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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren, durch das Trockenextrakte, die auf pharmazeutischem,
pflanzlichem, kosmetischem und diätetischem Gebiet brauchbar
sind, mit einem hohen Titer an repräsentativen Wirkstoffen des
Phytokomplexes und geeigneten physikalisch-chemischen Eigenschaften
für eine
Kommerzialisierung gewonnen werden können.
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Auf dem Gebiet medizinischer und
aromatischer Pflanzen besteht das wichtigste zu lösende Problem
in der Gewinnung von Endprodukten mit hohem Gehalt an Wirkstoffen,
damit diese Produkte die gewünschten
pharmakologischen, diätetischen
oder kosmetischen Wirkungen zeigen.
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Demzufolge gibt es zwei Hauptparameter der
Endprodukte: die Konzentration der Wirkstoffe und die physikalisch-chemischen
Eigenschaften, wie z. B. das spezifische Gewicht des Pulvers, das
zur Herstellung von Kapseln, Tabletten, Granulat und so weiter verwendet
wird.
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Um dieses Ziel zu erreichen, werden
pflanzliche Substanzen behandelt, um Trockenextrakte mit hoher Wirkstoffkonzentration
zu gewinnen.
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Die Trockenextrakte, die nach bekannten Verfahren
erhalten werden, können
im Allgemeinen nicht als solche verwendet werden, da sie nicht verarbeitbar
sind und mit inerten Exzipienten versetzt werden müssen (üblicherweise
in einer Menge von 15%–30%),
was unweigerlich eine Verringerung des bei der Extraktion erreichten
Wirkstofttiters verursacht.
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Um diesen Nachteil einzudämmen, besteht eine
mögliche
Lösung
darin, immer höher
konzentrierte Extrakte zu gewinnen, z. B. durch Verbesserung der
Lösungsmittelauswahl
und/oder im Einzelfall Fraktionierung des Vollextrakts, um einen
oder mehrere isolierte Wirkstoffe zu gewinnen.
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Nach diesem Verfahren erhalten wir
ein Endprodukt, das nur einen Teil des Phytokomplexes oder wenigstens
eine der Verbindungen enthält,
denen die Wirkung zugeschrieben wird, während die anderen sekundären Metaboliten
verloren gehen. In den meisten Fällen
stellt dies ein Problem dar, weil entweder die Verbindung, die die
erwünschte
Wirkung hervorruft, unbekannt ist oder weil bekannt ist, dass diese
Wirkung von der Gesamtheit der Wirkstoffe ausgeht.
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Einige dieser Beschränkungen
und Nachteile wurden durch die Lehre des italienischen Patents 1190134
vom 19. Juni 1986 (eingereicht im Namen der gleichen Anmelderin
ABOCA vom gleichen Erfinder Mercati Valentino) behoben.
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Dieses Verfahren erlaubt aufgrund
der Verwendung des zurückbleibenden
pulverförmigen pflanzlichen
Produkts die Gewinnung eines verarbeitbaren Trockenextrakts ohne
Zugabe von inerten Exzipienten, die unweigerlich zu einer Verringerung der
Konzentration der Wirkstoffe führen
würden.
Außerdem
erlaubt die Zugabe des zurückbleibenden pflanzlichen
Materials die Rekonstruktion des Arzneimittel-Phytokomplexes, d.
h. die Gewinnung eines Produkts, das neben der extrahierten Fraktion
der Wirkstoffe auch die anderen in der Pflanze vorkommenden sekundären Metaboliten
enthält.
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Dieses Verfahren unterlag jedoch
der Einschränkung,
dass man nur eine Fraktion der Wirkstoffe der Pflanze konzentrieren
konnte, nämlich
die vom gewählten
Lösungsmittel
extrahierte Fraktion, und nur die zurückbleibende Pflanze verwenden konnte,
nicht die gesamte.
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Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung
besteht darin, ein Verfahren aufzufinden, nach dem man eine Pflanze
so behandeln kann, dass es möglich
ist:
- 1) durch mehrere verschiedene Lösungsmittel
die größtmögliche Menge
an Verbindungen zu extrahieren, um die Auftrennung der Verbindungen
zumindest in einzelne Gruppen zu gestatten;
- 2) einen End-Phytokomplex zu erhalten, in dem die Wirkstoffgehalte
sowohl qualitativ als auch quantitativ gesteuert werden können;
- 3) ohne oder mit minimaler Zugabe inerter Exzipienten einen
verarbeitbaren Trockenextrakt zu erhalten, so dass die Exzipienten
nicht wesentlich den Gesamtgehalt der Wirkstoffe beeinträchtigen;
- 4) einen Trockenextrakt mit physikalisch-chemischen Eigenschaften
zu erhalten, die sich zur Kommerzialisierung eignen, z. B. mit hohem
spezifischen Gewicht;
- 5) zumindest hohe Anteile voneinander verschiedener Lösungsmittel
sortenrein wiederzugewinnen, damit sie wiederverwendet werden können, und
somit minimale Mengen von Gemischen unterschiedlicher Lösungsmittel
anfallen, die vernichtet werden müssen.
