DE69521126T2

DE69521126T2 - Verfahren und vorrichtung zur kontinuierliche mahlen von aerosol pharmazeutische formulierungen un aerosol treibgasen

Info

Publication number: DE69521126T2
Application number: DE69521126T
Authority: DE
Inventors: L. Adjei; J. Hlinak; Y. Lee
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1994-04-11
Filing date: 1995-03-14
Publication date: 2002-03-21
Anticipated expiration: 2015-03-15
Also published as: MX9604755A; EP0755245A1; US5687920A; ATE201586T1; DE69521126D1; JP4187724B2; US5711934A; WO1995027475A1; PT755245E; DK0755245T3; JP2005194280A; GR3036326T3; ES2158942T3; JPH09511661A; JP3758674B2; EP0755245B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Herstellungsverfahren und Vorrichtungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Aerosol-Zubereitungen, indem die Zubereitung in dem Aerosol- Treibmittel gemahlen wird.

Hintergrund der Erfindung

Es ist erwünscht, bestimmte therapeutische Mittel an Patienten in der Form eines Aerosolsprays zu verabreichen. Diese Verabreichungsform wird insbesondere in Situationen angewendet, bei denen der gewünschte Medikationsort das obere Atemwegssystem ist, und auch in denjenigen Fällen, in denen eine systemische Verabreichung erwünscht ist, das therapeutische Mittel jedoch nicht oral verabreicht werden kann. Therapeutische Mittel in Form von Peptiden zum Beispiel werden allgemein durch Enzyme, die in Mund und Verdauungstrakt vorhanden sind, abgebaut, und müssen entweder über einen parenteralen Weg oder direkt in die Lungen des Patienten mittels eines Aerosolsprays verabreicht werden. Der letztere Verabreichungsweg wird von Patienten als angenehmer und komfortabler und als weniger eingreifend bevorzugt.
Pharmazeutische Aerosol-Zubereitungen können die Form von entweder einem flüssigen oder einem festen therapeutischen Mittel annehmen, das in einem geeigneten Träger oder Treibmittel suspendiert oder gelöst ist. Die Herstellung von Aerosolen, in denen der wirksame Bestandteil eine Flüssigkeit ist, ist ziemlich einfach. Im Fall fester therapeutischer Mittel jedoch ist die Herstellung aerosoler Arzneiformen etwas komplizierter.
Typische Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Aerosol-Zubereitungen, die feste therapeutische Mittel enthalten, umfassen ein Mehrschrittverfahren, in dem die festen Bestandteile der aerosolen Arzneiform zuerst in Luft oder in einem flüssigen Mahlmedium gemahlen werden, um die gewünschte Partikelgröße zu erhalten. Wenn die Feststoffe in einem flüssigen Medium gemahlen wurden, wird in einem zweiten Schritt das Mahlmedium durch Filtration oder Verdampfung entfernt, um einen Kuchen der Feststoffe zurückzulassen. In jedem Fall wird der Kuchen aus Feststoffen, der aus dem Mahlschritt resultiert, als nächstes aufgebrochen und über Siebe geeigneter Maschenweite geleitet, um alle Aggregate auszusieben, die noch vorhanden sein können. Das resultierende Pulver des erwünschten Partikelgrößenbereichs wird dann mit dem Aerosol-Treibmittel und etwaigen gewünschtem flüssigen Träger oder Zusätzen gemischt und in die Aerosolbehälter eingefüllt, die für die Verwendung durch den Patienten bestimmt sind.
