DE69725549T2 - Isochinolinderivate - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isochinolinderivate und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Die erfindungsgemäßen Derivate weisen eine hemmende Wirksamkeit in Bezug auf das durch übermäßige Apoptose in einem Nervensystem verursachte Absterben von Nervenzellen (apoptotischer Zelltod) auf und eignen sich für die Verhinderung oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom, Chorea Huntington und amyotrophische Lateralsklerose, zerebrale Durchblutungsstörungen wie z. B. Schlaganfall und periphere Neuropathie bei Diabetes mellitus.
  • Stand der Technik
  • Der Zelltod wird ausgehend von der morphologischen Veränderung klassifiziert in die Nekrose, bei der sich ganze Zellen durch Degeneration der Zellmembran aufblähen und absterben, und die Apoptose, bei der ganze Zellen schrumpfen, wodurch die Kernstruktur verändert und die DNA in Leitern fragmentiert wird und die Zellen schließlich absterben (Kerr und Harrnon, Apoptosis: The Molecular Basis of Cell Death, Tomei und Cope (Hg.), S. 5–29 (1991), Cold Spring Harbor Laboratory Press). Es ist mittlerweile unstrittig, dass die Apoptose großen Anteil an der Entstehung zahlreicher Krankheiten hat, und es besteht die Möglichkeit einer neuartigen Behandlung mittels der Kontrolle unangemessener Apoptose (Thompson, Science, Band 267, S. 1456–1462 (1995)).
  • Verschiedene Anhaltspunkte legen die Vermutung nahe, dass das Absterben von Nervenzellen bei neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom, Chorea Huntington, amyotrophische Lateralsklerose und dergleichen) durch Apoptose bedingt ist (Su et al., Neuro Report, Band 5, S. 2529–2533 (1994); Yoshiyama et al., Acta Neuropathologica, Band 88, S. 207–211 (1994); Lassman et al., Acta Neuropathologica, Band 89, S. 35–41 (1995); Smale et al., Experimental Neurology, Band 133, S. 225–230 (1995); Dragunow et al., Neuro Report, Band 6, S. 1053–1057 (1995); Portera-Cailliau et al., Journal of Neuroscience, Band 15, S. 3775–3787 (1995); Cotman und Anderson, Molecular Neurobiology, Band 10, S. 19–45 (1995); Bredesen, Annals of Neurology, Band 38, S. 839-851 (1995)). Darüber hinaus spielt Apoptose möglicherweise eine Rolle für das verzögerte Absterben von Nervenzellen bei mongolischen Wüstenrennmäusen nach transienter Ischämie (Nitatori et al., Journal of Neuroscience, Band 15, S. 1001–1011 (1995)). Als Wirkstoffe für die Hemmung des Absterbens von Nervenzellen infolge Apoptose können beispielhaft Proteinsynthese- und RNA-Synthese-Inhibitoren genannt werden. Die Eignung dieser Inhibitoren für die Entwicklung moderner Arzneimittel ist jedoch fraglich. Produkte aus Bcl-2-Gen und einem Proteinfaktor wie z. B. einem neurotropen Faktor sind zudem problematisch, da sie in vivo nicht sicher und wirksam verabreicht werden können, und werden daher in der Praxis nicht eingesetzt. Es gibt somit kein allgemein anerkanntes therapeutisches Verfahren für die Kontrolle des Absterbens von Nervenzellen bei neurodegenerativen Erkrankungen.
  • Isochinolinderivate sind bereits in großer Zahl bekannt, insbesondere eine Verbindung, bei der eine Alkylgruppe über ein Schwefelatom an die 5-Stellung von Isochinolin gebunden ist (Euerby, Mervin R. und Waigh, Roger D., J. Chem. Soc. Chem. Commun., Band 2, S. 127–128 (1984)). Es ist jedoch keine Verbindung bekannt, bei der ein aromatischer Ring über ein Schwefelatom an die Position 5 von Isochinolin gebunden ist.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Angesichts der vorgenannten Gegebenheiten haben die Erfinder intensive Forschungen durchgeführt und neue Verbindungen mit ausgezeichneter Wirksamkeit im Hinblick auf die Unterdrückung des Absterbens von Nervenzellen infolge übermäßiger Apoptose in einem Nervensystem gefunden. Der vorliegenden Erfindung liegt dementsprechend die Aufgabe zugrunde, neue Isochinolinderivate mit hemmender Wirksamkeit in Bezug auf das durch beschleunigte Apoptose bedingte Absterben von Nervenzellen in einem Nervensystem bereitzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isochinolinderivate und die pharmazeutisch anennhembaren Säureadditionssalze derselben.
  • Diese neuen Isochinolinderivate und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze entsprechen der folgenden allgemeinen Formel (I):
    Figure 00020001
    wobei R1 ausgewählt ist usnter Wasserstoff, Nitro und Amino, n gleich 0, 1 oder 2 ist, und Ar aus einem der folgenden ausgewählt ist:
    • (i) einem aromatsichen Ring entsprechend den folgenden allgemeinen Formeln:
      Figure 00030001
      (or = oder), wobei R2-R10, die gleiche oder verschiedene Gruppen sind, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Nitro, Amino, Niederalkylamid, Arylamid, Niederalkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Carbamoyl, Hydroxy, Cyano, halogensubstituiertem Niederalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonamid, Imidazol, Tetrazol, Pyrrol und Halogen;
    • (ii) einer bicyclischen Verbindung entsprechend einer der folgenden allgemeinen Formeln:
      Figure 00030002
      wobei X die Bedeutung NH, O oder S hat, und R11-R37, die gleiche oder verschiedene Gruppen sind, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niederalkyl, halogensubstituiertem Niederalkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro, Amino, Cyano und Halogen;
    • (iii) einer Benzimidazolgruppe entsprechend einer der folgenden allgemeinen Formeln:
      Figure 00030003
      (or = oder), wobei R38-R47, die gleiche oder verschiedene Gruppen sind, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, halogen-substituiertem Niederalkyl, Aryl Aralkyl, Nitro, -NR48R49, -NHCO2R50, Hydroxy, Cyano und Halogen, A eine substituierte Gruppe darstellt, ausgewählt unter einer Einfachbindung oder Niederalkylen, und R48-R50, die gleiche oder verschiedene Gruppen sind, ausgewählt sind unter Wasserstoff oder Niederalkyl;
    • (iv) einer Verbindung, ausgewählt unter den folgenden allgemeinen Formeln:
      Figure 00040001
      wobei R51-R56, die gleiche oder verschiedene Gruppen sind, ausgewählt sind unter Wasserstoff, Niederalkyl, halogensubstituiertem Niederalkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro, Amino, Cyano und Halogen, und R51 und R52 Gruppen darstellen, die zusammen einen Einfachring oder ein polycyclisches Ringsystem bilden können; wobei in den vorstehenden Ausführungen unter einem Niederalkyl eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist; Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bezeichnet; Aryl eine Phenylgruppe bezeichnet; Aralkyl eine Phenylniederalkylgruppe bezeichnet; Cycloalkyl eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bezeichnet; und Niederalkylen eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
  • Als Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Isochinolinderivate werden beispielhaft die folgenden Verbindungen genannt:
    • (1) 5-(4-Nitrophenylsulfanyl)isochinolin
    • (2) 5-(4-Nitrophenylsulfonyl)isochinolin
    • (3) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)anilin
    • (4) N1-[4-(5-Isochinolylsulfonyl)phenyl]acetamid
    • (5) 5-[4-(Pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
    • (6) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin
    • (7) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-nitroanilin
    • (8) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin
    • (9) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin
    • (10) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitroanilin
    • (11) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-3-nitroanilin
    • (12) 5-[2-Nitro-4-(pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
    • (13) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitrobenzonitril
    • (14) 5-[2-Nitro-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin
    • (15) 5-[2-Nitro-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
    • (16) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitrophenol
    • (17) 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfanyl)phenol
    • (18) 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfonyl)phenol
    • (19) 5-(3-Hydroxy-4-(pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
    • (20) 5-[2-Fluor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin
    • (21) 5-[2-Fluor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
    • (22) 5-(2-Chlor-4-nitrophenylsulfonyl)isochinolin
    • (23) 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfonyl)anilin
    • (24) 5-[2-Chlor-4-(pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
    • (25) 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfanyl)benzonitril
    • (26) 5-[2-Chlor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin
    • (27) 5-[2-Chlor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
    • (28) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-nitro-1,2-benzendiamin
    • (29) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2,4-dinitroanilin
    • (30) N1-[4-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methylcarboxamid-5-nitrophenyl]acetamid
    • (31) N1-[2-Ethylcarbox-amid-4-(5-isochinolylsulfanyl)-5-nitrophenyl]propanamid
    • (32) N1-[2-Amino-4-(5-isochinolylsulfanyl)-5-nitrophenyl]butanamid
    • (33) N1-[2-Amino-4-(5-isochinolylsulfanyl)-5-nitrophenyl]-2-methylpropanamid
    • (34) 4-Fluor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin
    • (35) 4-Fluor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin
    • (36) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin
    • (37) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin
    • (38) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfonyl)-2-nitroanilin
    • (39) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin
    • (40) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-methyl-2-nitroanilin
    • (41) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-methyl-1,2-benzendiamin
    • (42) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (43) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (44) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (45) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (46) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-4(7)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (47) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-4(7)-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (48) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (49) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (50) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6(5)-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (51) 5(6)-(5-Isochinolylsulfinyl)-2-methyl-6(5)-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (52) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (53) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-7(4)-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (54) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6(5)-amin
    • (55) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-7(4)-amin
    • (56) 6(5)-Fluor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (57) 6(5)-Fluor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (58) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (59) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (60) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6(5)-carbonitril
    • (61) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2,6(5)-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (62) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2,6(5)-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (63) 1-Ethyl-6-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-5-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (64) 1-Ethyl-6-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-5-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (65) 5-Chlor-1-ethyl-6-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (66) 1-Ethyl-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (67) 1-Ethyl-5-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (68) N1-Benzyl-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin
    • (69) N2-Benzyl-4-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin
    • (70) 1-Benzyl-6-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (71) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (72) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (73) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-6(5)-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (74) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (75) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (76) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (77) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (78) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (79) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (80) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (81) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (82) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (83) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (84) 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (85) 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (86) 2-[5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]-2-propanol
    • (87) 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (88) 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (89) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-di(phenylcarboxamid)benzen
    • (90) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (91) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-di(phenylcarboxamid)benzen
    • (92) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (93) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (94) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-trifluormethyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (95) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-trifluormethyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (96) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-hexyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (97) 2-Cyclopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (98) 2-Cyclopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (99) 2-Cyclobutyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (100) 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (101) 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (102) 2-Cycloheptyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (103) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-2-on
    • (104) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-2-on
    • (105) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]thiazol-2-on
    • (106) 5-(5-Isochinolylsulfinyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]thiazol-2-on
    • (107) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on
    • (108) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on
    • (109) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on
    • (110) 6-(5-Isochinolylsulfonyl)-5-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on
    • (111) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methylbenzo[d][1,3]oxazol
    • (112) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6-nitrobenzo[d][1,3]thiazol
    • (113) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-4(7)-nitro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
    • (114) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-4(7)-nitro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
    • (115) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)chinoxalin
    • (116) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-7-nitrochinoxalin
    • (117) 6-(5-Isochinolylsulfonyl)chinoxalin
    • (118) 2,3-Dimethyl-6-(5-isochinolylsulfonyl)chinoxalin
    • (119) 2,3-Diphenyl-6-(5-isochinolylsulfonyl)chinoxalin
    • (120) 7-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrophenazin
    • (121) 6-Chlor-7-(5-isochinolylsulfonyl)-2,3-dimethylchinoxalin
    • (122) 6-Chlor-7-(5-isochinolylsulfonyl)-2,3-diphenylchinoxalin
    • (123) 9-(5-Isochinolylsulfonyl)acenaphtho[1,2-b]chinoxalin
    • (124) 9-Chlor-10-(5-isochinolylsulfonyl)acenaphtho[1,2-b]chinoxalin
    • (125) 11-(5-Isochinolylsulfonyl)dibenzo[a,c]phenazin
    • (126) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)isochinolin
    • (127) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)isochinolin
    • (128) 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (129) 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (130) 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (131) 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (132) 6(5)-Chlor-2-cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (133) 6(5)-Chlor-2-cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (134) 6(5)-Chlor-2-cyclobutyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (135) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilin
    • (136) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilin
    • (137) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-5-(trifluormethyl)-1,2-benzendiamin
    • (138) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)-(trifluormethyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (139) 4-Brom-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin
    • (140) 4-Brom-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin
    • (141) 6(5)-Brom-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
    • (142) 6(5)-Brom-2-ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (143) 6(5)-Brom-2-cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (144) Diethyl{2-[5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]ethyl}amin
    • (145) Diethyl{2-[5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]ethyl}amin
    • (146) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-carbamidsäuremethylester
    • (147) 2-Amino-4-(5-isochinolylsulfanyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonamid-5-nitrobenzen
    • (148) 3-Fluor-4-(5-isochinolylsulfonyl)benzonitril
    • (149) 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfonyl)benzonitril
    • (150) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-3-nitrobenzamid
    • (151) 5-(5-Chlor-2-nitrophenylsulfanyl)isochinolin
    • (152) 5-[5-(1H-1-imidazolyl)-2-nitrophenylsulfanyl]isochinolin
    • (153) 5-(5-Chlor-2-nitrophenylsulfonyl)isochinolin
    • (154) 5-[4-(1H-1-imidazolyl)-2-nitrophenylsulfanyl]isochinolin
    • (155) 5-[4-(1H-1-imidazolyl)-2-nitrophenylsulfonyl]isochinolin
    • (156) 5-{[4-(Phenylsulfonyl)phenyl]sulfanyl}isochinolin
    • (157) 5-{[4-(Phenylsulfonyl)phenyl]sulfonyl}isochinolin
    • (158) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitro-2-pyridylamin
    • (159) 6-(5-Isochinolylsulfonyl)-3-nitro-2-pyridylamin
    • (160) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-pyridindiamin
    • (161) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1(3)H-imidazo[4,5-b]pyridin
    • (162) 7-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-4-chinazolin
    • (163) 7-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-4-chinazolin
    • (164) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitrobenzonitril
    • (165) 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfanyl)benzonitril
    • (166) 7-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acryldinylamin
    • (167) 5-[(5-Nitro-2-pyridyl)sulfanyl]isochinolin
    • (168) 5-[(5-Nitro-2-pyridyl)sulfonyl]isochinolin
    • (169) N1-{4-Chlor-2-(ethylcarboxamid)-5-[(8-vitro-5-isochinoly)sulfanyl]phenyl}propanamid
    • (170) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-[(8-vitro-5-isochinolylsulfanyl)]-1H-benzo[d]imidazol
    • (171) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-[(8-vitro-5-isochinolylsulfonyl)]-1H-benzo[d]imidazol
    • (172) 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-6(5)-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • (173) 6(5)-Chlor-2-cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo(d]imidazol
    • (174) 2-(Cyclopentylmethyl)-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • (175) 2-(Cyclopentylmethyl)-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-vitro-1H-benzo[d]imidazol
  • Als bevorzugte Verbindungen können die vorgenannten Verbindungen (3), (11), (12), (48), (52), (59), (60), (74), (77), (80), (81), (83), (85), (87), (97), (99), (100), (101), (102), (104), (113), (119), (128), (130), (132), (133), (134), (141), (142) und (143) beispielhaft genannt werden. Als besonders bevorzugte Verbindungen können (52), (60), (74), (77), (99), (100), (101), (102), (128), (130), (132), (133), (134), (141), (142) und (143) beispielhaft genannt werden. Die Synthese dieser Verbindungen kann mittels des nachfolgend in seinen einzelnen Schritten beschriebenen Verfahrens sowie des in den Beispielen beschriebenen Verfahrensablaufs erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) bilden mit Säuren oder Basen Salze. Für die Bildung von Salzen mit Säuren können anorganische Säuren wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure sowie organische Säuren wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxasäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Carbonsäure, Pikrinsäure, Methansulfonsäure und Glutaminsäure eingesetzt werden.
  • Für die Bildung von Salzen mit Basen können anorganische Basen wie z. B. Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium; organische Salze wie z. B. Methylamin, Ethylamin und Ethanolamin; Salze von basischen Aminosäuren wie z. B. Lysin, Arginin und Ornithin sowie Ammoniumsalze eingesetzt werden. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) Hydrate, Solvate von Ethanol und dergleichen und kristalline polymorphe Verbindungen bilden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mittels der folgenden Verfahren (a), (b) und (c) erfolgen.
  • Figure 00100001
  • Verfahren (a)
  • In der Formel ist Y ein Halogenatom oder ein Diazoniumhalogenid, Ar stellt einen Benzenring oder Heterocyclus dar, der substituiert sein kann, und R1 ist eine substituierte Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Nitro und Amino. Die Herstellung des Salzes einer Mercaptoverbindung kann erfolgen, indem eine Base wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumalkoxid zu einem entsprechenden Acetylsulfanylderivat oder Benzoyl sulfanylderivat in Wasser oder Alkohol zugegeben wird, und das Gemisch bei Raumtemperatur oder unter Rückfluss zur Reaktion gebracht wird.
  • Üblicherweise erfolgt die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Rückfluss in einem Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril, Aceton oder Tetrahydrofuran (THF). Zur Beschleunigung der Reaktion wird vorzugsweise eine Base wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Natriummethoxid zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene erfindungsgemäße Verbindung (I), in der n = 0, wird mit einem Oxidans wie z. B. Wasserstoffperoxid, organischem Peroxid, einer Manganverbindung, Chromsäure, einer organischen Persäure, Peroxoschwefelsäure und einer Oxonpersulfatverbindung oxidiert, um die erfindungsgemäße Verbindung (I) zu erhalten, worin n die Bedeutung 1 und 2 hat.
  • Figure 00110001
  • Verfahren (b)
  • In der Formel ist Y ein Halogenatom oder ein Diazoniumhalid, Ar stellt einen aromatischen Ring oder Heterocyclus dar, der substituiert sein kann, und R1 ist eine substituierte Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Nitro und Amino.
  • Ausgehend von einem Halogenderivat von 5-Isochinolin und einem Mercaptoderivat kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) in gleicher Weise erfolgen, wie unter Verfahren (a) beschrieben.
