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EINLEITUNG
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Technisches
Gebiet
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Die
Erfindung betrifft Fluidsammelkits und betrifft in einer bevorzugten
Ausführungsform
insbesondere Kits, die dazu verwendet werden, um viskose Fluide
zu sammeln und zu lagern, während
die Fluide vor einer bakteriologischen Verunreinigung geschützt werden.
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Hintergrund
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Das
Sammeln und das Speichern bzw. Aufbewahren von viskosen biologischen
Proben, wie beispielsweise Speichel (saliva), die einem Abbau durch
Bakterien und anderen Organismen ausgesetzt sind, ist ein allgemeines
Problem. Es ist schwierig, viskose Flüssigkeiten in Pipetten und
anderen Vorrichtungen zu handhaben, die üblicherweise mit wässrigen
Proben mit einer geringeren Viskosität verwendet werden. Die Viskosität der Proben
erschwert es ferner, die Proben mit Konservierungsmitteln bzw. Haltbarkeitsmitteln
zu mischen, um vor einem biologischen Abbau zu schützen. Derartige
Konservierungsmittel (oder andere Materialien, wie beispielsweise
Inhibitoren endogener Peptidasen oder anderer Enzyme, die in einer
Probe mit biologischem Ursprung vorhanden sind), die oftmals auf
den Oberflächen
eines Behälters
getrocknet werden, in dem eine nicht viskose, wässrige Lösung gesammelt wird, können nicht
durch eine viskose Flüssigkeit
diffundieren und schützen
daher die inneren Bereiche der Flüssigkeit nicht vor einer bakteriellen
Einwirkung.
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Eine
Vielzahl von Systemen ist entwickelt worden, um viskose Flüssigkeiten,
insbesondere Speichel und Blutserum, zu handhaben (siehe beispielsweise
US-Patentschrift
Nr. 3,832,141 (Haldopoulos); US-Patentschrift Nr. 3,846,077 (Ohringer);
US-Patentschrift Nr. 4,209,488 (Breno); US-Patentschrift Nr. 4,644,807
(Mar); US-Patentschrift Nr. 4,895,808 (Romer); US-Patentschrift
Nr. 5,268,148 (Seymour); US-Patentschrift Nr. 5,215,102 (Guarguis);
US-Patentschrift Nr. 5,376,337 (Seymour) und US-Patentschrift Nr.
4,210,623 (Breno). Jedoch handelt es sich bei diesen Vorrichtungen,
die bisher auf diesem Gebiet entwickelt worden sind, im Allgemeinen
um ausgefeilte Vorrichtungen, die für die Verwendung durch einen
erfahrenen Labortechniker gedacht sind. Die vorliegende Erfindung
ist im Hinblick auf einen unerfahrenen Benutzer entwickelt worden, und
zwar insbesondere einen untrainierten Patienten, der eine Speichelprobe
oder eine vergleichbare Fluidprobe bei sich zu Hause ohne jedwedes
Training oder ohne jedwede Anweisung bis auf die schriftlichen Gebrauchsanweisungen,
die einem Kit beiliegen, sammelt. Dieser Bedarf nach einem vereinfachten
und einfach zu verwendenden Sammelkit für das Sammeln und das Aufbewahren
von viskosen Fluiden, wie beispielsweise Speichel, hat zu der vorliegenden
Erfindung geführt.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Es
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Kit bereitzustellen,
das das einfache Sammeln und Speichern bzw. Aufbewahren von viskosen
biologischen Fluiden, wie beispielsweise Speichel, sowie von anderen
viskosen Fluiden ermöglicht.
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Es
ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Sammelsystem bereitzustellen,
in dem eine viskose Flüssigkeit
eingehend mit einem Konservierungsmittel vermischt werden kann,
um einen Abbau durch Mikroorganismen, wie beispielsweise Bakterien,
zu verhindern, die in der Probe vorhanden sein können.