Das Luftmahlverfahren leidet an den Nachteilen möglicher Verunreinigung der Feststoffe durch Feuchtigkeit (mit damit verbundenem Zusammenbacken und verbundener Aggregation) und der Notwendigkeit von Auffangeinrichtungen, um Staubexplosion und die Aussetzung von Arbeitern an Staub zu verhindern. Das Flüssigmahlverfahren leidet an ähnlichen Nachteilen. Obwohl ein flüssiges Mahlmedium bei der wirksamen Reduktion der Partikelgröße der Feststoffe behilflich ist, erfordert seine Verwendung die weiteren Schritte seiner Entfernung und der nachfolgende Behandlung des resultierenden Feststoffkuchens. Darüber hinaus erfordert der Schritt Sieben der gemahlenen Feststoffe oftmals Spezialgerät oder Vorsichtsmaßnahmen durch eine Auffaneinrichtung, um gleichfalls Verunreinigung des trockenen Feststoffes durch Feuchtigkeit, Staubexplosionsgefahr oder Aussetzung von Arbeitern dem therapeutischen Mittel gegenüber zu verhindern. Wenn auch in den meisten Fällen die festen Aggregate, die in dem Siebschritt ausgesiebt werden, in das Verfahren zurückgeführt werden können, gibt es gewisse resultierende Verluste, die unakzeptable Verfahrenskosten in den Fällen mit sich bringen können, wenn das therapeutische Mittel teuer ist. Ferner ist das flüssige Mahlmedium, das nicht vollständig von dem Endprodukt während der Verarbeitung der Aerosol-Zubereitung entfernt werden kann, selbst eine Verunreinigungsquelle für das Endprodukt.
Zuletzt führt sowohl Luft- als auch Flüssigmahlen zur Erzeugung von Wärme, die einen Abbau des therapeutischen Mittels in bestimmten Fällen verursachen kann.
EP-A-0 510 731 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Suspension-Aerosol-Zubereitungen, in denen der wirksame feste Inhaltsstoff in einem flüssigen Medium gemahlen wird, das ein tiefsiedender halogenierter Kohlenwasserstoff ist, der nach dem Mahlen nicht entfernt wird und somit Teil der Endzubereitung wird.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Die Zeichnung, Fig. 1, ist eine schematische Darstellung des Verfahrens und der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung sieht eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Aerosol-Zubereitungen vor, die feste Bestandteile enthalten. In ihrer Verfahrensausführungsform umfasst die Erfindung folgendes:
(a) Mischen der festen Bestandteile der Zubereitung mit einem flüssigen Treibmittel;
(b) Wiederholtes Hindurchführen der Mischung, die in Schritt (a) gebildet wurde, zwischen einem ersten gekühlten Versorgungstank und einem zweiten gekühlten Auffangtank durch eine Mahlmaschine, bis die gewünschte Partikelgröße der Feststoffe erhalten wird;
(c) Halten des ersten gekühlten Versorgungstanks und des zweiten gekühlten Auffangtanks bei einer Temperatur zwischen ungefähr -80ºC und ungefähr 10ºC, indem ein Kühlmittel zirkuliert wird, um die Inhaltsstoffe des ersten gekühlten Versorgungstanks und des zweiten gekühlten Auffangtanks zu kühlen; und
(d) Einfüllen der gemahlenen Mischung aus festen Bestandteilen und flüssigem Treibmittel in Aerosol- Druckbehälter.
In ihrer Vorrichtungsausführungsform schließt die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zum kontinuierlichen Mahlen von pharmazeutischen Aerosol-Zubereitungen in Aerosol- Treibmitteln ein, die folgendes umfasst: (a) einen ersten Versorgungstank mit einer Kühleinrichtung zur Aufnahme eines Vorrats an pharmazeutischer Aerosol-Zubereitung; (b) einen zweiten Auffangtank mit einer Kühleinrichtung; (c) eine Mahlvorrichtung, die zwischen dem Versorgungs- und dem Auffangtank angeordnet ist, zur Verkleinerung der Partikelgröße des Feststoffs der pharmazeutischen Aerosol-Zubereitung; (d) eine Pumpvorrichtung, um die pharmazeutische Aerosol-Zubereitung vom ersten Versorgungstank durch die Mahlmaschine zum zweiten Auffangtank zu leiten; und (e) eine Kälteerzeugungseinrichtung, um das Kühlmittel durch die Kühleinrichtung des ersten Versorgungs- und des zweiten Auffangtanks zu zirkulieren.

