3,34 (s, 18H, H-8), 2,98 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H-l), 1,54 (s, 3H, H-6) ppm. 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 78,97 (C-2), 78,13 (C-l), 73,37 (C-7), 72,78 (C-4), 59,19 (C-3), 56,89 (C-8), 44,98 (C-5), 22,14 (C-6) ppm. ESI MS: pro Ci4H3oN202+ vypočteno: m/z 121,1 a pro Ci4H30IN2O1+ vypočteno: m/z 369,1, nalezeno 121,0 [M]2+ and 370,0 [M+F]1+. HRMS: pro Ci4H3qIN2O1+ vypočteno: m/z 369,1397, nalezeno 369,1404 [M+F]1+, Δ 1,9 ppm.
3.3'-(2-Methvl-2-((prop-2-vn-l-vlo\v)inethvl)propan-1.3-divl)bis( 1-inethvl-1//-iinidazol-3ium) (K2MIMM).
2-Methyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)propan-1,3-diyl bis(trifluormethansulfonát) 8 (0,21 g, 0,49 mmol) byl rozpuštěn v V-methylimidazolu (2 ml), směs byla zahřáta na 60 °C a míchána při této teplotě 1 hodinu. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (MeOH/HOAc/1% vodný roztok NH4OAc 10/1/9 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). ,V-Mcthyl i m idazol byl oddestilován z reakční směsi za sníženého tlaku (1 až 10 mbar) při 100 °C. Zbytky /V-methylimidazolu byly vyextrahovány EtOAc (2x5 ml). Hrubý produkt byl extrahován mezi vodu (5 ml) a CHC13 (5 ml). Vodná fáze byla extrahována dalším CHC13 (8x5 ml) a odpažena na rotační vakuové odparce při 50 °C. Produkt byl dosušen při 70 °C na olejové rotační pumpě a získán ve formě světle hnědého oleje ve výtěžku 78 % (0,23 g). IR(KBr): 3144 v(C-H alkyn), 3088 v(C-H), 2881 v(C-H), 2110 v(C-C alkyn), 1616 v(imidazol), 1574 v(imidazol), 1562 v(imidazol), 1449 v(C-H), 1425 v(C-H), 1359 v(C-H), 1278 v(C-H), 1168 v(C-O), 1093 v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, D2O): δ = 8,84 (s, 2H, H-8), 7,52 (s, 4H, H-9), 4,48 (d, J= 14,3 Hz, 2H, H-7), 4,28 - 4,25 (m, 4H, H-3, H-7), 3,95 (s, 6H, H-10), 3,23 (s, 2H, H-4), 3,02 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H-l), 1,03 (s, 3H, H-6) ppm. 13CNMR (100 MHz, CD3OD): δ = 139,19 (C-8), 125,40 - 125,03 (C-9), 79,91 (C-2), 77,61 (C-l), 71,06 (C-4), 59,28 (C-3), 54,39 (C-7), 41,46 (C-5), 37,02 (C-10), 18,37 (C-6) ppm. UV-VIS (H2O), λ^ι, nm: 224,5, 7*10’3M. ESI MS: pro CieH24N4O2+ vypočteno: m/z 144,1, nalezeno 144,0 [M]2+. HRMS: pro CieH24N4O2+ vypočteno: m/z 144,0970, nalezeno 144,0581 [M]2+, Δ 270,0 ppm.
l,l'-(2-Methyl-2-((prop-2-yn-l-yloxy)methyl)propan-l,3-diyl)bis(pyridin-l-ium) (K2PYRM).
- 18CZ 309739 B6
2-Methyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)propan-1,3-diyl bis(trifluormethansulfonát) 8 (1,9 g, 4,57 mmol) byl rozpuštěn v suchém pyridinu (35 ml), směs byla zahřáta na 60 °C a míchána přes noc. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (MeOH/HOAc/1% vodný roztok NH4OAC 10/1/9 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). Pyridin byl oddestilován z reakční směsi za sníženého tlaku (1 až 10 mbar) při 60 °C. Hrubý produkt byl extrahován mezi vodu (50 ml) a CHCE (50 ml). Vodná fáze byla ještě jednou extrahována CHCE (50 ml) a odpařena na rotační vakuové odparce při 40 °C. Produkt byl dosušen při 60 °C na olejové rotační pumpě a získán ve formě nahnědlého oleje ve výtěžku 73 % (1,9 g). IR(KBr): 3261 v(pyridin), 3141 v(C-H alkyn), 3094 v(C-H), 2974 v(C-H), 2105 v(C-C alkyn), 1637 v(pyridin), 1613 v(pyridin), 1491 v(C-H), 1267 v(pyridin), 1228 v(C-H), 1171 v(pyridin), 1096 v(C-O), 1030 v(C-O) cm1. 'HNMR (400 MHz, D2O): δ = 8,83 (m, 4H, H8), 8,62 (tt, J= 7,9, 1,4 Hz, 2H, H-10), 8,12 (dd, J= 8,0, 6,6 Hz, 4H, H-9), 4,95 (d, J= 13,6 Hz, 2H, H-7), 4,68 (d, J= 13,6 Hz, 2H, H-7), 4,23 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,18 (s, 2H, H-4), 2,94 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H-l), 1,01 (s, 3H, H-6) ppm. 13C NMR (100 MHz, D2O, tBuOH): δ = 147,55 (C10), 146,53 (C-8), 129,11 (C-9), 79,27 (C-2), 77,76 (C-l), 70,48 (tBuOH), 67,99 (C-4), 64,65 (C7), 58,52 (C-3), 42,20 (C-5), 30,29 (tBuOH), 17,01 (C-6) ppm. UV-VIS (H2O), λ^ι, nm: 216,0, kmax2, nm: 259,0, 16*10-3 M. ESI MS: pro CisH22N2O2+ vypočteno: m/z 141,1, nalezeno 141,2 [M]2+. HRMS: pro CisH22N2O2+vypočteno: m/z 141,0861, nalezeno 141,0849 [M]2+, Δ 8,5 ppm.
1.3 Syntéza kotev K3
Syntézu kotev K3 vzorce I se třemi nabitými skupinami TMÁM, MIMM nebo PYRM popisuje Schéma 4. Následují pak podrobné postupy příprav sloučenin uvedených ve schématu.
- 19CZ 309739 B6
OH OH %
CHjCtOCHjCHj,, TsOH, toluen, 90 - 135 °C, 6 h
[CH3)iNH, 60 °C, 10 h 81%
PgBi, NaH, THF, □ C - RI, 20 h 78 %
CHjl, DMF, 70 °C, 22 h 25 %
N-methylirnidazol, 60 'C, 20 h, 26 % nebo pyridin, 1(10 °C, 15 b, 35 %
K3TMAM
K3MIMM
K3PYRM
Schéma 4. Syntéza kotev K3 (l-MethyI-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan-4-yI)methanoI (11).
θ Pentaerythritol 10 (15g, 0,11 mol) byl suspendován v toluenu (11 ml). Ke směsi byly přidány triethylorthoacetát (17,9 g, 0,11 mol) a monohydrát kyseliny /2-toluensulfonové (55 mg, 0,28 mmol). Směs byla zahřáta na 90 °C a vznikající ethanol byl oddestilován z reakční směsi. Po oddestilování ethanolu byla teplota zvednuta na 135 °C a byl oddestilován toluen. Gelovitý zbytek byl pomocí CHC13 převeden do speciální podlouhlé baňky a produkt byl přesublimován v Kugelrohru (180 °C, 5 mbar). Produkt získán jako bílá pevná látka ve výtěžku 80 % (14,9 g). IR(KBr): 3452v(O-H), 3351 v(O-H), 2956v(C-H), 2935 v(C-H), 2887v(C-H), 1718 v(C-H), 1655 v(C-H), 1365 v(C-H), 1245 v(C-H), 1153 v(C-O), 1036 v(C-O) cm1. 'HNMR (300 MHz, CDC13): δ = 4,02 (s, 6H, H-4), 3,47 (d, J= 4,7 Hz, 2H, H-2), 1,51 (t, J= 4,7 Hz, 1H, H-l), 1,46 (s, 3H, H6) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ = 108,65 (C-5), 69,41 (C-4), 61,40 (C-2), 35,71 (C-3), 23,51 (C-6) ppm. ESI MS: pro C7H12O4 vypočteno: m/z 160,1, nalezeno 161,1 [M+H]1+. HRMS: pro C7H12O4 vypočteno: m/z 160,0736, nalezeno 161,0802 [M+H]+, Δ 3,7 ppm. 'H a 13C NMR spektrum se shoduje s literaturou (Feng, Y. et al. Nucl. Med. Biol., 2018, 61, 1 až 10.).
l-MethyI-4-((prop-2-yn-l-yIoxy)methyI)-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan (12).
-20CZ 309739 B6
(l-Methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan-4-yl)methanol 11 (1,0 g,
6,25 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (9 ml) roztok ochlazen na 0 °C. Hydrid sodný (0,37 g, 9,37 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) byl opatrně přidán a směs byla míchána 2 hodiny při 0 °C. Propargylbromid (1,3 g, 9,37 mmol, 80% disperze v toluenu) byl pomalu přikapán a směs byla ponechána míchat přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (hexan/EtOAc 5/1 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). Směs byla přefiltrována přes křemelinu a filtrát odpařen na rotační vakuové odparce při 50 °C. Odparek byl pomocí CHCE převeden do speciální podlouhlé baňky a produkt byl přesublimován v Kugelrohru (170 °C, 5 mbar). Produkt získán ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 78 % (0,95 g). IR(KBr): 3261 v(C-H alkyn), 3007 v(C-H), 2932 v(C-H), 2881 v(C-H), 2851 v(C-H), 2122 v(C-C alkyn), 1476v(C-H), 1410v(C-H), 1356v(C-H), 1299v(C-H), 1269v(C-H), 1132v(C-O), 1102v(C-O), 1048 v(C-O) cm1. Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ = 4,09 (s, 2H, H-3), 4,00 (s, 2H, H-6), 3,29 (s, 2H, H-4), 2,44 (s, 1H, H-l), 1,45 (s, 3H, H-8) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ = 108,70 (C7), 78,96 (C-2), 75,34 (C-1), 69,54 (C-6), 68,11 (C-4), 58,87 (C-3), 34,84 (C-5), 23,56 (C-8) ppm. ESI MS: pro C10H14O4 vypočteno: m/z 198,1, nalezeno 199,0 [M+H]1+. HRMS: pro C10H14O4 vypočteno: m/z 198,0892, nalezeno 199,0959 [M+H]+, Δ 3,0 ppm. 'H a 13C NMR spektrum se shoduje s literaturou (Feng, Y. et al. Nucl. Med. Biol., 2018, 61, 1 až 10.).
2-(HydroxymethyI)-2-((prop-2-yn-l-yIoxy)methyI)propan-l,3-dioI (13).
.1 6 Γ 3 2
ΗΟ^θ
OH OH l-Methyl-4-((prop-2-yn-l-yloxy)methyl)-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan 12 (12,0 g, 60 mmol) byl rozpuštěn v MeOH (240 ml) a byla přidána koncentrovaná HC1 (3,2 g, 30,0 mmol). Směs byla přivedena k varu a míchána přes noc. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (CHCL/MeOH 15/1 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplota, neutralizována 5% vodným roztokem NaOH a odpařena na rotační vakuové odparce při 50 °C. Odparek byl extrahován mezi vodu (500 ml) a CHCI3 (500 ml). Vodná fáze byla dále extrahována CHCI3 (2 x 400 ml), odpařena na rotační vakuové odparce při 50 °C a odparek byl suspendován v acetonu (200 ml). Směs byla přefiltrována a filtrát odpařen na rotační vakuové odparce při 40 °C. Produkt byl dosušen při 60 °C na olejové rotační pumpě a získán ve formě nažloutlého oleje ve výtěžku 60 % (6,4 g). IR(KBr): 3357 v(OH), 2935v(C-H), 2881 v(C-H), 2116 v(C-C alkyn), 1721 v(C-H), 1649v(C-H), 1365v(C-H), 1245 v(C-H), 1093 v(C-O), 1042 v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,15 (d, J = 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,72 (s, 6H, H-6), 3,57 (s, 2H, H-4), 2,47 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H-l) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ = 79,41 (C-2), 75,16 (C-1), 71,59 (C-4), 64,57 (C-6), 59,04 (C-3), 45,15 (C-5) ppm. ESI MS: pro CsHuCU vypočteno: m/z 174.1, nalezeno 175,0 [M+H]1+. Ή a 13C NMR spektrum se shoduje s literaturou (Feng, Y. et al. Nucl. Med. Biol., 2018, 61, 1 až 10.).