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Diese
und weitere Ziele der Erfindung werden durch das Bereitstellen einer
Vorrichtung zum Sammeln, Filtrieren und Aufbewahren von Fluid und ein
Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und
17 erreicht.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Ein
eingehenderes Verständnis
der Erfindung ergibt sich unter Bezugnahme auf die nachstehende
Beschreibung besonderer Ausführungsformen
in Kombination mit den Zeichnungen, die einen Teil dieser Beschreibung
ausmachen.
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1 zeigt
eine perspektivische Ansicht eines inneren Fluidfiltrierungs- und
-aufbewahrungsrohrs, das einen Teil der Vorrichtung gemäß der Erfindung
ausbildet. In dieser Figur zeigt die Linie 2.-2. die Sichtebene
von 2.
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2 zeigt
einen Querschnitt einer ersten Ausführungsform des inneren Sammelrohrs
der Vorrichtung gemäß der Erfindung.
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3 zeigt
einen Querschnitt einer zweiten Ausführungsform des inneren Sammelrohrs,
der dieselbe Ansicht darstellt, wie diese in 2 gezeigt
ist.
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4 zeigt
einen Querschnitt eines äußeren Fluidsammelrohrs
gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung.
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5 zeigt
eine perspektivische Ansicht, die die Wechselwirkung des inneren
Rohrs mit dem äußeren Rohr
darstellt, wenn Fluid von dem äußeren Sammelrohr
zu dem inneren Sammelrohr übertragen wird.
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6 zeigt
einen Querschnitt einer ersten Ausführungsform gemäß der Erfindung,
der eine Kappe zeigt, die sowohl das innere als auch das äußere Rohr
gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung abdichtet.
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7 zeigt
einen Querschnitt einer zweiten Ausführungsform, der eine zweite
Kappe zeigt, die sowohl das innere als auch das äußere Sammelrohr abdichtet.
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8 zeigt
eine perspektivische Ansicht eines Fluidsammelkits.
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BESCHREIBUNG
BESONDERER AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Unter
Bezugnahme auf die Ausführungsformen,
die in den Zeichnungen zum Zweck der Illustration der vorliegenden
Erfindung dargestellt sind, erkennt man, dass dieselben Bezugsziffern
verwendet werden, um entsprechende Elemente der unterschiedlichen
Ausführungsformen
in den verschiedenen Zeichnungen zu kennzeichnen.
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Die
Vorrichtung gemäß der Erfindung
umfasst zwei Rohre, die ineinander passen. Das innere Rohr 10,
das als das Filtrierungs- und Speicherrohr bezeichnet wird, ist
in 1 in einer perspektivischen Ansicht dargestellt.
Obgleich diese Ausführungsform als
ein Rohr dargestellt ist, das einen kreisförmigen Quer schnitt aufweist,
kann der Querschnitt jedwede Form aufweisen, solange das innere
Rohr in das nachstehend beschriebene äußere Rohr passt. Das innere
Rohr weist zwei Enden auf, und zwar ein offenes Ende 12 und
ein porös
geschlossenes Ende 14. Der Begriff "porös
geschlossen" bedeutet,
dass ein poröses
Material in dem Ende 14 des Rohrs 10 vorhanden
ist, so dass eine Flüssigkeit
die Poren des porösen
Materials durchdringen kann, das sowohl als ein Filter als auch
als ein mechanisches Mittel zum Aufbrechen von polymerischen Materialien
wirkt, die zu der Viskosität
beitragen können,
wie beispielsweise Mucopolysacaride im Speichel. Auf der anderen Seite
blockiert das "porös geschlossene" Ende den Durchgang
von Feststoffen, einschließlich
partikelförmiger
Feststoffe, deren Ausmaße
größer als
die der Poren sind.