  • Figure 00110002
  • Verfahren (c)
  • In der Formel ist Y ein Halogenatom oder ein Diazoniumhalogenid, Ar stellt einen aromatischen Ring oder Heterocyclus dar, der substituiert sein kann, und R1 ist eine substituierte Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Nitro und Amino.
  • Ausgehend von einem aus 5-Isochinolinsulfonylchlorid erhaltenen Salz der 5-Isochinolinsulfinsäure kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) in gleicher Weise erfolgen, wie unter Verfahren (a) beschrieben.
  • Darüber hinaus kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substitution oder die Einführung neuer Gruppen in die durch die vorgenannten Verfahren erhaltenen Verbindungen erfolgen. Beispielsweise kann die Verbindung (I), in der n gleich 2 ist und Ar die Bedeutung 2-Methyl-6-nitrobenzimidazol hat, durch Nitrierung von 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol erfolgen, wie nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00120001
  • Diese Nitrierung kann durch ein Verfahren erfolgen, bei dem die erfindungsgemäßen Isochinolinderivate mit Salpetersäure oder deren Salz in Schwefelsäure, Essigsäureanhydrid oder Essigsäure unter Kühlung durch Eis oder Wärmezufuhr sowie Rühren zur Reaktion gebracht werden, oder durch ein Verfahren, bei dem die Derivate mit Nitroniumtetrafluorborat in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Sulfolan erhitzt werden.
  • Die auf diese Weise erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen werden als solche oder in Form ihrer Salze abgetrennt und gereinigt. Die Abtrennung und Reinigung erfolgen mittels herkömmlicher Verfahren wie z. B. Extraktion, Eindampfen, Destillation, Kristallisation, Filtration, Umkristallisation und verschiedene chromatographische Verfahren.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze als Wirkstoffe enthalten, kann unter Einsatz pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Vehikel oder anderer Zusätze erfolgen. Als Träger und Vehikel für Zubereitungen können feste oder flüssige Substanzen wie z. B. Lactose, Magnesiumstearat, Stärke, Talcum, Gelatine, Agar-Agar, Pektin, Arabisches Gummi, Olivenöl, Sesamöl, Kakaobutter, Ethylenglycol oder andere gebräuchliche Materialien verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in beliebiger Form bereitgestellt werden, z. B. als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Flüssigkeiten zur oralen Verabreichung oder intravenösen oder intramuskulären Injektion, Zäpfchen oder perkutan applizierbare Mittel zur parenteralen Verabreichung. Die Dosierung kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, einschließlich von Alter und Geschlecht des Patienten, zwischen 1 mg und 1000 mg variieren, wobei die bevorzugte Dosis für Erwachsene 10 mg bis 200 mg einmal oder mehrmals pro Tag bei oraler Verabreichung und 1 mg bis 500 mg einmal oder mehrmals pro Tag oder ununterbrochen während 1 bis 24 Stunden pro Tag bei parenteraler Verabreichung beträgt. Da sich die Dosierung je nach Zustand des Patienten und anderen Faktoren sehr unterschiedlich gestaltet, ist jedoch auch eine Unter- oder Überschreitung der vorgenannten Dosen möglich.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Es zeigt:
  • 1 ein Diagramm, das die Unterdrückungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf Nervenzellen in einem Modell des colchizinbedingten Absterbens von Nervenzellen veranschaulicht;
  • 2 ein Diagramm, das die Unterdrückungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf Nervenzellen in einem Modell des durch 6-Hydroxydopamin bedingten Absterbens von Nervenzellen veranschaulicht;
  • 3 ein Diagramm, das die Unterdrückungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf Nervenzellen in einem Modell des durch 6-Hydroxydopamin bedingten Absterbens von Nervenzellen veranschaulicht;
  • 4 ein Diagramm, das die Unterdrückungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf Nervenzellen in einem Modell des durch 6-Hydroxydopamin bedingten Absterbens von Nervenzellen veranschaulicht.
  • Beste Art und Weise der Ausführung der Erfindung
  • Die folgenden Beispiele dienen der näheren Beschreibung der vorliegenden Erfindung, stellen jedoch keinesfalls eine Beschränkung derselben dar.
  • Beispiel 1
  • 5-(4-Nitrophenylsulfanyl)isochinolin
  • 1,41 g (5,3 mmol) 5-Benzoylsulfanylisochinolin wurden in einem Lösungsgemisch aus Methanol (50 ml) und Chloroform (5 ml) gelöst, 500 mg (9,3 mmol) Natriummeth oxid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml DMF gelöst, 0,75 g (5,3 mmol) 4-Nitrofluorbenzen wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und 3,5 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugegeben, und der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen, um 1,36 g (90,9%) 5-(4-Nitrophenylsulfanyl)isochinolin zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 137–139°C
    Massenspektrometrie (m/z): 283 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,47 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,07 (2H, d), 7,92 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,18 (2H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1575, 1500 1330
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H10N2O2S·1/8H2O)
  • Figure 00140001
  • Beispiel 2
  • 5-(4-Nitrophenylsulfonyl)isochinolin
  • Die Synthese von 5-(4-Nitrophenylsulfonyl)isochinolin erfolgte mittels der folgenden drei Verfahren (a), (b) und (c):
  • Verfahren (a)
  • 100 mg (0,4 mmol) 5-(4-Nitrophenylsulfanyl)isochinolin wurden in 2,0 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 3,0 ml Beckmanns-Reagens (ein Gemisch aus 1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch wurde die Lösung mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert, und die Niederschläge wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, um 70 mg (63,6%) 5-(4-Nitrophenylsulfonyl)isochinolin zu erhalten.
  • Verfahren (b)
  • 2,01 g (7,1 mmol) 5-(4-Nitrophenylsulfanyl)isochinolin wurden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 10,80 g (17,6 mmol) OXONE® wurden portionsweise zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch wurde die Lösung mit einer Lösung von 4 N Natriumhydroxid in Wasser neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 1,99 g (88,8%) 5-(4-Nitrophenylsulfonyl)isochinolin zu erhalten.
  • Verfahren (c)
  • Ein Gemisch aus 1,58 g (7,0 mmol) 5-Isochinolinsulfonylchlorid, 880 mg (7,0 mmol) Natriumsulfit und 10 ml Wasser wurde erhitzt und 1 Stunde am Rückfluss gehalten, und das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft. Dem erhaltenen Rückstand wurde Ethanol zugegeben, um unlösliche Substanzen abzufiltrieren, und das Filtrat wurde bei Unterdruck eingedampft, um 375 mg (25,0%) Natrium-5-isochinolinsulfinat zu erhalten.
  • Ein Gemisch aus 100 mg (0,5 mmol) Natrium-5-isochinolinsulfinat, 70 mg (0,5 mmol) 4-Fluornitrobenzen, 0,1 ml Ethylenglycol und 0,1 ml Ethylenglycoldiethylether wurde erhitzt und 3,5 Stunden am Rückfluss gehalten. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, um 30 mg (20,3%) 5-(4-Nitrophenylsulfonyl)isochinolin zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 192–194°C
    Massenspektrometrie (m/z): 315 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3)
    δ: 9,35 (1H, s), 8,75 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,34–8,30 (4H, m), 8,16 (1H, d), 7,84 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3100, 1605, 1540, 1350, 1160, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H10N2O4S)
  • Figure 00150001
  • Beispiel 3
  • 4-(5-Isochinolylsulfonyl)anilin
  • 160 mg (0,6 mmol) 5-(4-Nitrophenylsulfonyl)isochinolin wurden in 170 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, 650 mg (2,9 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde 4 N Natriumhydroxid in Wasser zugegeben, und die erhaltene alkalische Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, um 110 mg (76,5%) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)anilin zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 207–209°C
    Massenspektrometrie (m/z): 285 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD3OD)
    δ: 9,32 (1H, s), 8,59–8,53 (3H, m), 8,35 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,65 (2H, d), 6,64 (2H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 3350, 1630, 1590, 1500, 1300, 1130, 1085, 700, 590
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H12N2O2S)
  • Figure 00160001
  • Beispiel 4
  • N1-[4-(5-Isochinolylsulfonyl)phenyl]acetamid
  • 20 mg (0,1 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)anilin wurden in einem Lösungsgemisch aus 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin gelöst, das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, der Reaktionslösung wurde Wasser zugegeben, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Kaliumhydrogensulfat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft, um 10 mg (44,3%) N1-[4-(5-Isochinolylsulfonyl)phenyl]acetamid zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 240–244°C
    Massenspektrometrie (m/z): 327 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 10,35 (1H, s), 9,45 (1H, s), 8,64–8,61 (2H, m), 8,49 (1H, d), 8,34 (1H, d), 7,99–7,90 (3H, m), 7,77 (2H, d), 2,04 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1700, 1590, 1540, 1320, 1310, 1160, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H14N2O3S·1/8H2O)
  • Figure 00160002
  • Figure 00170001
  • Beispiel 5
  • 5-[4-(Pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
  • Ein Lösungsgemisch aus 300 mg (1,1 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)anilin, 160 mg (1,2 mmol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 2 ml Essigsäure wurde erhitzt und 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Der Reaktionslösung wurde Wasser zugegeben, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 280 mg (83,0%) 5-[4-(Pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 207–210°C
    Massenspektrometrie (m/z): 335 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,69 (1H, dd), 8,65 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,05 (2H, d), 7,45 (1H, dd), 6,29 (2H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1600, 1510, 1340, 1300, 1150, 730, 610
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H14N2O2S·¼H2O)
  • Figure 00170002
  • Beispiel 6
  • 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin
  • Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 5,33 g (20,1 mmol) 5-Benzoylsulfanylisochinolin, 2,79 g (51,7 mmol) Natriummethoxid und 3,44 g (19,9 mmol) 5-Chlor-2-nitroanilin 5,86 g (99,0%) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin erhalten.
    Schmelzpunkt: 204–206°C
    Massenspektrometrie (m/z): 298 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,44 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,91–7,78 (3H, m), 7,33 (1H, s), 6,41 (1H, d), 6,29 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 3270, 3130, 1620, 1570, 1490, 1470, 1320, 1240
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H11N3O2S·1/8H2O)
  • Figure 00180001
  • Beispiel 7
  • 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-nitroanilin
  • Die Herstellung von 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-nitroanilin erfolgte mittels der folgenden zwei Verfahren (a) und (b):
  • Verfahren (a)
  • 300 mg (1,0 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden in einem Lösungsgemisch aus 2 ml 5-prozentiger Schwefelsäure und 6 ml Essigsäure gelöst, in einem Eisbad wurden 200 mg (1,3 mmol) Kaliumpermanganat zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Danach wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Gemisch wurde mit 2 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat (70 ml × 3) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert, um 59 mg (17,9%) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-nitroanilin zu erhalten.
  • Verfahren (b)
  • Entsprechend dem unter Verfahren (b) in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 5,00 g (16,8 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin, 50 ml konzentrierter Schwefelsäure und 20,70 g (33,7 mmol) OXONE® 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, die Lösung wurde mit einer wässrigen 4 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert, die Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser und danach mit Ether gewaschen, um 5,54 g (quantitativ) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-nitroanilin zu erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 330 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,34 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,14 (1H, dd), 8,09 (1H, dd), 8,01 (1H, dd), 7,99 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 6,35 (1H, dd), 6,21 (1H, dd), 5,99 (2H, brs)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3470, 1620, 1570, 1500, 1330
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H11N3O4S)
  • Figure 00180002
  • Figure 00190001
  • Beispiel 8
  • 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 5,86 g (19,7 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin, 170 ml konzentrierter Salzsäure und 15,88 g (70,4 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 4,27 g (81,1%) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin erhalten.
    Schmelzpunkt: 182–183°C
    Massenspektrometrie (m/z): 268 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,30 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,26 (1H, dd), 6,68–6,57 (3H, m), 4,80 (4H, brs)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 3270, 3130, 1620, 1570, 1490, 1470, 1320, 1240
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H13N3S·1/8H2O)
  • Figure 00190002
  • Beispiel 9
  • 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 4,00 g (12,1 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-nitroanilin, 100 ml konzentrierter Salzsäure und 17,2 g (76,2 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 2,91 g (80,2%) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin erhalten.
    Schmelzpunkt: 256–261°C
    Massenspektrometrie (m/z): 300 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD3OD)
    δ: 9,26 (1H, s), 8,56–8,53 (2H, m), 8,48 (1H, dd), 8,22 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,18 (1 H, dd), 7,12 (1H, d), 6,55 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3350, 1620, 1130
  • Beispiel 10
  • 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitroanilin
  • 1,00 g (6,2 mmol) 5-Isochinolinthiol wurde in 14 ml DMF gelöst, 1,01 g (7,3 mmol) Kaliumcarbonat und 0,96 g (6,1 mmol) 4-Fluor-3-nitroanilin wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und 2 Stunden bei 100°C gehalten. Die Reaktionslösung wurde bei Unterdruck eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, um 1,75 g (96,5%) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitroanilin zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 222–227°C
    Massenspektrometrie (m/z): 298 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,39 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,85–7,87 (2H, m), 7,71 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 6,69 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 5,90 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1510, 1310
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H11N3O2S)
  • Figure 00200001
  • Beispiel 11
  • 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-3-nitroanilin
  • Entsprechend dem unter Verfahren (b) in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,00 g (3,4 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitroanilin, 10 ml konzentrierter Schwefelsäure und 4,14 g (6,7 mmol) OXONE® 340 mg (30,4%) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-3-nitroanilin erhalten.
    Schmelzpunkt: 258–260°C
    Massenspektrometrie (m/z): 330 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,45 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,01 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,24 (1H, d), 6,49 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3470, 3380, 1600, 1540, 1290, 1150
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H11N3O4S)
  • Figure 00200002
  • Beispiel 12
  • 5-[2-Nitro-4-(pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 160 mg (0,5 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-3-nitroanilin, 160 mg (1,2 mmol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 2 ml Essigsäure 280 mg (83,0%) 5-[2-Nitro-4-(pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin erhalten.
    Schmelzpunkt: 177–180°C
    Massenspektrometrie (m/z): 380 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,52 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,49 (1H, dd), 8,46 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,13 (1H, dd), 7,97 (1H, dd), 7,63 (1H, dd), 6,37 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1600, 1550, 1340, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H13N3O4S)
  • Figure 00210001
  • Beispiel 13
  • 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitrobenzonitril
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde 1,00 g (6,2 mmol) 5-Isochinolinthiol in 14 ml DMF gelöst, 1,60 g (11,6 mmol) Kaliumcarbonat und 1,00 g (5,5 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzonitril wurden zugegeben, das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und 1,69 g (quantitativ) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitrobenzonitril wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 187–190°C
    Massenspektrometrie (m/z): 308 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,79 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,85–7,90 (2H, m), 7,74 (1H, dd), 6,59 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2230, 1610, 1540, 1520, 1340
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H9N3O2S)
  • Figure 00210002
  • Beispiel 14
  • 5-[2-Nitro-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden aus 270 mg (1,6 mmol) 5-Isochinolinthiol, 7 ml DMF, 460 mg (3,3 mmol) Kaliumcarbonat und 350 mg (1,6 mmol) 5-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1(2)H-1,2,3,4-tetrazol 520 mg (90,8%) 5-[2-Nitro-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 351 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, d), 8,80 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,40 (1H, d), 7,91–7,94 (2H, m), 7,85 (1H, dd), 6,59 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1530, 1420, 1330
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H10N6O2S·½NH3·¼H2O)
  • Figure 00220001
  • Beispiel 15
  • 5-[2-Nitro-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
  • Entsprechend dem unter Verfahren (b) in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0,5 mmol) 5-[2-Nitro-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin, 2 ml konzentrierte Schwefelsäure und 670 mg (1,1 mmol) OXONE® zur Reaktion gebracht, die Reaktionslösung wurde in Wasser gegeben, und die Niederschläge wurden abfiltriert, um 200 mg (86,1%) 5-[2-Nitro-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfonyl]isochinolin zu erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 383 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,58 (1H, s), 8,64–8,71 (4H, m), 8,58 (1H, dd), 8,55 (1H, dd), 8,30 (1H, d), 8,03 (1 H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1550, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H10N6O4S·½H2SO4·¼H2O)
  • Figure 00220002
  • Beispiel 16
  • 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitrophenol
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,05 g (6,5 mmol) 5-Isochinolinthiol, 30 ml DMF, 1,80 g (13,0 mmol) Kaliumcarbonat und 1,00 g (6,4 mmol) 3-Hydroxy-4-nitrofluorbenzen 1,51 g (79,4%) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitrophenol erhalten.
    Schmelzpunkt: 139–141°C
    Massenspektrometrie (m/z): 299 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 7,79–7,83 (2H, m), 6,65 (1H, dd), 6,52 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1600, 1570, 1320, 1240, 750
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H10N2O3S·1/8H2O)
  • Figure 00230001
  • Beispiel 17
  • 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfanyl)phenol
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 290 mg (0,9 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitrophenol, 10 ml konzentrierter Salzsäure und 780 mg (3,5 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 214 mg (92,1%) 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfanyl)phenol erhalten.
    Schmelzpunkt: 189–191°C
    Massenspektrometrie (m/z): 269 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,31 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 6,80 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 6,66 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 3360, 1600, 1505, 1290, 820
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H12NOS·1/16H2O)
  • Figure 00230002
  • Beispiel 18
  • 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfonyl)phenol
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1,5 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-nitrophenol, 5 ml konzentrierter Salzsäure und 1,40 g (6,2 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 340 mg (75,1%) 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfonyl)phenol erhalten.
    Schmelzpunkt: 251–253°C
    Massenspektrometrie (m/z): 301 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,80 (1H, brs), 9,44 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,36 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,27 (1H, d), 7,09 (1H, s), 6,64 (1H, dd), 5,60 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3480, 3370, 1620, 1300, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H12N2O3S)
  • Figure 00240001
  • Beispiel 19
  • 5-[3-Hydroxy-4-(pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0,8 mmol) 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfonyl)phenol, 110 mg (0,8 mmol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 2 ml Essigsäure 210 mg (75,7%) 5-[3-Hydroxy-4-(pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin erhalten.