2-((Prop-2-yn-l-yIoxy)methyI)-2-((((trifluormethyI)suIfonyI)oxy)methyI)propan-l,3-diyI bis(trifluormethansulfonát) (14).
-21 CZ 309739 B6 F39s/ /> u o
Í _.CL £ 3 2 5^6 ο. n cuů A ř O o'
S.
CF3 7
2-(Hydroxymethyl)-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)propan-1,3-diol (1 g, 5,5 mmol) byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (30 ml) a byl přidán 2,6-lutidin (1,84 g,
17,2 mmol). Reakční směs byla ochlazena na -78 °C a TLO (4,86 g, 17,2 mmol) byl přikapán do reakční směsi. Reakční směs byla míchána při této teplotě 2 hodiny. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (CHCL/McOH 15/1 - pro výchozí triol, detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného, hexan/EtOAc 10/1 - pro produkt, detekce ponořením TLC destičky do 1% ethanolického roztoku 4-(4-nitrobenzyl)pyridinu, následným zahřátím destičky a ponořením do koncentrovaného vodného roztoku amoniaku). Reakční směs byla extrahována mezi ΕΪ2Ο (60 ml) a IM HC1 (40 ml). Organická fáze byla promyta nasycenými vodnými roztoky NaHCOí (40 ml) and NaCl (40 ml), usušena MgSO4 (1 g), přefiltrována a odpařena na rotační vakuové odparce při laboratorní teplotě. Produkt byl dosušen při laboratorní teplotě na olejové rotační pumpě a získán ve formě hnědé pevné látky ve výtěžku 86 % (2,84). IR(KBr): 3303 v(C-H alkyn), 2980 v(C-H), 2905 v(C-H), 2122 v(C-C alkyn), 1428 v(C-H), 1407 v(C-H), 1245 v(C-H), 1210 v(C-H), 1147 v(C-O), 1108 v(C-O) cm1. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,57 (s, 6H, H-6), 4,22 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,64 (s, 2H, H-4), 2,54 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H-l) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 118,65 (q, J = 319,9 Hz, C-7), 77,36 (C-2), 76,75 (C-l), 71,43 (C-6), 64,61 (C-4), 59,05 (C-3), 44,84 (C-5) ppm. ESI MS: pro C11H11F9O10S3 vypočteno: m/z 569,9, nalezeno 587,9 [M+NH4]1+. HRMS: pro C11H11F9O10S3 vypočteno: m/z 569,9371, nalezeno 592,9265 [M+Na]1+, Δ 0,3 ppm.
l-tiDimethylaminojmethylj-VUVÁVUV^ 1,3-diamin (15).
[ 3 νΑ5Ί6
7I N.
y/ 7 7 '7
2-((Prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)-2((((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)methyl)propan-l,3-diyl bis(trifluormethansulfonát) 14 (0,36 g, 0,62 mmol) byl smíchán s čerstvě vydestilovaným a vysušeným dimethylaminem (3,6 ml) při 78 °C. Reakční nádoba byla pevně uzavřena a směs byla zahřáta na 60 °C a ponechána míchat přes noc. Reakční nádoba byla ochlazena na -78 °C a otevřena. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (CHCL/MeOH/koncentrovaný vodný roztok NH3 90/10/0,5 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). Reakční směs byla extrahována mezi dichlormethan (12 ml) a 5% vodný roztok NaOH (12 ml). Organická fáze byla odpařena na rotační vakuové odparce při laboratorní teplotě. Odparek byl suspendován ve vodě (30 ml) a kodestilován při 120 °C. Destilát byl extrahován CHCI3 (30 ml). Organická fáze byla usušena MgSO4 (0,7 g), přefiltrována a odpařena na rotační vakuové odparce při laboratorní teplotě. Produkt byl dosušen při laboratorní teplotě na olejové rotační pumpě a získán ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 81 % (0,13 g). IR(KBr): 3309 v(C-H alkyn), 2971 v(C-H), 2941 v(C-H), 2860 v(C-H), 2815 v(C-H), 2768 v(CH),2107v(C-C alkyn), 1458v(C-H), 1263 v(C-H), 1096v(C-O), 1036v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ = 4,10 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,46 (s, 2H, H-4), 2,38 (d, J= 2,4 Hz, 1H, H-l), 2,37 (s, 6H, H-6), 2,27 (s, 18H, H-7) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ = 80,12 (C-2), 77,32 (C-l), 72,55 (C-4), 61,86 (C-6), 58,42 (C-3), 49,11 (C-7), 46,98 (C-5) ppm. ESI MS: pro C14H29N3O vypočteno: m/z 255.2, nalezeno 256,3 [M+H]1+. HRMS: pro C14H29N3O vypočteno: m/z 255,2311, nalezeno 256,2389 [M+H]1+, Δ 2,3 ppm.
-22CZ 309739 B6 ν',ν',νύ^ ((trimethylamonio)methyl)propan-l,3-diaminium (K3TMAM).
( 3 2
751 N® N®
7) A'?
2-((Dimethylamino)methyl)-V1,V1,A3,V3-tetramethyl-2-((prop-2-yn-lyloxy)methyl)propan-l,3-diamin 15 (0,51 g, 1,99 mmol) byl rozpuštěn v DMF (13 ml) a CH3I (8,5 g, 59,9 mmol) byl po kapkách přidán. Směs byla zahřáta na 70 °C a ponechána míchat po dobu 22 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (MeOH/HOAc/1% vodný roztok NH4OAC 10/10/9 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). Reakční směs byla přefiltrována a DMF byl vydestilován z reakční směsi za sníženého tlaku (1 až 10 mbar) při 60 °C. Hrubý produkt byl poté rozpuštěn v nejmenším možném množství vody a přečištěn pomocí slabého katexu Amberlite (11 ml, NIV forma). Elučními roztoky byly postupně voda, 1% vodný roztok NH4HCO3, 5% vodný roztok NH4HCO3 a 10% vodný roztok NH4HCO3. Frakce obsahující čistý produkt byly odpařeny na rotační vakuové odparce při 50 °C. Odparek byl suspendován v MeOH (10 ml), roztok přefiltrován, zneutralizován IM HC1 a znovu odpařen na rotační vakuové odparce při 50 °C. Produkt byl dosušen při 50 °C na olejové rotační pumpě a získán ve formě nahnědlé sklovité látky ve výtěžku 25 % (0,203 g). *H NMR (400 MHz, D2O, tBuOH): δ = 4,49 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 4,42 (s, 2H, H-4), 4,12 (s, 6H, H-6), 3,47 (s, 27H, H-7), 3,05 (t, J= 2,4 Hz, 1H, H1), 1,25 (s, tBuOH) ppm. 13CNMR (100 MHz, D2O, tBuOH): δ = 78,86 (C-l), 77,52 (C-2), 70,40 (tBuOH), 70,24 (C-6), 68,65 (C-4), 58,81 (C-3), 57,54 (C-7), 52,67 (C-5) ppm. ESI MS: pro CnHssNsO3 vypočteno: m/z 100.1 a pro CnHisINsO24 vypočteno: m/z 213,6 a pro CnHísLNsO14 vypočteno: 554,1, nalezeno 213,7 [M+F]2+ a 554,1 [M+2F]1+.
3.3'-(2-(( 1-Methvl-1//-iinidazol-3-iiiin-3-vl)inethvl)-2-((prop-2-vn-l-vlo\v)inethvl)propanl,3-diyl)bis(l-methyl-l/Z-imidazol-3-ium) (K3MIMM).
2-((Prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)-2 ((((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)methyl)propan-l,3-diyl bis(trifluormethansulfonát) 14 (2,75 g,
4,82 mmol) byl rozpuštěn v A-methylimidazolu (35 ml). Reakční směs byla zahřáta na 60 °C a ponechána míchat 20 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (MeOH/HOAc/1% vodný roztok NH4OAC 10/10/9 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). NMethylimidazol byl oddestilován za sníženého tlaku (1 až 10 mbar) při 80 °C. Hrubý produkt byl rozpuštěn ve vodě (100 ml) a extrahován CHCE (4 x 100 ml). Hrubý produkt ve vodném roztoku byl přečištěn pomocí slabého katexu Amberlite (60 ml, NH4+ forma). Elučními roztoky byly postupně voda, 5% vodný roztok NH3, 1% vodný roztok NH4HCO3, 5% vodný roztok NH4HCO3 a 10% vodný roztok NH4HCO3. Frakce obsahující čistý produkt byly odpařeny na rotační vakuové odparce při 50 °C. Odparek byl suspendován v MeOH (40 ml), roztok přefiltrován, zneutralizován IM HC1 a znovu odpařen na rotační vakuové odparce při 50 °C. Produkt byl dosušen při 50 °C na olejové rotační pumpě a získán ve formě nahnědlé sklovité látky ve výtěžku 26 % (0,594 g). IR(KBr): 3153 v(C-H alkyn), 3082 v(C-H), 2863 v(C-H), 2113 v(C-C alkyn), 1637 v(imidazol), 1577 v(imidazol), 1559 v(imidazol), 1431 v(C-H), 1344v(C-H), 1177v(C-O), 1096v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,52 (s, 3H, H-7), 7,80 (s, 6H, H-8), 4,61 (s, 6H, H-6), 4,13 (d, J= 2,4 Hz, 2H, H-3), 3,90 (s, 9H, H-9), 3,64 (t, J= 2,3 Hz, 1H, H-l), 3,61 (s, 2H, H-4) ppm. 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 138,47 (C-7), 123,91 - 123,49 (C-8), 79,21 (C-2), 78,38 (C1), 68,36 (C-4), 57,95 (C-3), 49,87 (C-6), 42,26 (C-5), 36,03 (C-9) ppm. UV-VIS (H2O), λ^ι, nm:
-23 CZ 309739 B6
222,0, Ámax2, nm: 271,5, 6*10-3 M. ESI MS: pro ChoFUNeO34 vypočteno: m/z 123,1 pro C2oH28ClNe01+vypočteno: m/z 403,2, nalezeno 403,2 [M-H++CF]1+.
l,r-(2-((Prop-2-yn-l-yloxy)methyl)-2-(pyridin-l-ium-l-ylmethyl)propane-l,3diyl)bis(pyridin-l-ium) (K3PYRM).
2-((Prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)-2((((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)methyl)propan-l,3-diyl bis(trifluormethansulfonát) 14 (1,22 g, 2,14 mmol) byl rozpuštěn v suchém pyridinu (23 ml) a byla přidána aktivovaná molekulová síta 4Á. Reakční směs byla zahřáta na 100 °C a ponechána míchat po dobu 17 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC (MeOH/HOAc/1 % vodný roztok NH4OAC 10/10/9 - detekce vodným bazickým roztokem manganistanu draselného). Pyridin byl oddestilován za sníženého tlaku (1 až 10 mbar) při 50 °C. Hrubý produkt byl přečištěn pomocí slabého katexu Amberlite (32 ml, NHL forma). Elučními roztoky byly postupně voda, 1% vodný roztok NH4HCO3 a 10% vodný roztok NH4HCO3. Frakce obsahující čistý produkt byly odpařeny na rotační vakuové odparce při 40 °C. Odparek byl suspendován v MeOH (20 ml), roztok přefiltrován, zneutralizován IM HC1 a znovu odpařen na rotační vakuové odparce při 40 °C. Produkt byl dosušen při 50 °C na olejové rotační pumpě a získán ve formě temně fialové sklovité látky ve výtěžku in 35 % (0,413 g). IR(KBr): 3452 v(pyridin), 3064 v(C-H), 2113 v(C-C alkyn), 1640 v(pyridin), 1491 v(C-H), 1275 v(pyridin), 1180 v(pyridin), 1093 v(C-O), 1015 v(C-O) cm1. Ή NMR (400 MHz, D2O): δ = 8,94 (d, J = 6,2 Hz, 6H, H-7), 8,74 (t, J = 7,9 Hz, 3H, H-9), 8,22 (t, J= 7,0 Hz, 1H, H-8), 5,20 (s, 6H, H-6), 4,11 (s, 2H, H-3), 3,95 (s, 2H, H-4)ppm. UV-VIS (H2O), λ^ι, nm: 259.5, ^2, nm: 404.0, l*10’3 M. ESI MS: pro C23H2eN3O3+vypočteno: m/z 120,1 a pro C24H26 F3N3O4S2+ vypočteno: m/z 254,6, nalezeno 254,7 [M+TfO’]2+. HRMS: pro C23H26C12N3O+ vypočteno: m/z 430,1447, nalezeno 430,1420 [M+2C1]+, Δ 6,3 ppm.