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Die Erfindung, die diese Aufgabe
löst, betrifft ein
Verfahren, das aus einer Abfolge von Einwirkphasen mit Lösungsmitteln
besteht: die erste Phase betrifft die Einwirkung eines ersten Lösungsmittels
auf das zu behandelnde pflanzliche Produkt, wobei die Einwirkung
unter Temperaturbedingungen, die auf die Stabilität der Wirkstoffe
angepasst sind, über
eine Dauer von Stunden und mit einem zur Extraktion eines Wirkstoffs
oder einer Wirkstoffgruppe geeigneten Planzen-Lösungsmittel-Gewichtsverhältnis erfolgt; nach
Entfernung der ersten Lösung
unterzieht man die zurückbleibende
Pflanze der Einwirkung eines zweiten Lösungsmittels, dann gegebenenfalls
eines n-ten Lösungsmittels,
bei der Temperatur, Dauer und dem Pflanzen-Lösungsmittel-Gewichtsverhältnis, die für jede Phase
angemessen und geeignet sind, um mit jedem Lösungsmittel einen anderen Wirkstoff oder
eine andere Wirkstoffgruppe zu extrahieren.
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Auf diese Weise erhalten wir am Ende
des Zyklus einerseits die Pflanze und andererseits n getrennte Lösungen,
wobei jede Lösung
einen oder mehrere gelöste
Wirkstoffe enthält.
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Man kann diese Lösungen je nach Einzelfall:
- 1) als solche in vorbestimmten Anteilen bezüglich der
Gewichtsgehalte der Extrakte miteinander vermischen und das erhaltene
Gemisch einengen;
- 2) getrennt voneinander einengen, um die einzelnen Lösungsmittel
sortenrein zurückzugewinnen, und
dann in vorbestimmten Anteilen bezüglich der Gewichtsgehalte der
Extrakte mischen.
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Das erhaltene eingeengte Gemisch
wird getrocknet, erforderlichenfalls durch Lyophilisation, um in
beiden Fällen
einen Multifraktions-Trockenextrakt mit dem gewünschten Wirkstoffgehalt zu
gewinnen, und gegebenenfalls je nach Einzelfall mit der ganzen pulverisierten
Pflanze und/oder der zurückbleibenden
pulverisierten Pflanze and fallweise mit minimalen Mengen inerter
Exzipienten versetzt.
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Dieses Verfahren erweist sich als
besonders vorteilhaft, weil die Einwirkung der einzelnen Lösungsmittel
für jedes
einzelne gesteuert wird durch: eine auf die Stabilität der Wirkstoffe
angepasste Extraktionstemperatur, eine Extraktionsdauer und ein Pflanzen-Lösungsmittel-Gewichtsverhältnis, die
die maximale Extraktion der unterschiedlichen Fraktionen der Wirkstoffe
der Pflanze erlauben, die von der Art der Pflanze, von der Art des
Lösungsmittels
und von den Extraktionsphasen abhängen, der man die Pflanze bereits
im gleichen Prozeß unterworfen
hat.
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Außerdem gestattet die rechte
Wahl der Lösungsmittel
und der Extraktionsparameter (Temperatur, Dauer, Pflanzen-Lösungsmittel-Gewichtsverhältnis) sowie
des opti malen Mischungsverhältnisses
der erhaltenen Extrakte die Erzeugung eines Produktes mit dem in
qualitativer und quantitativer Hinsicht gewünschten Gehalt der Wirkstoffe
ohne oder mit minimaler Hinzufügung
inerter Exzipienten, damit diese den Gesamtgehalt der Wirkstoffe
nicht wesentlich beeinträchtigen.
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Schließlich erlaubt die geeignete
Einengung der Flüssigextrakte
zur Trockene, gegebenenfalls durch Lyophilisation, den Erhalt eines
Multifraktions-Trockenextraktes mit hohem oder in sonstiger Weise
optimalem spezifischen Gewicht des Endprodukts für die Kommerzialisierung in
der gewählten Dosierungsform.
