DE69528860T2 - 1-Amino-2-Cyclohexenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1-Amino-2-Cyclohexenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Amino-2-cyelohexenderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäß bereitgestellten 1-Amino-2-cyclohexenderivate sind als Zwischenprodukte für verschiedene Arten von Arzneimitteln und Agrochemikalien verwendbar.
  • In den letzten Jahren wurde festgestellt, daß kondensierte Ringverbindungen, welche Heteroatome (wie ein Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatom) enthalten, verschiedene biologische Aktivitäten aufweisen, und intensive Forschungen wurden durchgeführt, um sie zu Arzneimitteln und Agrochemikalien zu entwickeln. Zum Beispiel berichteten Amemiya et al., daß ein Dihydrobenzothiophenderivat oder ein Tetrahydrobenzothiophenderivat eine hemmende Wirkung auf die Thromboxansynthetase hat (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 32 (1989), S. 1265-1272, und EP-A-240107), und Nagai et al. berichteten, daß ein Carbazol- 3,4-dicarboximidderivat eine Antitumoraktivität aufweist (Japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 4-178387). Ferner berichteten Dubroeucq et al., daß ein Benzofuran- oder Benzothiophencarboxamid eine Wirkung als Tranquilizer, Antianginamittel und Immunmodulator aufweist (Japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 63-39874).
  • Verschiedene Studien wurden auch zu Verfahren zur Herstellung der kondensierten Ringverbindungen durchgeführt. Im allgemeinen wurde für Umsetzungen zur Bildung von kondensierten Ringen oft ein Verfahren angewendet, bei dem die Seitenketten von cyclischen Verbindungen mit zwei Seitenketten miteinander verknüpft werden, wie die Robinson-Ringkondensation. Zum Beispiel wird in dem Bericht von Amemiya et al. ein 4,5-Dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäuremethylester durch die Bildung von 7-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen unter Verwendung von 3-Bromthiophen als Ausgangsstoff (MacDowell et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 2 (1965), S. 44-48), Methoxycarbonylierung desselben, Reduktion des Ketons und anschließende Dehydratisierung mit einer Säure erhalten. Ferner wird bei dem Verfahren von Nagai et al. ein Carbazolgrundgerüst durch eine Indolsynthese gemäß dem Verfahren von Fischer unter Verwendung von N-Benzyl-4-oxocyclohexan-1,2-carboximid als Ausgangsstoff und dann Umsetzen desselben mit Phenylhydrazin gebildet. Weiterhin wird bei Dubroeucq et al. eine 4-Phenylbenzo[b]thiophen-6- carbonsäure durch die Kondensation von 3-Benzoylpropionsäure und 2-Thiophencarboxyaldehyd in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Kaliumacetat, um 5-Phenyl-3-(2-thienyl- methylen)-2-furanon zu erhalten, und Erhitzen desselben in Essigsäure in Gegenwart von Methansulfonsäure erhalten. Außerdem berichteten Kido et al. über ein Verfahren zur Konstruktion eines 2,4,5,6,7,7a-Hexahydrobenzofuran-2-on-Grundgerüsts durch eine Kondensationsreaktion von 2-Methyl-3-vinylbutenolid und 2-Formyl-6-methyl-5-heptensäuremethylester und die anschließende Einführung desselben in Furoventalen mit einem Benzofurangrundgerüst, das aus Fächerkoralle (Gorgonia ventalina) isoliert wurde (Journal of Organic Chemistry, Bd. 46 (1981), S. 4264-4266).
  • Wie vorstehend beschrieben, sind kondensierte Ringverbindungen als Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Arzneimitteln und Agrochemikalien verwendbar, und man nimmt an, daß sie auch für die künftige Entwicklung von neuen Pharmazeutika und Agrochemikalien wichtig sind, und es bestand die Nachfrage nach Herstellungsverfahren, welche auf verschiedene Derivate anwendbar sind. Dies ist jedoch noch einer der Bereiche, für die wenige allgemeine Herstellungsverfahren zur Verfügung stehen. Die Entwicklung von solchen allgemeinen Herstellungsverfahren ist gegenwärtig wünschenswert. Das vorstehend beschriebene Verfahren, bei dem die Seitenketten von cyclischen Verbindungen mit zwei Seitenketten miteinander verknüpft werden, erfordert oft eine Vielzahl von Schritten für die Ringschlußreaktion, und demgemäß sind funktionelle Gruppen, die eingeführt werden können, abhängig von den Reaktionsbedingungen manchmal begrenzt. Außerdem ist es im Hinblick auf die mangelnde Verfügbarkeit der Ausgangsstoffe auch insofern unbefriedigend, als es nicht immer als allgemeines Verfahren zur Herstellung von verschiedenen kondensierten Ringverbindungen angewendet werden kann.
  • Andererseits weist eine Cycloadditionsreaktion, wie sie typischerweise durch die Diels-Alder-Reaktion repräsentiert wird, das Merkmal auf, daß sie fähig ist, einen kondensierten Ring in einem einzigen Schritt zu bilden, da zwei Bindungen auf einmal gebildet werden können. Als Anwendungsbeispiele sind zum Beispiel die Indolalkaloidsynthese durch ein Dien vom Indolchinodimethan-Typ (Magnus et al., Tetrahedron, Bd. 37 (1981), S. 3889- 3897; Journal of American Chemical Society, Bd. 104 (1982), S. 1140-1141; Journal of American Chemical Society, Bd. 105 (1983), S. 4739-4749; Journal of American Chemical Society, Bd. 105 (1983), S. 4750-4757; Journal of American Chemical Society, Bd. 106 (1984), S. 2105-21141; und Accounts of Chemical Research, Bd. 17 (1984), S. 35-41), die Carbazolsynthese unter Verwendung von Pyrano[3,4-b]indol-3-on oder Pyrano[4,3-b]indol-3- on (Doren et al., Tetrahedron, Bd. 45 (1989), S. 6761-6770; Moody et al., Journal of Chemical Society, Perkin Transaction I (1988), S. 1407-1415; Journal of Chemical Society, Perkin Transaction I (1989), S. 376-377; und Journal of Chemical Society, Perkin Transaction I (1990), S. 673-679) und die Carbazolsynthese unter Verwendung von Vinylindol (Pindur et al., Helvetica Chimica Acta, Bd. 71 (1988), S. 1060-1064; und Journal of Organic Chemistry, Bd. 55 (1990), 5368-5374) bekannt.
  • Obwohl die vorstehend erwähnten Verfahren als Umsetzungen zur Bildung eines kondensierten Rings insofern überlegen sind, als der kondensierte Ring durch einen einzigen Schritt gebildet werden kann, wird das Verfahren von Magnus et al. nur bei der intra- Molekularen Diels-Alder-Reaktion angewendet, während das Verfahren unter Verwendung von Pyranoindol-3-on oder Vinylindol mehrere Schritte und/oder besondere Schritte zur Herstellung der Ausgangsstoffe und ferner teuere Ausgangsstoffe und Reaktionspartner erfordert. Vom industriellen Standpunkt aus nutzen diese Verfahren den Vorteil der einstufigen Ringschlußreaktion nicht voll aus. Ferner wird jedes der Verfahren nur auf die Carbazolderivate angewendet und kann daher nicht als ein allgemeines Verfahren zur Synthese von kondensierten Ringverbindungen erwähnt werden.