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Ein
Detail des porösen
Verschlusses ist in 2 dargestellt. In dieser ersten
Ausführungsform ist
das Sammel- und Speicherrohr 10 aus einem einfachen Glas-
oder Kunststoffrohr 11, einem ringförmigen elastomeren Stopfen 13 und
einem porösen Durchgang
ausgebildet, der durch eine externe Öffnung 17, einen porösen Stopfen 18,
der in dem ringförmigen
elastomeren Stopfen 13 gehalten wird, und einen internen
Durchgang 19 definiert wird. In dieser Ausführungsform
weist der elastomere Stopfen 13 eine Lippe 15 auf,
die die Innenseiten des äußeren Sammelrohrs
berührt
(was im Zusammenhang mit 4 nachstehend beschrieben wird).
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3 zeigt
eine alternative Ausführungsform
in einer Ansicht, die der in 2 dargestellten Ansicht
entspricht. In dieser Ausführungsform
sind alle Teile des Sammel- und Speicherrohrs 10, die in 2 durch
das Rohr 11 und den elastomeren Stopfen 13 ausgebildet
werden, als eine einstückige
Vorrichtung ausgebildet, wie diese beispielsweise aus spritzgegossenem
Kunststoff hergestellt werden kann. Der poröse Stopfen 18 wird
sodann in den Durchgang eingebracht, um den vorstehend beschriebenen
porösen
Verschluss bereitzustellen. Alternativ kann der zentrale Bereich
des porösen
Endes des Sammel- und Speicherrohrs 10 aus demselben Material
wie die Wände
als ein integraler Filter ausgebildet sein (z.B., indem Luft oder
inerte Flüssigkeiten
in diesen Bereich während
des Spritzgussvorgangs eingespritzt werden).
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4 zeigt
eine Ausführungsform
des äußeren Rohrs 20,
das als ein Probensammelrohr bezeichnet wird. Dieses Rohr weist
ein offenes Ende 22 und ein permanent geschlossenes Ende 24 auf.
In bevorzugten Ausführungsformen
kann eine Volumenmarkierung vorhanden sein oder anderweitig auf der
Außenseite
des Behälters
markiert sein, die bei 26 von 4 dargestellt
ist.
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5 zeigt
die beiden Rohre der Vorrichtung im Gebrauch. Eine Probe 21 ist
in dem äußeren Rohr 20 gesammelt
worden. Das innere Rohr 10 wird mittels eines manuell aufgebrachten
Drucks in das äußere Rohr 20 geführt bzw.
gedrückt,
wodurch die Probe 21 durch den porösen Filter und in das Innere
des inneren Rohrs 10 befördert bzw. gedrückt wird.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
gemäß der Erfindung
ist der äußere Boden
des inneren Rohrs 10 geformt, um eng passend den inneren
Boden des äußeren Rohrs 20 zu
berühren,
so dass der Zwischenraum 38 zwischen den zwei Rohren minimal
ist, wenn das innere Rohr 10 an den Boden des äußeren Rohrs 20 gedrückt worden
ist. Der Zwischenraum 38 beträgt im Allgemeinen weniger als
20 μl, vorzugsweise
weniger als 10 μl
und weiter bevorzugt weniger als 5 μl. Dies ermöglicht einen maximalen Transfer
von Fluid in den Speicherbereich des inneren Rohrs 10.
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Wie
sich 6 entnehmen lässt,
verschließt die
Kappe 30 sowohl das innere Rohr 10 als auch das äußere Rohr 20 in
einem einzelnen Verschlussvorgang. In dieser Ausführungsform
wird eine Druckpassung durch einen inneren Stopfen 34 bereitgestellt,
der in das offene Ende des inneren Rohrs 10 passt, sowie
einen ringförmigen
Ring 32, der zwischen das innere und das äußere Rohr
passt. Die Druckpassung ist für
das äußere Rohr
vorzugsweise fester und für
das innere Rohr loser, so dass sich die zwei Rohre während des
Entfernens der Kappe 30 nicht voneinander trennen.
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Eine
alternative Ausführungsform
einer Kappe und eines Speichersystems ist in 7 dargestellt.