    Schmelzpunkt: 258–264°C
    Massenspektrometrie (m/z): 351 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,41 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,34 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 7,46–7,51 (2H, m), 7,18 (2H, dd), 6,18 (2H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1590, 1520, 1410, 1320, 1160, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H14N2O3S)
  • Figure 00240002
  • Beispiel 20
  • 5-[2-Fluor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin
  • 60 mg (0,9 mmol) Natriumazid und 100 mg (1,9 mmol) Ammoniumchlorid wurden zu 2 ml einer DMF-Lösung von 200 mg (0,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-fluorbenzonitril gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegeben, die Niederschläge wurden abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen, und 150 mg (51,6%) 5-[2-Fluor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 262–264°C
    Massenspektrometrie (m/z): 324 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,44 (1H, s), 8,59 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 7,77 (1H, dd), 7,00 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1460, 820
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H10FN5S)
  • Figure 00250001
  • Beispiel 21
  • 5-[2-Fluor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
  • Entsprechend dem unter Verfahren (b) in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden aus 240 mg (0,7 mmol) 5-[2-Fluor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 920 mg (1,5 mmol) OXONE® 100 mg (37,5%) 5-[2-Fluor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfonyl]isochinolin erhalten.
    Schmelzpunkt: 265–267°C
    Massenspektrometrie (m/z): 356 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,50 (1H, s), 8,75 (1H, d), 8,56–8,64 (3H, m), 8,22 (1H, d), 8,19 (1H, dd), 8,01 (1H, dd), 7,93 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1340, 1160, 620
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H10FN5O2S)
  • Figure 00250002
  • Beispiel 22
  • 5-(2-Chlor-4-nitrophenylsulfonyl)isochinolin
  • Entsprechend dem unter Verfahren (b) in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,14 g (3,6 mmol) 5-(2-Chlor-4-nitrophenylsulfanyl)isochinolin, 34 ml 50-prozentiger Schwefelsäure und 5,60 g (9,1 mmol) OXONE® 1,40 g (97,8%) 5-(2-Chlor-4-nitrophenylsulfonyl)isochinolinsulfat erhalten.
    Schmelzpunkt: 207–216°C
    Massenspektrometrie (m/z): 349 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,72 (1H, s), 8,93 (1H, d), 8,82 (1H, d), 8,76 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,47 (1H, dd), 8,37 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1530, 1350, 1160, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15N9ClN2O4S·¼H2SO4)
  • Figure 00260001
  • Beispiel 23
  • 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfonyl)anilin
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,50 g (3,8 mmol) 5-(2-Chlor-4-nitrophenylsulfonyl)isochinolin, 35 ml konzentrierter Salzsäure und 3,00 g (13,3 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 1,20 g (99,8%) 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfonyl)anilin erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 319 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,45 (1H, d), 8,61 (1H, dd), 8,58 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,14 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 6,71 (1H, dd), 6,55 (1H, d), 6,49 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1590, 1310, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H11ClN2O2S·¼H2O)
  • Figure 00260002
  • Beispiel 24
  • 5-[2-Chlor-4-(pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0,9 mmol) 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfonyl)anilin, 140 mg (1,1 mmol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 2 ml Essigsäure 290 mg (82,2%) 5-[2-Chlor-4-(pyrrol-1-yl)phenylsulfonyl]isochinolin erhalten.
    Schmelzpunkt: 161–165°C
    Massenspektrometrie (m/z): 369 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,49 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,56–8,6 (3H, m), 8,10 (1H, d), 7,94–7,99 (2H, m), 7,89 (1H, d), 7,57 (2H, s), 6,32 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1590, 1500, 1340, 1330, 620
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H13ClN2O2S)
  • Figure 00270001
  • Beispiel 25
  • 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfanyl)benzonitril
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden 1,00 g (6,2 mmol) 5-Isochinolinthiol, 30 ml DMF, 1,60 g (11,6 mmol) Kaliumcarbonat und 0,90 g (5,8 mmol) 3-Chlor-4-fluorbenzonitril 30 Minuten bei 100°C gerührt, und 1,55 g (90,3%) 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfanyl)benzonitril wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 126–128°C
    Massenspektrometrie (m/z): 297 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,47 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,23 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,47 (1H, dd), 6,39 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2220, 1580, 1460, 1030
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H9ClN2S)
  • Figure 00270002
  • Beispiel 26
  • 5-[2-Chlor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wurden 500 mg (1,7 mmol) 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfanyl)benzonitril, 5 ml einer DMF-Lösung, 140 mg (2,2 mmol) Natriumazid und 230 mg (4,2 mmol) Ammoniumchlorid zur Reaktion gebracht. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, und 390 mg (68,1%) 5-[2-Chlor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin wurden erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 340 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 6,64 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1610, 1470, 1430, 1030, 830
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H10ClN5S·½H2O)
  • Figure 00280001
  • Beispiel 27
  • 5-[2-Chlor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfonyl]isochinolin
  • Entsprechend dem unter Verfahren (b) in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden aus 160 mg (0,5 mmol) 5-[2-Chlor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfanyl]isochinolin, 1,6 ml konzentrierter Schwefelsäure und 600 mg (1,0 mmol) OXONE® 160 mg (80,9%) 5-[2-Chlor-4-(1(2)H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenylsulfonyl]isochinolinsulfat erhalten.
    Schmelzpunkt: 230–231°C
    Massenspektrometrie (m/z): 372 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,61 (1H, s), 8,88 (1H, d), 8,79 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,06 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1650, 1550, 1140, 1105
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H10ClN5O2S·½2H2SO4·½H2O)
  • Figure 00280002
  • Beispiel 28
  • 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-nitro-1,2-benzendiamin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,41 g (8,8 mmol) 5-Isochinolinthiol, 5 ml DMF, 2,42 g (17,5 mmol) Kaliumcarbonat und 1,00 g (5,8 mmol) 4-Fluor-5-nitro-1,2-benzendiamin 980 mg (53,5%) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-nitro-1,2-benzendiamin erhalten.
    Schmelzpunkt: 253–255°C
    Massenspektrometrie (m/z): 313 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,43 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,49 (1H, s), 5,92 (2H, s), 5,52 (1H, s), 5,00 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3430, 1510, 1260
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H12N4O2S)
  • Figure 00290001
  • Beispiel 29
  • 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2,4-dinitroanilin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden aus 2,28 g (14,1 mmol) 5-Isochinolinthiol, 30 ml DMF, 3,90 g (28,2 mmol) Kaliumcarbonat und 2,58 g (12,8 mmol) 2,4-Dinitro-5-fluoranilin 4,22 g (96,1%) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2,4-dinitroanilin erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 343 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,49 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,44 (1H, d), 7,84–7,90 (4H, m), 5,93 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1620, 1560, 1300, 1260
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H14N4O4S)
  • Figure 00290002
  • Beispiel 30
  • N1-[4-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methylcarboxamid-5-nitrophenyl]acetamid
  • Entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,00 g (3,8 mmol) 5-Benzoylsulfanylisochinolin, 500 mg (9,3 mmol) Natriummethoxid und 960 mg (3,8 mmol) N1-(4-Fluor-2-methylcarboxamid-5-nitrophenyl)acetamid 1,02 g (68,4%) N1-[4-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methylcarboxamid-5-nitrophenyl]acetamid erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 397 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 8,54 (1H, s), 8,27 (2H, d), 7,78 (1H, s), 7,75 (2H, d), 2,11 (3H, s), 2,03 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3320, 1700, 1650, 1500, 1330, 1260
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H10N2O2S)
  • Figure 00290003
  • Beispiel 31
  • N1-[2-Ethylcarbox-amid-4-(5-isochinolylsulfanyl)-5-nitrophenyl]propanamid
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (3,1 mmol) 5-Isochinolinthiol, 30 ml DMF, 1,17 g (8,5 mmol) Kaliumcarbonat und 800 mg (2,8 mmol) N1-(2-Ethylcarboxamido-4-fluor-5-nitrophenyl)propanamid 450 mg (37,8%) N1-[2-Ethylcarbox-amid-4-(5-isochinolylsulfanyl)-5-nitrophenyl]propanamid erhalten.
    Schmelzpunkt: 258–261°C
    Massenspektrometrie (m/z): 425 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,44 (1H, d), 8,54 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,23 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,21 (1H, s), 2,36 (2H, q), 2,14 (2H, q), 1,07 (3H, t), 0,81 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3300, 1710, 1660, 1535, 1500, 1320, 1270
    Elementaranalysewerte (berechnet als C21H2ON4O4S)
  • Figure 00300001
  • Beispiel 32
  • N1-[2-Amino-4-(5-isochinolylsulfanyl)-5-nitrophenyl]butanamid
  • 500 mg (3,1 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden in 20 ml DMF gelöst, 1,29 g (9,3 mmol) Kaliumcarbonat und 750 mg (3,1 mmol) N1-(2-Amino-4-fluor-5-nitrophenyl)butanamid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und 6 Stunden bei 90°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, und dem erhaltenen Rückstand wurde zwecks Kristallisation Ethylacetat/Ether zugegeben. Die Kristalle wurden gesammelt und mit Methanol gewaschen, um 150 mg (12,9%) N1-[2-Amino-4-(5-isochinolylsulfanyl)-5-nitrophenyl]butanamid zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 191–192°C
    Massenspektrometrie (m/z): 383 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 5,63 (1H, s), 2,26 (2H, t), 1,57 (2H, m), 0,88 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1650, 1510, 1300
  • Beispiel 33
  • N1-[2-Amino-4-(5-isochinolylsulfanyl)-5-nitrophenyl]-2-methylpropanamid
  • 500 mg (3,1 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden in 20 ml DMF gelöst, 1,29 g (9,3 mmol) Kaliumcarbonat und 750 mg (3,1 mmol) N1-(2-Amino-4-fluor-5-nitrophenyl)-2-methylpropanamid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und 1 Stunde bei 100°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, und dem erhaltenen Rückstand wurde zwecks Kristallisation Ether zugegeben. Die Kristalle wurden gesammelt und mit Methanol gewaschen, um 380 mg (31,0%) N1-[2-Amino-4-(5-isochinolylsulfanyl)-5-nitrophenyl]-2-methylpropanamid zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 219–221°C
    Massenspektrometrie (m/z): 383 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,82–7,87 (2H, m), 5,65 (1H, s), 2,57–2,60 (1H, m), 1,08 (3H, s), 1,07 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3440, 1640, 1600, 1510, 1300, 1280
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H18N4O3S)
  • Figure 00310001
  • Beispiel 34
  • 4-Fluor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin
  • 1,00 g (6,2 mmol) 5-Isochinolinthiol wurde in 25 ml DMF gelöst, 1,60 g (11,6 mmol) Kaliumcarbonat und 1,00 g (5,5 mmol) 4,5-Difluor-2-nitroanilin wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, und die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen, um 1,95 g (quantitativ) 4-Fluor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 217–220°C
    Massenspektrometrie (m/z): 316 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,48 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,41 (1H, s), 8,21 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,79–7,85 (2H, m), 7,20 (2H, s), 6,06 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3460, 3300, 3150, 1620, 1580, 1490, 1330, 1240, 1200
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H10N3O2SF)
  • Figure 00320001
  • Beispiel 35
  • 4-Fluor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin
  • 1,60 g (5,1 mmol) 4-Fluor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden in 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, 4,10 g (18,2 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 50-prozentigem Natriumhydroxid wurde die erhaltene alkalische Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, um 1,00 g (69,1%) 4-Fluor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 185–187°C
    Massenspektrometrie (m/z): 286 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,32 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,48 (1H, d), 5,27 (2H, brs), 4,52 (2H, brs)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1510, 1260, 820
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H12FN3S·1/8H2O)
  • Figure 00320002
  • Beispiel 36
  • 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin
  • 500 mg (3,1 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden in 15 ml DMF gelöst, 830 mg (6,0 mmol) Kaliumcarbonat und 620 mg (3,0 mmol) 4,5-Dichlor-2-nitroanilin wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen, um 980 mg (98,4%) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin zu erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 332 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,49 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,22 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,85–7,87 (2H, m), 7,28 (2H, brs), 5,95 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1620, 1480, 1260, 1240
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H10N3O2SCl)
  • Figure 00330001
  • Beispiel 37
  • 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin
  • 1,78 g (5,4 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden in 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, 4,30 g (19,1 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, 50-prozentiges Natriumhydroxid wurde zugegeben, um das Gemisch zu alkalisieren, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, um 1,45 g (89,5%) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 200–203°C
    Massenspektrometrie (m/z): 302 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,28 (1H, s), 8,53 (1H, dd), 7,95 (1H, dd), 7,89 (1H, dd), 7,35 (1H, dd), 7,17 (1H, dd), 6,70 (1H, dd), 6,65 (1H, dd), 5,14 (2H, s), 4,74 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1560, 1480, 1300, 1280, 1260, 820, 760
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H12ClN3S)
  • Figure 00330002
  • Beispiel 38
  • 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfonyl)-2-nitroanilin
  • Entsprechend dem unter Verfahren (b) in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,00 g (3,0 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin, 10 ml konzentrierter Schwefelsäure und 3,71 g (6,0 mmol) OXONE® 750 mg (68,1%) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfonyl)-2-nitroanilin erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 364 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,52 (1H, s), 8,73 (1H, d), 8,65 (1H, dd), 8,61 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,98 (1H, s), 7,98 (1H, dd), 7,90 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3480, 3380, 1630, 1260, 1160
  • Beispiel 39
  • 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 720 mg (2,0 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfonyl)-2-nitroanilin, 20 ml konzentrierter Salzsäure und 2,24 g (9,9 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 230 mg (35,3%) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin erhalten.
    Schmelzpunkt: 255–256°C
    Massenspektrometrie (m/z): 334 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,45 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,62 (1H, s), 6,47 (1H, s), 5,76 (2H, s), 5,16 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3480, 3380, 1630, 1560, 1300, 1140, 580
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H12N3O2SCl)
  • Figure 00340001
  • Beispiel 40
  • 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-methyl-2-nitroanilin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden aus 2,00 g (12,4 mmol) 5-Isochinolinthiol, 50 ml DMF, 3,30 g (23,9 mmol) Kaliumcarbonat und 2,10 g (11,3 mmol) 5-Chlor-4-methyl-2-nitroanilin 3,54 g (quantitativ) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-methyl-2-nitroanilin erhalten.
    Schmelzpunkt: 242–244°C
    Massenspektrometrie (m/z): 312 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,36 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,07 (2H, s), 5,98 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1620, 1480, 1240
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H13N3O2S)
  • Figure 00350001
  • Beispiel 41
  • 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-methyl-1,2-benzendiamin
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 3,50 g (11,2 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-methyl-2-nitroanilin, 80 ml konzentrierter Salzsäure und 8,90 g (39,3 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 1,78 g (56,3%) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-methyl-1,2-benzendiamin erhalten.
    Schmelzpunkt: 214–217°C
    Massenspektrometrie (m/z): 282 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,30 (1H, s), 8,56 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,49 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 6,71 (1H, s), 6,56 (1H, s), 4,86 (2H, s), 4,48 (2H, s), 2,07 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3430, 3350, 3200, 1570, 1500, 820
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H15N3S)
  • Figure 00350002
  • Beispiel 42
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • 850 mg (3,2 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin wurden in 20 ml 4 N Salzsäure gelöst, 0,6 ml Ethylformiat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen, und 740 mg (83,4%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 201–203°C
    Massenspektrometrie (m/z): 278 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,35 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,27 (1H, s), 8,07–8,05 (2H, m), 7,63–7,56 (4H, m), 7,25 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1610, 1475, 1410, 1280, 1260, 960, 815
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H11N3S·½H2O)
  • Figure 00360001
  • Beispiel 43
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • 500 mg (1,8 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden in 5,0 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 10,0 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser zu der Reaktionslösung wurde die Lösung mit Natriumhydroxid und Natriumbicarbonat neutralisiert, die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und gewaschen, und 300 mg (57,5%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 151–154°C
    Massenspektrometrie (m/z): 310 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,67 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,85 (1H, d), 8,69 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,48 (1H, dd), 8,06 (1H, t), 7,99 (1H, dd), 7,92 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1610, 1485, 1410, 1360, 1290, 1265, 1135, 1120, 1040, 820, 720, 640, 560
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H11N3SO2·3/2H2O
  • Figure 00360002
  • Beispiel 44
  • 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • 700 mg (2,3 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin wurden in 10 ml 4 N Salzsäure gelöst, 0,75 ml Ethylformiat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde mit wässriger 40-prozentiger Natriumhydroxidlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Die erhaltenen Niederschläge wurden mit Ethylacetat/Hexan kristallisiert, um 630 mg (87,0%) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 232–235°C
    Massenspektrometrie (m/z): 312 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,40 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,17 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,86 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,25 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3050, 1450, 820
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H10ClN3S·1/8H2O)
  • Figure 00370001
  • Beispiel 45
  • 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • 320 mg (1,0 mmol) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden in 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 4,5 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat/Hexan kristallisiert, um 251 mg (70,9%) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 250–253°C
    Massenspektrometrie (m/z): 344 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,73 (1H, d), 8,53–8,56 (3H, m), 8,12 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,77 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3350, 1620, 1370, 1320, 1310, 1130, 590, 580
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H10ClN3O2S)
  • Figure 00380001
  • Beispiel 46
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-4(7)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • 250 mg (1,6 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden in 10 ml DMF gelöst, 380 mg (1,6 mmol) 5(6)-Chlor-4(7)-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 860 mg (6,2 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei einer Temperatur von 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat kristallisiert, und 480 mg (96,7%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-4(7)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 323 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,35 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,61 (1H, dd), 7,53–7,55 (2H, m), 6,08 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1470, 1340, 1310, 1280, 1200, 1180
  • Beispiel 47
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-4(7)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • 200 mg (0,6 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-4(7)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden in 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 3 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit einer wässrigen 4 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert, die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen, und 130 mg (58,3%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-4(7)nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 355 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,49 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,57 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,32 (1H, d), 7,95–8,02 (3H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1540, 1320, 1120
  • Beispiel 48
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
  • Die Synthese der in der Überschrift genannten Verbindung 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol erfolgte mittels der folgenden Verfahren (a) und (b).