  • So ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines neuen Zwischenprodukts, das verschiedene kondensierte Ringverbindungen hervorbringen kann.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von solchen Zwischenprodukten in kurzen Schritten und in einer hohen Ausbeute unter Ausnutzung der Besonderheit der Cycloadditionsreaktion, unter Verwendung von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen und ohne die Verwendung von teueren Reaktionspartnern.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft:
  • (1) 1-Amino-2-cyclohexenderivate, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I):
  • worin A einen bivalenten organischen Rest darstellt, welcher 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthalten kann, worin A einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring zusammen mit 2 zu bindenden Kohlenstoffatomen bilden kann und der Ring einen kondensierten Ring mit einem oder einer Vielzahl von anderen Ringen bilden kann; R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, R² ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkylrest, eine Cyanogruppe oder einen Rest, dargestellt durch die Formel -COR²¹, darstellt, R²¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxyrest oder eine Aminogruppe, welche substituiert sein kann, darstellt, R³ eine Cyano-, Nitrogruppe oder einen Rest, dargestellt durch die Formel -COR³¹, darstellt, R³¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxyrest oder eine Aminogruppe, welche substituiert sein kann, darstellt, R&sup4; einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, R&sup5; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxyrest oder eine Aminogruppe, welche substituiert sein kann, darstellt, worin R² und R³¹ zusammen einen bivalenten organischen Rest bilden können, welcher ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann (nachstehend manchmal als 1-Amino-2-cyclohexenderivat (I) bezeichnet);
  • (2) ein Verfahren zur Herstellung eines 1-Amino-2-cyclohexenderivats (I), umfassend die Kondensation eines Aldehyds, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
  • (worin A und R¹ wie vorstehend definiert sind) [nachstehend manchmal als Aldehyd (II) bezeichnet], mit einem primären Amin, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (III):
  • H&sub2;NR&sup4; (III)
  • (worin R&sup4; wie vorstehend definiert ist) [nachstehend manchmal als Amin (III) bezeichnet], um ein Imin zu erhalten, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IV):
  • (worin A, R¹ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind) [nachstehend manchmal als Imin (IV) bezeichnet], und Umsetzen des Imins (IV) in Gegenwart eines basischen Stoffes mit einem carbonylierenden Agens, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (V):
  • (worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist und X eine Abgangsgruppe darstellt) [nachstehend manchmal als carbonylierendes Agens (V) bezeichnet], und einem Ethylenderivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (VI):
  • R²-CH=CH-R³ (VI)
  • (worin R² und R³ wie vorstehend definiert sind) [nachstehend manchmal als dienophiles Agens (VI) bezeichnet]; und
  • (3) Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Cyclohexadienderivats, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IX):
  • (worin A, R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind) [nachstehend manchmal als 1,3-Cyclohexadienderivat (IX) bezeichnet], umfassend das Unterwerfen eines 1-Amino-2-cyclohexenderivats (I) einer Eliminierungsreaktion mit einem basischen Stoff.
  • In der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel (I), (II), (IV) und (IX) können als konkrete Beispiele eines Rings, welcher von A zusammen mit 2 zu bindenden Kohlenstoffatomen gebildet wird, zum Beispiel ein 5-gliedriger Ring wie ein Cyclopenten-, Cyclopentadien-, Dihydrofuran-, Furan-, Pyrrol-, Pyrrolin-, Dehydrodioxolan-, Pyrazol-, Pyrazolin-, Imidazol-, Oxazol-, Isooxazol-, Thiazol-, Oxadiazol- und Triazolring; ein 6-gliedriger Ring wie ein Benzol-, Cyclohexadien-, Cyclohexen-, Pyran-, Dihydropyran-, Pyridin-, Dihydropyridin-, Tetrahydropyridin-, Dehydrodioxan-, Dehydromorpholin-, Pyridazin-, Dihydropyridazin-, Tetrahydropyridazin-, Pyrimidin-, Dihydropyrimidin-, Tetrahydropyrimidin-, Pyrazin- und Dihydropyrazinring; ein 7-gliedriger Ring wie ein Cycloheptatrien-, Cycloheptadien-, Cycloheptenring sowie ein Aza-, Oxa- oder Thiasubstituent davon und ein Thiazepinring; und ein 8-gliedriger Ring wie ein Cyclooctatetraen-, Cyclooctatrien-, Cyclooctadien-, Cyclooctenring sowie ein Aza-, Oxa- oder Thiasubstituent davon, erwähnt werden. Ferner können als konkrete Beispiele eines kondensierten Rings, wo der von A zusammen mit 2 zu bindenden Kohlenstoffatomen gebildete Ring einen kondensierten Ring mit einem oder einer Vielzahl von anderen Ringen bildet, zum Beispiel ein Benzofuran-, Isobenzofuran-, Chromen-, Indolizin-, Isoindol-, Indol-, Chinolizin-, Indazol-, Isochinolin-, Chinolin-, Phthalazin-, Naphthyridin-, Chinoxalin-, Chinazolin-, Benzothiophenring und hydrierte Formen davon erwähnt werden. Jeder der Ringe kann substituiert sein.
  • In der allgemeinen Formel (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) und (IX) kann als Alkylrest, welcher durch R¹, R², R²¹, R³¹, R&sup4; bzw. R&sup5; dargestellt werden kann, zum Beispiel ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe; und ein Cycloalkylrest wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe erwähnt werden. Als Alkenylrest, welcher durch R¹, R², R²¹, R³¹, R&sup4; bzw. R&sup5; dargestellt werden kann, kann zum Beispiel eine Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Butenyl-, Prenyl- und Octenylgruppe erwähnt werden.
  • In der allgemeinen Formel (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) und (IX) kann als Arylrest, welcher durch R¹, R², R²¹, R³¹, R&sup4; bzw. R&sup5; dargestellt werden kann, zum Beispiel eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche substituiert sein kann, zum Beispiel eine Phenyl-, Naphthyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methoxyphenyl-, Nitrophenyl-, Tolyl-, Xylyl- und Isopropylphenylgruppe, erwähnt werden. Als Aralkylrest, welcher durch R¹, R², R²¹, R³¹, R&sup4; bzw. R&sup5; dargestellt werden kann, kann zum Beispiel eine Benzylgruppe, welche substituiert sein kann, wie eine Benzyl-, Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Chlorbenzyl- und Brombenzylgruppe, erwähnt werden.
  • In der allgemeinen Formel (I), (V), (VI) und (IX) kann als Alkoxyrest, welcher durch R²¹, R³¹ bzw. R&sup5; dargestellt werden kann, zum Beispiel ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Hexyloxy- und Octyloxygruppe; und ein Cycloalkyloxyrest wie eine Cyclopentyloxy- und Cyclohexyloxygruppe erwähnt werden. Als Alkenyloxyrest, welcher durch R²¹, R³¹ bzw. R&sup5; dargestellt werden kann, kann zum Beispiel ein Alkenyloxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie eine Allyloxy-, Methallyloxy-, Prenyloxy- und Octenyloxygruppe erwähnt werden.
  • In der allgemeinen Formel (I), (V), (VI) und (IX) kann ferner als Aryloxyrest, welcher durch R²¹, R³¹ bzw. R&sup5; dargestellt werden kann, zum Beispiel eine Phenoxygruppe, welche substituiert sein kann, wie eine Phenoxy-, Methylphenoxy-, Methoxyphenoxy-, Chlorphenoxy-, Bromphenoxy- und Nitrophenoxygruppe erwähnt werden. Als Aralkyloxyrest, welcher durch R²¹, R³¹ bzw. R&sup5; dargestellt werden kann, kann zum Beispiel eine Benzyloxygruppe, welche substituiert sein kann, wie eine Benzyloxy-, Chlorbenzyloxy-, Brombenzyloxy-, Methoxybenzyloxy-, Methylbenzyloxy- und Nitrobenzyloxygruppe erwähnt werden. Als Aminogruppe mit einem Substituenten, der durch R²¹, R³¹ bzw. R&sup5; dargestellt werden kann, kann zum Beispiel eine sekundäre Aminogruppe, welche mit einem Aralkyl-, Alkylen-, Aryl- und/oder Aralkylrest substituiert ist, wie eine Dimethylamino-, Diethylamino-, N-Phenylmethylamino-, N-Benzylmethylamino- und 1-Pyrrolidylgruppe erwähnt werden.
  • Als Abgangsgruppe, dargestellt durch X in der allgemeinen Formel (V), kann zum Beispiel ein Halogenatom wie ein Chlor- und Bromatom; und ein Acyloxyrest wie eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Butylyloxy- und Valeryloxygruppe erwähnt werden.