In dieser Ausführungsform
ist das innere Rohr 10 ein wenig länger als das äußere Rohr 20 und
der innere Stopfen 34 steht ein wenig von dem Boden der Kappe 30 ab,
um somit zu ermöglichen,
dass die Kappe für
einen einfachen Gebrauch zunächst
in das innere Rohr eingebracht werden kann. Der ringförmige Ring 32 wirkt
auf dieselbe Art und Weise, wobei die Kappe jedoch an das äußere Rohr 20 durch
einen Verschluss 36 des Schraubentyps mit zueinander passenden
Gewinden an der Kappe 30 und dem äußeren Rohr 20 befestigt
ist. Wie vorstehend wird das innere Rohr durch eine lose Druckpassung
in Position gehalten. Vergleichbare Variationen hinsichtlich der
Kappenstruktur erge ben sich dem Fachmann auf dem Gebiet der Behältertechnologie
anhand dieser Beispiele.
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Kolbenartige
Filtrationssysteme, die dem in 5 dargestellten ähnlich sind,
sind bekannt, jedoch nicht in einem permanenten Sammel- und Speichersystem.
Die US-Patentschrift 3,832,141 beispielsweise zeigt ein inneres
Filterrohr und ein äußeres Sammelrohr,
die in einigen Aspekten der Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung ähneln. Die Vorrichtung
ist jedoch nicht dazu ausgestaltet, Proben zu sammeln und zu speichern,
und ist in der Tat insbesondere so ausgestaltet, dass das innere
und das äußere Rohr
voneinander getrennt werden können,
nachdem Probe in dem inneren Rohr gesammelt worden ist. Ein ähnliches
System wird außerdem
in den 23–26 der
US-Patentschrift Nr. 5,268,148 gezeigt. Wiederum ist das System
nicht für ein
Speichern von Proben ausgestaltet und enthält ferner einen Blotter bzw.
Papierflansch für
Speichel, der in dem äußeren Rohr
angeordnet ist, der zahlreiche Nachteile, die bekannten Vorrichtungen
anhaften, verkörpert.
In der Tat weisen die meisten, wenn nicht sogar alle bekannten Vorrichtungen
einen porösen
Blottertyp auf, der verwendet wird, um Speichelproben zu sammeln.
Während
derartige Kissen bzw. Pads ohne weiteres dazu verwendet werden können, Speichel
zu sammeln, indem das Pad in den Mund eines Patienten eingebracht
wird, ist es unmöglich, akkurat
die Fluidmenge zu messen, die auf einem derartigen porösen Material
gesammelt wird. Beispielsweise könnte
ein Patient mit einem trockenen Mund ein poröses Pad nur ein wenig befeuchten, während ein
Patient mit einem normalen Speichelfluss zwei- oder dreimal so viel
Speichel bei einem Pad derselben Größe liefern könnte. Im
Gegensatz hierzu ermöglicht
das einfache äußere Sammelrohr 20 gemäß der vorliegenden
Erfindung mit einer optionalen Markierung 26, die das gewünschte Probenvolumen
anzeigt, das Sammeln eines bekannten Volumens von Speichel. Indem
ein kolbenartiges Filter- und Sammelrohr 10 bereitgestellt
wird, das schmiegsam in das Sammelbehältnis passt, kann die gesamte
Probe oder so gut wie die gesamte Probe durch den porösen Filter
an dem Ende des Sammelrohrs 10 und in das innere Sammelrohr
gezwungen werden, wo die Probe verbleiben wird, wie dies in den 6 und 7 dargestellt
ist. Da diese Probe durch den porösen Stopfen (Filter) 18 gezwungen
worden ist, stellt die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
ein eingehendes Mischen der Probe mit jedwedem löslichen Material bereit, das
auf dem Filter 18 angeordnet ist, das mit der Probe vermischt
werden soll. Beispielsweise kann ein Konservierungsmittel bzw. Haltbarkeitsmittel,
um biologische Fluide vor einem Abbau zu schützen, in dem Filter enthalten
sein. Obgleich bekannte Sammelvorrich tungen für nicht viskose Fluide ein
lösliches
Material bereitgestellt haben, das auf den Wänden eines Sammelbehälters beschichtet
ist, ist ein derartiges System nicht für viskose Fluide geeignet,