Příklad 2: Chemická stabilita kotev
Bylo ověřeno, že látky obecného vzorce I jsou stabilní i v bazickém prostředí, například K2TMAM vydrží zahřívání s 5% vodným hydroxidem do 90 °C, K2MIMM a K2PYRM do 50 °C.
Příklad 3: Syntézy modfikátorů obecného vzorce 111
3.1 Modfikátory obsáhl.jící cyklodextrin
Postup přípravy modifikátorů obecného vzorce III obsahujících jako látku A cyklodextrin připojený přes oligoethylenglykolový linker k nabité kotvě, který zobrazuje schéma 5, je založen na reakcí 6A-O-p-toluensulfonátu cyklodextrinu s amino-azido-oligoethylenglykolovou spojkou, která je následována acetylací sekundárního aminu a CuAAC reakcí s propargylovou kotvou.
-24CZ 309739 B6
n=1 n=3 ’C, 12 h
19n=1 94%
n=3 67% n=3 85 %
Π=3 48 %
Schéma 5. Příprava modifikátoru obecného vzorce III obsahujícího cyklodextrin vázaný přes oligoethylenglykolový linker na kotvu.
7V-(2-(2-Azidoethoxy)eth-l-yI)-6A-amino-6A-deoxy-P-cykIodextrin (19).
10<Ν3
Cf 9
smíchán
-O-p-Toluensulfonyl- β-cyklodextrin 16 (1,00 g, 0,78 mmol) byl s 2-(2-azidoethoxy)ethan-l-aminem 17 (2,0 ml) a heterogenní směs byla zahřála na teplotu 60 °C. Došlo ke zhomogenizování a roztok byl míchán při této teplotě přes noc. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi PrOH/HO/EtOAc/ koncentrovaný vodný roztok NH3 6/3/1/1 a látky delegovány karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. Roztok byl naředěn vodou (2 ml) a reakční směs byla nalita do acetonu (200 ml). Vzniklý precipitát byl oddělen filtrací, promyt acetonem a sušen po dobu 3 hodin při laboratorní teplotě pomocí olejové rotační pumpy. Hrubý produkt (1,02 g) byl rozpuštěn ve vodě (14 ml) a opět nalit do acetonu (200 ml). Vzniklý precipitát byl oddělen centrifugací, rozpuštěn v nejmenším možném množství vody a přečištěn pomocí ionexové sloupcové chromatografie. Byl použit silný katex Amberlite IR 120 (160 ml) v H+ cyklu. Vedlejší produkty byly odstraněny vodou a produkt byl eluován 5% vodným roztokem NH3. Roztok obsahující produkt byl odpařen při teplotě 50 °C za pomocí rotační vakuové odparky. Odparek (0,93 g) byl rozpuštěn ve vodě (18 ml) a lyofilizován. Produkt získán ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 94 % (0,92 g). [a]25D +121,4° (a +0,085, 7,0 mg, Η2Ο).
-25CZ 309739 B6
IR(KBr): 3324 v(O-H), 2932 v(C-H), 2113 v(azid), 1651v(C-H), 1455v(C-H), 1300v(C-H), 1155 v(C-H), 1079 v(C-O), 1032 v(C-O) cm1. 'HNMR (600 MHz, D2O): δ = 5,07 - 5,02 (m, 7H, H-l, H-1‘), 3,92 - 3,56 (m, 44H, H-2, H-2‘, H-3, H-3‘, H-4, H-4‘, H-5, H-5‘, H-6, H-8, H-9), 3,42 (t, J = 4,6 Hz, 2H, H-10), 3,10 - 2,74 (m, 4H, H-6‘, H-7) ppm. 13C NMR (150 MHz, D2O, tBuOH): δ = 102,62 - 101,98 (C-l, C-1‘), 84,46 - 81,12 (C-4, C-4‘), 73,71 -73,40 (C-3, C-3‘), 72,58 - 72,32 (C-2, C-2‘, C-5), 70,28 (C-5‘), 70,10 - 69,72 (C-8, C-9), 60,62 - 60,45 (C-6), 50,65 (C-10), 49,63 (C-6‘), 47,77 (C-7) ppm. ESI MS: pro C46H78N4O35 vypočteno: m/z 1246.4, nalezeno 1248,0 [M+H]1+. HRMS: pro C46H78N4O35 vypočteno: m/z 1246,4447, nalezeno 1247,4518 [M+H]1+, Δ 0,1 ppm.
5-(2-(2-(2-(2-Azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)eth-l-yI)-6A-amino-6A-deoxy-P-cyklodextrin (20).
6A-O-p-Toluensulfonyl-P-cyklodextrin 16 (1,00 g, 0,78 mmol) byl smíchán s 2-(2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethan-1-aminem 27 (2,0 ml) a heterogenní směs byla zahřáta na teplotu 60 °C. Došlo ke zhomogenizování a roztok byl míchán při této teplotě přes noc. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi PrOH/H2O/EtOAc/ koncentrovaný vodný roztok NH3 6/3/1/1 a látky delegovány karbonizaci v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. Roztok byl naředěn vodou (2 ml) a reakční směs byla nalita do acetonu (200 ml). Vzniklý precipitát byl oddělen filtrací, promyt acetonem a sušen po dobu 2 hodin při laboratorní teplotě pomocí olejové rotační pumpy. Hrubý produkt (1,10 g) byl rozpuštěn ve vodě (15 ml) a opět nalit do acetonu (200 ml). Vzniklý precipitát byl oddělen centrifugací, rozpuštěn v nejmenším možném množství vody a přečištěn pomocí ionexové sloupcové chromatografie. Byl použit silný katex Amberlite IR 120 (160 ml) v H+ cyklu. Vedlejší produkty byly odstraněny vodou a produkt byl eluován 5% vodným roztokem NH3. Roztok obsahující produkt byl odpařen při teplotě 50 °C za pomocí rotační vakuové odparky. Odparek (0,94 g) byl rozpuštěn ve vodě (18 ml) a lyofilizován. Produkt získán ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 85 % (0,88 g). [a]25D +89,4° (a +0,059, 6,6 mg, H2O). IR(KBr): 3361 v(O-H), 2925 v(C-H), 2113 v(azid), 1645 v(C-H), 1301 v(C-H), 1154 v(C-H), 1080 v(C-O), 1031 v(C-O) cm1. 'HNMR (600 MHz, D2O): δ = 5,07 - 5,03 (m, 7H, H-l, H-1‘), 3,92 - 3,56 (m, 52H, H-2, H-2‘, H-3, H-3‘, H-4, H-4‘, H-5, H-5‘, H-6, H-8, H-9, H-10, H11, H-12, H-13), 3,48 (m, 2H, H-14), 3,11 -2,74 (m, 4H, H-6‘, H-7), ppm. 13C NMR (150 MHz, D2O, tBuOH): δ = 102,46 - 101,78 (C-l, C-1‘), 84,35 - 80,99 (C-4, C-4‘), 73,60 -73,33 (C-3, C3‘), 72,43 - 72,19 (C-2, C-2‘, C-5), 70,72 (C-5‘), 70,32 - 69,39 (C-8, C-9, C-10, C-ll, C-12, C13), 60,52 - 60,39 (C-6), 50,51 (C-14), 49,43 (C-6‘), 47,74 (C-7) ppm. ESI MS: pro C50H86N4O37 vypočteno: m/z 1334.5, nalezeno 1336.0 [M+H]1+. HRMS: pro C50H86N4O37 vypočteno: m/z 1334,4971, nalezeno 1335,4979 [M+H]1+, Δ 4,8 ppm.
V-Acetyl-V-(2-(2-azidoethoxy)eth-l-yl)-6A-amino-6A-deoxy-P-cyklodextrin (21).
-26CZ 309739 B6
3' OH
SgOH ,Ο
HO
OH4
A-(2-(2-azidoethoxy)eth-1 -yl)-6A-amino-6A-deoxy-P-cyklodextrin 19 (0,40 g, 0,32 mmol) byl rozpuštěn v deionizované vodě (9 ml) a byl přidán roztok NaOH (51 mg v 1 ml vody). Poté byl přidán acetanhydrid (0,12 ml, 1,28 mmol) a roztok byl míchán 4 hodiny při laboratorní teplotě. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi 5 CHC13/MeOH/H2O 5/4/1 a látky delegovány karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové.
Nebyla pozorována výchozí látka, pouze produkt a přereagované vedlejší produkty. Do reakční směsi byl přidán další roztok NaOH (100 mg v 1,8 ml vody) a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla opět sledována pomocí TLC s použitím směsi CHC13/MeOH/H2O 5/4/1 a látky delegovány karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové.
Nebyly pozorovány žádné přereagované vedlejší produkty. Reakční směs byla zneutralizována 1M HC1 a do roztoku byl přidán silikagel (2 g). Suspenze byla odpařena na rotační vakuové odparce při teplotě 55 °C. Hrubý produkt naadsorbovaný na silikagel byl přečištěn sloupcovou chromatografií (20 g silikagelu) s eluční směsí CHC13/MeOH/H2O 5/4/1. Frakce obsahující produkt byly odpařeny na rotační vakuové odparce při teplotě 50 °C. Produkt byl dosušen při teplotě 60 °C pomocí olejové rotační pumpy a získán ve formě bílé sypké látky ve výtěžku 78 % (320 mg). [a]25D +137,3° (a +0,070, 5.1 mg, DMSO). IR(KBr): 3378 v(O-H), 2926 v(C-H), 2113 v(azid), 1622 v(C=O), 1419 v(C-H), 1251 v(C-H), 1156 v(C-H), 1078 v(C-O), 1039 v(C-O) cm1. Ή NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 5,97 - 5,66 (m, 14H, 2,3-OH), 4,88 - 4,80 (m, 7H, H-l, H-1‘), 4,53 4,20 (m, 7H, 6-OH, H-5‘), 3,83 - 2,98 (m, 48H, H-2, H-2‘, H-3, H-3‘, H-4, H-4‘, H-5, H-5‘, H-6, 20 H-6‘, H-9, H-10, H-ll, H-12), 2,02 (s, 1,8H, H-8), 1,97 (s, 1,2H, H-8) ppm. 13CNMR (150 MHz,
DMSO-d6): δ = 170,35 (C-7), 170,01 (C-7), 102,42 - 101,55 (C-l, C-1‘), 84,68 - 81,17 (C-4, C4‘), 72,97 - 68,04 (C-2, C-2‘, C-3, C-3‘, C-5, C-5‘, C-9, C-10, C-l 1), 63,26 - 59,56 (C-6), 50,45 (C-12), 50,22 (C-12), 49,32 - 46,17 (C-5‘, C-6‘), 21,51 (C-8), 21,28 (C-8) ppm. ESI MS: pro C48H80N4O36 vypočteno: m/z 1288,5, nalezeno 1289,0 [M+H]1+, 1311,0 [M+Na]1+. HRMS: pro
C48H80N4O36 vypočteno: m/z 1246,4552, nalezeno 1249,4636 [M+H]1+, Δ 0,9 ppm.
7V-AcetyI-7V-(2-(2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)eth-l-yl)-6A-amino-6A-deoxy-Pcyklodextrin (22).