  • Verfahren (a)
  • 510 mg (1,91 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin wurden in 20 ml 4 N Salzsäure gelöst, 0,2 ml Essigsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und 5 Stunden am Rückfluss gehalten. Danach wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und die Reaktionslösung wurde mit Ammoniakwasserlösung neutralisiert. Die Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen, und 450 mg (80,9%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 226–229°C
    Massenspektrometrie (m/z): 292 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,36 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,07–8,05 (2H, m), 7,60 (1H, t), 7,53–7,50 (3H, m), 7,21 (1H, dd), 2,50 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1615, 1580, 1540, 1450, 1380, 1260, 820, 810
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H13N3S·¼H2O)
  • Figure 00390001
  • Verfahren (b)
  • 9,20 g (30,9 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden in 120 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, 30,20 g (133,8 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat und 6 ml Essisgsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und 4,5 Stunden bei 130°C gehalten. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wurden die Niederschläge gesammelt und mit wenig Wasser gewaschen, und 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazolhydrochlorid wurde quantitativ erhalten.
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,80 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,90 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 2,76 (3H, s)
  • Beispiel 49
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 300 mg (1,0 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden in 3,0 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 6,0 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung mit Natriumhydroxid und Natriumbicarbonat neutralisiert. Die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst, und eine Methanol-Lösung von gesättigter Salzsäure wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Unterdruck eingedampft, der Rückstand wurde mit Aceton umkristallisiert, und 200 mg (54,0%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 239–244°C
    Massenspektrometrie (m/z): 324 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,68 (1H, s), 8,86 (1H, dd), 8,69 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,08–8,02 (2H, m), 7,90 (1H, d), 2,78 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax(KBr) cm–1: 1650, 1620, 1605, 1585, 1320, 1220, 1135, 815, 720, 620, 500
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H13N3O2S·4HCl·H2O)
  • Figure 00400001
  • Beispiel 50
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • 700 mg (1,8 mmol) N1-[4-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methylcarboxamid-5-nitrophenyl]acetamid wurden in 7 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Reaktionslösung wurde erhitzt, 20 Stunden am Rückfluss gehalten und danach bei Unterdruck eingedampft, und 810 mg (quantitativ) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6(5)nitro-1H-benzo[d]imidazolhydrochlorid wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 265–270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 337 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,89 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,61–8,60 (2H, m), 8,50 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,06 (1H, t), 6,68 (1H, s), 2,57 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1650, 1530, 1450, 1320, 825
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H10N4O2S·3HCl·½H2O)
  • Figure 00410001
  • Beispiel 51
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfinyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • 1,02 g (3,0 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden in 10 ml 10-prozentiger Schwefelsäure gelöst, 20 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurden die erhaltenen Niederschläge gesammelt und mit Wasser gewaschen. 300 mg (22,2%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfinyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 184–188°C
    Massenspektrometrie (m/z): 353 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,77 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,55 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,28 (1H, d), 7,61 (1H, t), 7,50 (1H, d), 2,67 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1520, 1320, 1040, 1030, 830
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H12N4SO3·¼H2SO4)
  • Figure 00410002
  • Beispiel 52
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • Die Synthese von 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol erfolgte mittels der folgenden zwei Verfahren (a) und (b), und die Synthese von 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol erfolgte mittels des folgenden Verfahrens (b):
  • Verfahren (a)
  • Oxidation von 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • 300 mg (0,9 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden in 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 4,5 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Lösungsgemisch mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert, und die erhaltenen Niederschläge wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst, und mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Unterdruck eingedampft, der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, und 100 mg (23,9%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)nitro-1H-benzo[d]imidazolhydrochlorid wurden erhalten.
  • Verfahren (b)
  • Nitrierung von 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 4,01 g (12,4 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 3 ml rauchende Salpetersäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, das Gemisch wurde mit Natriumhydroxid neutralisiert, und die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Methanol : Ethylacetat = 1 : 9) gereinigt, und 1,84 g (40,3%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 400 mg (8,8%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten. 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurde mittels des Verfahrens (a) in ein Hydrochlorid umgewandelt, und 1,84 g 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazolhydrochlorid wurden erhalten.
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazolhydrochlorid
    • Schmelzpunkt: > 270°C Massenspektrometrie (m/z): 369 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,64 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,60 (1H, s), 8,49 (1H, dd), 8,44 (1H, d), 8,29 (1H, s), 7,99 (1H, t), 2,63 (3H, s) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1550, 1350, 1140, 825, 725, 500 Elementaranalysewerte (berechnet als C17H12N4O4S·HCl·½H2O)
  • Figure 00420001
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • Schmelzpunkt: > 270°C Massenspektrometrie (m/z): 369 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,46 (1H, s), 8,78 (1H, d), 8,66 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,43 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 2,59 (3H, s) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1520, 1340, 1320, 1130, 620, 580 Elementaranalysewerte (berechnet als C17H12N4O4S)
  • Figure 00430001
  • Beispiel 53
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6(5)-amin
  • 300 mg (0,8 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden in 12 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, 900 mg (4,0 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 50-prozentiges Natriumhydroxid und gesättigtes Natriumbicarbonat wurden zugegeben, um die Reaktionslösung zu neutralisieren, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, und 115 mg (41,7%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6(5)-amin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 339 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,42 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,06 (1H, s), 7,86 (1H, dd), 6,74 (1H, s), 5,60 (2H, brs), 2,67 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 3350, 1640, 1300, 1120, 610
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H14N4O2S·5/4H2O)
  • Figure 00430002
  • Beispiel 54
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-7(4)-amin
  • 50 mg (0,1 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden in 2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, 150 mg (0,7 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 50-prozentiges Natriumhydroxid und gesättigtes Natriumbicarbonat wurden zugegeben, um das Reaktionsgemisch zu neutralisieren, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, und 30 mg (65,3%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-7(4)amin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 182–185°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,44 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,36 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 2,45 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3350, 3200, 1620, 1290, 1130, 630
  • Beispiel 55
  • 6(5)-Fluor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 600 mg (2,1 mmol) 4-Fluor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin wurden in 10 ml 4 N Salzsäure gelöst, 0,5 ml Essigsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und über Nacht am Rückfluss gehalten. 40-prozentiges Natriumhydroxid wurde zugegeben, um die Reaktionslösung zu neutralisieren, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol/Ether/Hexan kristallisiert, und 560 mg (85,3%) 6(5)-Fluor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 230–232°C
    Massenspektrometrie (m/z): 310 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,39 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,07 (1H, d), 7,61 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 7,48 (1H, d), 2,49 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1450, 1380, 810
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H12FN3S·H2O)
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Beispiel 56
  • 6(5)-Fluor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 300 mg (1,0 mmol) 6(5)-Fluor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden in 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 3,5 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50-prozentigem Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, und 160 mg (47,1%) 6(5)-Fluor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 342 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 2,49 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1315, 1040, 720, 585, 500
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H12FN3O2S·¼H2O)
  • Figure 00450002
  • Beispiel 57
  • 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 600 mg (1,8 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden in 8 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, 1,65 g (7,3 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat und 0,4 ml Ethylacetat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniakwasser neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft, um 204 mg (54,9%) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1Hbenzo[d]imidazol zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 219–222°C
    Massenspektrometrie (m/z): 326 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,39 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,64 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,21 (1H, s), 2,43 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1440, 1380, 1280, 1270, 830, 760
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H12N3SCl)
  • Figure 00460001
  • Beispiel 58
  • 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 115 mg (0,4 mmol) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden in 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 3 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, und 50 mg (37,4%) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 358 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,39 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,58 (1H, s), 8,46–8,48 (2H, m), 8,04 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,55 (1H, s), 2,49 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1450, 1380, 1300, 1120, 570, 500
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H12ClN3O2S·H2O)
  • Figure 00460002
  • Beispiel 59
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6(5)-carbonitril
  • 330 mg (0,9 mmol) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden in 2,5 ml DMF gelöst, 100 mg Kupfercyanid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und über Nacht bei 165°C gehalten. Der Reaktionslösung wurde eine wässrige Ethylendiaminlösung zugegeben, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (NH-Kieselgel, Chloroform/Methanol = 19 : 1) gereinigt, und 60 mg (19,0%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6(5)-carbonitril wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 170–177°C
    Massenspektrometrie (m/z): 349 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,78 (1H, d), 8,67 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,16 (1H, s), 7,99 (1H, dd), 2,58 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2230, 1620, 1340, 1160, 1130, 580
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H12N4O2S·½H2O)
  • Figure 00470001
  • Beispiel 60
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2,6(5)-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 500 mg (1,8 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-methyl-1,2-benzendiamin wurden in 10 ml 6 N Salzsäure gelöst, 0,5 ml Essigsäure wurden zugegeben, und es wurde erhitzt und über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Reaktionslösung wurde mit Ammoniakwasser neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. 490 mg (90,8%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2,6(5)-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 189–191°C
    Massenspektrometrie (m/z): 306 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,38 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,06 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,53–7,57 (3H, m), 7,17 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1570, 1450, 1290, 820, 750
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H15N3S)
  • Figure 00470002
  • Beispiel 61
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2,6(5)-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem unter Verfahren (a) in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 430 mg (1,4 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2,6(5)-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol, 3,7 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) 180 mg (38,3%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2,6(5)-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 338°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 8,64 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,64 (1H, s), 7,34 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 6,55 (1H, s), 1,71 (3H, s), 1,49 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1460, 1400, 1300, 1150, 720, 600, 580, 500
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H15N3O2S·¼H2O)
  • Figure 00480001
  • Beispiel 62
  • 1-Ethyl-6-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • 500 mg (3,1 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden in 20 ml DMF gelöst, 910 mg (3,1 mmol) 6-Chlor-1-ethyl-2-methyl-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 1,29 g (9,3 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, der Rückstand wurde mit Ethylacetat kristallisiert, und 410 mg (35,8%) 1-Ethyl-6-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 226–229°C
    Massenspektrometrie (m/z): 365 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,42 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,78–7,82 (2H, m), 6,66 (1H, s), 3,79 (2H, q), 2,48 (3H, s), 0,74 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1510, 1310, 760
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H16N4O2S·¼H2O)
  • Figure 00480002
  • Figure 00490001
  • Beispiel 63
  • 1-Ethyl-6-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • 300 mg (0,8 mmol) 1-Ethyl-6-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 6 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert, die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen, und 320 mg (98,1%) 1-Ethyl-6-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 397 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,48 (1H, s), 8,43–8,75 (5H, m), 8,23 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 4,52 (2H, q), 2,67 (3H, s), 1,37 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1540, 1350, 1320, 1140, 620
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H16N4O4S·H2O)
  • Figure 00490002
  • Beispiel 64
  • 5-Chlor-1-ethyl-6-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 210 mg (0,6 mmol) 5-(4-Amino-5-ethylamino-2-chlorphenylsulfanyl)isochinolin wurden in 3 ml 6 N Salzsäure gelöst, 0,1 ml Essigsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und über Nach am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniakwasser neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft, und 130 mg (58,5%) 5-Chlor-1-ethyl-6-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 181–184°C
    Massenspektrometrie (m/z): 354 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,33 (1H, d), 8,54 (1H, dd), 8,26 (1H, d), 7,98–8,01 (2H, m), 7,76 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 4,07 (2H, q), 2,49 (3H, s), 1,09 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3000, 1460, 1400, 820, 750
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H16ClN3S)
  • Figure 00500001
  • Beispiel 65
  • 1-Ethyl-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • 500 mg (3,1 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden in 20 ml DMF gelöst, 910 mg (3,1 mmol) 5-Chlor-1-ethyl-2-methyl-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 1,29 g (9,3 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, der Rückstand wurde mit Ethylacetat kristallisiert, und 480 mg (42,3%) 1-Ethyl-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 236–242°C
    Massenspektrometrie (m/z): 365 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,45 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,21 (1H, dd), 7,82–7,86 (2H, m), 6,54 (1H, s), 4,28 (2H, q), 2,46 (3H, s), 1,27 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1520, 1440, 1310
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H16N4O2S·½H2O)
  • Figure 00500002
  • Beispiel 66
  • 1-Ethyl-5-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • 300 mg (0,8 mmol) 1-Ethyl-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 6 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft, und 70 mg (20,8%) 1-Ethyl-5-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 245–250°C
    Massenspektrometrie (m/z): 397 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,48 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,43–8,45 (2H, m), 8,32 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 4,32 (2H, q), 2,66 (3H, s), 1,31 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1540, 1350, 1310
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H16N4O4S·¼H2O)
  • Figure 00510001
  • Beispiel 67
  • N1-Benzyl-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin
  • 2,00 g (6,7 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden in 40 ml DMF gelöst, 300 mg (7,4 mmol) 60-prozentiges NaH und 1,26 g (7,4 mmol) Benzilbromid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (30 g Kieselgel, Chloroform : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, und 1,51 g (57,9%) N1-Benzyl-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 153–154°C
    Massenspektrometrie (m/z): 388 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3)
    δ: 9,29 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,45 (1H, brs), 8,07 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,13–7,17 (3H, m), 6,88–6,89 (2H, m), 6,35 (1H, dd), 6,08 (1H, d), 4,13 (2H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1600, 1565, 1480, 1320, 1240, 1200
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H17N3O2S)
  • Figure 00510002
  • Beispiel 68
  • N2-Benzyl-4-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin
  • 840 mg (2,2 mmol) N1-Benzyl-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden in 25 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, 2,45 g (10,8 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 50-prozentiges Natriumchlorid wurde zugegeben, um eine alkalische Lösung zu erhalten, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft, und 730 mg (94,1%) N2-Benzyl-4-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 125–127°C
    Massenspektrometrie (m/z): 358 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,15 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,21–7,35 (7H, m), 6,79 (1H, dd), 6,73 (1H, d), 6,67 (1H, d), 4,17 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1590, 1570, 1520, 820, 740, 695
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H19N3S·¼H2O)
  • Figure 00520001
  • Beispiel 69
  • 1-Benzyl-6-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 730 mg (2,0 mmol) N2-Benzyl-4-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin wurden in 20 ml 4 N Salzsäure gelöst, 0,3 ml Essigsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und über Nacht am Rückfluss gehalten. 40-prozentiges Natriumchlorid wurde zugegeben, um eine alkalische Lösung zu erhalten, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Aceton = 5 : 1) gereinigt, und 330 mg (43,3%) 1-Benzyl-6-(5-isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 174–177°C
    Massenspektrometrie (m/z): 382 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,21 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 7,41 (1H, dd), 7,23–7,27 (5H, m), 6,93–6,95 (2H, m), 5,20 (2H, s), 2,55 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1450, 1400, 1360, 1280, 820, 730
    Elementaranalysewerte (berechnet als C24H19N3S·½H2O)
  • Figure 00530001
  • Beispiel 70
  • 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • 3,10 g (10,4 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden in 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, 10,10 g (44,9 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat und 4,2 ml Propionsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und über Nacht am Rückfluss gehalten. 40-prozentiges Natriumchlorid wurde zugegeben, die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat kristallisiert, und 3,18 g (59,1%) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 185–188°C
    Massenspektrometrie (m/z): 306 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,34 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,02–8,06 (2H, m), 7,49–7,59 (4H, m), 7,20 (1H, d), 2,82 (2H, q), 1,29 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1540, 820
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H15N3S·¼H2O)
  • Figure 00530002
  • Beispiel 71
  • 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • 6,90 g (22,6 mmol) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden in 69 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 138 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50-prozentigem Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform kristallisiert, und 4,33 g (56,8%) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 241–243°C
    Massenspektrometrie (m/z): 338 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,34 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,17 (1H, brs), 7,92 (1H, t), 7,70 (1H, d), 7,62 (1H, brs), 2,85 (2H, q), 1,28 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1380, 1130, 630
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H15FN3O2S·¼H2O)
  • Figure 00540001
  • Beispiel 72
  • 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • 350 mg (0,8 mmol) N1-[2-Ethylcarboxamid-4-(5-isochinolylsulfanyl)-5-nitrophenyl]propanamid wurden in 4 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und das Gemisch wurde erhitzt und 18 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, und 300 mg (64,8%) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazolhydrochlorid wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 351 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,93 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,60 (1H, s), 8,52 (1H, dd), 8,37 (1H, d), 8,09 (1H, t), 6,69 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2625, 1525, 1455, 1330, 820, 515
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H14N4O2S·3HCl·½H2O)
  • Figure 00540002
  • Beispiel 73
  • 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren erfolgte die Synthese von 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol mittels der folgenden Verfahren (a) und (b) und die Synthese von 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol mittels des Verfahrens (b):
  • Verfahren (a)
  • 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • 200 mg (0,4 mmol) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden in 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 3,0 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert, und die erhaltenen Niederschläge wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst, und mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Unterdruck eingedampft, der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, und 40 mg (23,1%) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazolhydrochlorid wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 249–256°C
    Massenspektrometrie (m/z): 383 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,70 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,66 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,54–8,50 (2H, m), 8,31 (1H, s), 8,12 (1H, t), 2,99 (2H, q), 1,36 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1550, 1350, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H14N4O4S·4HCl)
  • Figure 00550001
  • Verfahren (b)
  • Nitrierung von 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren wurden 4,10 g (12,2 mmol) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol nitriert, und 2,58 g (55,5%) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 560 mg (12,1%) 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
  • 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • Schmelzpunkt: 222–227°C
    Massenspektrometrie (m/z): 383 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,50 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,54 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,29 (1H, s), 7,94 (1H, t), 7,92 (1H, dd), 2,96 (2H, q), 1,34 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1535, 1320, 1140, 820
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H12N4S)
  • Figure 00560001
  • 2-Ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • Schmelzpunkt: 172–175°C Massenspektrometrie (m/z): 383 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,45 (1H, s), 8,77 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,44 (1H, d), 7,94 (1H, d), 2,93 (2H, q), 1,29 (3H, t) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1540, 1370, 1360, 1320, 1140, 1000, 820, 730, 620, 500 Elementaranalysewerte (berechnet als C18H14N4O4S·¾H2O)
  • Figure 00560002
  • Beispiel 74
  • 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • 600 mg (2,0 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin wurden in 8,5 ml 4 N Salzsäure gelöst, 0,6 ml Propionsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und über Nacht am Rückfluss gehalten. 40-prozentiges Natriumchlorid wurde zugegeben, um die Lösung zu neutralisieren, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, und 580 mg (85,8%) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 340 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,39 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,13 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,65 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,19 (1H, brs), 2,77 (2H, q), 1,25 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm1: 1620, 1450, 750
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H14ClN3S·H2O)
  • Figure 00570001
  • Beispiel 75
  • 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • 480 mg (1,4 mmol) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden in 5,0 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 3,5 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50-prozentigem Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, und 377 mg (72,1%) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 372 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,45 (1H, d), 8,72 (1H, d), 8,66 (1H, brs), 8,53–8,56 (2H, m), 8,12 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,63 (1H, brs), 2,91 (2H, q), 1,33 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1460, 1320, 1150, 1130, 575, 500
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H14ClN3O2S)
  • Figure 00570002
  • Beispiel 76
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 3,10 g (10,4 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden in 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, 10,10 g (44,9 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat und 2,2 ml Butylsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und 4,5 Stunden am Rückfluss gehalten. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft, und 1,24 g (37,2%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 202–207°C
    Massenspektrometrie (m/z): 320 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,35 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,49–7,60 (4H, m), 7,20 (1H, dd), 2,76 (2H, t), 1,74–1,78 (2H, m), 0,92 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1440, 1410, 1290, 810, 750
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H17N3S·½H2O)
  • Figure 00580001
  • Beispiel 77
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 460 mg 1,4 mmol 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol wurden in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 22 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert, die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen, und 390 mg (76,8%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-propyl-1Hbenzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 220–222°C
    Massenspektrometrie (m/z): 352 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,26 (1H, s), 8,63 (1H, dd), 8,53 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,70–7,73 (2H, m), 7,50 (1H, d), 2,83 (2H, t), 1,77–1,81 (2H, m), 0,90 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1310, 1280, 1150, 1130, 630, 600, 500
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H17N3O2S·¾H2O)
  • Figure 00580002
  • Beispiel 78
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol und 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren, wurden 1,87 g (5,3 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol nitriert, und 1,00 g (47,4%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol und 240 mg (11,4%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
    • Schmelzpunkt: 199–202°C Massenspektrometrie (m/z): 397 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,49 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,56 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,27 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 2,90 (2H, t), 1,81 (2H, q), 0,94 (3H, t) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1540, 1310, 1130 Elementaranalysewerte (berechnet als C19H16N4O4S·4H2O)
  • Figure 00590001
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
    • Schmelzpunkt: 159–161°C Massenspektrometrie (m/z): 397 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,46 (1H, s), 8,79 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,46 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 2,90 (2H, t), 1,78 (2H, m), 0,92 (3H, q) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1520, 1320, 1130, 620
  • Beispiel 79
  • 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 600 mg (2,0 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin wurden in 9 ml 6 N Salzsäure gelöst, 0,8 ml Buttersäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und über Nacht am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst, 6 N Salzsäure und Ether wurden zugegeben, und die Niederschläge wurden gesammelt, um 690 mg (81,4%) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 259–262°C
    Massenspektrometrie (m/z): 354 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,92 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,14 (1H, d), 8,06 (1H, s), 7,97 (1H, dd), 7,26 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1650, 1600, 1450, 960, 830
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H16ClN3S·2HCl·¼H2O)
  • Figure 00600001
  • Beispiel 80
  • 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 630 mg (1,5 mmol) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazoldihydrochlorid wurden in 3,8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 5,7 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert, und die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Dichlormethan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, und 170 mg (29,1%) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-propyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 386°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,72 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,64 (1H, s), 2,85 (2H, t), 1,80 (2H, dq), 0,93 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2960, 1620, 1460, 1320, 1125
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H16ClN3O2S)
  • Figure 00600002
  • Beispiel 81
  • 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • 3,10 g (10,4 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden in 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, 10,01 g (44,5 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat und 4,2 ml Isobutylsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und über Nacht am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft, und 2,75 g (82,1%) 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 320 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,35 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,00–8,07 (2H, m), 7,40–7,60 (4H, m), 7,22 (1H, d), 3,12 (1H, m), 1,32 (3H, s), 1,31 (3H, s), 7,25 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1615, 1450, 1410, 1260, 815
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H17N3S·¼H2O)
  • Figure 00610001
  • Beispiel 82
  • 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol und 2-[5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]-2-propanol
  • 5,00 g (15,7 mmol) 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 100 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50-prozentigem Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Methanol : Ethylacetat = 1 : 50) gereinigt, und 610 mg (16,5%) 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol und 450 mg (11,7%) 2-[5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]-2-propanol wurden erhalten.