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Weitere Eigenschaften der Erfindung
und die Vorteile, die damit erzielbar sind, gehen aus der folgenden
Beschreibung und den Blockdiagrammen in der beiliegenden Zeichnung
hervor, die lediglich als Beispiel des Erfindungsgegenstands angegeben sind
und ihn keinesfalls einschränken
sollen, worin:
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1 die
Blockbeschreibung der Reihenfolge der Phasen des allgemeinen Verfahrens
ist;
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2 die
Blockbeschreibung der Reihenfolge der Phasen hinsichtlich der Behandlung
von Passiflora incarnata ist.
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In der Graphik bezeichnet das Bezugszeichen
A das zu behandelnde pflanzliche Produkt, B die Phase, in der das
pflanzliche Produkt zerrieben wird, um die Einwirkung der Lösungsmittel
in den folgenden Extraktionsphasen zu erleichtern, C die erste Phase,
in der – normalerweise
in einem Lösungsmittelperkolator
oder gleichwertigen Apparaten – die Einwirkung
des ersten Lösungsmittels
S1 auf die zerriebene Pflanze bei einer Temperatur, einer Dauer und
mit einem Pflanzen-Lösungsmittel-Gewichtsverhältnis erfolgt,
die ermittelt worden sind.
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Auf die Einwirkphase zwischen dem
pflanzlichen Produkt und dem Lösungsmittel
folgt eine Abtrennungsphase, bei der die flüssige Phase in L gesammelt
wird. Man kann die flüssige
Phase einengen, wobei ein relevanter Teil des Lösungsmittels S1 in S1 gesammelt
wird und das Lösungsmittels
S1 folglich wiederverwendet werden kann, während der erste Extrakt in
Form eines flüssigen
Extraktes mit einem hohen Wikstoffgehalt in M erfasst wird.
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Das restliche pflanzliche Produkt
wird in den folgenden Phasen der Einwirkung von n Lösungsmitteln
S2.... Sn bei der Temperatur, Dauer und einem Pflanzen-Lösungsmittel-Gewichtsverhältnis unterworfen,
die entsprechend den verwendeten Lösungsmitteln und den aus der
Pflanze zu extrahierenden Wirkstoffen ermittelt worden sind.
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Nach der n-ten Extraktionphase wird
die flüssige
Phase im Behälter
N, die restliche Pflanze im Behälter
E erfasst, in dem sie normalerweise zur Pulverisierung getrocknet
oder zur genehmigten Deponie verladen wird.
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Man kann die flüssige Phase in N einengen, wobei
sie einerseits in das Lösungsmittel
Sn, das dann wiederverwendet werden kann, und andererseits in den
flüssigen
Extrakt mit hoher Konzentration der vom n-ten Lösungsmittel Sn extrahierten
Wirkstoffe (in P) aufgetrennt wird.
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Alle oder die gewünschten der in den vorstehend
erwähnten
Zwischenphasen erhaltenen und in den Behälter M bis P gesammelten Produkte
werden im Mischer F in den vorbestimmten optimierten Anteilen vermischt.
An diesem Ausgang haben wir ein homogenes Produkt, das im Eindampfer
G gesammelt wird, wobei die Lösungsmittel
in R zurückgewonnen werden.
Alternativ können
alle oder die gewünschten der
Extrakte L bis N als solche in den optimierten Anteilen gemischt
und in der Phase G eingeengt werden, wobei wiederum die Lösungsmittel
in R zurückgewonnen
werden.
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In beiden Fällen erhalten wir nach der
Phase G eine Substanz in H, die noch ausreichend flüssig ist,
um – gegebenenfalls
durch Lyophilisation – getrocknet
und in ein Trockenpulver I umgewandelt zu werden. Diese Substanz
kann gegebenenfalls mit einer Menge der pulverisierten Vollpflanze
und/oder der pulverisierten restlichen Pflanze versetzt werden.
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Das Diagramm in 2 zeigt ein praktisches Beispiel der Ausübung der
Erfindung mit Bezug auf die Behandlung von Passiflora incamata,
einer wohibekannten medizinischen Pflanze, aus der ein Phytokomplex
extrahiert wird, der über
pharmakologische Wirkung, z. B. beruhigende, entzündungshemmende und
spasmolytische Wirkungen, verfügt.