-27CZ 309739 B6
6 X-(2-(2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)eth-1 -yl)-6A-amino-6Adeoxy-P-cyklodextrin 20 (0,40 g, 0,30 mmol) byl rozpuštěn v deionizované vodě (9 ml) a byl přidán roztok NaOH (48 mg v 0,9 ml vody). Poté byl přidán acetanhydrid (0,11 ml, 1,20 mmol) a roztok byl míchán 3 hodiny při laboratorní teplotě. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi CHC13/MeOH/H2O 5/4/1 a látky delegovány karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. Nebyla pozorována výchozí látka, pouze produkt a přereagované vedlejší produkty. Do směsi byl přidán další roztok NaOH (100 mg v 1,8 ml vody) a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla opět sledována pomocí TLC s použitím směsi CHC13/MeOH/H2O 5/4/1 a látky delegovány karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. Nebyly pozorovány žádné přereagované vedlejší produkty. Reakční směs byla zneutralizována 1M HC1 a do roztoku byl přidán silikagel (2 g). Suspenze byla odpařena na rotační vakuové odparce při teplotě 55 °C. Hrubý produkt naadsorbovaný na silikagel byl přečištěn sloupcovou chromatografií (20 g silikagelu) s eluční směsí CHC13/MeOH/H2O 5/4/1. Produkt nebyl získán dostatečně čistý. Frakce obsahující produkt byly odpařeny na rotační vakuové odparce při teplotě 50 °C. Odparek (0,49 g) byl rozpuštěn ve vodě a přečištěn pomocí sloupcové chromatografie s reverzní fází Cl8 (10 g silikagelu). Produkt byl eluován 10% vodným roztokem MeOH. Frakce obsahující produkt byly odpařeny na rotační vakuové odparce při teplotě 50 °C. Produkt byl dosušen při teplotě 60 °C pomocí olejové rotační pumpy a získán ve formě bílé sypké látky ve výtěžku 48 % (190 mg). [a]25D +133,3° (a +0,096, 7,2 mg, H2O). IR(KBr): 3351 v(O-H), 2920 v(CH), 2116 v(azid), 1622v(C=O), 1413v(C-H), 1251v(C-H), 1159v(C-H), 1081v(C-O), 1036 v(CO) cm1. Ή NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 5,95 - 5,68 (m, 14H, 2,3-OH), 4,89 - 4,80 (m, 7H, H-l, H-1‘), 4,51-4,23 (m, 7H, 6-OH, H-5‘), 3,80-2,93 (m, 51H, H-2, H-2‘, H-3, H-3‘, H-4, H4‘, H-5, H-5‘, H-6, H-6‘, H-9, H-10, H-l 1, H-12, H-13, H-14, H-15, H-16), 2,03 (s, 2H, H-8), 1,98 (s, 1H, H-8) ppm. 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 170,24 (C-7), 170,10 (C-7), 102,40 101,64 (C-l, C-1‘), 84,63 - 81,17 (C-4, C-4‘), 73,02 - 67,70 (C-2, C-2‘, C-3, C-3‘, C-5, C-9, C10, C-l 1, C-12, C-13, C-14, C-15), 60,01 - 59,14 (C-6), 49,99 (C-16), 49,00 - 45,95 (C-5‘, C-6‘), 21,48 (C-8), 21,28 (C-8) ppm. ESI MS: pro C52H88N4O38 vypočteno: m/z 1376,5, nalezeno 1415,0 [M+K]1+
3,3'-(2-(((l-(2-(3-(7V-(6A-Deoxy-p-cyklodextrin-6A-yl)acetamido)propoxy)ethyl)-l/Z-l,2,3triazol-4-yl)methoxy)methyl)-2-methylpropan-l,3-diyl)bis(l-methyl-l/Z-imidazol-3-ium) (23)
-28CZ 309739 B6
A-Acetyl-A-(2-(2-azidoethoxy)eth-1 -yl)-6A-amino-6Adeoxy-P-cyklodextrin 21 (0,139 g, 0,108 mmol) a 3,3'-(2-methyl-2-((prop-2-yn-lyloxy)methyl)propan-l,3-diyl)bis(l-methyl-lH-imidazol-3-ium) K2MIMM (51 mg, 86,2 pmol) byly rozpuštěny ve směsi deionizovaná voda/MeCN 1/1 (10 ml) a roztok byl probubláván argonem po dobu 10 minut. Následně byl přidán Cul (16 mg, 86,2 pmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 12 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi MeOH/koncentrovaná HOAc/1% vodný roztok NH4HCO3 10/1/9 a látky delegovány UV lampou a karbonizaci v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. Reakční směs byla odpařena na rotační vakuové odparce při teplotě 50 °C. Odparek (0,246 g) byl suspendován ve vodě (20 ml) a nerozpustný Cul byl odfiltrován přes vrstvu křemeliny. Produkt ve vodném roztoku byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie s reversní fází Cl8 (5 g silikagelu). Produkt byl eluován 5% vodným roztokem MeOH. Frakce obsahující produkt byly odpařeny na rotační vakuové odparce při teplotě 50 °C a během odpařování byl přidáván propanol, aby byl produkt získán v sypké formě. Produkt byl dosušen při teplotě 60 °C pomocí olejové rotační pumpy a získán ve formě bílé sypké látky ve výtěžku 85 % (138 mg). [a]25D +90,0° (a +0,072, 8,0 mg, H2O). IR(KBr): 3306 v(O-H), 2929v(C-H), 1619v(C=O), 1422v(C-H), 1281 v(C-H), 1153 v(C-H), 1081 v(C-O), 1036v(C-O) cm1. Ή NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 9,04 - 9,03 (m, 2H, H-20), 8,09 (s, 0,4H, Η-13), 8,06 (s, 0,6H, H-13), 7,74 (s, 2H, H-21), 7,60 (s, 2H, H-22), 6,12 - 5,76 (m, 14H, 2,3-OH), 4,91 - 4,78 (m, 7H, H-l, H-1‘), 4,58 -4,49 (m, 11H, 6-OH, H-5‘, H-12, H-15), 4,31 (d, J= 14,1 Hz, 1H, H19), 4,18 (d, J= 14.1 Hz, 1H, H-19), 3,88 (s, 6H, H-23), 3,82 - 2,95 (m, 45H, H-2, H-2‘, H-3, H3‘, H-4, H-4‘, H-5, H-6, H-6‘, H-9, H-10, H-l 1), 3,11 (s, 2H, H-16), 1,96 (s, 1.2H, H-8), 1,91 (s, 1,8H, H-8), 0,85 (m, 3H, H-18) ppm. 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 170,42 (C-7), 170,17 (C-7), 142,96 (C-14), 137,74 (C-20), 124,64 (C-13), 124,56 (C-13), 123,72 (C-22), 123,50 (C-21), 102,03 - 101,67 (C-l, C-1‘), 84,54 - 80,95 (C-4, C-4‘), 73,04 - 67,31 (C-2, C-2‘, C-3, C-3‘, C-5, C-5‘, C-9, C-10, C-l 1), 63,46 (C-15), 63,42 (C-15), 60,10 - 59,29 (C-6), 52,57 (C-19), 49,46 (C12), 48,63 - 45,37 (C-5‘, C-6‘), 39,52 (C-17, překryv s rozpouštědlem), 35,96 (C-23), 21,53 (C8), 21,26 (C-8), 17,35 (C-l8), 17,32 (C-l8) ppm. UV-VIS (H2O), Lmax, nm: 209,0, 6,7*10’5 M. ESI MS: pro C64Hw4NsO372+ vypočteno: m/z 788,3, nalezeno 788,2 [M]2+.
3,3'-(2-(((l-(3-(6A-Deoxy-P-cykIodextrin-6A-yI)-2-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradekan-14-yI)1//-L2,3-triazoL4-vl)metlio\v)inetlivl)-2-inetlivlpropan-L3-divl)bis( 1-inetlivl-l//-iinidazol3-ium) (24)
-29CZ 309739 B6
azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)eth-l-yl)-6A-amino-6A-deoxy-P-cyklodextrin 22 (0,091 g, 65,9 pmol) a 3,3'-(2-methyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)propan-1,3-diyl)bis(l -methyl-I //-imidazol-3ium) K2MIMM (31 mg, 52,8 pmol) byly rozpuštěny ve směsi deionizovaná voda/MeCN 1/1 (6 ml) a roztok byl probubláván argonem po dobu 10 minut. Následně byl přidán Cul (10 mg, 52,8 pmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 15 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi MeOH/koncentrovaná HOAc/1% vodný roztok NH4HCO3 10/1/9 a látky delegovány UV lampou a karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. Reakční směs byla odpařena na rotační vakuové odparce při teplotě 50 °C. Odparek (0,104 g) byl suspendován ve vodě (15 ml) a nerozpustný Cul byl odfiltrován přes vrstvu křemeliny. Produkt ve vodném roztoku byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie s reversní fází Cl8 (3,2 g silikagelu). Produkt byl eluován 5% vodným roztokem MeOH. Frakce obsahující produkt byly odpařeny na rotační vakuové odparce při teplotě 50 °C a během odpařování byl přidáván propanol, aby byl produkt získán v sypké formě. Produkt byl dosušen při teplotě 60 °C pomocí olejové rotační pumpy a získán ve formě bílé sypké látky ve výtěžku 67 % (69 mg). [a]25D +95,9° (a +0,070, 7,3 mg, H2O). IR(KBr): 3357 v(O-H), 2935 v(C-H), 1622 v(C=O), 1425 v(C-H), 1254v(C-H), 1159v(C-H), 1081 v(C-O), 1030v(C-O) cm1. Ή NMR (600 MHz, DMSO-d6):5 = 9,04 - 9,03 (m, 2H, H-24), 8,13 (s, 1H, H-17), 7,74 (s, 2H, H-25), 7,59 (s, 2H, H-26), 5,99 - 5,69 (m, 14H, 2,3-OH), 4,85 - 4,80 (m, 7H, H-l, H-1‘), 4,58 - 4,20 (m, 11H, 6-OH, H-16, H-19, H-5‘), 4,31 (d, J = 13,9 Hz, 1H, H-23), 4,17 (d, J = 14,0 Hz, 1H, H-23), 3,87 (s, 6H, H-27), 3,85 (t, J= 5,2 Hz, 1H, H-15), 3,79 - 2,96 (m, 51H, H-2, H-2‘, H-3, H-3‘, H-4, H-4‘, H-5, H-6, H-6‘, H-9, H10, H-ll, H-12, H-13, H-14), 3,10 (s, 2H, H-20), 2,02 (s, 1.8H, H-8), 1,97 (s, 1,2H, H-8), 0,85 (s, 3H, H-22) ppm. 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 170,30 (C-7), 170,14 (C-7), 142,89 (C-18), 137,71 (C-24), 124,67 (C-17), 124,63 (C-17), 123,70 (C-26), 123,48 (C-25), 102,38 - 101,65 (C1, C-1‘), 84,58 - 81,15 (C-4, C-4‘), 73,04 - 67,35 (C-2, C-2‘, C-3, C-3‘, C-5, C-5‘, C-9, C-10, C11, C-12, C-13, C-14, C-15), 63,39 (C-19), 60,11 - 59,24 (C-6), 52,56 (C-23), 49,43 (C-16), 48,97 - 45,73 (C-5‘, C-6‘), 39,52 (C-21, překryv s rozpouštědlem), 35,95 (C-27), 21,50 (C-8), 21,30 (C8), 17,33 (C-22) ppm. UV-VIS (H2O), kmax, nm: 209,0, 7,6*10’5 M. ESI MS: pro C68Hn2N8O39 2+ vypočteno: m/z 832,4, nalezeno 832,5 [M]2+.
3.2 Modfikátor s cyklodextrinem přímo připcjeným na nabitou kotvu
Postup přípravy modifikátoru obecného vzorce III, který obsahuje cyklodextrin přímo vázaný na nabitou kotvu, uvádí schéma 6. Příprava vychází z komerčně dostupného 6A-azido-6A-deoxy-Pcyklodextrinu, který CuAAC reakcí s propargylovou kotvou poskytuje žádaný produkt.