  • Als typisches Beispiel für ein 1-Amino-2-cyclohexenderivat (I) kann ein Tetrahydrobenzothiophenderivat oder ein Tetrahydrobenzofuranderivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I-1):
  • (worin jeder der Reste R³², R&sup4;¹ und R&sup5;¹ einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt), und ein Tetrahydrocarbazolderivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I-2):
  • (worin R³², R&sup4;¹ und R&sup5;¹ wie vorstehend definiert sind und R&sup6; einen Alkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkansulfonyl- oder Arensulfonylrest darstellt), erwähnt werden.
  • Als konkretes Beispiel des Aldehyds (II) kann zum Beispiel ein 3-Methylthiophen- 2-aldehyd oder ein 3-Methylfuran-2-aldehyd, dargestellt durch die folgende Formel (VII):
  • (worin Y wie vorstehend definiert ist), oder ein 2-Methylindol-3-aldehyd, dargestellt durch die folgende Formel (VIII):
  • erwähnt werden.
  • Als konkretes Beispiel des 1,3-Cyclohexadienderivats (IX) kann ein Dihydrobenzothiophencarbonsäurederivat oder ein Dihydrobenzofurancarbonsäurederivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IX-11):
  • (worin R³² und Y wie vorstehend definiert sind) [nachstehend manchmal als Verbindung (IX-11) bezeichnet], oder ein Dihydrocarbazolcarbonsäurederivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IX-21):
  • (worin R³² und R&sup6; wie vorstehend definiert sind) [nachstehend manchmal als Verbindung (IX-21) bezeichnet], erwähnt werden.
  • Die Verbindung (IX-11) und die Verbindung (IX-21) können gegebenenfalls durch das Unterwerfen einer Hydrolysereaktion in ein Dihydrobenzothiophencarbonsäurederivat oder ein Dihydrobenzofurancarbonsäurederivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IX-1):
  • (worin Y wie vorstehend definiert ist und R³³ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt), bzw. ein Dihydrocarbazolcarbonsäurederivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IX-2):
  • (worin R³² und R&sup6; wie vorstehend definiert sind), umgewandelt werden.
  • In der allgemeinen Formel (I-1), (I-2), (IX-1), (IX-11), (IX-2) und (IX-21) können als Alkyl-, Aryl- und Aralkylrest, dargestellt durch R³², R³³, R&sup4;¹ bzw. R&sup5;¹, die gleichen Reste wie für den Alkyl-, Aryl- und Aralkylrest, welcher durch R¹, R², R²¹, R³¹, R&sup4; und R&sup5; dargestellt werden kann, erwähnt werden.
  • In der allgemeinen Formel (I-2), (IX-2) und (IX-21) kann als Rest, welcher durch R&sup6; dargestellt werden kann, zum Beispiel ein Rest erwähnt werden, der im allgemeinen als Schutzgruppe für das Stickstoffatom eines Indols verwendet wird. Insbesondere kann als Alkylrest ein Alkylrest erwähnt werden, welcher durch R¹, R², R²¹, R³¹, R&sup4; und R&sup5; dargestellt werden kann. Als Aralkylrest kann zum Beispiel ein Aralkylrest erwähnt werden, welcher durch R¹, R², R²¹, R³¹, R&sup4; und R&sup5; dargestellt werden kann. Als Acylrest kann zum Beispiel ein Alkanoylrest, welcher substituiert sein kann, wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Chloracetyl- und Trifluoracetylgruppe; und eine Benzoyl- oder Naphthoylgruppe, welche substituiert sein kann, wie eine Benzoyl-, Methoxybenzoyl-, Chlorbenzoyl- und Naphthoylgruppe, erwähnt werden. Als Alkoxycarbonylrest kann ein niederer Alkoxyrest, zum Beispiel ein niederer Alkoxycarbonylrest wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe; ein Aryloxycarbonylrest, welcher substituiert sein kann, wie eine Phenoxycarbonyl- und Nitrophenoxycarbonylgruppe; und ein Aralkyloxycarbonylrest, welcher substituiert sein kann, wie eine Benzyloxycarbonyl- und Methoxybenzyloxycarbonylgruppe erwähnt werden. Als Alkansulfonylrest kann zum Beispiel eine Methansulfonyl- und Ethansulfonylgruppe erwähnt werden. Als Arensulfonylrest kann zum Beispiel eine Benzolsulfonyl-, Toluolsulfonyl- und Brombenzolsulfonylgruppe erwähnt werden.
  • Die Umwandlung von dem Aldehyd (II) zu dem Imin (IV) wird durch Kondensation des Aldehyds (II) mit dem Amin (III) durchgeführt. Die Umwandlung kann in der gleichen Weise wie das Verfahren durchgeführt werden, welches im allgemeinen zum Erhalt eines Imins aus einem Aldehyd und einem primären Amin angewendet wird. Zum Beispiel kann die Umwandlung durch Mischen des Aldehyds (II) und des Amins (III) in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, welches keine unerwünschte Wirkung auf die Umsetzung hat, zum Beispiel ein aliphatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan, Hexan, Heptan und Ligroin; ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol und Chlorbenzol; ein Etherlösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; ein Alkohollösungsmittel wie Methanol und Ethanol; ein Esterlösungsmittel wie Methylacetat, Ethylacetat und Butylacetat; oder ein Lösungsmittel, welches ein Gemisch davon umfaßt, und Umsetzen in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Trocknungsmittels, zum Beispiel Silicagel, Molekularsiebe, Tonerde, Natriumsulfat, Magnesiumsulfat und Kupfersulfait, durchgeführt werden.
  • Ferner kann die Umsetzung auch in einem azeotropen Lösungsmittel mit Wasser durchgeführt werden, während das Wasser durch azeotrope Dehydration entzogen wird.
  • Die Isolierung und Reinigung des auf diese Weise erhaltenen Imins (IV) aus dem Reaktionsgemisch werden in der gleichen Weise wie das Verfahren durchgeführt, welches üblicherweise bei der Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen angewendet wird. Zum Beispiel kann das Imin (IV) durch die Abtrennung von im Reaktionsgemisch enthaltenen unlöslichen Stoffen durch Filtration, Kondensation des flüssigen Filtrats und dann Umkristallisieren des Rückstands und anschließende Reinigung, zum Beispiel durch Chromatographie, erhalten werden. Ferner kann das Rohprodukt ohne Reinigung als solches in der folgenden Umsetzung verwendet werden. Wenn sich das so erhaltene Imin (IV) von dem Reaktionsgemisch absetzt, wird es durch Filtration gewonnen und gegebenenfalls durch Umkristallisieren gereinigt und dann in der folgenden Umsetzung verwendet.
  • Die Umwandlung von dem Imin (IV) zu dem 1-Amnino-2-cyclohexenderivat (I) wird in Gegenwart eines basischen Stoffes durch Umsetzen des Imins (IV) mit dem carbonylierenden Agens (V) und dem dienophilen Agens (VI) durchgeführt. Für das hier verwendete carbonylierende Agens können zum Beispiel ein Carbonsäureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid und Trifluoressigsäureanhydrid; ein Carbonsäurehalogenid wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid, Isovalerylchlorid, Pivaroylchlorid und Benzoylchlorid; ein Chlorformiatester wie Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Propylchlorformiat, Isopropylchlorformiat, Butylchlorformiat, Allylchlorformiat, Phenylchlorformiat, Nitrophenylchlorformiat und Benzylchlorformiat; ein Carbaminsäurehalogenid, wie N,N-Dimethylcarbaminsäurehalogenid erwähnt werden. Von diesen wird der Chlorformiatester geeignet verwendet. Obwohl die Menge des carbonylierenden Agens (V) in Abhängigkeit vom Typ verschieden ist, reicht sie üblicherweise von 0,5 bis 20 Mol, vorzugsweise 1,1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol des Imins (IV).