  • 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    • Schmelzpunkt: 207–222°C Massenspektrometrie (m/z): 352 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,43 (1H, s), 8,62–8,67 (2H, m), 8,47 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,15 (1H, s), 7,92 (1H, dd), 7,69 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 3,14 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,29 (3H, s) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1310, 1155, 1120, 630 Elementaranalysewerte (berechnet als C19H17N3O2S·½H2O)
  • Figure 00620001
  • 2-[5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]-2-propanol
    • Schmelzpunkt: 238–240°C Massenspektrometrie (m/z): 368 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,43 (1H, s), 8,63–8,67 (2H, m), 8,47 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,92 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,64 (1H, d), 5,75 (1H, s), 1,53 (6H, s) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1310, 1150, 1120, 720, 630, 600 Elementaranalysewerte (berechnet als C19H17N3O3S)
  • Figure 00620002
  • Beispiel 83
  • 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren wurden 500 mg (1,4 mmol) 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol nitriert, und 305 mg (54,1%) 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 62 mg (11,0%) 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
  • 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-vitro-1H-benzo[d]imidazol
    • Schmelzpunkt: 231–234°C Massenspektrometrie (m/z): 397 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,45 (1H, s), 8,77 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,61 (1H, brs), 8,52 (1H, d), 8,48 (1H, brs), 8,45 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 2,91–2,95 (1H, m), 1,30 (3H, d), 1,29 (3H, d) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3320, 1540, 1350, 1300, 1130, 820 Elementaranalysewerte (berechnet als C19H16N4OsS·¼H2O)
  • Figure 00630001
  • 2-Isopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • Schmelzpunkt: 230–232°C Massenspektrometrie (m/z): 397 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,44 (1H, s), 8,74 (1H, dd), 8,67 (1H, d), 8,55 (1H, s), 8,45–8,52 (3H, m), 7,93 (1H, d), 3,32–3,34 (1H, m), 1,34 (3H, s), 1,33 (3H, s) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1520, 1380, 1320, 620
  • Beispiel 84
  • 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-di(phenylcarboxamid)benzen
  • 1,00 g (3,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin wurde in einem Gemisch aus 15 ml Hexamethylphosphoramid und 1,5 ml Acetonitril gelöst, 1,0 ml Benzoylchlorid wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 50-prozentigem Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Methanol/Ether/Hexan-Gemisch kristallisiert, und 1,55 g (87,1%) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-di(phenylcarboxamid)benzen wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 138–141°C
    Massenspektrometrie (m/z): 476 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 10,65 (2H, brs), 9,40 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,07 (1H, d), 7,88–7,92 (5H, m), 7,47–7,74 (10H, m), 7,17 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1660, 1500, 1470, 710
  • Beispiel 85
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol
  • Ein Gemisch aus 1,30 g (2,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-di(phenylcarboxamid)benzen, 3,9 ml Essigsäure und 17,0 ml Hexamethylphosphoramid wurde unter Rühren erhitzt und 2 Tage bei 180°C gehalten. Der Reaktionslösung wurde Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst, 2 N Salzsäure wurde zugegeben, die Lösung wurde bei Unterdruck eingedampft, und der Rückstand wurde aus Methanol/Ether kristallisiert, um 650 mg (55,8%) 5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazolhydrochlorid zu erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 354 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,81 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,35–8,45 (4H, m), 8,04 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,80 (1H, d), 7,65–7,69 (4H, m), 7,45 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 840, 700
    Elementaranalysewerte (berechnet als C25H22N3S·2HCl)
  • Figure 00640001
  • Beispiel 86
  • 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-di(phenylcarboxamid)benzen
  • Entsprechend dem in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,00 g (3,3 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin, 17,0 ml Hexamethylphosphoramid, 1,5 ml Acetonitril und 0,9 ml Benzoylchlorid 1,19 g (75,2%) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-di(phenylcarboxamid)benzen erhalten.
    Schmelzpunkt: 200–202°C
    Massenspektrometrie (m/z): 510 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 10,00 (2H, brs), 9,41 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,89–8,01 (5H, m), 7,73–7,80 (3H, m), 7,41–7,56 (6H, m), 7,25 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1650, 1520, 1460, 700
    Elementaranalysewerte (berechnet als C29H20ClN3O2S·¼H2O)
  • Figure 00640002
  • Beispiel 87
  • 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1,0 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfanyl)-1,2-di(phenylcarboxamid)benzen, 1,5 ml Essigsäure und 7,0 ml Hexamethylphosphoramid 420 mg (86,3%) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazolhydrochlorid erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 388 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,97 (1H, s), 8,73 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,28 (2H, d), 8,10 (1H, d), 7,97–8,00 (2H, m), 7,01–7,62 (3H, m), 7,36 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1600, 1450, 1330, 830, 700
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H14ClN3S·2HCl·¾H2O)
  • Figure 00650001
  • Beispiel 88
  • 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 47 beschriebenen Verfahren wurden aus 350 mg (0,8 mmol) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol, 2,0 ml konzentrierter Schwefelsäure und 3,0 ml Beckmanns-Reagens 60 mg (19,4%) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 420 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,47 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,75 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,74 (1H, s), 7,59–7,60 (3H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1450, 1310, 1150, 1130, 700, 600, 580, 510
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H14ClN3O2S·¼H2O)
  • Figure 00650002
  • Beispiel 89
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-trifluormethyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 500 mg (1,7 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin wurden in 16 ml 4 N Salzsäure gelöst, 1,73 g (7,7 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat und 370 μl Trifluoressigsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und 15 Stunden bei 130°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, die überstehende Flüssigkeit wurde abgeschieden, der Rückstand wurde mit Ether kristallisiert, und 540 mg (80,2%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-trifluormethyl-1Hbenzo[d]imidazolhydrochlorid wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 74–77°C
    Massenspektrometrie (m/z): 346 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,78 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,39 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,86 (1H, t), 7,76 (1H, d), 7,41 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1640, 1540, 1305, 1150
  • Beispiel 90
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-trifluormethyl-1H-benzo[d]imidazol
  • 400 mg (0,9 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-trifluormethyl-1H-benzo[d]imidazol wurden in 3,0 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 6,0 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert, und die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst, und mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Unterdruck eingedampft, der Rückstand wurde mit Aceton kristallisiert, und 140 mg (24,3%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-trifluormethyl-1H-benzo[d]imidazolhydrochlorid wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 378 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,66 (1H, s), 8,82 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,64 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,54 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,94–7,88 (2H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3025, 2975, 1650, 1540, 1320, 1150, 1120, 820, 720, 635, 540
  • Beispiel 91
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-hexyl-1H-benzo[d]imidazol
  • Ein Gemisch aus 2,00 g (6,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 3,0 ml n-Valeriansäure und 27,0 ml konzentrierter Salzsäure wurde erhitzt und über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat : Methanol = 9 : 1) gereinigt, und 1,31 g (50,0%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-hexyl-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 72–82°C
    Massenspektrometrie (m/z): 394 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,43 (1H, d), 8,66 (1H, dd), 8,62 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 7,69 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 2,80 (2H, t), 1,71 (2H, tt), 1,22–1,30 (6H, m), 0,81 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2930, 1620, 1310, 1120, 630
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H23N3O2S)
  • Figure 00670001
  • Beispiel 92
  • 2-Cyclopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • 1,00 g (3,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin wurde in 18 ml 4 N Salzsäure gelöst, 0,8 ml Cyclopropancarbonsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und über Nacht am Rückfluss gehalten. Nach der Zugabe von 40-prozentigem Natriumhydroxid zwecks Neutralisation wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat/Hexan kristallisiert, und 1,07 g (90,1%) 2-Cyclopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol wurden erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 318 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,34 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,06 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,44–7,49 (3H, m), 7,18 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1615, 1540, 1450, 820
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H15N3S·¼H2O)
  • Figure 00680001
  • Beispiel 93
  • 2-Cyclopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus einem Gemisch aus 300 mg (0,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamintrihydrochlorid, 0,5 ml Cyclopropancarbonsäure und 6,0 ml 4 N Salzsäure 180 mg (70,2%) 2-Cyclopropyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol in Pulverform erhalten.
    Schmelzpunkt: 240–244°C
    Massenspektrometrie (m/z): 350 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,43 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,08 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,55 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1540, 1310, 1120, 630
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H15N3O2S·¼H2O)
  • Figure 00680002
  • Beispiel 94
  • 2-Cyclobutyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus einem Gemisch aus 1,20 g (4,0 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 2,0 ml Cyclobutancarbonsäure und 20,0 ml konzentrierter Salzsäure 640 mg (44,0%) 2-Cyclobutyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 203–206°C
    Massenspektrometrie (m/z): 364 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,43 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,16 (1H, s), 7,90 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 3,68–3,75 (1H, m), 2,28–2,39 (4H, m), 1,98–2,07 (1H, m), 1,85–1,92 (1H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1320, 1130, 630
    Elementaranalysewerte (berechnet als C20H17N3O2S)
  • Figure 00690001
  • Beispiel 95
  • 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus einem Gemisch aus 1,20 g (4,0 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 5,0 ml Cyclopentancarbonsäure und 20,0 ml konzentrierter Salzsäure 1,24 g (82,1%) 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 249–253°C
    Massenspektrometrie (m/z): 378 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,43 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,14 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 3,24–3,31 (1H, m), 1,58–2,04 (8H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2950, 1620, 1450, 1310, 1280, 1130, 630
    Elementaranalysewerte (berechnet als C21H19N3O2S)
  • Figure 00690002
  • Beispiel 96
  • 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus einem Gemisch aus 1,00 g (3,3 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 2,0 ml Cyclohexancarbonsäure und 15,0 ml konzentrierter Salzsäure 890 mg (69,1%) 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 218–223°C
    Massenspektrometrie (m/z): 392 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,43 (1H, s), 8,63–8,66 (2H, m), 8,42 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 7,68 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 1,95 (1H, brs), 1,73–1,76 (2H, m), 1,64–1,67 (1H, m), 1,51–1,59 (2H, m), 1,33–1,38 (2H, m), 1,20–1,25 (2H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2930, 1620, 1310, 1130, 630
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H21N3O2S·¼H2O)
  • Figure 00700001
  • Beispiel 97
  • 2-Cycloheptyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus einem Gemisch aus 1,00 g (3,3 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 2,5 ml Cycloheptancarbonsäure und 15,0 ml konzentrierter Salzsäure 800 mg (59,3%) 2-Cycloheptyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 187–189°C
    Massenspektrometrie (m/z): 406 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,43 (1H, s), 8,65 (1H, dd), 8,63 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 3,03–3,06 (1H, m), 1,95–2,08 (2H, m), 1,45–1,81 (10H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2950, 1620, 1520, 1450, 1310, 1280, 1130, 630
    Elementaranalysewerte (berechnet als C23H23N3O2S)
  • Figure 00700002
  • Beispiel 98
  • 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-2-on
  • Zu 15 ml einer DMF-Lösung von 500 mg (2,5 mmol) 5-Fluor-6-nitrobenzoimidazolinon und 450 mg (2,8 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden 550 mg (4,0 mmol) Kaliumcarbonat gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und zwei Stunden bei 100°C gehalten. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, und 346 mg (40,3%) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-2-on wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,47 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,89–7,84 (2H, m), 7,80 (1H, s), 5,93 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1710, 1485, 1310
  • Beispiel 99
  • 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-2-on
  • 340 mg (1,0 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-2-on wurden in 3,5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 7,0 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurden die erhaltenen Niederschläge gesammelt und mit Wasser gewaschen, und 270 mg (72,8%) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-6nitro-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-2-on wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 371 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,52 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,83 (1H, s), 7,62 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1720, 1530, 1500, 1340, 1320, 1305, 1235, 825
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H10N4O5S·¾H2SO4·H2O)
  • Figure 00710001
  • Beispiel 100
  • 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]thiazol-2-on
  • Zu 12 ml einer DMF-Lösung von 500 mg (2,2 mmol) 5-Chlor-6-nitro-2-benzothiazolinon und 390 mg (2,4 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden 450 mg (3,3 mmol) Kaliumcarbonat gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und 4 Stunden bei 140°C gehalten. Nach der Zugabe von Wasser wurden die erhaltenen Niederschläge gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen, und 774 mg (91,2%) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]thiazol-2-on wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,45 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,20 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,84 (1H, t), 5,70 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1630, 1560, 1450, 1320, 1280
  • Beispiel 101
  • 5-(5-Isochinolylsulfinyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]thiazol-2-on
  • 300 mg (0,8 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]thiazol-2-on wurden in 20 ml Essigsäure gelöst, 15 ml 35-prozentiges Wasserstoffperoxid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde gesättigtes Natriumthiosulfat zugegeben, die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen, und 190 mg (61,6%) 5-(5-Isochinolylsulfinyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]thiazol-2-on wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,47 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,78 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,13 (1H, s), 7,65–7,63 (2H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1710, 1520, 1320, 1185, 1110
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H9N3O4S2·H2O)
  • Figure 00720001
  • Beispiel 102
  • 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on
  • 500 mg (3,1 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden in 30 ml DMF gelöst, 670 mg (3,1 mmol) 5-Chlor-6-nitro-2-benzooxazolinon und 1,29 g (9,3 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und über Nacht bei 130°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser und Chloroform gewaschen, und 400 mg (38,0%) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 158–170°C
    Massenspektrometrie (m/z): 340 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,45 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,38 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,84 (1H, t), 7,68 (1H, s), 5,53 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1700, 1565, 1460, 1310, 1270
  • Beispiel 103
  • 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on
  • 140 mg (0,4 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on wurden in 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 3,0 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 0°C gerührt. Die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen, und 50 mg (30,3%) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-onsulfat wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 372 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,58 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,22 (1H, s), 7,99–7,95 (2H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1800, 1540, 1490, 1360, 1340, 1140, 830
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H9N3O6S·3/2H2SO4·H2O)
  • Figure 00730001
  • Beis piel 104
  • 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on
  • 500 mg (3,1 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden in 20 ml DMF gelöst, 670 mg (3,1 mmol) 5-Fluor-6-nitro-benzooxazolinon und 1,29 g (9,3 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und über Nacht bei 130°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, dem Rückstand wurden 20 ml Aceton zugegeben, und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Der organischen Schicht wurden 50 ml Chloroform zugegeben, und die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt, um 400 mg (38,0%) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 255–260°C
    Massenspektrometrie (m/z): 340 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,42 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,77 (1H, d), 5,92 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1690, 1500, 1280
  • Beispiel 105
  • 6-(5-Isochinolylsulfonyl)-5-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on
  • 250 mg (0,7 mmol) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on wurden in 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 5,0 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert, die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen, und 110 mg (39,1%) 6-(5-Isochinolylsulfonyl)-5-nitro-2,3-dihydro-benzo[d][1,3]oxazol-2-on wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 372 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,51 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,45–8,43 (3H, m), 8,33 (1H, d), 7,95 (1H, t), 7,80 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1790, 1620, 1550, 1485, 1370, 1320, 1270, 1135