-30CZ 309739 B6
Cu, H2O, RT, 16 h 67 %
Schéma 6. Příprava CD modifikátoru bez linkeru
3,3'-(2-(((l-(6A-Deoxy-P-cyklodextrin-6A-yl)-l//-l,2,3-triazol-4-yl)methoxy)methyl)-2methylpropan-l,3-diyl)bis(l-methyl-l/7-imidazol-3-ium) (26)
3,3'-(2-Methyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)propan-1,3diyl)bis(l-methyl-l//-imidazol-3-ium) K2MIMM (0,390 g, 0,720 mmol) a 6A-azido-6A-deoxy-Pcyklodextrin 18 (1,0 g, 0,863 mmol) byly rozpuštěny v deionizované vodě (20 ml). Byla přidána kovová měď (1,37 g, 21,5 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi MeOH/koncentrovaná HOAc/1 % vodný roztok NH4HCO3 10/1/9 a látky delegovány karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu křemeliny. Zeleně zbarvený filtrát byl míchán se slabým katexem (Amberlite CG50, 14 g vlhkého polymeru) v H+ cyklu. Po 15 minutách byl získán bezbarvý roztok. Směs byla přefiltrována a vodný roztok produktu přečištěn pomocí sloupcové chromatografie s reverzní fází C18 (10 g silikagelu). Produkt byl eluován vodou a roztok byl odpařen na rotační vakuové odparce při teplotě 50 °C a dosušen při teplotě 60 °C pomocí olejové rotační pumpy. Produkt byl získán jako světle oranžová sklovitá látka ve výtěžku 67 % (817 mg). [a]25D +71,4° (a +0,045, 6,3 mg, H2O). IR(KBr): 3327 v(O-H), 2923 v(C-H), 1619 v(C=O), 1625v(C-H), 1425 v(C-H), 1293 v(C-H), 1156v(C-H), 1078v(C-O), 1030v(C-O) cm1. Ή NMR (600 MHz, D2O): δ = 8,80 - 8,78 (m, 2H, H-14), 8,23 (s, 1H, H-7), 7,51 (s, 2H, H-15), 7,45 (m, 2H, H-16), 5,22 - 4,69 (m, 9H, H-l, H-1‘, H-9), 4,47 - 4,20 (m, 5H, H-13, H-5‘), 4,07 3,53 (m, 45H, H-2, H-2‘, H-3, H-3‘, H-4, H-4‘, H-5, H-6, H-l7), 3,23 (s, 2H, H-10), 3,20 - 2,83 (m, 2H, H-6‘), 1,00 (s, 3H, H-12) ppm. 13C NMR (150 MHz, D2O, tBuOH): δ = 143,90 (C-8), 137,48 (C-14), 127,23 (C-7), 124,20 - 124,08 (C-15, C-16), 102,51 - 101,88 (C-l, C-1‘), 83,54 81,10 (C-4, C-4‘), 73,46 - 70,04 (C-2, C-2‘, C-3, C-3‘, C-5, C-5‘,C-10), 63,32 - 59,56 (C-6, C6‘), 53,33 - 53,25 (C-13), 51,66 (C-9) 40,40 (C-l 1), 36,35 (C-17), 17,43 (C-12) ppm. UV-VIS (H2O), kmaxi, nm: 241,0, kmax2, nm: 279,0, 4,7*10-4 M. ESI MS: pro CssHgsNvOss24 vypočteno: m/z 723,8, nalezeno 724,0 [M]2+. HRMS: pro CssHgsNvOss24 vypočteno: m/z 723,7851, nalezeno 723,7860 [M]2+, Δ 1,2 ppm.
-31 CZ 309739 B6
3.3 Modfikátory obsahujícífenylkarbamoylovaný cyklodextrin
Postup přípravy modifikátoru obecného vzorce III, fenylkarbamoylovaný cyklodextrin, popisuje schéma 6.
který jako látku A obsahuje
Schéma 6. Syntéza modifikátoru typu III obsahujícího per(fenylkarbamát)cyklodextrin připojený přes tetraethylenglykolovou spojku k nabité kotvě.
Perfenylkarbamoyl-A-(2-(2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)eth-l-yl)-6A-amino-6A-deoxyβ-cyklodextrin (27).
V-(2-(2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)eth-l-yl)-6A-amino-6A-deoxy-P-cyklodextrin 20 (0,1 g, 74,9 pmol) byl rozpuštěn v suchém pyridinu (1,4 ml) a následně byl přikapán fenylisokyanát (0,25 ml, 2,25 mmol). Reakční směs byla zahřáta na teplotu 90 °C a míchána při této teplotě po dobu 13 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsi toluen/MeOH 6/1 a látky delegovány UV lampou a karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. Pyridin byl následně oddestilován z reakční směsi při teplotě 90 °C pomocí olejové rotační pumpy. Odparek (0,31 g) byl rozpuštěn ve směsi CHCh/MeOH 1/1, byl přisypán silikagel (1,5 g) a směs odpařena na rotační vakuové odparce při teplotě 50 °C. Hrubý produkt naadsorbovaný na silikagel byl přečištěn sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu) s eluční směsí toluen/MeOH 10/1. Produkt nebyl získán v čisté formě. Frakce obsahující produkt byly
-32CZ 309739 B6
odpařeny na rotační vakuové odparce při teplotě °C. Odparek (0,23 g) byl rozpuštěn v CHCL, byl přidán silikagel (1,1 g) a směs odpařena na rotační vakuové odparce při teplotě 50 °C. Podruhé naadsorbovaný produkt byl opět přečištěn sloupcovou chromatografií (5 g silikagelu) za použití elučních směsí hexan/EtOAc 7/1 a hexan/EtOAc 1/1. Frakce obsahující produkt byly odpařeny na rotační vakuové odparce při teplotě 40 °C. Produkt byl dosušen při teplotě 50 °C pomocí olejové rotační pumpy a získán ve formě bílé sypké látky ve výtěžku 55 % (0,150 g). 'HNMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 9,79 - 8,38 (m, 21H, NH), 7,54 - 6,72 (m, 105H, H-9, H-10, H-l 1), 5,51 - 3,55 (m, 28H, H-2, H-2‘, H-3, H-3‘, H-4, H4‘, H-5, H-5‘), 5,34 (bs, 7H, H-l, Η-Γ), 4,64 (m, 2H, H-6‘), 3,45 -3,29 (s, 26H, H-6, H-12, H-13, H-14, H-15, H-l6, H-l7, H-l8), 3,26 (t, J= 4,9 Hz, 2H, H-l9) ppm. 13C NMR (150 MHz, DMSOd6): δ = 157,09 - 152,47 (C-7), 140,66 - 138,00 (C-8), 129,19 - 118,26 (C-9, C-10, C-l 1), 98,51 - 97,57 (C-l, C-l‘), 71,73 - 70,11 (C-2, C-2‘, C-3, C-3‘, C-4, C-4‘, C-5, C-5‘), 69,98 - 68,86 (C6, C-12, C-13, C-14, C-15, C-16, C-17, C-18), 62,94 - 62,47 (C-6‘), 49,62 (C-19) ppm. ESI MS: pro C197H191N25O58 vypočteno: m/z 3834,28, nalezeno 1941,2 [M+2Na]2+.
Látka 28. Látka 27 (0,30 g, 78,2 pmol) a 3,3'-(2-methyl-2-((prop-2-yn-l-yloxy)methyl)propanl,3-diyl)bis(l-methyl-lH-imidazol-3-ium) K2MIMM (69 mg, 117,4 pmol) byly rozpuštěny v acetonitrilu (7 ml) a roztok byl probublán argonem po dobu 30 minut. Následně byl přidán Cul (15 mg, 78,2 pmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC za použití směsi MeOH/koncentrovaná HOAc/1% vodný roztok NH4HCO3 10/1/9 a látky delegovány pomocí UV lampy a karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. Reakční směs prakticky nezreagovala. Teplota byla zvednuta na 50 °C a reakce byla míchána po dobu 2 hodin. Byl přidán další Cul (15 mg, 78,2 pmol), teplota zvednuta na 80 °C a reakce byla míchána další 4 hodiny. Následně byl přidán další Cul (15 mg, 78,2 pmol) a reakce ponechána reagovat dalších 12 hodin. K reakční směsi byl přidán reverzní silikagel C18(l,8g)a směs byla odpařena při teplotě 50 °C pomocí rotační vakuové odparky. Naadsorbovaný hrubý produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií s reverzním silikagelem Cl8 (7 g). Produkt byl eluován 80% vodným roztokem MeOH. Frakce obsahující produkt byly odpařeny na rotační vakuové odparce při teplotě 50 °C. Produkt byl dosušen při teplotě 65 °C pomocí olejové rotační
-33CZ 309739 B6
6 pumpy a získán ve formě bílé sypké látky ve výtěžku % (0,219 g). IR(KBr): 3309 v(N-H), 3070 v(N-H), 2926 v(C-H) 2854 v(C-H), 1736 v(C=O), 1601 v(C=O), 1539v(C=O), 1443 v(C-H), 1314v(C-H), 1222v(C-H), 1084v(C-O), 1030v(C-O) cm’1. Ή NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 9,76 - 8,34 (m, 21H, NH), 8,99 (bs, 2H, H-27), 8,03 (s, 5 1H, H-20), 7,71 (s, 2H, H-28), 7,56 (s, 2H, H-29), 7,52 - 6,73 (m, 105H, H-9, H-10, H-l 1), 5,52 3,05 (m, 64H, H-2, H-2‘, H-3, H-3‘, H-4, H-4‘, H-5, H-5‘, H-6‘, H-6, H-12, H-13, H-14, H-15, H16, H-17, H-18, H-19, H-22, H-23, H-26), 5,34 (bs, 7H, H-l, H-1‘), 0,81 (s, 3H, H-25) ppm.
3.4 Modfikátor obsahující cyklodextrin a jluorescenční skupinu
Postup přípravy modifikátoru obecného vzorce III, který obsahuje současně cyklodextrinovou a fluorescenční skupinu popisuje schéma 7.
-34CZ 309739 B6
Schéma 7. Syntéza modifikátoru typu III obsahujícího cyklodextrinovou a fluoroforní skupinu připojené přes tetraetgylenglykolovou spojku k nabité kotvě.
6-((6-IsothiokyanatohexyI)amino)-2-propyI-l/Z-benzo[de]isochinoIin-l,3(2//)-dion (30).
sl 14 Ιδ 11 '° r e
18 20 N
6-((6-Aminohexyl)amino)-2-propyl-lHbenzo[de]isochinolin-l,3(2H)-dion 29 (0,57 g, 1,62 mmol) byl rozpuštěn v CHCE (100 ml) a byl přidán K2CO3 (0,67 g, 4,84 mmol). Thiofosgen (0,28 g, 2,42 mmol) byl přidán po kapkách a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin. Byl přidán další thiofosgen (0,28 g, 2,42 mmol) po kapkách a směs byla míchána dalších 16 hodin. Následně byl přidán K2CO3 (0,67 g, 4,84 mmol) a thiofosgen (0,28 g, 2,42 mmol) a reakční směs byla míchána ještě další 4 hodiny. Reakční směs byla sledována pomocí TLC za použití směsi hexan/EtOAc 2/1 pro sledování produktu a CHCE/MeOH 1/1 pro sledování výchozí látky a látky byly delegovány pomocí UV
-35CZ 309739 B6 lampy. Reakční směs byla extrahována mezi vodu (50 ml) a Et2O (200 ml). Organická fáze byla naředěna Et2O (150 ml), promyta vodou (2 * 100 ml) a usušena MgSO4 (3 g). Sušidlo bylo odstraněno filtrací a filtrát odpařen při teplotě 40 °C pomocí rotační vakuové odparky. Odparek (0,9 g) byl rozpuštěn v CHCE, byl přidán silikagel (4,5 g) a suspenze opět odpařena při teplotě 40 °C pomocí rotační vakuové odparky. Naadsorbovaný produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií (40 g silikagelu) s eluční směsí hexan/EtOAc 3/1. Frakce obsahující produkt byly odpařeny při teplotě 40 °C pomocí rotační vakuové odparky. Produkt byl dosušen při laboratorní teplotě pomocí olejové vakuové pumpy a získán ve formě oranžové pevné látky ve výtěžku 78 % (0,49 g). IR(KBr): 3387 v(naftalimid), 2962 v(C-H), 2938 v(C-H), 2872 v(C-H), 2857 v(C-H), 2187 v(isothiokyanat), 2125 v(isothiokyanat), 1676 v(naftalimid), 1634 v(naftalimid), 1619 v(naftalimid), 1589 v(naftalimid), 1574 v(naftalimid), 1551 v(naftalimid), 1395v(C-H), 1374 v(CH), 1365v(C-H), 1350v(C-H), 1245 v(naftalimid) cm1. Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8,58 (dd, J=7,3, 1,1 Hz, 1H,H-12), 8,46 (d,J=8,3 Hz, 1H, H-6), 8,09 (dd,J=8,5, 1,1 Hz, 1H, H-10), 7,62 (dd, J= 8,4, 7,3 Hz, 1H, H-l 1), 6,72 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H-7), 5,25 (t, J= 5,2 Hz, 1H, NH), 4,17 4,07 (m, 2H, H-3), 3,55 (t, J= 6,4 Hz, 2H, H-21), 3,43 (td, J= 7,1, 5,1 Hz, 2H, H-16), 1,89 - 1,81 (m, 2H, H-l7), 1,80 - 1,70 (m, 4H, H-2, H-20), 1,56 - 1,53 (m, 4H, H-l8, H-l9), 1,00 (t, J= 7,4 Hz, 3H, H-l) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCh): δ = 164,82 (C-15), 164,29 (C-4), 149,34 (C-8), 134,53 (C-6), 131,24 (C-12), 129,92 (C-13, C22), 125,82 (C-10), 124,89 (C-l 1), 123,39 (C-14), 120,30 (C-9), 110,65 (C-5), 104,48 (C-7), 45,09 (C-21), 43,64 (C-16), 41,82 (C-3), 29,95 (C-20), 28,97 (C-l7), 26,55 (C-l8, C-l9), 21,60 (C-2), 11,72 (C-l) ppm. UV-VIS (CHCI3), kmaxi,nm: 261, kmax2, nm: 278, kmaX3, nm: 426, 12*10-5 M. ESI MS: pro C22H25N3O2S vypočteno: m/z 395,2, nalezeno 396,2 [M+H]1+. HRMS: pro C22H25N3O2S vypočteno: m/z 395,1667, nalezeno 396,1737 [M+H]1+, A 0,8 ppm.