wie beispielsweise die, die dazu gedacht sind, die Proben darzustellen,
die in den Vorrichtungen gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden. Eine Diffusion erfolgt in viskosen Proben
nur langsam und ein Konservierungsmittel oder ein anderes Material,
das auf die Wände eines
Sammelbehältnisses
beschichtet ist, würde nicht
ohne weiteres in alle Bereiche einer Probe durchdringen. Dies ist
insbesondere bei Speichel der Fall, der Mucopolysacaride und Glykoproteine
enthält,
die einer Diffusion im Weg stehen. Diese Materialien koagulieren
manchmal außerdem
in netzartigen Strukturen, die eine Diffusion weiter behindern. Indem
Speichel oder ein vergleichbares Fluid durch eine poröse Scheibe
oder einen Filter gezwungen wird, wie dies vorstehend beschrieben
worden ist, wird der Speichel nicht nur gut mit einem Konservierungsmittel
oder einem anderen chemischen Mittel vermischt, das in trockener
Form auf dem Filter angeordnet ist, sondern vielmehr werden ebenso
die Mucopolysacaride und die Glykoproteine aufgebrochen, um ein
weniger viskoses Fluid zu liefern, wenn der Speichel in dem inneren
Sammelrohr vorhanden ist.
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Der
Filter oder der poröse
Stopfen, der in der Vorrichtung gemäß der Erfindung verwendet wird, kann
für die
bestimmte Viskosität
und den zu sammelnden Probentyp ausgewählt werden. Die verschiedenen
Porengrößen und
Hohlraumvolumina, die verwendet werden können, ergeben sich, wenn man
beispielsweise Speichel betrachtet. Es hat sich ergeben, dass Porengrößen von
weniger als 1 μm möglich sind,
während
Poren mit einer Größe von 100 μm ebenso
brauchbar erscheinen, obgleich dies an der Grenze zum Aufbrechen
von Mucopolysacariden und Glykoproteinen liegt, wie dies vorstehend beschrieben
worden ist. Porengrößen im Bereich
von 25–50 μm werden
bevorzugt, um das Verstopfen zu vermeiden, das manchmal bei kleineren
Porengrößen auftritt.
Ein zweiteiliger Filter mit einem externen groben Filter über einem
inneren Filter mit einer Größe von 1 μm arbeitet
jedoch zufrieden stellend, da der äußere grobe Filter ein Verstopfen
des feineren inneren Filters verhindert.
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Der
Grad der Schmiegsamkeit der Passung, mit der das innere Rohr das äußere Rohr
berührt, hängt von
der Viskosität
des Fluids und der Körnigkeit
des Filters ab. Die Haupteigenschaft der Passung, die für einen
guten Betrieb notwendig ist, besteht darin, dass der Filter hinreichend
porös ist,
um der erwünschten
Probe, die in dem äußeren Rohr
gesammelt worden ist, einen Fluidwiderstand entgegenzusetzen, der
kleiner ist als der Fluidwiderstand, der an den Stellen vorhan den
ist, an denen sich die zwei Rohre gleitend berühren. Elastomerische Materialien
werden für
die gleitende Berührung
bevorzugt, da bei diesen keine genauen Herstellungstoleranzen erforderlich
sind. Wenn jedoch die Herstellungstoleranzen groß sind, können sogar feste Materialien
verwendet werden, um den gleitenden Kontakt bereitzustellen.
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Obgleich
in den vorstehenden Beispielen Rohre mit kreisförmigen Querschnitten und entsprechende
kolbenartige Strukturen mit kreisförmigen Formen dargestellt sind,
sind andere Formen möglich,
solange das innere Rohr oder ein Abschnitt davon, wie beispielsweise
der elastomere Stopfen, der in 2 dargestellt
ist, gleitend die Innenseite des äußeren Rohrs an allen Stellen
berührt,
so dass Probe durch den porösen
Filter gezwungen wird und nicht um die Kanten des inneren Rohrs
entweicht, wo das innere Rohr die Innenwände des äußeren Rohrs berührt.