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H9N3O6S·H2O)
  • Figure 00740001
  • Beispiel 106
  • 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methylbenzo[d][1,3]oxazol
  • 0,6 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 210 mg (0,8 mmol) 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfanyl)phenol gegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und 1 Stunde bei 200°C gehalten. Der Reaktionslösung wurde Ethylacetat zugegeben, und die organische Schicht wurde mit 0,5 N Natriumhydroxid, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft, der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (NH-Kieselgel, Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, und 120 mg (50,6%) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methylbenzo[d][1,3]oxazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 140–142°C
    Massenspektrometrie (m/z): 293 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,23 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,48–7,53 (2H, m), 7,30 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 2,56 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1570, 1455, 1420, 1260, 820, 750
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H12N2OS)
  • Figure 00750001
  • Beispiel 107
  • 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6-nitrobenzo[d][1,3]thiazol
  • 250 mg (1,5 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden in 10 ml DMF gelöst, 330 mg (1,5 mmol) 5-Fluor-2-methyl-6-nitrobenzothiazol und 650 mg (4,7 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, und 180 mg (33,1%) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6-nitrobenzo[d][1,3]thiazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 217–220°C
    Massenspektrometrie (m/z): 354 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,33 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,16–8,17 (2H, m), 7,96 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,00 (1H, s), 2,72 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1540, 1500, 1420, 1335, 1300
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H11N3O2S·½H2O)
  • Figure 00750002
  • Beispiel 108
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-4(7)-nitro-1H-benzo[d][1,2,3]thazol
  • 500 mg (3,1 mmol) 5-Isochinolinthiol wurden in 20 ml DMF gelöst, 560 mg (3,1 mmol) 4-Fluor-5-nitrobenzotriazol und 1,29 g (9,3 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und 20 Stunden bei 80°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, dem Rückstand wurden 10 ml Aceton zugegeben, und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Der organischen Schicht wurden 10 ml Ethylacetat zugegeben, die Niederschläge wurden gesammelt, und 1,09 g (100,0%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-4(7)-nitro-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 324 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,39 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,93–7,90 (2H, m), 7,74–7,70 (2H, m), 6,47 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1500, 1300, 1250, 915, 825, 760
  • Beispiel 109
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-4(7)-nitro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
  • 300 mg (0,9 mmol) 5(6)-(5-Isochinolylsulfanyl)-4(7)-nitro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol wurden in 3,0 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 6,0 ml Beckmanns-Reagens (1 g K2Cr2O7, 1 ml H2SO4, 9 ml H2O) wurden zugetropft, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert, die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen, und 210 mg (64,0%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-4(7)-nitro-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 356 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,51 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,61–8,58 (2H, m), 8,33–8,28 (2H, m), 8,22 (1H, d), 7,98 (1H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3100, 1620, 1550, 1360, 1320, 1140, 1120, 820, 740, 640
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H9N3O4S·½H2O)
  • Figure 00760001
  • Beispiel 110
  • 6-(5-Isochinolylsulfanyl)chinoxalin
  • 200 mg (0,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin wurden in 10 ml Wasser gelöst, 6 ml einer wässrigen Lösung von 580 mg (2,3 mmol) Glyoxal/Natriumhydrogensulfithydrat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Der Reaktionslösung wurde zwecks Alkalisierung Kaliumcarbonat zugegeben, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Aceton = 1 : 10) gereinigt, und 90 mg (41,2%) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)chinoxalin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 143–145°C
    Massenspektrometrie (m/z): 290 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,45 (1H, s), 8,83 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,98 (1H, s), 7,81 (1H, dd), 7,62 (1H, dd), 7,45 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1600, 1480, 1020, 880, 830
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H13N3S·¼H2O)
  • Figure 00770001
  • Beispiel 111
  • 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-7-nitrochinoxalin
  • Ein Gemisch aus 220 mg (1,4 mmol) 5-Isochinolinthiol, 260 mg (1,4 mmol) 6-Fluor-7-nitrochinoxalin, 380 mg (2,7 mmol) Kaliumcarbonat und 3 ml DMF wurde 2 Sunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, die Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen, und 410 mg (90,4%) 6-(5-Isochinolylthio)-7-nitrochinoxalin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 222–225°C
    Massenspektrometrie (m/z): 335 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,36 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,80 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,20 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,12 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1600, 1540, 1340, 1200, 830
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H10N4O2S·1/8H2O)
  • Figure 00770002
  • Beispiel 112
  • 6-(5-Isochinolylsulfonyl)chinoxalin
  • Einer Suspension von 300 mg (1,0 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin in Wasser wurden 450 mg (3,1 mmol) einer 40-prozentigen Glyoxallösung, 650 mg (3,1 mmol) Natriumhydrogensulfit und 8 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und 2 Stunden bei 80°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N Natriumhydroxid alkalisiert, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform : Aceton = 5 : 1) gereinigt, und 210 mg (66,3%) 6-(5-Isochinolylsulfonyl)chinoxalin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 187–189°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 9,08 (2H, d), 8,83 (1H, d), 8,82 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,24 (2H, s), 7,98 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1490, 1310, 1140, 1120, 700
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H11N3O2S)
  • Figure 00780001
  • Beispiel 113
  • 2,3-Dimethyl-6-(5-isochinolylsulfonyl)chinoxalin
  • Einem Gemisch aus 500 mg (1,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)benzendiamin und 10 ml Ethanol wurden 1,2 ml Butan-2,3-dion zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und 2 Stunden bei 90°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, und dem erhaltenen Rückstand wurde zwecks Kristallisation Ether zugegeben. Die Kristalle wurden abfiltriert, und 490 mg (84,7%) 2,3-Dimethyl-6-(5-isochinolylsulfonyl)chinoxalin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 198–200°C
    Massenspektrometrie (m/z): 350 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,44 (1H, s), 8,79 (1H, d), 8,64 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 8,07 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 2,65 (3H, s), 2,64 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1400, 1320, 1135, 830
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H15N3O2S·½H2O)
  • Figure 00790001
  • Beispiel 114
  • 2,3-Diphenyl-6-(5-isochinolylsulfonyl)chinoxalin
  • Entsprechend dem in Beispiel 113 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 50 ml Ethanol und 700 mg (3,4 mmol) Benzyl 620 mg (78,4%) 2,3-Diphenyl-6-(5-isochinolylsulfonyl)chinoxalin erhalten.
    Schmelzpunkt: 219–222°C
    Massenspektrometrie (m/z): 474 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,30 (1H, s), 8,83 (1H, d), 8,81 (1H, dd), 8,62 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,16 (1H, dd), 7,81 (1H, dd), 7,46–7,48 (4H, m), 7,30–7,40 (6H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1310, 1150, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C29H19N3O2S·½H2O)
  • Figure 00790002
  • Beispiel 115
  • 7-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrophenazin
  • Entsprechend dem in Beispiel 113 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 50 ml Ethanol und 380 mg (3,4 mmol) Cyclohexan-1,2-dion 200 mg (31,4%) 7-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrophenazin erhalten.
    Schmelzpunkt: 196–198°C
    Massenspektrometrie (m/z): 376 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,28 (1H, s), 8,76 (1H, dd), 8,64 (1H, d), 8,59 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 8,01 (1H, d), 7,79 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2950, 1620, 1320, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C21H17N3O2S·¼H2O)
  • Figure 00790003
  • Figure 00800001
  • Beispiel 116
  • 6-Chlor-7-(5-isochinolylsulfonyl)-2,3-dimethylchinoxalin
  • Entsprechend dem in Beispiel 113 beschriebenen Verfahren wurden aus 50 mg (0,2 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 5 ml Ethanol und 70 mg (0,8 mmol) Butan-2,3-dion 40 mg (72,9%) 6-Chlor-7-(5-isochinolylsulfonyl)-2,3-dimethylchinoxalin erhalten.
    Schmelzpunkt: 231–233°C
    Massenspektrometrie (m/z): 384 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,29 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,86 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,95 (1H, s), 7,82 (1H, dd), 2,78 (3H, s), 2,74 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1610, 1400, 1320, 1160, 1140, 840
    Elementaranalysewerte (berechnet als C19H14ClN3O2S)
  • Figure 00800002
  • Beispiel 117
  • 6-Chlor-7-(5-isochinolylsulfonyl)-2,3-diphenylchinoxalin
  • Entsprechend dem in Beispiel 113 beschriebenen Verfahren wurden aus 50 mg (0,2 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 5 ml Ethanol und 60 mg (0,3 mmol) Benzyl 60 mg (80,1%) 6-Chlor-7-(5-isochinolylsulfonyl)-2,3-diphenylchinoxalin erhalten.
    Schmelzpunkt: 248–249°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,50 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,86 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,02 (1H, dd), 7,35–8,00 (10H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1320, 1150, 1140, 700
    Elementaranalysewerte (berechnet als C29H18ClN3O2S)
  • Figure 00800003
  • Beispiel 118
  • 9-(5-Isochinolylsulfonyl)acenaphtho[1,2-b]chinoxalin
  • Entsprechend dem in Beispiel 113 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 20 ml Ethanol und 240 mg (1,3 mmol) Acenaphthenchinon 250 mg (84,3%) 9-(5-Isochinolylsulfonyl)acenaphtho[1,2-b]chinoxalin erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,48 (1H, s), 8,88 (1H, d), 8,85 (1H, d), 8,76 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,43 (2H, d), 8,33 (2H, d), 8,32 (1H, s), 8,25 (1H, dd), 8,02 (1H, dd), 7,91–7,97 (2H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1420, 1320, 1125
    Elementaranalysewerte (berechnet als C27H15N3O2S·½H2O)
  • Figure 00810001
  • Beispiel 119
  • 9-Chlor-10-(5-isochinolylsulfonyl)acenaphtho[1,2-b]chinoxalin
  • Entsprechend dem in Beispiel 113 beschriebenen Verfahren wurden aus 50 mg (0,2 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 5 ml Ethanol und 60 mg (0,3 mmol) Acenaphthenchinon 30 mg (43,1%) 9-Chlor-10-(5-isochinolylsulfonyl)acenaphtho[1,2-b]chinoxalin erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,50 (1H, s), 9,25 (1H, s), 8,89 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 8,36 (1H, s), 8,28 (1H, d), 7,96–8,05 (3H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1615, 1310, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C27H14ClN3O2S)
  • Figure 00810002
  • Beispiel 120
  • 11-(5-Isochinolylsulfonyl)dibenzo[a,c]phenazin
  • Entsprechend dem in Beispiel 113 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 20 ml Ethanol und 280 mg (1,3 mmol) Phenanthrenchinon 260 mg (82,5%) 11-(5-Isochinolylsulfonyl)dibenzo[a,c]phenazin erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 9,22 (1H, d), 9,19 (1H, d), 8,95 (1H, d), 8,85 (1H, d), 8,68–8,69 (3H, m), 8,56 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,30 (1H, dd), 8,01 (1H, dd), 7,76–7,87 (4H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1610, 1320, 1155, 1140, 760
    Elementaranalysewerte (berechnet als C29H17N3O2S)
  • Figure 00820001
  • Beispiel 121
  • 5-(5-Isochinolylsulfanyl)isochinolin
  • Zu 24 ml einer wässrigen 4 N Salzsäurelösung von 1,00 g (6,9 mmol) 5-Aminoisochinolin wurden 2 ml einer wässrigen Lösung von 480 mg (6,9 mmol) Natriumazid getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und mit Natriumacetat neutralisiert, und unlösliche Substanzen wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde zu 300 mg (3 ml) einer Natriumhydroxidlösung von 1,23 g (7,6 mmol) 5-Isochinolinthiol gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach der Zugabe von Ethylacetat wurde die Reaktionslösung mit 1 N Natriumhydroxid und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde bei Unterdruck eingedampft, der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, und 230 mg (11,5%) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)isochinolin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 138–140°C
    Massenspektrometrie (m/z): 289 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,28 (2H, s), 8,57 (2H, d), 8,09 (2H, dd), 7,91 (2H, d), 7,44–7,49 (4H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1610, 1570, 1480, 1360, 820, 750
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H12N2S)
  • Figure 00820002
  • Beispiel 122
  • 5-(5-Isochinolylsulfonyl)isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 2 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0,4 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)isochinolin, 1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 580 mg (0,9 mmol) OXONE® 60 mg (50,4%) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)isochinolin erhalten.
    Schmelzpunkt: 233–235°C
    Massenspektrometrie (m/z): 321 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,27 (2H, s), 8,78 (2H, d), 8,56 (2H, d), 8,28 (2H, d), 8,22 (2H, d), 7,80 (2H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1610, 1320; 1150, 1120, 980, 840, 710
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H12N2O2S)
  • Figure 00830001
  • Beispiel 123
  • 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 52 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 7,83 g (20 mmol) 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol, 0,5 ml rauchender Salpetersäure und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure 5,90 g (65,2%) 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 600 mg (6,6%) 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
  • 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • Schmelzpunkt: > 270°C Massenspektrometrie (m/z): 437 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,51 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,53 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,26 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 2,95–2,99 (1H, m), 2,03 (2H, d), 1,77 (2H, d), 1,57–1,69 (3H, m), 1,17–1,42 (3H, m) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3320, 2930, 2850, 1540, 1350, 1290, 1130 Elementaranalysewerte (berechnet als C22H20N4O4S·½H2O)
  • Figure 00830002
  • 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • Schmelzpunkt: 236–237°C Massenspektrometrie (m/z): 437 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,45 (1H, s), 8,77 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,48 (1H, s), 8,44 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 2,99–3,05 (1H, m), 1,94–1,97 (1H, m), 1,56–1,77 (5H, m), 1,23–1,38 (4H, m) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2930, 2920, 1630, 1620, 1510, 1130, 620 Elementaranalysewerte (berechnet als C22H20N4O4S)
  • Figure 00840001
  • Beispiel 124
  • 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 52 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 8,10 g (21,4 mmol) 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol, 8,0 ml rauchender Salpetersäure und 80 ml konzentrierter Schwefelsäure 6,73 g (74,4%) 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol und 840 mg (9,3%) 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
  • 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • Schmelzpunkt: 263–264°C Massenspektrometrie (m/z): 423 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,50 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,53 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,25 (1H, s), 7,92 (1H, dd), 3,37–3,44 (1H, m), 2,07–2,13 (2H, m), 1,87–1,98 (2H, m), 1,65–1,79 (4H, m) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3320, 1540, 1360, 1300 Elementaranalysewerte (berechnet als C21H18N4O4S)
  • Figure 00840002
  • 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-7(4)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
    • Schmelzpunkt: 252–254°C Massenspektrometrie (m/z): 423 (M + 1) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6) δ: 9,45 (1H, s), 8,77 (1H, dd), 8,66 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,44 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 3,44 (1H, tt), 1,61–2,05 (8H, m) Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1510, 1130, 620 Elementaranalysewerte (berechnet als C21H18N4O4S)
  • Figure 00850001
  • Beispiel 125
  • 6(5)-Chlor-2-cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1,5 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 510 mg (4,0 mmol) Cyclohexancarbonsäure und 10 ml 6 N Salzsäure 200 mg (31,3%) 6(5)-Chlor-2-cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 426 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, d), 8,72 (1H, dd), 8,64 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,63 (1H, brs), 2,90–2,94 (1H, m), 2,03 (2H, d), 1,56–1,81 (5H, m), 1,35–1,43 (2H, m), 1,24–1,30 (1H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2930, 2850, 1620, 1460, 1320, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H20ClN3O2S·¼H2O)
  • Figure 00850002
  • Beispiel 126
  • 6(5)-Chlor-2-cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1,5 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 500 mg (4,4 mmol) Cyclopentylcarbonsäure und 10 ml 6 N Salzsäure 430 mg (69,3%) 6(5)-Chlor-2-cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 212–214°C
    Massenspektrometrie (m/z): 412 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, d), 8,72 (1H, dd), 8,64 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,62 (1H, s), 3,31–3,36 (1H, m), 2,07–2,10 (2H, m), 1,87–1,91 (2H, m), 1,64–1,77 (4H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3330, 1620, 1530, 1460, 1300, 1160
    Elementaranalysewerte (berechnet als C21H18ClN3O2S)
  • Figure 00860001
  • Beispiel 127
  • 6(5)-Chlor-2-cyclobutyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1,5 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 510 mg (5,1 mmol) Cyclobutylcarbonsäure und 10 ml 6 N Salzsäure 380 mg (64,0%) 6(5)-Chlor-2-cyclobutyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 164°C
    Massenspektrometrie (m/z): 398 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,72 (1H, dd), 8,65 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,12 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,63 (1H, s), 3,77–3,80 (1H, m), 2,35–2,37 (4H, m), 2,04–2,08 (1H, m), 1,91–1,94 (1H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1460, 1320, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C20H16N3O2S·¾H2O)
  • Figure 00860002
  • Beispiel 128
  • 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,20 g (7,4 mmol) 5-Isochinolinthiol, 40 ml DMF, 2,00 g (14,5 mmol) Kaliumcarbonat und 1,70 g (7,1 mmol) 5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilin 2,04 g (79,4%) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilin erhalten.