  • Als das für eine solche Umsetzung verwendete dienophile Agens (VI) können zum Beispiel ein Acrylat, welches substituiert sein kann, ein Acrylamid, welches substituiert sein kann, ein Acrylonitril, welches substituiert sein kann, ein Propenal, welches substituiert sein kann, ein Vinylketon, welches substituiert sein kann, Maleinsäureester, Maleinsäureanhydrid, Maleinimid, Fumarsäureester, Fumaronitril und Nitroethylen, welches substituiert sein kann, erwähnt werden. Insbesondere können zum Beispiel ein Alkylacrylat wie Methylacrylat, Ethylacrylat, Propylacrylat, Isopropylacrylat, Butylacrylat, Isobutylacrylat, sek-Butylacrylat, tert-Butylacrylat, Pentylacrylat, Hexylacrylat, Cyclopentylacrylat und Cyclohexylacrylat; ein Arylacrylat wie Phenylacrylat, Naphthylacrylat, Chlorphenylacrylat, Bromphenylacrylat, Methoxyphenylacrylat, Nitrophenylacrylat, Tolylacrylat, Xylylacrylat und Isopropylphenylacrylat; ein Aralkylacrylat wie Benzylacrylat, Methoxybenzylacrylat, Dimethoxybenzylacrylat, Nitrobenzylacrylat, Chlorbenzylacrylat und Brombenzylacrylat; ein substituiertes Acrylat wie Methylcrotonat und Methylsuccinat; ein N-substituiertes Acrylamid wie N,N- Dimethylacrylamid; ein substituiertes Acrylamid wie N,N-Dimethylcrotonamid und N,N-Dimethylcinnamamid; Acrylonitril; ein aromatisch substituiertes Acrylonitril wie Crotononitril und Cinnamonitril; Acrolein; ein substituiertes Propenal wie Crotonaldehyd und Cinnamaldehyd; Vinylketone wie Methylvinylketon, Ethylvinylketon, Phenylvinylketon, Styrylmethylketon, 3-Penten-2-on und 1-Penten-3-on; ein Maleat wie Dimethylmaleat; Maleinsäureanhydrid; ein Fumarat wie Dimethylfumarat; ein Maleinimid wie N-Phenylmaleinimid; ein Fumaronitril; und Vinylnitroverbindungen wie Nitroethylen erwähnt werden. Die verwendete Menge des dienophilen Agens (VI) reicht üblicherweise von 0,5 bis 50 Mol, vorzugsweise 1,1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol des Imids (IV).
  • Als der für eine solche Umsetzung verwendete basische Stoff können zum Beispiel ein tertiäres Amin wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Trihexylamin, Trioctylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylanilin, Diethylanilin und N-Methylmorpholin; ein Alkalimetallcarbonat wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; ein Alkalimetallhydroxid wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; ein Erdalkalimetallhydroxid wie Magnesiumhydroxid und Calciumhydroxid; und ein Metallhydrid wie Lithiumhydrid und Natriumhydrid erwähnt werden. Von diesen wird das tertiäre Amin bevorzugt, welches sterisch voluminös ist, eine relativ hohe Alkalität zeigt und in einem Reaktionssystem wie Diisopropylethylamin löslich ist. Die verwendete Menge des basischen Stoffes reicht üblicherweise von 0,5 bis 50 Mol, vorzugsweise 1,1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol des Imids (IV), und die Zugabe von mehr als 1 Mol, bezogen auf 1 Mol des verwendeten carbonylierenden Agens (V) wird bevorzugt.
  • Die Umwandlungsreaktion von dem Imin (IV) zu dem 1-Amino-2-cyclohexenderivat (I) kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, gibt es hinsichtlich des zu verwendenden Lösungsmittels keine besondere Begrenzung, solange es keine unerwünschte Wirkung auf die Umsetzung hat, und als Beispiel kann ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Trimethylbenzol und Cumol erwähnt werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels reicht üblicherweise von dem 3- bis 200fachen bezogen auf das Gewicht des Imins (IV).
  • Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Lösungsmittels, carbonylierenden Agens (V) und dienophilen Agens (VI) variieren und liegt vorzugsweise üblicherweise im Bereich von 40ºC bis zur Rückflußtemperatur für das Reaktionssystem. Die Reaktionszeit, welche in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur variieren kann, reicht üblicherweise von 30 Minuten bis 24 Stunden. Durch geeignete Regulierung der Reaktionstemperatur kann die Reaktionszeit kontrolliert werden.
  • Die vorstehend beschriebene Umwandlungsreaktion wird zum Beispiel, wie nachstehend gezeigt, durchgeführt. Das dienophile Agens (VI) und der basische Stoff werden zu der Lösung des Imins (IV) zugegeben, und das carbonylierende Agens (V) wird zu dem so erhaltenen Gemisch innerhalb eines Temperaturbereichs von unterhalb der Eiskühlungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur zugetropft. Danach wird das. Gemisch auf die gewünschte Temperatur erwärmt bis das Imin (IV) verschwindet.
  • Die Isolierung und Reinigung des auf diese Weise erhaltenen 1-Amino-2-cyclohexenderivats (I) aus dem Gemisch werden in der gleiche Weise wie das Verfahren durchgeführt, welches üblicherweise zur Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen angewendet wird. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und im Anschluß daran wird das Lösungsmittel abdestilliert, um das Rohprodukt zu erhalten.
  • Die Umwandlung von dem 1-Amino-2-cyclohexenderivat (I) zu dem 1,3- Cyclohexadienderivat (IX) wird in Gegenwart eines basischen Stoffes durch Unterwerfen des 1-Amino-2-cyclohexenderivats (I) einer Eliminierungsreaktion durchgeführt.
  • Der für die Eliminierungsreaktion verwendete basische Stoff ist nicht besonders begrenzt, solange wie der Stoff keine Nebenreaktion verursacht und eine ausreichende Alkalität aufweist, um das 1,3-Cyclohexadienderivat (IX) durch eine Eliminierungsreaktion bilden zu können. Als Beispiele können ein Metallalkoxid wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-tert-butoxid und Natrium-tertamyloxid; ein Metallamid wie Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumcyclohexylisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid und Lithiumtetramethylpiperizid; ein Amin wie Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); und ein quaternäres Ammoniumhydroxid wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid und Tributylammoniumhydroxid erwähnt werden. Im Fall des quaternären Ammoniumhydroxids kann dieses in dem System aus einem entsprechenden Halogenid und einem Alkalimetallhydroxid gebildet werden. Die verwendete Menge des basischen Stoffes reicht üblicherweise von 0,8 bis 20 Mol, vorzugsweise 0,95 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol des 1-Amino-2-cyclohexenderivats (I).
  • Die Eliminierungsreaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, und das verwendete Lösungsmittel variiert in Abhängigkeit von der Art des verwendeten basischen Stoffes, und als Beispiele können ein Alkohollösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol und tert-Butylalkohol; ein Etherlösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; ein polares aprotisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; ein Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel wie Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether und Ligroin; ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol und Xylol; Wasser; oder ein Lösungsmittel, welches ein Gemisch davon umfaßt, erwähnt werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels reicht üblicherweise von dem 3- bis 200fachen bezogen auf das Gewicht des 1-Amino-2-cyclohexenderivats (I).
  • Obwohl die Reaktionstemperatur für die Eliminierungsreaktion in Abhängigkeit von dem verwendeten basischen Stoff und dem verwendeten Lösungsmittel verschieden ist, reicht sie üblicherweise von 0ºC bis 150ºC. Ferner variiert die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und reicht üblicherweise von 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Die Isolierung und Reinigung des auf diese Weise erhaltenen 1,3-Cyclohexadienderivats (IX) aus dem Reaktionsgemisch werden in der gleiche Weise wie das Verfahren durchgeführt, welches üblicherweise bei der Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen angewendet wird. Zum Beispiel kann das 1,3-Cyclohexadienderivat (IX) durch Zugabe des Reaktionsgemisches zu Eiswasser, Abtrennen der organischen Schicht, dann Extrahieren der wäßrigen Schicht mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Diethylether, Dichlormethan und Toluol, Gewinnen der organischen Schicht und Waschen mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, Trocknen über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat und dann Einengen, um das Rohprodukt zu erhalten, welches durch Umkristallisieren, Chromatographie oder ähnliches gereinigt wird, erhalten werden. Ferner ist es möglich, das Rohprodukt ohne Reinigung als solches oder das Reaktionsgemisch ohne Isolierung oder Reinigung als solches in der folgenden Umsetzung zu verwenden.