l-(2-(2-(2-(2-Azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyI)-3-(6-((l,3-dioxo-2-propyI-2,3-dihydro-LHbenzo[de]isochinoIin-6-yI)amino)hexyI)-l-(6A-deoxy-P-cyklodextrin-6A-yI)thiourea (31).
X-(2-(2-(2-(2-Azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)eth-1 -yl)-6A-amino6A-deoxy-P-cyklodextrin 20 (0,47 g, 0,35 mmol) byl rozpuštěn v DMF (18 ml), byl přidán 6-((6isothiokyanatohexyl)amino)-2-propyl-l//-benzo[de]isochinolin-l,3(2H)-dion 30 (0,21 g,
0,53 mmol) a DIPEA (70 μΐ, 0,40 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 6 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC za použití směsi npropanol/voda/EtOAc/koncentrovaný vodný roztok NH; 6/3/1/1 a látky byly delegovány pomocí UV lampy a karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. DMF bylo oddestilováno při teplotě 80 °C pomocí olejové vakuové pumpy. Odparek (0,87 g) byl rozpuštěn v MeOH, byl přidán reverzní silikagel Cl8 (4,5 g) a suspenze opět odpařena při teplotě 40 °C pomocí rotační vakuové odparky. Naadsorbovaný produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií s reverzním silikagelem
Cl8 (18 g). Produkt byl eluován 50% vodným roztokem MeOH. Frakce obsahující produkt byly
-36CZ 309739 B6 odpařeny při teplotě 55 °C pomocí rotační vakuové odparky. Produkt byl dosušen při teplotě 60 °C pomocí olejové vakuové pumpy a získán ve formě žluté sypké látky ve výtěžku 64 % (0,396 g). [a]25D+98,l° (a +0,058, 6,1 mg, DMSO), IR(KBr): 3411 v(OH), 2923 v(C-H), 2851 v(C-H), 2113v(azid), 1643 v(naftalimid), 1616 v(naftalimid), 1577 v(naftalimid), 1362v(C-H), 1326 v(CH), 1248 v(C-H), 1159 v(C-O), 1030 v(C-O) cm1. Ή NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-6), 8,43 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H-l2), 8,27 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H-8), 7,74 (t, J= 5,5 Hz, 1H, NH1), 7,67 (dd, J= 8,4, 7,3 Hz, 1H, H-7), 7,24 (d, J= 37,7 Hz, 1H, NH2), 6,79 (d, J= 8,6 Hz, 1H, H-ll), 6,00 - 5,63 (m, 14H, sek. OH), 4,89 - 4,80 (m, 7H, H-35), 4,49 - 4,13 (m, 6H, prim. OH), 3,97 (t, J= 7,4 Hz, 2H, H-3), 3,88 - 3,13 (m, 62H, H-16, H-21, H-22, H-23, H-24, H25, H-26, H-27, H-28, H-29, H-30, H-31, H-32, H-33, H-34), 1,79 - 1,30 (m, 8H, H-l7, H-l8, H19, H-20), 1,62 (h, J= 7,4 Hz, 2H, H-2), 0,90 (t, J= 7,4 Hz, 3H, H-l) ppm. 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 181,81 (C-36), 163,79 (C-4), 162,95 (C-15), 150,68 (C-10), 134,37 (C-8), 130,65 (C-12), 129,46 (C-5), 128,61 (C-6), 124,21 (C-7), 121,85 (C-14), 120,11 (C-9), 107,45 (C-13), 103,81 (C-l 1), 102,55 - 101,55 (C-35), 84,68 - 80,84 (C-32), 73,09 - 71,79 (C-31, C-33, C-34), 69,96 - 68,32 (C-23, C-24, C-25, C-26, C-27, C-28), 59,97 - 59,20 (C-30), 49,96 (C-29), 45,96 40,06 (C-16, C-21, C-22), 40,73 (C-3), 28,57 - 26,34 (C-17, C-18, C-19, C-20), 20,98 (C-2), 11,40 (C-l) ppm. UV-VIS (H2O), kmaxi, nm: 204,0, kmax2, nm: 256,5, kmax3, nm: 283,5, kmax4, nm: 450,0, l,5*10’5 M. ESI MS: pro C72HiiiN7O39Scalcd: m/z 1729,7, found 1753,2 [M + Na]+. HRMS: pro C72HihN7O39S vypočteno: m/z 1729,6638, nalezeno 1730,6549 [Μ + H]+, Δ 9,4 ppm.
3,3'-(2-(((l-(20-((l,3-Dioxo-2-propyl-2,3-dihydro-l/Z-benzo[de]isochinolin-6-yl)amino)-12(6 v-deo\v-|J-cvklode\trin-6 v-vl)-l 3-tliio\o-3.6.9-trio\a-l 2,14-diazaikosvl)-1//-1,2,3-triazol4-yl)methoxy)methyl)-2-methylpropan-l,3-diyl)bis(l-methyl-l/Z-imidazol-3-ium) (32).
42V42 9 Γ
HN 6 1 -(2-(2-(2-(2-Azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6((l,3-dioxo-2-propyl-2,3-dihydro-l//-benzo[de]isochinolin-6-yl)amino)hexyl)-l-(6A-deoxy-Pcyklodextrin-6A-yl)thiourea 31 (0,35 g, 0,21 mmol) a 3,3'-(2-Methyl-2-((prop-2-yn-lyloxy)methyl)propan-l,3- diyl)bis(l-methyl-lH-imidazol-3-ium) K2MIMM (97 mg, 0,17 mmol) byly rozpuštěny ve směsi deionizovaná voda/MeOH 1/1 (10 ml) a roztok byl probublán argonem po dobu 30 minut. Následně byl přidán Cul (32 mg, 0,17 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 12 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC za použití směsi MeOH/koncentrovaná HOAc/1% vodný roztok NH4HCO3 10/1/9 a látky delegovány pomocí UV lampy a karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. Reakční směs téměř vůbec nezreagovala a tak byla teplota zvednuta na 65 °C. Reakce byla dokončena za 2 hodiny. Reakční směs byla odpařena při teplotě 55 °C pomocí rotační vakuové odparky. Odparek (0,75 g) byl
-37CZ 309739 B6 rozpuštěn ve vodě a přečištěn sloupcovou chromatografií s reverzním silikagelem C18 (8 g). Produkt byl eluován 20% vodným roztokem MeOH. Frakce obsahující produkt byly odpařeny při teplotě 50 °C pomocí rotační vakuové odparky, během odpařování byl k produktu přidáván n propanol, aby látka byla sypká. Produkt byl dosušen při teplotě 70 °C pomocí olejové vakuové pumpy a získán ve formě žluté sypké látky ve výtěžku 65 % (0,25 g). [α]25 D +67,3° (α +0,035, 5,2 mg, DMSO). IR(KBr): 3336 v(OH), 2932 v(C-H), 2869 v(C-H), 1679 ν(naftalimid), 1634 ν(naftalimid), 1580 v(imidazol), 1553 v(naftalimid), 1281 v(C-H), 1251 v(C-H), 1159 v(C-O), 1033 v(C-O) cm . 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 9,00 (s, 2H, H-43), 8,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H, H-6), 8,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-12), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-8), 8,11 (s, 1H, H-36), 7,73 (s, 3H, NH1, H-45), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-7), 7,58 (s, 2H, H-44), 7,22 (d, J = 64,1 Hz, 1H, NH2), 6,78 (dd, J = 8,7, 3,4 Hz, 1H, H-11), 6,89 - 5,65 (m, 14H, sec. OH), 4,84 - 4,82 (m, 7H, H35), 4,58 - 4,38 (m, 10H, prim. OH, H-29, H-38), 4,29 (d, J = 14,0 Hz, 2H, H-42), 4,16 (d, J = 14,0 Hz, 2H, H-42), 3,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H-3), 3,86 (s, 6H, H-46), 3,81 (d, J = 5,2 Hz, 2H, H28), 3,74 - 3,17 (m, 58H, H-16, H-21, H-22, H-23, H-24, H-25, H-26, H-27, H-30, H-31, H-32, H33, H-34), 3,09 (s, 2H, H-39), 1,73 - 1,28 (m, 8H, H-17, H-18, H-19, H-20), 1,63 (h, J = 7,3 Hz, 2H, H-2), 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H, H-1), 0,83 (s, 3H, H-41) ppm. 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 181,71 (C-47), 163,76 (C-4), 162,94 (C-15), 150,64 (C-10), 142,90 (C-37), 137,37 (C-43), 134,07 (C-8), 130,39 (C-12), 129,43 (C-5), 128,29 (C-6), 124,33 (C-36), 123,95 (C-7), 123,40 (C44), 123,19 (C-45), 121,83 (C-14), 120,08 (C-9), 107,44 (C-13), 103,51 (C-11), 102,23 - 101,21 (C-35), 84,31 - 80,54 (C-32), 72,79 - 71,54 (C-31, C-33, C-34), 70,09 - 68,37 (C-23, C-24, C-25, C-26, C-27, C-28, C-39), 63,08 (C-38), 59,72 - 59,00 (C-30), 52,25 (C-42), 49,11 (C-29), 45,10 42,61 (C-16, C-21, C-22), 40,45 (C-3), 39,52 (C-40, překryv s rozpouštědlem), 35,66 (C-46), 28,26 - 26,02 (C-17, C-18, C-19, C-20), 20,70 (C-2), 17,02 (C-41), 11,12 (C-1) ppm. UV-VIS (H2O), λmax1, nm: 204,5, λmax2, nm: 256,5, λmax3, nm: 283,5, λmax4, nm: 450,0, 1.0*10 5 M. ESI MS: pro C88H135N11O40S2+ vypočteno: m/z 1008,9, nalezeno 1009,3 [M]2+. HRMS: pro C88H135Nii04oS2+ vypočteno: m/z 1008,9289, nalezeno 1008,9153 [M]2+, Δ 13,5 ppm.
3.5 Mod.fikátor vzorce IV s multiplikátorem nesoucím fenylkarbamátové skupiny
Schéma 8 popisuje syntézu modifikátoru typu IV, ve kterém vystupuje per(6-azido-6-deoxy)-ecyklodextrin jako multiplikátor, na který se váže sedm kotev typu I - K1MIMM a aktivní skupiny představují skupiny fenylkarbamátové, které jsou vázány na všechny volné hydroxylové skupiny cyklodextrinu.
- 38 CZ 309739 B6
Schéma 8. Syntéza modifikátoru typu IV obsahujícího fenylkarbamoylové skupiny vázané na multiplikátor se sedmi navázanými nabitými kotvami.