    Schmelzpunkt: 263–265°C
    Massenspektrometrie (m/z): 366 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,48 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,27 (1H, s), 8,22 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 7,64 (1H, s), 6,15 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1630, 1330, 1300, 1260
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H10F3N3O2S)
  • Figure 00870001
  • Beispiel 129
  • 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilin
  • Entsprechend dem in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,5 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilin, 2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 680 mg (1,1 mmol) OXONE® 130 mg (46,1%) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilinsulfat erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 398 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,78 (1H, s), 8,76 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,99 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1640, 1350, 1280, 1150, 1120
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H10F3N3O4S·H2SO4)
  • Figure 00870002
  • Beispiel 130
  • 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-5-(trifluormethyl)-1,2-berzendiamin
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde aus 200 mg (0,4 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilinsulfat, 4 ml konzentrierter Salzsäure und 350 mg (1,6 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-5-(trifluormethyl)-1,2-benzendiamin erhalten. Die erhaltene Verbindung wurde in ein Hydrochlorid umgewandelt und aus Methanol/Ether kristallisiert, und 160 mg (85,2%) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-5-(trifluormethyl)-1,2-benzendiamin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 215°C
    Massenspektrometrie (m/z): 368 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,92 (1H, d), 8,78 (1H, d), 8,74 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,06 (1H, dd), 7,73 (1H, s), 7,09 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3350, 3200, 1620, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H12F3N3O2S·2HCl)
  • Figure 00880001
  • Beispiel 131
  • 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)-(trifluormethyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0,2 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-5-(trifluormethyl)-1,2-benzendiamin, 0,1 ml Essigsäure und 1,5 ml 6 N Salzsäure 80 mg (97,4%) 5(6)-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6(5)-(trifluormethyl)-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 231–236°C
    Massenspektrometrie (m/z): 392 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,48 (1H, s), 8,59 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,48 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,09 (1H, s), 7,88 (1H, dd), 2,60 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1320, 1160, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H12F3N3O2S)
  • Figure 00880002
  • Beispiel 132
  • 4-Brom-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden aus 670 mg (4,2 mmol) 5-Isochinolinthiol, 15 ml DMF, 1,10 g (8,0 mmol) Kaliumcarbonat und 1,00 g (4,0 mmol) 4-Brom-5-chlor-2-nitroanilin 1,14 g (75,8%) 4-Brom-5-(5-isochinolylsulfanyl)-2-nitroanilin in Pulverform erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 377 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,47 (1H, s), 8,59 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,14 (1H, s), 7,82–7,85 (2H, m), 7,26 (2H, s), 5,92 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1610, 1480, 1460, 1260, 1240
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H10BrN3O2S)
  • Figure 00890001
  • Beispiel 133
  • 4-Brom-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 4,62 g (11,3 mmol) 4-Brom-5-(5-isochinolylsulfonyl)-2-nitroanilin, 140 ml konzentrierter Salzsäure und 12,80 g (56,6 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 920 mg (21,5%) 4-Brom-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin erhalten.
    Schmelzpunkt: 219–220°C
    Massenspektrometrie (m/z): 379 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,32 (1H, s), 8,56 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 6,87 (1H, s), 6,69 (1H, s), 5,15 (2H, s), 4,78 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1560, 1490, 1310, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H12BrN3O2S)
  • Figure 00890002
  • Beispiel 134
  • 6(5)-Brom-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,5 mmol) 4-Brom-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 0,2 ml Essigsäure und 8,0 ml 6 N Salzsäure 160 mg (75,2%) 6(5)-Brom-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 183–185°C
    Massenspektrometrie (m/z): 403 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,43 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 7,18 (1H, s), 2,57 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1380, 1300, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C17H12BrN3O2S)
  • Figure 00900001
  • Beispiel 135
  • 6(5)-Brom-2-ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,5 mmol) 4-Brom-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 0,2 ml Propionsäure und 8,0 ml 6 N Salzsäure 140 mg (65,4%) 6(5)-Brom-2-ethyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 417 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,72 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,55 (1H, dd), 8,52 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 7,81 (1H, s), 2,91 (2H, q), 1,33 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1450, 1310, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H14BrN3O2S)
  • Figure 00900002
  • Beispiel 136
  • 6(5)-Brom-2-cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,5 mmol) 4-Brom-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 340 mg Cyclohexylcarbonsäure und 8,0 ml 6 N Salzsäure 140 mg (65,4%) 6(5)-Brom-2-cyclohexyl-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 249–250°C
    Massenspektrometrie (m/z): 471 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,72 (1H, dd), 8,69 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,13 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 7,81 (1H, s), 2,89–2,95 (1H, m), 2,03 (2H, d), 1,56–1,63 (2H, m), 1,22–1,40 (3H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3350, 2930, 2850, 1520, 1460, 1300, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H20BrN3O2S·¼H2O)
  • Figure 00910001
  • Beispiel 137
  • Diethyl{[5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]ethyl}amin
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1,0 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 550 mg (3,0 mmol) N,N-Diethyl-β-alaninhydrochlorid und 4,0 ml 6 N Salzsäure 230 mg (44,9%) Diethyl{[5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]ethyl}aminhydrochlorid erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 409 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,86 (1H, s), 8,94 (1H, d), 8,73–8,77 (3H, m), 8,41 (1H, s), 8,14 (1H, dd), 7,99 (1H, d), 7,87 (1H, d), 3,63-3,65 (4H, m), 3,18 (4H, q), 1,26 (6H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1650, 1630, 1320, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H24N4O2S·5/2HCl)
  • Figure 00910002
  • Beispiel 138
  • Diethyl{[5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]ethyl}amin
  • Entsprechend dem in Beispiel 52 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0,2 mmol) Diethyl{[5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]ethyl}amin, 0,1 ml rauchender Salpetersäure und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure 40 mg (39,2%) Diethyl{[5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1Hbenzo[d]imidazol-2-yl]ethyl}amin erhalten.
    Schmelzpunkt: 147–156°C
    Massenspektrometrie (m/z): 454 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,44 (1H, s), 8,59 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,21 (1H, s), 7,86 (1H, dd), 2,99 (2H, t), 2,87 (2H, t), 2,50 (4H, q), 0,90 (6H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2980, 1620, 1540, 1320, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H23N5O4S)
  • Figure 00910003
  • Figure 00920001
  • Beispiel 139
  • 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-carbamidsäuremethylester
  • Einem Gemisch aus 100 mg (0,3 mmol) 4-Chlor-5-(5-isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 60 mg (0,3 mmol) 2-Methylthiopseudoharnstoff-1,3-dicarbondimethylester und 10 ml Ethanol wurden 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde erhitzt und 8 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Niederschläge wurden gesammelt. Die erhaltenen Niederschläge wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Ethanol und Ether gewaschen, und 50 mg (41,6%) 6(5)-Chlor-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1Hbenzo[d]imidazol-2-carbamidsäuremethylester wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 260°C
    Massenspektrometrie (m/z): 417 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,57 (1H, s), 8,75 (1H, d), 8,58–8,66 (3H, m), 8,19 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 3,79 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3420, 1720, 1650, 1310, 1240
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H13ClN4O4S·H2O)
  • Figure 00920002
  • Beispiel 140
  • 2-Amino-4-(5-isochinolylsulfanyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonamid-5-nitrobenzen
  • Zu 5 ml einer Lösung von 100 mg (0,3 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-5-nitro-1,2-benzendiamin in 5 ml Pyridin wurden 70 mg (0,4 mmol) p-Toluensulfonylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck eingedampft, 4 N Natriumhydroxid wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft, und 110 mg (70,3%) 2-Amino-4-(5-isochinolylsulfanyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonamid-5-nitrobenzen wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 467 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,44 (1H, s), 9,39 (1H, brs), 8,55 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,81–7,82 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,57 (2H, d), 7,35 (2H, d), 6,23 (2H, brs), 5,55 (1H, s), 2,34 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3400, 1620, 1500, 1280, 1160
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H18N4O4S2·¼H2O)
  • Figure 00930001
  • Beispiel 141
  • 3-Fluor-4-(5-isochinolylsulfonyl)benzonitril
  • Entsprechend dem in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,7 mmol) 3-Fluor-4-(5-isochinolylsulfanyl)benzonitril, 2 ml konzentrierter Schwefelsäure, 4 ml Wasser und 1,10 g (1,8 mmol) OXONE® 160 mg (63,8%) 3-Fluor-4-(5-isochinolylsulfonyl)benzonitril erhalten.
    Schmelzpunkt: 182–187°C
    Massenspektrometrie (m/z): 313 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,50 (1H, d), 8,73 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,52 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 7,89–8,04 (3H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1605, 1480, 1420, 1320, 1160, 1140
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H9N2O2S·¼H2SO4·½H2O)
  • Figure 00930002
  • Beispiel 142
  • 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfonyl)benzonitril
  • Entsprechend dem in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,7 mmol) 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfanyl)benzonitril, 2 ml konzentrierter Schwefelsäure, 4 ml Wasser und 1,00 g (1,6 mmol) OXONE® 170 mg (66,0%) 3-Chlor-4-(5-isochinolylsulfonyl)benzonitril erhalten.
    Schmelzpunkt: 214–217°C
    Massenspektrometrie (m/z): 329 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,69 (1H, s), 8,88 (1H, d), 8,73 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,21–8,24 (3H, m), 8,01 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2240, 1620, 1380, 1340
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H9ClN2O2S·½H2SO4·½H2O)
  • Figure 00940001
  • Beispiel 143
  • 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-3-nitrobenzamid
  • Entsprechend dem in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,7 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitrobenzonitril, 2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 600 mg (1,0 mmol) OXONE® 180 mg (85,9%) 4-(5-Isochinolylsulfonyl)-3-nitrobenzamid erhalten.
    Schmelzpunkt: 259–261°C
    Massenspektrometrie (m/z): 358 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,52 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,54 (1H, dd), 8,43 (1H, d), 8,38 (1H, s), 8,34 (1H, dd), 8,21 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,90 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1680, 1540, 1320
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H11N3O5S)
  • Figure 00940002
  • Beispiel 144
  • 5-(5-Chlor-2-nitrophenylsulfanyl)isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 500 mg (3,1 mmol) 5-Isochinolinthiol, 10 ml DMF, 700 mg (5,1 mmol) Kaliumcarbonat und 800 mg (5,0 mmol) 4-Chlor-2-fluornitrobenzen 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und 910 mg (92,7%) 5-(5-Chlor-2-nitrophenylsulfanyl)isochinolin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 151–153°C
    Massenspektrometrie (m/z): 317 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,49 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,30 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 7,44 (1H, dd), 6,33 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1580, 1560, 1510, 1330, 860, 820
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H9ClN2O2S)
  • Figure 00950001
  • Beispiel 145
  • 5-[5-(1H-1-imidazolyl)-2-nitrophenylsulfanyl]isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 630 mg (2,0 mmol) 5-(5-Chlor-2-nitrophenylsulfanyl)isochinolin, 5 ml DMF, 300 mg (2,2 mmol) Kaliumcarbonat und 140 mg (2,1 mmol) Imidazol 3 Stunden bei 140°C gerührt, und 340 mg (49,0%) 5-[5-(1H-1-imidazolyl)-2-nitrophenylsulfanyl]isochinolin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 178–188°C
    Massenspektrometrie (m/z): 349 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,45 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,29 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,77 (1H, dd), 7,65 (1H, dd), 7,10 (1H, dd), 6,95 (1H, dd), 6,52 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1580, 1500, 1330, 1300
  • Beispiel 146
  • 5-(5-Chlor-2-nitrophenylsulfonyl)isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 230 mg (0,7 mmol) 5-(5-Chlor-2-nitrophenylsulfanyl)isochinolin, 2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 900 mg (1,5 mmol) OXONE® 160 mg (62,3%) 5-(5-Chlor-2-nitrophenylsulfonyl)isochinolin erhalten.
    Schmelzpunkt: 162–168°C
    Massenspektrometrie (m/z): 349 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,54 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,52 (1H, dd), 8,51 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,10–8,15 (2H, m), 7,97 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3100, 1540, 1370, 1330, 1160, 600
    Elementaranalysewerte (berechnet als C15H9ClN2O4S)
  • Figure 00950002
  • Figure 00960001
  • Beispiel 147
  • 5-[4-(1H-1-imidazolyl)-2-nitrophenylsulfanyl]isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 360 mg (2,2 mmol) 5-Isochinolinthiol, 9 ml DMF, 600 mg (4,3 mmol) Kaliumcarbonat und 420 mg (2,0 mmol) 1-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-1H-imidazol 2,5 Stunden bei 100°C gerührt, und 680 mg (97,6%) 5-[4-(1H-1-imidazolyl)-2-nitrophenylsulfanyl]isochinolin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 187–189°C
    Massenspektrometrie (m/z): 349 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,47 (1H, s), 8,56 (1H, dd), 8,41 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,29 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,79 (1H, s), 7,72 (1H, dd), 7,09 (1H, s), 6,58 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1520, 1340, 1320, 1250
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H12N4O2S)
  • Figure 00960002
  • Beispiel 148
  • 5-[4-(1H-1-imidazolyl)-2-nitrophenylsulfonyl]isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,6 mmol) 5-[4-(1H-1-imidazolyl)-2-nitrophenylsulfanyl]isochinolin, 2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 700 mg (1,1 mmol) OXONE® 140 mg (66,0%) 5-[4-(1H-1-imidazolyl)-2-nitrophenylsulfonyl]isochinolin erhalten.
    Schmelzpunkt: 243–245°C
    Massenspektrometrie (m/z): 381 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,52 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,50–8,53 (3H, m), 8,30 (1H, d), 8,24 (1H, dd), 7,99 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,16 (1H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3100, 1610, 1550, 1160, 1130, 620
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H12N4O4S)
  • Figure 00960003
  • Figure 00970001
  • Beispiel 149
  • 5-{[4-(Phenylsulfonyl)phenyl]sulfanyl}isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 340 mg (2,0 mmol) 5-Isochinolinthiol, 10 ml DMF, 550 mg (4,3 mmol) Kaliumcarbonat und 500 mg (2,0 mmol) 1-Chlor-(4-phenylsulfonyl)benzen 3 Stunden bei 140°C gerührt, und 710 mg (95,5%) 5-{[4-(Phenylsulfonyl)phenyl]sulfanyl}isochinolin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 189–191°C
    Massenspektrometrie (m/z): 378 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,43 (1H, s), 8,53 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,87–7,91 (3H, m), 7,77–7,86 (3H, m), 7,65 (1H, dd), 7,58 (2H, dd), 7,15 (2H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1580, 1310, 1160, 1080, 820, 615, 565
    Elementaranalysewerte (berechnet als C12H15NO2S2)
  • Figure 00970002
  • Beispiel 150
  • 5-{[4-(Phenylsulfonyl)phenyl]sulfonyl}isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1,3 mmol) 5-{[4-(Phenylsulfonyl)phenyl]sulfanyl}isochinolin, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 1,63 g (2,7 mmol) OXONE® 410 mg (75,9%) 5-{[4-(Phenylsulfonyl)phenyl]sulfonyl}isochinolin erhalten.
    Schmelzpunkt: 192–195°C
    Massenspektrometrie (m/z): 410 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 8,72 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,24–8,27 (3H, m), 8,15 (1H, d), 7,94–7,97 (3H, m), 7,69 (1H, dd), 7,60 (2H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1320, 1160, 620, 580
    Elementaranalysewerte (berechnet als C21H15NO4S2·1/16H2O)
  • Figure 00970003
  • Beispiel 151
  • 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitro-2-pyridylamin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 300 mg (1,9 mmol) 5-Isochinolinthiol, 10 ml DMF, 520 mg (3,7 mmol) Kaliumcarbonat und 300 mg (1,9 mmol) 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und 460 mg (86,7%) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitro-2-pyridylamin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 224–227°C
    Massenspektrometrie (m/z): 299 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,45 (1H, dd), 8,59 (1H, dd), 8,38 (1H, d), 8,24 (1H, dd), 8,07 (1H, d), 7,99 (1H, brs), 7,94 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 5,84 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3470, 1620, 1560, 1340, 1250
    Elementaranalysewerte (berechnet als C14H10N4O2S·¼H2O)
  • Figure 00980001
  • Beispiel 152
  • 6-(5-Isochinolylsulfonyl)-3-nitro-2-pyridylamin
  • Entsprechend dem in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,7 mmol) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitro-2-pyridylamin, 2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 620 mg (1,0 mmol) OXONE® 210 mg (66,0%) 6-(5-Isochinolylsulfonyl)-3-nitro-2-pyridylamin erhalten.
    Schmelzpunkt: 208–212°C
    Massenspektrometrie (m/z): 331 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,68 (1H, s), 8,76 (1H, dd), 8,71 (1H, d), 8,69 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,10 (1H, brs), 8,06 (1H, dd), 7,52 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 1630, 1340, 1260, 1120, 600
    Elementaranalysewerte (berechnet als C14H10N4O4S·2/3H2SO4)
  • Figure 00980002
  • Beispiel 153
  • 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-2,3-pyridindiamin
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1,0 mmol) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-3-nitro-2-pyridylamin, 5 ml konzentrierter Salzsäure und 800 mg (3,5 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 250 mg (97,7%) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-2,3-pyridindiamin erhalten.
    Schmelzpunkt: 198–199°C
    Massenspektrometrie (m/z): 269 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,32 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 6,63 (1H, d), 6,34 (1H, d), 5,68 (2H, s), 4,88 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3420, 1620, 1460
    Elementaranalysewerte (berechnet als C14H12N4S)
  • Figure 00990001
  • Beispiel 154
  • 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1(3)H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,8 mmol) 6-(5-Isochinolylsulfanyl)-2,3-pyridindiamin, 0,3 ml Essigsäure und 4,5 ml 6 N Salzsäure 150 mg (65,5%) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-1(3)H-imidazo[4,5-b]pyridin erhalten.
    Schmelzpunkt: 189–193°C
    Massenspektrometrie (m/z): 293 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,39 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,72 (1H, d), 6,86 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1400, 1260, 830
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H12N4S·1/8H2O)
  • Figure 00990002
  • Beispiel 155
  • 7-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6-vitro-3,4-dihydro-4-chinazolinon
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 150 mg (0,9 mmol) 5-Isochinolinthiol, 5 ml DMF, 250 mg (1,8 mmol) Kaliumcarbonat und 200 mg (0,8 mmol) 7-Chlor-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-4-chinazolinon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und 260 mg (83,7%) 7-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-4-chinazolinon wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Massenspektrometrie (m/z): 365 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,48 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 6,37 (1H, s), 2,18 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1700, 1600, 1360, 1340
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H12N4O3S·½H2O)
  • Figure 01000001
  • Beispiel 156
  • 7-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-4-chinazolinon
  • Entsprechend dem in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0,3 mmol) 7-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-4-chinazolinon, 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 400 mg (0,7 mmol) OXONE® 80 mg (58,2%) 7-(5-Isochinolylsulfonyl)-2-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-4-chinazolinon erhalten.