  • Das 1,3-Cyclohexadienderivat (IX), worin R³ einen Rest, dargestellt durch die Formel -COR³¹, darstellt und R³¹ einen Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest darstellt, kann durch eine Hydrolysereaktion in ein Cyclohexadiencarbonsäurederivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IX-3):
  • (worin A und R¹ wie vorstehend definiert sind, R²² den Rest R² oder eine Carboxylgruppe darstellt und R² wie vorstehend definiert ist) [nachstehend manchmal als Carbonsäure (IX-3) bezeichnet], umgewandelt werden. Die Carbonsäure (IX-3) ist eine Verbindung, welche in dem 1,3-Cyclohexadienderivat (IX) enthalten ist.
  • Die Hydrolysereaktion kann gemäß einem Verfahren durchgeführt werden, welches im allgemeinen nach der Umwandlung eines Esters in die entsprechende Carbonsäure angewendet wird. Zum Beispiel kann sie durch Zugabe einer wäßrigen Lösung, enthaltend eine ausreichende Menge eines Alkalimetallhydroxids zur Hydrolyse, zu dem 1,3-Cyclohexadienderivat (IX), worin der durch R³ dargestellte Rest ein Alkoxycarbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkyloxycarbonylrest ist, oder einer Lösung davon und Rühren bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 100ºC, bis das 1,3-Cyclohexadienderivat (IX), worin der durch R³ dargestellte Rest ein Alkoxycarbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkyloxycarbonylrest ist, vollständig verschwindet, durchgeführt werden.
  • Die Isolierung und Reinigung der auf diese Weise erhaltenen Carbonsäure (IX-3) aus dem Reaktionsgemisch können in der gleiche Weise wie das Verfahren durchgeführt werden, welches im allgemeinen bei der Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen angewendet wird. Zum Beispiel wird das Rohprodukt durch Abdestillieren von niedrigsiedenden Bestandteilen von dem Reaktionsgemisch, gegebenenfalls Zugeben von Wasser zu dem so erhaltenen Rückstand, Extrahieren desselben mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Diethylether, Dichlormethan und Toluol, Ansäuern der wäßrigen Schicht zum Beispiel mit Salzsäure, dann Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Diethylether und Dichlormethan, Waschen des flüssigen Extraktes mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, dann Trocknen unter Verwendung von Natriumsulfat oder ähnlichem und dann Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten. Dann wird das Rohprodukt zum Beispiel durch Chromatographie oder Umkristallisieren gereinigt, um die Carbonsäure (IX-3) zu erhalten.
  • Die auf diese Weise erhaltene Carbonsäure (IX-3) kann in das 1,3-Cyclohexadienderivat (IX) durch Veresterung gemäß einem üblichen Verfahren umgewandelt werden.
  • Von den 1,3-Cyclohexadienderivaten (IX) können die Verbindungen, dargestellt durch die folgende Formel (IX-12):
  • in 2-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-thianaphthen-6-carbonsäure umgewandelt werden, welche eine hemmende Wirkung auf die Thromboxansynthese aufweist und als Arzneimittel gemäß dem zum Beispiel in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 32 (1989), S. 1265-1272, beschriebenen Verfahren verwendbar ist. Ferner kann die Verbindung; dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IX-13):
  • (worin Y wie vorstehend definiert ist), durch eine Dehydrierungsreaktion, Hydrolyse und Amidierung durch ein sek-Butylamin und N-Methylierung in ein N-sek-Butyl-N-methyl-5- phenylbenzo[b]furan-6-carboxamid oder N-sek-Butyl-N-methyl-5-phenylbenzo[6]thiophen-6- carboxamid mit einer Tranquilizer-, Antiangina und Immunmodulatoraktivität umgewandelt werden. Weiterhin kann die Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (IX-14):
  • durch eine Konjugataddition eines Cyanidions, Hydrolyse, Imidierung, Debenzylierung und Dehydrierung in ein N-(N-Dimethylaminoethyl)-8-hydroxy-1-methyl-9H-carbazol-3,4-dicarboximid mit einer Antitumoraktivität umgewandelt werden.
  • Das Aldehyd (II) kann zum Beispiel durch Formylierung der Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (X):
  • (worin A und R¹ wie vorstehend definiert sind), erhalten werden. Zum Beispiel kann 3-Methylthiophen-2-aldehyd aus 3-Methylthiophen, 3-Methylfuran-2-aldehyd aus 3-Methylfuran bzw. 2-Methylindol-3-aldehyd aus 2-Methylindol durch Formylierung unter Verwendung eines Vilsmeier-Reagens (N,N-Dimethylformamid-phosphoroxychlorid) erhalten werden. Die Aldehyde sind als Handelswaren erhältlich.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf Beispiele genauer erläutert, aber die Erfindung ist nicht auf die Beispiele begrenzt.
    • Beispiel 1
  • 3-Methylthiophen-2-aldehyd (103 g, 0,816 Mol) wurde mit Hexan (100 ml) vermischt, Anilin (74,4 ml, 0,816 Mol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden gerührt. Nach Abtrennung der ausgefallenen kristallinen Feststoffe durch Filtration und Waschen mit Hexan wurden 139,5 g (Ausbeute: 85%) 3-Methylthiophen- 2-aldehyd-phenylimin erhalten. Nach Einengen des flüssigen Filtrats und Rühren bei Raumtemperatur für weitere 12 Stunden wurden 7,30 g (Ausbeute: 4%) 3-Methylthiophen-2- aldehyd-phenylimin durch eine Nachbehandlung in der gleichen Weise erhalten.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 2.47 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.15-7.30 (3H), 7.30-7.45 (3H), 8.61 (1H).
  • 3-Methylthiophen-2-aldehyd-phenylimin (50 g, 0,248 Mol), Methylacrylat (224 ml, 0,248 Mol) und Diisopropylethylamin (173 ml, 0,993 Mol) wurden mit Xylol (1000 ml) vermischt, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung gerührt. Methylchlorformiat (76,8 ml, O,993 Mol) wurde zu dem Gemisch zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 83 g des Rohprodukts von N-Methoxycarbonyl-N-phenyl- 7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäuremethylester erhalten.
  • Der auf diese Weise erhaltene rohe N-Methoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäuremethylester (83 g) wurde in Methanol (830 ml) gelöst und Natriummethoxid (95,8 g in einer 28%igen Methanollösung) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 60ºC 2 Stunden gerührt. Das Gemisch ließ man dann auf Raumtemperatur abkühlen. Wasser (500 ml) und Kaliumhydroxid (27,9 g) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde bei 60ºC 1 Stunde gerührt. Nach dem Abdestillieren des Methanols wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert. Die so erhaltene wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der flüssige Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren (in Methylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 30,9 g (Ausbeute: 72,3% ausgehend vom Phenylimin) 4,5-Dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäure als ein hellgelbes, kristallines Pulver erhalten wurden. Durch Einengen und dann Umkristallisieren des Filtrats wurden 4,3 g (Ausbeute: 10,1%) Kristalle erhalten.
  • Schmelzpunkt: 151,5-153ºC
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 2.70 (2H, m), 2.88 (2E, m), 6.93 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.66 (1H, s).