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Jedwede
Anzahl von Materialien kann auf dem Filter vorhanden sein, so dass
diese sich mit der Probe vermischen werden, und zwar je nach der
bestimmten zu sammelnden Probe. Bei biologischen Proben werden diese
im Allgemeinen ein Konservierungsmittel bzw. Haltbarkeitsmittel
umfassen. Beispiele für
Konservierungsmittel umfassen Natriumazid (NaN3)
und eine Kombination von 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on
und 2-Methylisothiazolin-3-on (PROCLONTM).
Ein besonders bevorzugtes Konservierungsmittel für Speichel ist Thimerosal.
Die allgemeinen Wirkungseigenschaften von Konservierungsmitteln
bestehen darin, dass diese in dem Fluid löslich sind, mit dem diese vermischt
werden sollen, und hinreichend stabil sind, um unter den Bedingungen
gespeichert bzw. aufbewahrt zu werden, bei denen das Sammelkit verwendet
wird. Da diese Bedingungen von der Probe abhängen und von der Art und Weise,
in der die Probe gesammelt wird, kann eine große Vielzahl von Mitteln verwendet
werden. Beispielsweise kann ein Sammelkit, das für den Heimgebrauch ausgestaltet
ist, gekühlt
werden, was verhältnismäßig milde
Lager- bzw. Aufbewahrbedingungen bereitstellt und die Verwendung
von verhältnismäßig empfindlichen
Konservierungsmitteln ermöglicht.
Ein Testkit, das für
den Gebrauch außer
Haus ausgestaltet ist, kann einer Vielzahl von unterschiedlichen Temperaturen
und Luftfeuchtigkeiten ausgesetzt sein und würde somit die Konservierungsmittel
einschränken,
die in einem derartigen Kit verwendet werden können.
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Andere
Materialien, die auf dem Filter vorhanden sein können, umfassen einen Farbstoff,
der es ermöglicht,
ohne weiteres zu bestimmen, ob eine gleichmäßige Vermischung stattgefunden
hat. Beispiele für
Farbstoffe umfassen irgendeinen der zahlreichen Standardfarbstoffe,
die in Katalogen von Standardfarbstoffen aufgeführt sind, die ausgewählt sind,
in dem Material löslich
zu sein, das gesammelt wird. Ein Farbstoff, der für das Sammeln
von Speichel besonders geeignet ist, ist FD&C Blue Nr. 1. Die Haupteigenschaft
dieses Farbstoffs besteht darin, dass er in der Flüssigkeit
gelöst
werden kann, die gesammelt wird.
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Die
einzelnen Sammelvorrichtungen gemäß der Erfindung können in
einem Fluidsammelkit aufbewahrt werden, das zahlreiche Rohre der
zwei vorstehend beschriebenen Typen und zahlreiche Kappen umfasst,
wie dies in 8 dargestellt ist. Das Kit wird üblicherweise
einen Behälter 39 umfassen,
der ausgestaltet ist, die Rohre und die Kappen auf eine ohne weiteres
zugängliche
Art und Weise zu halten (typischerweise des Typs, der in einem Testrohrrahmen
verwendet wird, bei dem die einzelnen Rohre in Löcher in einer rahmenartigen
Vorrichtung eingebracht sind, die typischerweise aus Pappe in einem kommerziell
erhältlichen
Sammelkit hergestellt ist). Die einzelnen Rohre können für die einfache
Verwendung eingebaute Markierungen aufweisen (die beispielsweise
Flächen
für den
Patientennamen und das Datum und die Zeit des Sammelns enthalten) und
schriftliche Anweisungen, die für
den besonderen Probentyp ausgestaltet sind, können in der Box enthalten sein,
die die einzelnen Rohre hält.