Heptakis(6-azido-2,3-O-bisfenylkarbamoyI-6-deoxy)-P-cyklodextrin (34). Heptakis(6-azido-6deoxy)-P-cyklodextrin 33 (0,05 g, 38,2 pmol) byl rozpuštěn v suchém pyridinu (1 ml), byl přidán fenylisokyanát (90 μΐ, 0,802 mmol) a reakční směs byla zahřála na 80 °C a míchána po dobu 5 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsí n-propanol/voda/EtOAc/ koncentrovaný vodný roztok NH3 6/3/1/1 a hexan/EtOAC 5/1 a látky byly delegovány pomocí UV lampy a karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. Pyridin byl oddestilován z reakční směsi při teplotě 80 °C pomocí olejové vakuové pumpy. Destilační zbytek byl rozpuštěn v CHCI3 a přidán silikagel (0,6 g). Směs byla odpařena při teplotě 50 °C pomocí rotační vakuové odparky. Naadsorbovaný hrubý produkt byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie s použitím elučních směsí hexan/EtOAc 5/1 a 1/1. Frakce obsahující produkt byly odpařeny při teplotě 50 °C pomocí rotační vakuové odparky a získaný produkt (0,070 g) byl nasazen do další reakce.
Heptakis(6-(4-((2,2-dimetlivl-3-( 1-metlivl-l//-iinidazol-3-iiim-3-vl)propo\v)metlivl)-l//l,2,3-triazoI-l-yI)-2,3-O-bisphenylkarbamoyI)-P-cyklodextrin (35). Látka 34 (0,07 g, 23,1 pmol) a 3-(2,2-dimethyl-3-(prop-2-yn-l-yloxy)propyl)-l-methyl-l//-imidazol-3-ium
K1MIMM (0,115 g, 0,32 mmol) byly rozpuštěny v DMF (1,5 ml) a roztok byl probublán argonem po dobu 10 minut. Následně byly přidány síran měďnatý (6 mg, 23,1 pmol) a askorbát sodný (9 mg, 46,1 pmol). Reakční směs byla zahřáta na 60 °C a míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla sledována pomocí TLC s použitím směsí hexan/EtOAc 2/1 a MeOH/HOAc/1% vodný roztok NH4OAC 10/1/9 a látky byly delegovány pomocí UV lampy a karbonizací v 50% vodném roztoku kyseliny sírové. DMF byl oddestilován při 60 °C pomocí olejové vakuové pumpy. Destilační zbytek byl rozpuštěn v n-propanolu, byl přidán reverzní silikagel Cl8 (0,6 g) a směs odpařena při teplotě 50 °C pomocí rotační vakuové odparky. Hrubý produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií s reverzním silikagelem Cl8 (2,5 g). Produkt byl eluován 70% vodným roztokem MeOH. Velké množství produktu bylo ovšem zadrženo na sorbentu. Frakce obsahující produkt byly odpařeny při teplotě 50 °C pomocí rotační vakuové odparky a bylo získáno malé množství produktu (15 mg) ve formě bílé sypké látky.
Příklad 4: Navázání modifikátorů na pevný nosič
-39CZ 309739 B6
Modifikátory obecného vzorce (III) K1MIMM, K2MIMM, K3MIMM a K3TMAM s navázaným chromoforem podle příkladu 3.4 byly vázány na záporně nabité nosiče, vybrané ze skupiny zahrnující katexové pryskyřice a zeolity, stacionární fáze pro iontově výměnnou chromatografii, silikagel, povrchy nenabitých materiálů modifikované tak, aby získaly záporný náboj např. sulfonací nebo plasmováním, mícháním nosiče s 0,1 až 1% vodným roztokem modifikátoru obecného vzorce III do zastavení poklesu UV absorpce. Poločas navázání modifikátoru je za těchto podmínek (v závislosti na nosiči) maximálně v řádu hodin. Dále byla u takto modifikovaných nosičů stanovena síla vazby modifikátoru na nosič elucí eluenty různé polarity a iontové síly.
Výsledky elučního experimentu pro silikagel a modifikátory s různým počtem nábojů jsou shrnuty v tabulce 1. Vyplývá z nich, že při použití bazického pufru v mobilní fázi lze ke stabilní vazbě modifikátoru použít dvakrát nebo třikrát nabitou kotvu i pro velmi polární eluční směsi. Pro ještě méně polární rozpouštědla (butanol, acetonitril, aceton, ethyl-acetát, chloroform, dichlormethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, diethylether, toluen, benzen, hexan) nebyla eluce modifikátoru rovněž detekována.
Tabulka 1: Srovnání stability vazby modifikátorů s různým počtem nábojů na silikagel v bazickém prostředí
| Nosič: | Silikagel | ||
| Kotva: | K1MIMM | K2MIMM | K3MIMM |
| eluční roztok: | |||
| 0,01M NH4HCO3 H2O | O | O | O |
| 0,01M NH4HCO3 MeOH/H2O 1/1 | + | O | O |
| 0,01M NH4HCO3 MeOH/H2O 3/1 | + | O | O |
| 0,01M NH4HCO3 MeOH | + | O | O |
| 0,01M NH4OAc H2O | O | O | O |
| Methanol | O | O | O |
| Ethanol | O | O | O |
| Propanol | O | O | O |
| Isopropanol | O | O | O |
Modifikátor (3 pmol) obsahující naftalimidovou skupinu vázanou na odpovídající kotvu navázán v 0,5 ml 0,1M NH4HCO3 na 50 mg silikagelu Merck pro sloupcovou chromatografii.
Kontinuální eluce modifikátoru: o - nebyla detekována, + - byla detekována.
V kyselém prostředí byla zjištěna značná síla vazby kotvy K3TMAM na silně kyselý katex Amberlite IR 120, jak dokládá tabulka 2, kde je uvedena pro srovnání i síla vazby této kotvy k silikagelu a sulfonovanému silikagelu.
Tabulka 2: Srovnání stability vazby modifikátoru s kotvou K3TMAM k různým nosičům v kyselém prostředí
- 40 CZ 309739 B6
| Kotva: | K3TMAM | ||
| Nosič: | silikagel | silikagel-SOaH | Amberlite IR 120 |
| eluční roztok (H2O): | |||
| H2O | + | O | O |
| 0,01M NH4Cl, pH 2 | + | O | O |
| 0,10M NH4Cl, pH 2 | + | O | O |
| 1,00M NH4Cl, pH 2 | + | + | O |
| 0,01M CaCl2, pH 2 | + | O | O |
| 0,10M CaCl2, pH 2 | + | O | O |
| 1,00M CaCl2, pH 2 | + | + | O |
| 0,01M enCit, pH 2 | + | O | O |
| 0,10M enCit, pH 2 | + | + | O |
| 1,00M enCit, pH 2 | + | + | O |
Modifikátor (1,5 mg) obsahující naftalimidovou skupinu vázanou na kotvu K3TMAM byl rozpuštěn ve vodě a nanesen na sloupec (250 pl) nosiče ve skleněné kolonce a následně vymýván elučními roztoky, jejichž pH bylo upraveno na hodnotu 2 pomocí HCl. enCit - citrát ethylendiaminu. Kontinuální eluce modifikátoru: o - nebyla detekována, + - byla detekována.
Příklad 5: Navázání modifikátorů obsahujících multiplikátor na pevný nosič
Z per-6-azido-6-deoxy-e-CD (33) byly postupem uvedeným výše pro přípravu látky 35 připraveny reakcí s kotvami K1MIMM, K2MIMM a K3MIMM modifikátory obsahující 7, 14 a 21 pozitivních nábojů. Dále pak byla studována síla jejich vazby na silikagel a oxid hlinitý, tj. látky, na něž jsou kotvy obecného vzorce I, s jedním až třemi náboji, vázány relativně slabě. Síla vazby byla stanovena za využití TLC chromatografie, kdy bylo sledováno, zda se modifikátor, nanesený v 1 % vodném roztoku (1 až 2 pl), pohne z místa na TLC desce, na které byl nanesen, při použití různých eluentů. Citlivost stanovení CD derivátů na TLC za využití karbonizace jako detekční metody je velice vysoká a blíží se citlivosti hmotnostního spektrometru. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce 4 a vyplývá z nich, že k vymývání těchto modifikátorů v běžně používaných eluentech pro HPLC v případě silikagelu téměř vůbec nedochází. V případě oxidu hlinitého dochází k vymývání v případě modifikátoru se 7 náboji eluentem o kyselém pH. Ze silikagelu lze všechny typy modifikátorů vymýt 50% kyselinou mravenčí (nikoliv však kyselinou octovou ani koncentrovanými roztoky solí). V případě oxidu hlinitého docházelo při použití koncentrovaného roztoku citrátu ethylendiaminu ke zničení vrstvy sorbentu na TLC desce.
- 41 CZ 309739 B6
Tabulka 3: Eluce modifikátorů se 7, 14 a 21 pozitivními náboji na silikagelové TLC desce
| Nosič | Silikagel | ||
| Počet nábojů v modifikátoru | 7 | 14 | 21 |
| Eluenty: | |||
| MeCN, EtOAc, toluen, benzen, CH2CU CHCL, Et2O, THF, 1,4-dioxan, aceton | o | o | o |
| butanol, propanol, ethanol, methanol | o | o | o |
| 0,01M, 0,1M, 1M NH4OAC | o | o | o |
| MeCN/H2O/AcOH/TFA 93/7/1/0,025 | o | o | o |
| MeCN/H2O/HCOOH 95/5/0,1 | o | o | o |
| MeOH/H2O/TEA/NH4OAc 95/5/0,6/1 | o | o | o |
| 0,01M, 0,1M, 1M CaCl2 (pH=2; HCl) | o | o | o |
| 0,01M, 0,1M, 1M enCit | o | o | o |
| ACOH/H2O 1/1 | o | o | o |
| HCOOH/H2O 1/1 | + | + | + |
Eluce modifikátoru: o - nebyla detekována, + - byla detekována. enCit - citrát ethylendiaminu.
Tabulka 4: Eluce modifikátorů se 7, 14 a 21 pozitivními náboji na TLC desce s oxidem hlinitým
| Nosič | oxid hlinitý | ||
| Počet nábojů v modifikátoru | 7 | 14 | 21 |
| Eluenty: | |||
| 0,01M, 0,1M, 1M NH4OAC | o | o | o |
| MeCN/H2O/AcOH/TFA 93/7/1/0,025 | + | o | o |
| MeCN/H2O/HCOOH 95/5/0,1 | o | o | o |
| MeOH/H2O/TEA/NH4OAc 95/5/0,6/1 | o | o | o |
| 0,01M, 0,1M, 1M CaCl2 (pH=2; HCl) | o | o | o |
| 0,01M, 0,1M enCit | o | o | o |
| 1M enCit | x | x | x |
Eluce modifikátoru: o - nebyla detekována, + - byla detekována, x - došlo ke zničení vrstvy sorbentu na TLC desce. enCit - citrát ethylendiaminu.