    Schmelzpunkt: > 270°C
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,53 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,62 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,38 (1H, s), 8,21 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 2,42 (3H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1690, 1610, 1540, 1360, 1340, 1130
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H12N4O5S·¼H2O)
  • Figure 01000002
  • Beispiel 157
  • 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitrobenzonitril
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 1,20 g (7,4 mmol) 5-Isochinolinthiol, 40 ml DMF, 2,00 g (14,5 mmol) Kalium carbonat und 1,30 g (7,1 mmol) 5-Chlor-2-nitrobenzonitril 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und 2,14 g (97,8%) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitrobenzonitril wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 177–180°C
    Massenspektrometrie (m/z): 308 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,47 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,26 (1H, dd), 8,15 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,20 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 2030, 1560, 1515, 1330
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H9N3O2S)
  • Figure 01010001
  • Beispiel 158
  • 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfanyl)benzonitril
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1,6 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfanyl)-2-nitrobenzonitril, 15 ml konzentrierter Salzsäure und 1,30 g (5,8 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 220 mg (49,2%) 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfanyl)benzonitril erhalten.
    Schmelzpunkt: 197–201°C
    Massenspektrometrie (m/z): 278 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,33 (1H, d), 8,58 (1H, d), 7,98–8,02 (2H, m), 7,56–7,63 (2H, m), 7,41 (1H, d), 7,39 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,47 (2H, s)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3450, 2200, 1650, 1500, 1260
    Elementaranalysewerte (berechnet als C16H11N3S)
  • Figure 01010002
  • Beispiel 159
  • 7-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acryldinylamin
  • Ein Gemisch aus 150 mg (0,5 mmol) 2-Amino-5-(5-isochinolylsulfanyl)benzonitril, 1 ml Cyclohexanon und 75 mg (0,5 mmol) Zinkchlorid wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 0,5 N Natriumhydroxid zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol/Ether kristallisiert, und 58 mg (30,0%) 7-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acryldinylamin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 248–254°C
    Massenspektrometrie (m/z): 358 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,35 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,55–7,62 (3H, m), 7,32 (1H, dd), 6,47 (2H, s), 2,80 (2H, dd), 2,52 (2H, dd), 1,79 (4H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 3460, 1650, 1560, 1480, 1370, 810
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H19N3S·¼H2O)
  • Figure 01020001
  • Beispiel 160
  • 5-[(5-Nitro-2-pyridyl)sulfanyl]isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 1,12 g (6,9 mmol) 5-Isochinolinthiol, 20 ml DMF, 1,92 g (13,9 mmol) Kaliumcarbonat und 1,00 g (6,3 mmol) 2-Chlor-5-nitropyridin 2 Stunden bei 100°C gerührt, und 1,40 g (78,4%) 5-[(5-Nitro-2-pyridyl)sulfanyl]isochinolin wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 115–117°C
    Massenspektrometrie (m/z): 284 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (1H, s), 9,11 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,32 (1H, dd), 8,26 (1H, dd), 7,91 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,05 (1H, d)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1590, 1570, 1510, 1350
    Elementaranalysewerte (berechnet als C14H9N3O2S)
  • Figure 01020002
  • Beispiel 161
  • 5-[(5-Nitro-2-pyridyl)-sulfonyl]isochinolin
  • Entsprechend dem in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0,4 mmol) 5-[(5-Nitro-2-pyridyl)sulfanyl]isochinolin, 1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 430 mg (0,7 mmol) OXONE® 50 mg (47,6%) 5-[(5-Nitro-2-pyridyl)-sulfonyl]isochinolin erhalten.
    Schmelzpunkt: 186–190°C
    Massenspektrometrie (m/z): 316 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,49 (1H, s), 9,34 (1H, d), 8,89 (1H, dd), 8,75 (1H, dd), 8,66 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,99 (1H, dd)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax(KBr) cm–1: 1600, 1530, 1360, 1310, 1160, 1100
    Elementaranalysewerte (berechnet als C14H9N3O4S)
  • Figure 01030001
  • Beispiel 162
  • N1-{4-Chlor-2-(ethylcarboxamid)-5-((8-nitro-6-isochinolyl)sulfanyl]phenyl}propanamid
  • Die folgenden Referenzbeispiele zeigen die Synthese von Ausgangsstoffen für die Herstellung der in der Überschrift genannten Verbindung.
  • Referenzbeispiel 1:
  • 4-Chlor-2-nitro-5-thiocyanatoanilin
  • 8 ml einer Lösung von 7,00 g Brom in Methanol wurden zu 8 ml einer Suspension von 6,61 g (38,3 mmol) 4-Chlor-2-nitroanilin und 7,00 g (92,0 mmol) Ammoniumthiocyanat in Methanol getropft, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 4 N Natriumhydroxid alkalisiert, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Wasser und Ether gewaschen und bei Unterdruck getrocknet, und 7,88 g (89,6%) 4-Chlor-2-nitro-5-thiocyanatoanilin wurden erhalten.
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 8,41 (1H, s), 7,91 (2H, s), 7,30 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 2:
  • 4-Chlor-2-nitro-5-thiocyanato-1,2-benzendiamin
  • 7,85 g (34,2 mmol) 4-Chlor-2-nitro-5-thiocyanatoanilin wurden in 25 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert, 53,2 g (236 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Zwecks Alkalisierung wurde 4 N Natriumhydroxid zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und bei Unterdruck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, und 3,55 g (52,0%) 4-Chlor-2-nitro-5-thiocyanato-1,2-benzendiamin wurden erhalten.
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 6,83 (1H, s), 6,67 (1H, s), 5,35 (2H, s), 4,96 (2H, s)
  • Referenzbeispiel 3:
  • N1-[4-Chlor-2-(ethylcarboxamid)-5-thiocyanatophenyl]propanamid
  • Einer Lösung von 2,73 g (13,7 mmol) 4-Chlor-2-nitro-5-thiocyanato-1,2-benzendiamin in Pyridin wurde wasserfreie Propionsäure zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und die Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen, und 4,07 g (95,6%) N1-[4-Chlor-2-(ethylcarboxamid)-5-thiocyanatophenyl]propanamid wurden erhalten.
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,46 (2H, s), 8,06 (1H, s), 8,01 (1H, s), 2,37–2,42 (4H, m), 1,07–1,10 (6H, m)
  • Referenzbeispiel 4:
  • N1-[4-Chlor-2-(ethylcarboxamid)-5-sulfanylphenyl]propanamid
  • Einer DMF-Lösung von 2,00 g (6,4 mmol) N1-[4-Chlor-2-(ethylcarboxamid)-5-thiocyanatophenyl]propanamid wurden 280 mg (6,6 mmol) Natriumtetrahydridoborat zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Unterdruck eingedampft, und 1,40 g (76,2%) N1-[4-Chlor-2-(ethylcarboxamid)-5-sulfanylphenyl]propanamid wurden erhalten.
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,24 (1H, s), 9,22 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,66 (1H, s), 5,77 (1H, s), 2,33–2,36 (4H, m), 1,05–1,09 (6H, m)
  • Entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 500 mg (1,7 mmol) N1-[4-Chlor-2-(ethylcarboxamid)-5-sulfanylphenyl]propanamid, 17 ml DMF, 480 mg (3,5 mmol) Kaliumcarbonat und 360 mg (1,7 mmol) 5-Chlor-8-nitro isochinolin 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und 660 mg (83,2%) N1-{4-Chlor-2-(ethylcarboxamid)-5-[(8-nitro-6-isochinolyl)sulfanyl]phenyl}propanamid wurden erhalten.
    Schmelzpunkt: 197–199°C
    Massenspektrometrie (m/z): 459 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,89 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,44 (1H, s), 8,81 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,11 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,27 (1H, d), 2,42 (4H, q), 1,10 (3H, t), 1,04 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1700, 1660, 1520, 1380
    Elementaranalysewerte (berechnet als C21H19ClN4O4S)
  • Figure 01050001
  • Beispiel 163
  • 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-[(8-nitro-5-isochinolyl)sulfanyl)]-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 72 beschriebenen Verfahren wurden aus 640 mg (1,4 mmol) N1-{4-Chlor-2-(ethylcarboxamid)-5-[(8-nitro-6-isochinolyl)sulfanyl]phenyl}propanamid und 25 ml 6 N Salzsäure 420 mg (78,2%) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-[(8-nitro-5-isochinolyl)sulfanyl)]-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 133–137°C
    Massenspektrometrie (m/z): 385 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,89 (1H, s), 8,80 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,23 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,01 (1H, d), 2,87 (2H, q), 1,32 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1520, 1320, 1270, 850
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H13ClN4O2S·H2O)
  • Figure 01050002
  • Beispiel 164
  • 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-[(8-nitro-5-isochinolyl)sulfonyl)]-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 7 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0,5 mmol) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-[(8-nitro-5-isochinolyl)sulfanyl)]-1H-benzo[d]imidazol, 2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 640 mg (1,0 mmol) OXONE® 150 mg (67,4%) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-[(8-nitro-5-isochinolyl)sulfonyl)]-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 417 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,69 (1H, s), 8,84 (1H, d), 8,72 (1H, d), 8,68 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,67 (1H, s), 2,90 (2H, q), 1,32 (3H, t)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1540, 1320, 1140, 820
    Elementaranalysewerte (berechnet als C18H13ClN4O4S·½H2O)
  • Figure 01060001
  • Beispiel 165
  • 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1,6 mmol) 4-(5-Isochinolylsulfanyl)-nitro-1,2-benzendiamin, 20 ml 6 N Salzsäure und 1,83 g (16,0 mmol) Cyclopentylcarbonsäure 410 mg (65,6%) 2-Cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-6(5)-nitro-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Schmelzpunkt: 234–238°C
    Massenspektrometrie (m/z): 391 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,43 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,39 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 3,22 (1H, tt), 1,96–2,01 (2H, m), 1,58–1,82 (2H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1630, 1510, 1460, 1310, 830
    Elementaranalysewerte (berechnet als C21H18N4O2S·¼H2O)
  • Figure 01060002
  • Beispiel 166
  • 6(5)-Chlor-2-cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 5,49 g (18,2 mmol) 4-Chlor-5-(5-Isochinolylsulfanyl)-1,2-benzendiamin, 60 ml 6 N Salzsäure und 3,69 g (32,3 mmol) Cyclopentylcarbonsäure 3,50 g (50,6%) 6(5)-Chlor-2-cyclopentyl-5(6)-(5-isochinolylsulfanyl)-1H-benzo[d]imidazol in Pulverform erhalten.
    Schmelzpunkt: 228–230°C
    Massenspektrometrie (m/z): 380 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,39 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,65–7,71 (3H, m), 7,17 (1H, s), 1,62–2,01 (8H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1450, 830
    Elementaranalysewerte (berechnet als C21H18ClN3S)
  • Figure 01070001
  • Beispiel 167
  • 2-(Cyclopentylmethyl)-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren wurden aus 3,00 g (10,0 mmol) 5-(5-Isochinolylsulfonyl)-1,2-benzendiamin, 5,0 ml (39,9 mmol) Cyclopentylessigsäure und 50 ml 6 N Salzsäure 2,96 g (75,5%) 2-(Cyclopentylmethyl)-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 392 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,43 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,16 (1H, s), 7,92 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 2,80 (2H, d), 2,29–2,35 (1H, m), 1,45–1,69 (6H, m), 1,19–1,23 (2H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1620, 1310, 1130, 630
    Elementaranalysewerte (berechnet als C22H21N3O2S·¼H2O)
  • Figure 01070002
  • Beispiel 168
  • 2-(Cyclopentylmethyl)-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1H-benzo(d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 52 (b) beschriebenen Verfahren wurden aus 2,70 g (6,9 mmol) 2-(Cyclopentylmethyl)-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol, 2,5 ml rauchender Salpetersäure und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure 520 mg (17,3%) 2-(Cyclopentylmethyl)-5(6)-(5-isochinolylsulfonyl)-6(5)-nitro-1Hbenzo[d]imidazol erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 437 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,71 (1H, s), 8,72 (1H, d), 8,66 (1H, d), 8,61 (1H, s), 8,54 (1H, dd), 8,31 (1H, d), 8,01 (1H, dd), 2,95 (1H, d), 2,37–2,40 (1H, m), 1,50–1,74 (6H, m), 1,23–1,27 (2H, m)
    Infrarotabsorptionsspektrum vmax (KBr) cm–1: 1550, 1350, 1140
  • Beispiel 169
  • 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-[(8-amino-5-isochinolyl)sulfonyl]-1H-benzo[d]imidazol
  • Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 350 mg (0,8 mmol) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-[(8-nitro-5-isochinolyl)sulfonyl)]-1H-benzo[d]imidazol, 10 ml konzentrierter Salzsäure und 1,02 g (4,5 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat 55 mg (16,9%) 6(5)-Chlor-2-ethyl-5(6)-[(8-amino-5-isochinolyl)sulfonyl]-1H-benzo[d]imidazol erhalten.
    Massenspektrometrie (m/z): 387 (M + 1)
    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DMSO-d6)
    δ: 9,52 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,33 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,48 (2H, s), 2,88 (2H, q), 1,32 (3H, t)
  • Beispiel 170
  • Unterdrückungswirkung in Bezug auf das colchizinbedingte Absterben von Nervenzellen
  • Zur Untersuchung der möglichen Wirksamkeit im Hinblick auf die Apoptose von Nervenzellen erfolgte eine Abschätzung der Unterdrückungswirkung anhand eines für die Untersuchung der Wirksamkeit in Bezug auf die Apoptose von Nervenzellen ausgelegten Modells des colchizinbedingten Absterbens von Nervenzellen (Nakagawa-Yagi, Biochemical and Biophysical Research Communications, Band 199, S. 807–817 (1994)). Menschliche Neuroblastomzellen SH-SY5Y (3 × 105/60 mm-Kulturschale) wurden jeweils in 10% Kalbsfötenserum enthaltendes Dulbecco's Modified Eagle's Medium gegeben, am nächsten Tag wurde Retinoinsäure (10 μM) zugegeben, und es wurde 5 Tage kultiviert. Fünf Tage später wurde das Medium gegen 10 Kalbsfötenserum und erfindungsgemäße Verbindungen enthaltendes Dulbecco's Modified Eagle's Medium ausgetauscht. Nach 30-minütiger Kultur wurde Colchizin (1 μM) zugegeben, und es wurde 3 Tage kultiviert. Die Quantifizierung des Zellsterbens erfolgte anhand der Freisetzung von LDH (Lactatdehydrogenase) in die als Kulturmedium dienende Lösung. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt. Angegeben ist jeweils die Hemmung der colchizinbedingten LDH-Freisetzung in Prozent. Es konnte eine beachtliche Hemmung des Absterbens von Nervenzellen durch die Zugabe der erfindungsgemäßen Verbindungen nachgewiesen werden.
  • Beispiel 171
  • Unterdrückungswirkung in Bezug auf das durch 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) bedingte Absterben von Nervenzellen
  • Die Werte wurden in gleicher Weise ermittelt wie in Beispiel 170, jedoch unter Verwendung von 6-OHDA (200 μM) anstelle von Colchizin. Die Ergebnisse sind in 2–4 dargestellt. Angegeben ist jeweils die Hemmung der durch 6-OHDA bedingten LDH-Freisetzung in Prozent. Es konnte eine beachtliche Hemmung des Absterbens von Nervenzellen durch die Zugabe der erfindungsgemäßen Verbindungen nachgewiesen werden.
  • Nachfolgend sind die in den Beispielen behandelten erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre jeweiligen Formeln dargestellt.
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Wie die vorstehenden Ergebnisse zeigen, können mittels der vorliegenden Erfindung neue Isochinolinderivate und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze bereitgestellt werden. Die erfindungsgemäßen neuen Isochinolinderivate und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze weisen eine hemmende Wirksamkeit in Bezug auf das durch übermäßige Apoptose in einem Nervensystem verursachte Absterben von Nervenzellen (apoptotischer Zelltod) auf und eignen sich für die Verhinderung oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom, Chorea Huntington und amyotrophische Lateralsklerose, zerebrale Durchblutungsstörungen wie z. B. Schlaganfall und periphere Neuropathie bei Diabetes mellitus.

Claims (2)

  1. Neues Isochinolinderivat und dessen pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz entsprechend der folgenden allgemeinen Formel (I):
    Figure 01230001
    worin R1 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Nitro und Amino, n ist 0, 1 oder 2 ist, und Ar ist ausgewählt unter einer der folgenden Gruppen (i) einem aromatischen Ring der allgemeinen Formeln:
    Figure 01230002
    (or = oder) worin R2-R10 gleiche oder verschiedene Gruppen sind, ausgewählt unter Wasserstoff, Nitro, Amino, Niederalkylamid, Arylamid, Niederalkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Carbamoyl, Hydroxy, Cyano, halogensubstituiertem Niederalkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonamid, Imidazol, Tetrazol, Pyrrol und Halogen; (ii) einer bicyclischen Verbindung gemäß einer der folgenden Formeln:
    Figure 01240001
    worin X die Bedeutung NH, O oder S hat, und R11-R37 gleiche oder verschiedene Gruppen sind, ausgewählt unter Wasserstoff, Niederalkyl, halogensubstituiertem Niederalkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro, Amino, Cyano und Halogen; (iii) einer Benzimidazolgruppe entsprechend einer der folgenden Formeln:
    Figure 01240002
    (or = oder) wobei R38-R47 gleiche oder verschiedene Gruppen sind, ausgewählt unter Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, halogensubstituiertem Niederalkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro, -NR48R49, -NHCO2R50, Hydroxy, Cyano und Halogen, A ist eine substituierte Gruppe, ausgewählt unter einer Einfachbindung oder Niederalkylen, und R48-R50 sind gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt unter Wasserstoff oder Niederalkyl; (iv) einer Verbindung, ausgewählt aus den folgenden allgemeinen Formeln:
    Figure 01250001
    wobei R51-R56 gleiche oder verschiedene Gruppen sind, ausgewählt unter Wasserstoff, Niederalkyl, halogensubstituiertem Niederalkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro, Amino, Cyano und Halogen; R51 und R52 sind Gruppen, die zusammen einen einzelnen Ring oder ein polycyclisches Ringsystem bilden können; wobei in den obigen Definitionen Niederalkyl eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Aryl bedeutet eine Phenylgruppe; Aralkyl bedeutet eine Phenylniederalkylgruppe; Cycloalkyl bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; und Niederalkylen bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  2. Neues Isochinolinderivat und dessen pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz entsprechend einer der folgenden allgemeinen Formeln:
    Figure 01250002
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