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In diesem Fall werden zwei Lösungsmittel verwendet:
das erste Lösungsmittel
S1 ist Ethanol mit etwa 40°;
man lässt
es im Apparat oder Perkolator C bei einer Arbeitstemperatur von
45 bis 50°C über eine
Dauer von 3 bis 6 Stunden nach 12- bis 15-stündiger
Mazeration bei Raumtemperatur, bei einem Pflanzen-Lösungsmittel-Gewichtsverhältnis von 1
: 10 bis 1 : 20 einwirken. In dieser Phase wird die mäßigpolare
Fraktion aus Passiflora incarnata extrahiert und in L gesammelt.
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Im Perkolator D – bei dem es sich um den gleichen
wie den mit C bezeichneten handeln kann, nachdem die vorhergehende
flüssige
Phase aus diesem Perkolator entfernt worden ist – ist das zweite Lösungsmittel
S2 entmineralisiertes Wasser bei 60–80°C. Die Extraktionszeit beträgt 8 bis
24 Stunden und das Pflanzen-Lösungs mittel-Gewichtsverhältnis 1
: 10 bis 1 : 20. In dieser zweiten Phase wird die hoch-polare Fraktion
aus dem Überrest
der Passiflora incarnata in N extrahiert.
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Im illustrierten Verfahren werden
die zwei flüssigen
Extrakte L und N in F in Anteilen gemischt, die den Gewichtanteilen
der gewünschten
Wirkstoffe entsprechen. Insbesondere beträgt der Gewichtsprozentsatz
des Trockenrückstands,
der aus der Wasserlösung
kommt, normalerweise 10% bis 30% der Gesamtheit des Iyophilisierten
Endextraktes, um so das Produkt bei standardisiertem Titer bearbeitbar
zu machen. Die so erhaltene Mischung wird in G zur Entfernung des
Alkohols und eines Teils Wassers eingeengt, die beide in R aufgefangen
werden und für
weitere Extraktionen wiederverwendet werden können; diese Phase gestattet
den Erhalt einer optimierten Konzentration am Eingang des Lyophilisators,
damit man am Ausgang I das Endprodukt mit physikalisch-chemischen
Eigenschaften (zum Beispiel spezifischem Gewicht) erhält, die
zur Kommerzialisierung in einer geeigneten pharmazeutischen Dosierungsform
ohne Verwendung inerter Exzipienten geeignet sind. Zum Beispiel
dampft man vor der Lyophilisation soviel der in G gesammelten Lösungsmittel
ab, bis man eine Konzentration von etwa 300–500 mg/ml erreicht. Das spezifische
Schüttgewicht
des nach Lyophilisation erhaltenen Trockenrückstands beträgt etwa
0,7 mg/ml. Dieses spezifische Gewicht erlaubt die Herstellung von
0,5 ml-Kapseln,
die bis zu etwa 360 mg Trockenextrakt enthalten.
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Die hohe Löslichkeit in Wasser (etwa 500 mg/ml)
des Trockenrückstands
erlaubt bei oraler Verabreichung auch eine schnelle Absorption der
in der pharmazeutischen Dosierungsform enthaltenen Wirkstoffe bereits
im Gastrointestinaltrakt. In diesem Fall trägt die rechte Wahl der Lösungsmittel
(Ethanol mit 40° und
entmineralisiertes Wasser) und anderer Parameter, die die Extraktionen
beeinflussen, sowie der Anteile, entsprechend derer man die Mischung bildet,
zum Erreichen eines standardisierbaren bearbeitbaren Trockenextraktes
bei, ohne dass man inerte Exzipienten oder die pulverisierte Pflanze
oder die restliche Pflanze beigeben muss. Außerdem enthält der Trockenextrakt zwei
Extraktionsfraktionen mit der höchsten
Menge aller in der Pflanze vorkommenden Flavonoide, sowohl der am
meisten und der am wenigsten polaren.
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Als Beispiel beträgt der Flavonoidgehalt in der
Gesamtmenge des Trockenrückstands,
ausgedrückt
als Summe der Gewichte der einzelnen Flavonoide, etwa 9%, wobei
die Zunahme gegenüber
dem Titer der Ausgangspflanze (etwa 3,3%) beachtlich ist. Es zeigt
sich, dass im ethanolischen Extrakt der Flavonoidgehalt an der Gesamtmenge
des Trockenrückstands
etwa 10% und im Wasserextrakt etwa 3,5% beträgt, wovon (etwa) 60% von den
polarsten Flavonoiden und (etwa) 40% von den am wenigsten polaren
Flavonoiden gebildet werden.