Claims (12)
1. Sloučenina obecného vzorce I,
5(I), kde Cg je -CH2-C=CH nebo -CH2-CH=CH2;
R je nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z (C1-C6)alkylu, který může být lineární či
HCHo // A i —CHt—N— CHo —CH?-N—CHo -CH2-N N—R ' i 4( 3
CH3 . CH3 . R R rozvětvený; (C5-C6)cykloalkylu;
R1 je H, (C1-C6)alkyl, který může být lineární či rozvětvený; nebo (C5-C6)cykloalkyl;
R2 až R6 jsou nezávisle vybrané ze skupiny, sestávající z -H, (C1-C6)alkylu, (C1-C6)alkoxylu,
-N(R7)2, kde R7 je nezávisle (Cl-Có)alkyl;
15 přičemž alespoň jedno R je vybrané ze skupiny sestávající z
-43 CZ 309739 B6 přičemž sloučenina obecného vzorce I dále obsahuje anion pro kompenzaci kladného náboje, vybraný ze skupiny zahrnující jodidy, trifluormethansulfonáty, uhličitany a chloridy.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Cg je -CH2-C=CH a R je nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z -CH3; -CH2-N+(CH3)3,
a přičemž alespoň jedno R není methyl.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, která je vybraná ze skupiny sestávající z:
A,A,A,2,2-Pentamethyl-3-(prop-2-yn-1 -yloxyjpropan-1 -aminium;
3-(2,2-Dimethyl-3-(prop-2-yn-1 -yloxyjpropyl)-1 -methyl-1 //-imidazol-3-ium;
1 -(2,2-Dimethyl-3-(prop-2-yn-1 -yloxy)propyl)pyridin-1 -ium;
A1,A1,A3,A3,2-Pentamethyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxyjmethyljpropan-1,3-diamin;
A1,A1,A1,A3,A3,A3,2-Heptamethyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxyjmethyljpropan-1,3-diaminium;
3,3 ‘-(2-Methyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxyjmethyljpropan- l,3-diyl)bis( 1 -methyl-1 //-imidazol-3-ium);
1,1 ‘ -(2-Methyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxyjmethyljpropan-1,3-diyl)bis(pyridin-1 -ium);
2-((Dimethylamino)methyl)-A1 ,Afl ,A'\Afl-tctraincthyl-2-((prop 1 -yloxyjmethyljpropan-1,3diamin;
A1,A1,A1,A3,A3,A3-Hexamethyl-2-((prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)-2((trimethylamoniojmethyljpropan-1,3-diaminium;
3,3 ‘ -(2-(( 1 -Methyl- l//-imidazol-3-ium-3-yl)methyl)-2-((prop-2-yn-1 -yloxyjmethyljpropan-1,3diyl)bis( 1 -methyl-1 //-im idazol-3-i um);
1,1 ‘ -(2-((Prop-2-yn-1 -yloxy)methyl)-2-(pyridin-1 -ium-1 -ylmethyljpropan-1,3-diyl)bis(pyridin-1 ium).
4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje následující kroky:
(i) poskytnutí sloučeniny obecného vzorce II
Cg
C)
(II),
-44CZ 309739 B6 kde Cg je -CH2-C=CH nebo -CH2-CH=CH2 a Z je nezávisle -CH2OH, (C1 -C6)alkyl, který může být lineární či rozvětvený, nebo (C5-C6)cykloalkyl, přičemž alespoň jedno Z je -CH2OH;
s výhodou je Z nezávisle -CH2OH nebo methyl;
(ii) reakce alespoň jedné hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce (II) s anhydridem nebo halogenidem fluorované alkylsulfonové kyseliny za vzniku esteru fluorované alkylsulfonové kyseliny; s výhodou je fluorovaná alkylsulfonová kyselina vybraná ze skupiny zahrnující kyselinu trifluormethansulfonovou, tetrafluorethansulfonovou, nonafluorbutansulfonovou, heptadekafluorbutansulfonovou, výhodněji alespoň jedna hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce II reaguje s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové;
(iii) reakce esteru fluorované alkylsulfonové kyseliny z kroku (ii) s alespoň jednou sloučeninou, vybranou ze skupiny sestávající z trimethylaminu, dimethylaminu,
, , a, s výhodou je sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z trimethylaminu, dimethylaminu, 1-methylimidazolu a pyridinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I);
(iv) je-li v kroku (ii) použit dimethylamin, je posledním krokem kvarternizace dimethylaminové skupiny na trimethylamoniovou methylačním činidlem, s výhodou vybraným ze skupiny zahrnující methylhalogenidy, dimethylsulfát a methylestery alkyl- nebo arylsulfonových kyselin.
5. Modifikátor povrchu záporně nabitého nosiče obecného vzorce III,
A kde R je definováno dle nároku 1, přičemž sloučenina obecného vzorce III dále obsahuje anion pro kompenzaci kladného náboje, vybraný ze skupiny zahrnující jodidy, trifluormethansulfonáty, uhličitany a chloridy;
n je celé číslo v rozmezí od 0 do 20;
skupina A je vybraná ze skupiny zahrnující α-, β-, nebo γ-cyklodextrin, popřípadě substituovaný fenylkarbamoylovými skupinami nebo fluorescenčními skupinami; přičemž oligoethylenglykolový linker je k cyklodextrinu připojený přes pozici 6 glukosové jednotky cyklodextrinu převedením OH skupiny na aminoskupinu, ke které je navázaný oligoethylenglykolový linker připojený ke sloučenině obecného vzorce I podle nároku 1 pomocí triazolového můstku.
6. Modifikátor povrchu záporně nabitého nosiče podle nároku 5, kde skupinou A je α-, β-, nebo γcyklodextrin substituovaný alespoň jednou fenylkarbamoylovou skupinou, nebo alespoň jednou fluorescenční skupinou, s výhodou je fluorescenční skupinou naftalimidová skupina.
-45CZ 309739 B6
7. Způsob přípravy modifikátoru obecného vzorce III podle nároku 6, vyznačený tím, že obsahuje následující kroky:
(i) poskytnutí α-, β-, nebo γ-cyklodextrinu s navázaným oligoethylenglykolovým linkerem o délce řetězce od 1 do 20 ethylenglykolových jednotek, zakončeným azidovou skupinou, nebo poskytnutí α-, β-, nebo γ-cyklodextrinu obsahujícího azidovou skupinu;
(ii) volitelně zavedení alespoň jedné fenylkarbamoylové skupiny, která může být dále substituovaná nezávisle -Cl nebo methylovou skupinou, s výhodou v poloze 3 a 5, na hydroxylovou skupinu a/nebo aminoskupinu α-, β-, nebo γ-cyklodextrinového derivátu z kroku (i), popřípadě zavedení alespoň jedné fluorescenční skupiny na hydroxylovou skupinu a/nebo aminoskupinu α-, β-, nebo γ-cyklodextrinového derivátu z kroku (i);
(iii) azido-alkynová Huisgenova cykloadice cyklodextrinového derivátu z kroku (i) nebo kroku (ii) na sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde Cg je propargyl, za vzniku modifikátoru obecného vzorce III, kde skupinou A je cyklodextrin.
8. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačený tím, že krok (i) zahrnuje reakci monotosyl cyklodextrinu s amino-azido-oligoethylenglykolovým linkerem s počtem ethylenglykolových jednotek od 1 do 20, případně následovanou acetylací volné aminoskupiny, za vzniku cyklodextrinového derivátu s navázaným oligoethylenglykolovým linkerem, zakončeným reaktivní azidovou skupinou.
9. Modifikátor povrchu záporně nabitého nosiče obecného vzorce IV (IV),
Ř -l6 kde R’je a R je -CH3 nebo —ch?-n+/'n^ch3 \=/ přičemž platí, že alespoň jedno R každé strukturní jednotky
-46CZ 309739 B6
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, 2 nebo 3 pro navázání skupiny A, jak je definována v nároku 5, na povrch záporně nabité pevné látky, s výhodou vybrané ze skupiny zahrnující katexové pryskyřice, zeolity, stacionární fáze pro iontově výměnnou chromatografii, 5 kopolymer perfluor-3,6-dioxa-4-methyl-7-oktensulfonové kyseliny s tetrafluorethylenem, silikagel, sklo, oxidy kovů.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 5 nebo 6 pro modifikaci povrchu záporně nabité pevné látky sloučeninou obecného vzorce III, přičemž záporně nabitá pevná látka je vybraná ze skupiny zahrnující katexové pryskyřice, zeolity, stacionární fáze pro iontově
10 výměnnou chromatografii, kopolymer perfluor-3,6-dioxa-4-methyl-7-oktensulfonové kyseliny s tetrafluorethylenem, silikagel, sklo, oxidy kovů.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3 nebo použití modifikátoru obecného vzorce III podle nároku 5 nebo 6 nebo modifikátoru obecného vzorce IV podle nároku 9 pro přípravu materiálu pro chromatografickou separaci a purifikaci látek, jako 15 sorbentu pro extrakci na pevné fázi nebo jako katalyzátoru při heterogenní katalýze.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-731A CZ309739B6 (cs) | 2019-11-29 | 2019-11-29 | Sloučeniny pro modifikaci povrchu záporně nabitého nosiče, způsob jejich přípravy a jejich použití |
| PCT/CZ2020/050088 WO2021104547A1 (en) | 2019-11-29 | 2020-11-26 | Compounds for modification of negatively charged carrier surface, method of their preparation and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-731A CZ309739B6 (cs) | 2019-11-29 | 2019-11-29 | Sloučeniny pro modifikaci povrchu záporně nabitého nosiče, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2019731A3 CZ2019731A3 (cs) | 2021-06-09 |
| CZ309739B6 true CZ309739B6 (cs) | 2023-09-06 |
Family
ID=74175541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2019-731A CZ309739B6 (cs) | 2019-11-29 | 2019-11-29 | Sloučeniny pro modifikaci povrchu záporně nabitého nosiče, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ309739B6 (cs) |
| WO (1) | WO2021104547A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113754796B (zh) * | 2021-10-18 | 2022-09-30 | 中国石油大学(华东) | 一种萘修饰交联的β-环糊精凝胶、制备方法及应用 |
| CN117820315A (zh) * | 2023-11-27 | 2024-04-05 | 南阳理工学院 | 一种1,1′-乙撑-2,2′-联吡啶二氯盐的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0912563B1 (en) * | 1996-06-05 | 2004-02-18 | Lindner, Wolfgang, Prof. Dr. | Cinchonan based chiral selectors for separation of stereoisomers |
| JP6768790B2 (ja) * | 2015-04-29 | 2020-10-14 | ウオーターズ・テクノロジーズ・コーポレイシヨン | 超臨界流体クロマトグラフィーのための、イオン対結合相を含む高純度クロマトグラフィー材料 |
-
2019
- 2019-11-29 CZ CZ2019-731A patent/CZ309739B6/cs unknown
-
2020
- 2020-11-26 WO PCT/CZ2020/050088 patent/WO2021104547A1/en not_active Ceased
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Pirkle, W.H. et. al. J.Org. Chem, 1982 , (47),4037-4040 * |
| Zagorodni, A.A., Iron exchange materials, Properties and applications,2007 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2019731A3 (cs) | 2021-06-09 |
| WO2021104547A1 (en) | 2021-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102206434B1 (ko) | 항바이러스성 화합물의 합성 | |
| CN113906032A (zh) | 用于制备对映异构体富集的jak抑制剂的方法 | |
| RU2489442C2 (ru) | Способ получения каспофунгина и его промежуточных соединений | |
| RU2727151C2 (ru) | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина | |
| EP3141537B1 (en) | A labeling precursor compound and method for producing radioactive fluorine labeled compound using the same | |
| WO2020175472A1 (ja) | ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環芳香族炭化水素化合物 | |
| US7982051B2 (en) | Methods for preparing diazonamides | |
| EP3792269A1 (en) | Method for producing oligonucleic acid compound | |
| CZ309739B6 (cs) | Sloučeniny pro modifikaci povrchu záporně nabitého nosiče, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| SG190911A1 (en) | Solid phase extraction method | |
| US7022862B2 (en) | Scalable synthesis of dipyrromethanes | |
| CN101039913A (zh) | 制备高纯度季铵化合物的方法 | |
| Sutherland et al. | Functionalization of aromatic and heterocyclic systems. Regioselective introduction of 2-oxoalkyl chain or cyano functions via organoiron complexes | |
| Kaminski et al. | Nitrogen kinetic isotope effects on the acylation of aniline | |
| EP4059943A1 (en) | Method for producing oligonucleic acid compound | |
| CN1553908A (zh) | 西洛他唑的生产方法 | |
| CN107522615B (zh) | 一种β-碘甲酸酯类化合物的合成方法 | |
| CN117343124A (zh) | 可见光介导的基于半胱氨酸的多肽和蛋白质化学修饰方法 | |
| CN114436991A (zh) | 一种2-氨基噻唑类化合物的合成方法 | |
| CN107200688B (zh) | 亚甲基富勒烯的异构体选择性合成 | |
| CN1308289C (zh) | 水溶性氧杂双酰胺的合成方法 | |
| JP5267096B2 (ja) | Ｎ，Ｓ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグルタチオン蛍光誘導体及びそれを中間体として用いるグルタチオン蛍光誘導体の製造方法 | |
| JP3968417B2 (ja) | アミン抽出剤 | |
| Grossert et al. | Stereochemical studies on the formation of α, β-epoxysulfones using α-chloro-β-hydroxysulfones of known configuration | |
| CN114106014B (zh) | 一种依维莫司的制备方法 |