  • Bedingungen für die Hochleistungsflüssigkeitschromatographieanalyse:
  • Säule: Hiber LiCrospher 100 RP-18 (5 um)
  • 250 mm · 4 mm φ (hergestellt von Cica-Merck)
  • Eluent: Methanol/Wasser (Volumenverhältnis 1 : 1), 0,9 ml/min
  • Säulentemperatur: 45ºC
  • Detektor: UV-Absorptionsdetektor
  • Wellenlänge: 254 nm
  • Retentionszeit: 6,1 min
  • Reinheit (Oberfläche in Prozent): 99,6%
    • Beispiel 2
  • 3-Methylthiophen-2-aldehyd-phenylimin (1,92 kg, 9,48 Mol), Diisopropylethylamin (4,96 kg, 38,34 Mol), Methylacrylat (4,13 kg, 47,94 Mol) und Methylchlorformiat (3,63 kg, 38,4 Mol) wurden bei Raumtemperatur mit Xylol (30 Liter) vermischt, und das Gemisch wurde bei 80-100ºC unter Rückfluß 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurden Natriumhydrogencarbonat (10%ige wäßrige Lösung) und Wasser (7 Liter) zugegeben, und nach Waschen der organischen Schicht mit Natriumchlorid (20%ige wäßrige Lösung) wurde der N-Methoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b]thiophen-6-carbonsäuremethylester durch Filtration als ein kristalliner Feststoff erhalten (660 g, Ausbeute: 20% vom Imin).
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 0.95-1.23, 1.65-1.85 (überlappend 1H, m), 1.85-2.25 (1H, m) 2.25-2.75 (2H, m), 2.75-3.20 (1H, m), 3.50-4.00 (1H, br), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.85-740 (überlappend 1H, m) 6.60-6.95 (2H, m), 6.95-7.60 (4H, m).
    • Beispiel 3
  • N-Methoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-6- carbonsäuremethylester (100 mg, 0,290 mmol) wurde in Methanol (3 ml) gelöst, dazu wurde Natriummethoxid (28%ige Methanollösung, 1 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Nach Waschen des flüssigen Extraktes mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 46,7 mg (Ausbeute: 48%) 4,5-Dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäuremethylester als ein weißer, kristalliner Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: m CDCl&sub3;): 2.68 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.53 (1H, s).
    • Beispiel 4
  • 4,5-Dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäuremethylester (100 mg, 0,515 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, dazu wurde Kaliumhydroxid (wäßrige 1 N Lösung, 2 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückfluß 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlenlassen des Reaktionsgemisches wurde das Methanol abdestilliert. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Verwendung von 1 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen des flüssigen Extraktes mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. 76 mg (Ausbeute: 82%) 4,5-Dihydro[b]thiophen-6-carbonsäure, welche die gleichen Werte für physikalische Eigenschaften zeigte, wie sie in Beispiel 1 erhalten wurden, wurden als ein kristalliner Feststoff durch Umkristallisieren des Rückstands (in Methylacetat/Hexan) erhalten.
    • Beispiele 5-9
  • Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Analyse durch Hochleistungschromatographie, wenn die Umsetzung in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 unter Verwendung von verschiedenen basischen Stoffen durchgeführt wurde. In der Tabelle bedeuten Imin 3-Methylthiophen- 2-aldehyd-phenylimin, Aldehyd 3-Methylthiophen-2-aldehyd, Carbamat Methyl-N-phenyl- carbamat und Tetrahydrobenzothiophen N-Methoxycarbonyl-N-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäuremethylester.
  • Bedingungen für die Hochleistungsflüssigkeitschromatographieanalyse:
  • Säule: Hiber LiCrosorb Si-60 (5 um)
  • 250 mm · 4 mm φ (hergestellt von Cica-Merck)
  • Säulentemperatur: 32ºC
  • Eluent: Hexan/Tetrahydrofuran (Volumenverhältnis 10 : 1), 1 ml/min
  • Detektor: UV-Absorptionsdetektor
  • Wellenlänge: 254 nm
    • Beispiel 10
  • 3-Methylthiophen-2-aldehyd-phenylimin (100 mg, 0,497 mmol) und Triethylamin (0,21 mh 1,49 mmol) wurden mit Xylol vermischt, Acetylchlorid (0,14 ml, 1,99 mmol) wurde unter Eiskühlung zugegeben. Methylacrylat (0,22 ml, 2,48 mmol) wurde zu dem so erhaltenen Gemisch zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 7 Stunden gerührt und erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wurde zu dem Reaktionsgemisch Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen des flüssigen Extraktes mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 300 mg des Rohprodukts erhalten wurden. Dieses wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 114 mg (Ausbeute: 83%) N-Acetyl-N- phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 1.00-1.50 (1H, m), 1.73, 1.86 (überlappend 3H, s · 2), 1.85-2.20 (1H, m), 2.30-2.85 (2.5H), 2.95-3.20 (0.5H, m), 3.74, 3.82 (überlappend 3H, s · 2), 6.63-6.85 (2H), 7.15-7.70 (5H).
    • Beispiel 11
  • N-Acetyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-benzo[b]thiophen-6-carbonsäuremethylester (134 mg, 0,407 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, dazu wurde Natriummethoxid (28%ige Methanollösung; 157 mg, 0,813 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriummethoxid (28%ige Methanollösung; 0,16 ml) nach 4 Std., 10 Std. bzw. 28,5 Std. zugegeben, und das Gemisch wurde 35,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach 45-minütigem Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Nach Waschen des flüssigen Extraktes mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 250 mg des Rohprodukts erhalten wurden. Dieses wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 66 mg (Ausbeute: 84%) 4,5-Dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäuremethylester, welcher die gleichen Werte für physikalische Eigenschaften zeigte, wie sie in Beispiel 3 erhalten wurden, erhalten wurden.
    • Beispiel 12
  • 2-Methylindol-3-carboxaldehyd (10 g, 0,06 Mol) wurde mit Hexan (40 ml) vermischt, dazu wurde Anilin (9,6 ml, 0,11 Mol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 70ºC 3,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend wurde Toluol (20 ml) zugegeben und gelöst, und das Gemisch wurde dann einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde mit einem Entwicklungslösungsmittel aus Hexan/Ethylacetat = 3/1 eluiert, und die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wurde durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt, wobei 10,5 g (Ausbeute: 75%) 2-Methylindol-3-carboxaldehydimin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 2.63 (3H, s), 7.15-7.42 (8H, m), 8.19 (1H, s), 8.45-8.48 (1H, m), 8.69 (1H, s).
  • 2-Methylindol-3-carboxaldehydimm (100 mg, 45 mmol), Methylacrylat (0,194 g, 22,5 mmol) und Diisopropylethylamin (0,116 g, 9,0 mmol) wurden mit Toluol (2 ml) vermischt, und das Gemisch wurde bei 80ºC gerührt. Ethylchlorformiat (0,098 g, 9,0 mmol) wurde zu dem Gemisch zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert, und die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei das Rohprodukt von N,9-Bis(ethoxycarbonyl)-N- phenyl-1-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-3-carbonsäuremethylester erhalten wurde. Es wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einem Entwicklungslösungsmittel aus Hexan/Ethylacetat = 5/1 eluiert, und die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wurde durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt, wobei 150 mg (Ausbeute: 71,8% ausgehend vom Imin) N,9-Bis(ethoxycarbonyl)-N-phenyl-1-amino-1,2,3,4-tetrahydro- 9H-carbazol-3-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 1.15-1.25 (3H, m), 1.40-1.51 (3H, m), 1.88-2.19 (2H, m), 2.68-2.91 (2H, m), 2.95-3.11 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.15-4.32 (2H, m), 4.40-4.51 (2H, m), 6.25-6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.75-6.88 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.22-7.38 (2H, m), 7.59-7.60 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m).
  • Der auf diese Weise erhaltene N,9-Bis(ethoxycarbonyl)-N-phenyl-1-amino-1,2,3,4- tetrahydro-9H-carbazol-3-carbönsäuremethylester wurde in Methanol (10 ml) gelöst, dazu wurde Natriummethoxid (1 g in einer 28%igen Methanollösung) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Methanol wurde abdestilliert, und anschließend wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben, der mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach Waschen des flüssigen Extraktes mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wurde er über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einem Entwicklungslösungsmittel aus Hexan/Ethylacetat = 5/1 eluiert, und die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wurde durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt, wobei 80 mg (Ausbeute: 59,7% ausgehend vom Imin) 9-Ethoxycarbonyl-1,2-dihydro-9H-carbazol-3-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 1.12-1.35 (3H, m), 2.43-2.68 (3H, m), 2.79-2,90 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.18-4.31 (2H, m), 6.77-6.89 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.58-7.65 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.77 (1H, s).
    • Beispiel 13
  • 3-Methylthiophen-2-aldehydimin (1 g, 5 mmol), Dimethylmalonat (3,6 g, 25 mmol) und Diisopropylethylamin (1,28 g, 10 mmol) wurden mit Toluol (4 ml) vermischt, und das Gemisch wurde bei 80ºC gerührt. Ethylchlorformiat (1,07 g, 10 mmol) wurde zu dem Gemisch zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert, und die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei das Rohprodukt von N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5,6-dicarbonsäuredimethylester erhalten wurde. Dieses wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einer Entwicklungslösung aus Hexan/Ethylacetat = 3/1 eluiert, und die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wurde durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt, wobei 1,2 g (Ausbeute: 57,7% ausgehend vom Imin) N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5,6-dicarbonsäuredimethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 0.90-1.30 (3H, m), 1.58-2.73 (überlappend 2H, m), 2.80-3.25 (2H, m), 3.50-3.80 (6H, m), 3,90-4.30 (2H, m), 5.10-6.30 (überlappend 1H, m), 6.60-6.95 (2H, m), 7.10-7.60 (5H, m).
  • Der auf diese Weise erhaltene N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-5,6-dicarbonsäuredimethylester wurde in Methanol (10 ml) gelöst, dazu wurde Natriummethoxid (1 g in einer 28%igen Methanollösung) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch und Abdestillieren des Methanols wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben, der mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der flüssige Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einem Entwicklungslösungsmittel aus Hexan/Ethylacetat = 3/1 eluiert, und die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wurde durch Herausdestillieren des Lösungsmittels eingeengt, wobei 0,6 g (Ausbeute: 47,5% ausgehend vom Imin) 4,5-Dihydrobenzo[b]thiophen-5,6-dicarbonsäuredimethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 2.90-3.10 (1H, m), 3.40-3.58 (12, m), 3.63 (3H. s), 3.83 (3H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 6.85-6.98 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.27-7.40 (1H, d, J = 4.9 Hz). 7.67 (1H, s).
    • Beispiel 14
  • 3-Methylthiophen-2-aldehydimin (1 g, 5 mmol), Acrylonitril (1,35 g, 25 mmol) und Diisopropylethylamin (1,28 g, 10 mmol) wurden mit Toluol (4 ml) vermischt, und das Gemisch wurde bei 80ºC gerührt. Ethylchlorformiat (1,07 g, 10 mmol) wurde zu dem Gemisch zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei das Rohprodukt von N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-6-nitril erhalten wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren (Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 0,65 g (Ausbeute: 40,0% ausgehend vom Imin) N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-6-nitril erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 1.00-1.30 (4H, m), 1.60 (1H, s), 1.70-1.89 (1H, m), 2.31-2.60 (2H, m), 3.11-3.27 (1H, m), 4.00-4.36 (2H, m), 6.25 (1H, s), 6.62-6.75 (12, m), 6.90-7.11 (2H, s), 7.12-7.38 (3H, m).
  • Das auf diese Weise erhaltene N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-6-nitril (100 mg) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, dazu wurde Natriummethoxid (1 g in einer 28%igen Methanollösung) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 60ºC 2 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und nach dem Abdestillieren des Methanols wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben, der mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der flüssige Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einem Entwicklungslösungsmittel aus Hexan/Ethylacetat = 3/1 eluiert, und die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wurde durch Herausdestillieren des Lösungsmittels eingeengt, wobei 40 mg (Ausbeute: 32,0% ausgehend vom Imin) 4,5-Dihydrobenzo[b]thiophen-6-nitril erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 2.49-2.70 (2H, m), 2.74-3.00 (2H, m), 6.80-6.95 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.27-7.41 (1H, m).
    • Beispiel 15
  • 3-Methylthiophen-2-aldehydimin (1 g, 5 mmol), Methylvinylketon (1,75 g, 25 mmol) und Diisopropylethylamin (1,28 g, 10 mmol) wurden mit Toluol (4 ml) vermischt, und das Gemisch wurde bei 80ºC gerührt. Ethylchlorformiat (1,07 g, 10 mmol) wurde zu dem Gemisch zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei das Rohprodukt von N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-6- acetyl erhalten wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren (Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 0,70 g (Ausbeute: 40% ausgehend vom Imin) N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-6-acetyl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 0.85-1.35 (4H, m), 1.50-1.90 (2H, m), 2.05-2.60 (4H, m), 2.90-3.08 (1H, m), 3.95-4.28 (2H, m), 5.90-6.77 (überlappend 3H, m), 6.90-7.31 (überlappend 5H, m)
  • Das auf diese Weise erhaltene N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-6-acetyl (100 mg) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, dazu wurde Natriummethoxid (1 g in einer 28%igen Methanollösung) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das Methanol wurde abdestilliert und dann wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben, der mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der flüssige Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einem Entwicklungslösungsmittel aus Hexan/Ethylacetat = 10/1 eluiert, und die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wurde durch Herausdestillieren des Lösungsmittels eingeengt, wobei 40 mg (Ausbeute: 31,2% ausgehend vom Imin) 4,5-Dihydrobenzo[b]thiophen-6-acetyl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 2.31 (3H, m), 2.40-2.85 (überlappend 4H, m), 6.71 (1H, m), 6.75-6.89 (1H, m), 6.90-7.01 (1H, m)
    • Beispiel 16
  • 3-Methylfuran-2-carboxaldehyd (10 g, 0,09 Mol) wurde mit Hexan (40 ml) vermischt, dazu wurde Anilin (9,6 ml, 0,11 Mol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt und dann einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde mit einem Entwicklungslösungsmittel aus Hexan/Ethylacetat = 20/1 eluiert, und die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wurde durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt, wobei 5,2 g (Ausbeute: 31%) 3-Methylfuran-2-carboxaldehydimin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 2.32 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.05-7.25 (3H), 7.26-7.40 (3H), 8.32 (1H, s).
  • 3-Methylfuran-2-carboxaldehydimin (1,5 g, 8,15 mmol), Methylacrylat (3,5 g, 40,7 mmol) und Diisopropylethylamin (2,1 g, 16,3 mmol) wurden mit Toluol (6 ml) vermischt, und das Gemisch wurde bei 80ºC gerührt. Ethylchlorformiat (1,77 g, 16,3 mmol) wurde zu dem Gemisch zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert, und die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei das Rohprodukt von N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[b]furan-6-carbonsäuremethylester erhalten wurde. Es wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen und mit einem Entwicklungslösungsmittel aus Hexan/Ethylacetat = 5/1 eluiert, und die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wurde durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt, wobei 1,2 g (Ausbeute: 43,0% ausgehend vom Imin) N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]furan-6-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 1.00-1.40 (3H, m), 1.65-2.10 (2H, m), 2.5-3.05 (überlappend 2H, m), 3.74 (3H, s), 3.95-4.30 (3H, m), 5.75-6.20 (überlappend 1H, m), 6.50-6.95 (2H, m), 7.00-7.50 (5H, m).
  • Der auf diese Weise erhaltene N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl-7-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]furan-6-carbonsäuremethylester wurde in Methanol (10 ml) gelöst, dazu wurde Natriummethoxid (1 g in einer 28%igen Methanollösung) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 60ºC wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Methanol wurde abdestilliert, und dann wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben, der mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach Waschen des flüssigen Extraktes mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid wurde er über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, mit einer Entwicklungslösung aus Hexan/Ethylacetat = 9/1 eluiert, und die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wurde durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt, wobei 0,5 g (Ausbeute: 34,7% ausgehend vom Imin) 4,5-Dihydrobenzo[b]furan-6-carbonsäuremethylester erhalten wurden.
  • ¹H-NMR-Spektren (chemische Verschiebung, ppm: in CDCl&sub3;): 2.51-2.80 (4M, m), 3.78 (3H, s), 6.33 (1H, s), 731-7.42 (2H. m).

Claims (22)

1. 1-Amino-2-cyclohexen-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I):
worin A einen bivalenten organischen Rest darstellt, welcher 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthalten kann, worin A einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring zusammen mit 2 zu bindenden Kohlenstoffatomen bilden kann und der Ring einen kondensierten Ring mit einem oder einer Vielzahl von anderen Ringen bilden kann; R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, R² ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkylrest, eine Cyanogruppe oder einen Rest, dargestellt durch die Formel -COR²¹, darstellt, R²¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxyrest oder eine Aminogruppe, welche substituiert sein kann, darstellt, R³ eine Cyano-, Nitrogruppe oder einen Rest, dargestellt durch die Formel -COR³¹, darstellt, R³¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxyrest oder eine Aminogruppe, welche substituiert sein kann, darstellt, R&sup4; einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, R&sup5; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxyrest oder eine Aminogruppe, welchesubstituiert sein kann, darstellt, worin R² und R³¹ zusammen einen bivalenten organischen Rest bilden können, welcher ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann.
2. 1-Amino-2-cyclohexen-Derivat, wie in Anspruch 1 definiert, worin der Ring, welcher durch A zusammen mit 2 zu bindenden Kohlenstoffatomen gebildet wird, ein Thiophenring ist.
3. 1-Amino-2-cyclohexen-Derivat, wie in Anspruch 1 definiert, worin der Ring, welcher durch A zusammen mit 2 zu bindenden Kohlenstoffatomen gebildet wird, ein Indolring ist.
4. 1-Amino-2-cyclohexen-Derivat, wie in Anspruch 1 definiert, worin der Ring, welcher durch A zusammen mit 2 zu bindenden Kohlenstoffatomen gebildet wird, ein Furanring ist.
5. 1-Amino-2-cyclohexen-Derivat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, worin R&sup5; ein Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest ist.
6. 1-Amino-2-cyclohexen-Derivat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, worin R³ einen Rest, dargestellt durch die Formel -COR³¹, darstellt und R³¹ einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest darstellt.
7. Tetrahydrobenzothiophen-Derivat oder Tetrahydrobenzofuran-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I-1):
worin jeder der Reste R³², R&sup4;¹ und R&sup5;¹ einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt und Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt.
8. Tetrahydrobenzothiophen-Derivat, wie in Anspruch 7 definiert, worin Y ein Schwefelatom darstellt.
9. Tetrahydrocarbazol-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I-2):
worin jeder der Reste R³², R&sup4;¹ und R&sup5;¹ einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, R&sup6; einen Alkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkansulfonyl- oder Arensulfonylrest darstellt.
10. Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-2-cyclohexen-Derivaten, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, umfassend die Kondensation eines Aldehyds, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
worin A und R¹ wie vorstehend definiert sind, mit einem primären Amin, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (III):
H&sub2;NR&sup4; (III)
worin R&sup4; wie vorstehend definiert ist, um ein Imin zu erhalten, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IV):
worin A, R¹ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind, und Umsetzen des Imins (iV) in Gegenwart eines basischen Stoffes mit einem carbonylierenden Agens, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel-(V):
worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist und X eine Abgangsgruppe darstellt, und einem Ethylen-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (VI):
R²-CH=CH-R³ (VI)
worin R² und R³ wie vorstehend definiert sind.
11. Verfahren zur Herstellung eines 1-Amino-2-cyclohexen-Derivats, wie in Anspruch 10 definiert, worin das carbonylierende Agens ein Chlorformatester ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines 1-Amino-2-cyclohexen-Derivats, wie in einem der Ansprüche 10 bis 11 definiert, worin das Ethylen-Derivat ein Acrylatester ist.
13. Verfahren zur Herstellung eines 1-Amino-2-cyclohexen-Derivats, wie in einem der Ansprüche 10, 11 oder 12 definiert, worin der Aldehyd 3- Methylthiophen-2-aldehyd oder 3-Methylfuran-2-aldehyd ist, dargestellt durch die folgende Formel (VII):
worin Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt.
14. Verfahren zur Herstellung eines 1-Amino-2-cyclohexen-Derivats, wie in Anspruch 13 definiert, wobei Y ein Schwefelatom darstellt.
15. Verfahren zur Herstellung eines 1-Amino-2-cyclohexen-Derivats, wie in einem der Ansprüche 10, 11 oder 12 definiert, wobei der Aldehyd 2- Methylindol-3-aldehyd ist, dargestellt durch die folgende Formel (VIII):
16. Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Cyclohexadien-Derivats, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IX):
worin A einen bivalenten organischen Rest darstellt, welcher 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthalten kann, worin A einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring mit 2 zu bindenden Kohlenstoffatomen bilden kann und der Ring einen kondensierten Ring mit einem Ring oder einer Vielzahl von anderen Ringen bilden kann; R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, R² ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkylrest, eine Cyanogruppe oder einen Rest, dargestellt, durch die Formel -COR²¹, darstellt, R²¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxyrest oder eine Aminogruppe, welche substituiert sein kann, darstellt, und R³ eine Cyano-, Nitrogruppe oder einen Rest, dargestellt durch die Formel -COR³¹, darstellt, R³¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxyrest oder eine Aminogruppe, welche substituiert sein kann, darstellt, worin R² und R³¹ zusammen einen bivalenten organischen Rest bilden können, welcher ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, umfassend das Unterwerfen eines 1-Amino-2-cyclohexen-Derivats, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I):
worin A, R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, R&sup4; einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt und R&sup5; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxylrest oder eine Aminogruppe, welche substituiert sein kann, darstellt, einer Eliminierungsreaktion unter Verwendung eines basischen Stoffes.
17. Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Cyclohexadien-Derivats, wie in Anspruch 16 definiert, worin der Ring, welcher von A zusammen mit 2 zu bindenden Kohlenstoffatomen gebildet wird, ein Thiophenring ist.
18. Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Cyclohexadien-Derivats, wie in Anspruch 16 definiert, worin der Ring, welcher von A zusammen mit 2 zu bindenden Kohlenstoffatomen gebildet wird, ein Indolring ist.
19. Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Cyclohexadien-Derivats, wie in Anspruch 16 definiert, worin der Ring, welcher von A zusammen mit 2 zu bindenden Kohlenstoffatomen gebildet wird, ein Furanring ist.
20. Verfahren zur Herstellung eines Dihydrobenzothiophencarbonsäure- Derivats oder Dihydrobenzofurancarbonsäure-Derivats, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IX-1):
worin Y ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt und R³³ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, in welchem ein Tetrahydrobenzothiophen-Derivat oder Tetrahydrobenzofuran-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I-1):
worin jeder der Reste R³², R&sup4;¹ und R&sup5;¹ einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt und Y wie vorstehend definiert ist, einer Eliminierungsreaktion mit einem basischen Stoff und, falls nötig, einer Hydrolysereaktion unterworfen wird.
21. Verfahren zur Herstellung eines Dihydrobenzothiophencarbonsäure- Derivats, wie in Anspruch 20 definiert, worin Y ein Schwefelatom darstellt.
22. Verfahren zur Herstellung eines Dihydrocarbazolcarbonsäure-Derivats, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IX-2):
worin R33 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder einen Aralkylrest darstellt und R6 einen Alkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkansulfonyl- oder Arensulfonylrest darstellt, worin ein Tetrahydrocarbazol-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I-2):
worin jeder der Reste R³², R&sup4;¹ und R&sup5;¹ einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt und R&sup6; wie vorstehend definiert ist, einer Eliminierungsreaktion mit einem basischen Stoff und, falls nötig, einer Hydrolysereaktion unterworfen wird.
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