Ausführliche Beschreibung

In dieser Beschreibung und den anliegenden Ansprüchen wird der Ausdruck "Treibmittel/Mahlmedium" verwendet, um das Material zu bezeichnen, das in dem Mahlverfahren zum Flüssigmahlen des festen therapeutischen Mittels und aller weiteren festen Inhaltstoffe der Aerosol-Zubereitungen eingesetzt wird, und das in der Aerosol-Zubereitung bleibt, um schließlich in der Rolle eines Treibmittels zu wirken.
Das Treibmittel/Mahlmedium wird aus Materialien gewählt, in denen das gewünschte therapeutische Mittel unlöslich ist, um eine End-Aerosol-Zubereitung herzustellen, in der das therapeutische Mittel in fein verteilter Partikelform suspendiert ist. In bestimmten Situationen können zwei oder mehr therapeutische Mittel in der End-Aerosol-Zubereitung enthalten sein. In diesen Fällen können die verschiedenen therapeutischen Mittel zusammen in dem Treibmittel/Mahlmedium gemahlen werden, oder alternativ können die therapeutischen Mittel getrennt in dem gleichen oder in verschiedenen Treibmitteln/Mahlmedien zu der oder zu den gewünschten Partikelgrößen gemahlen werden, und die resultierenden Suspensionen können vor dem Füllen der Aerosolbehälter gemischt werden. Die letztere Alternative ist nützlich in den Fällen, bei denen die Natur der zwei oder mehr therapeutischen Mittel dergestalt ist, dass die gewünschten Partikelgrößenbereiche für die einzelnen Mittel verschieden sind.
Desgleichen ist es möglich, zwei oder mehr Materialien in Mischform als Treibmittel/Mahlmedium zu verwenden. Alternativ dazu können das therapeutische Mittel oder die Mischung von therapeutischen Mitteln in einem einzigen Treibmittel/Mahlmedium gemahlen werden, und ein oder mehr Treibmittel in späteren Schritten des Verfahrens zugesetzt werden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass in allen Varianten des oben beschriebenen Verfahrens das Verfahren der vorliegenden Erfindung nicht das Entfernen von Material einschließt, das während der Verfahrensschritte hinzugefügt wurde. Das heißt, jeder Inhaltstoff, der während der Verarbeitung zu den Aerosol- Zubereitungen zugesetzt wurde, wird ein Teil der Endzubereitung und ist in der Endzubereitung vorhanden. Auf diese Weise unterscheidet sich das Verfahren der vorliegenden Erfindung von Verfahren nach dem Stand der Technik zur Herstellung von Feststoff-Aerosol-Zubereitungen, bei denen Mahlmedien, die während der Mahlschritte hinzugegeben wurden, vor der Endzubereitung des Aerosols entfernt werden müssen.
Geeignete Materialien für die Verwendung als Treibmittel/Mahlmedium in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Materialien, die einen hohen Dampfdruck bei Raumtemperatur besitzen, chemisch kompatibel mit dem oder den therapeutischen Mitteln sind, die in der Aerosol-Zubereitung enthalten sind, und in denen das oder die therapeutischen Mittel nicht löslich sind. Zu den beispielhaften Treibmitteln/Mahlmedien für die Verwendung in dem Verfahren dieser Erfindung gehören tiefsiedende niedere Alkane, tiefsiedende halogenierte niedere Alkane, tiefsiedende niedere Cycloalkane, tiefsiedende halogenierte niedere Cycloalkane, tiefsiedende Di-(niederes Alkyl)-ether, tiefsiedende halogenierte Di-(niederes Alkyl)- ether, tiefsiedende Di-(niederes Alkyl)-thioether und tiefsiedende halogenierte Di-(niederes Alkyl)-thioethersand und dergleichen. Zu diesen Materialien gehören zum Beispiel Chlordifluormethan, Chlortrifluormethan, Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Tetrafluorethan, 1,2-Dichlortetrafluorethan, Trichlorfluorethan, Chlorpentafluorpropan, Chlorheptafluorpropan, Heptafluorpropan, Perfluorcyclopropan, Perfluorpropan, Perfluor-n-butan, Perfluorisobutan, Perfluorcyclobutan, Perfluordimethylether, Perfluordimethylether, Perfluorfuran, Perfluormethylamin, bis-(Trifluormethylsulfon, bis-(Trifluormethylsulfid und Trifluormethylpentafluorsulfid und dergleichen.
Mit dem Ausdruck "niederes Alkan" und "niederes Cycloalkan" sind geradkettige oder verzweigte oder zyklische gesättigte Kohlenwasserstoffe mit ein bis zehn Kohlenstoffatome gemeint. Der Ausdruck "tiefsiedend" bedeutet Siedetemperaturen unter der menschlichen Körpertemperatur. Bevorzugte Treibmittel/Mahlmedien sind diejenigen Materialien, die einen Siedepunkt unter ungefähr 25ºC haben.
Während Chlorfluorkohlenstoffsubstanzen in dem Verfahren dieser Erfindung vorteilhafterweise verwendet werden können, ist der derzeitige Trend in der Branche wegen der nachteiligen Umwelteinflüsse weg von der Verwendung solcher Materialien, die Chlor enthalten. Zu den bevorzugten Treibmitteln/Mahlmedien in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gehören daher die teilweise oder vollständig fluorierten (d. h. "Perfluor")- Kohlenwasserstoffe. Besonders bevorzugte Treibmittel/Mahlmedien sind Tetrafluorethan und Heptafluorpropan.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um Feststoff-Aerosol-Zubereitungen für jedes feste therapeutische Mittel herzustellen, wofür aerosole Verabreichung ein wünschenswerter Weg der Verabreichung ist. Zu den Beispielen gehören Peptide, Proteinmaterialien und andere Mittel, die sich nicht für die orale Verabreichung eignen, z. B. Interferone und andere makrophagenaktivierende Faktoren; Erythropoietin und andere Glycoproteine; opioide Peptide, Neuropeptide, Enkephaline, Endorphine, Dynorphine, Peptid- und Pseudopeptid- Renin-Inhibitormittel; Cholecystokinine wie z. B. Ceruletid und Eledoisin; Leukotriene und Prostaglandine; peptidomimetische Substanzen; Insulin; Oxytocin; antiasthmatische Mittel; und pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Prodrugs jeder der zuvor genannten Substanzen.
Spezifische Beispiele für therapeutische Mittel, die in die zuvor genannten allgemeinen Klassen fallen, sind, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, LHRH-Agonist und -Antagonisten wie Leuprolid und dessen Salze (insbesondere das Acetat), antiallergische und antiasthmatische Mittel wie N-Hydroxy- N-(1-(benzo[b]thien-2-yl)ethyl)harnstoff (auch unter seinem Gattungsnamen "Zileuton" bekannt), entzündungshemmende Mittel wie Beclomethason; Albuterol; Isoproterenol; Ipratropium; Flunisolid; Terbutalin; Pirbuterol; Triamcinolon; und die pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester oder Prodrugs jeder der zuvor genannten Substanzen.
In Aerosol-Zubereitungen, die nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, kann das Treibmittel/Mahlmedium bis zu 99,9% der Mischung umfassen. Zu den weiteren Bestandteilen der Aerosol-Zubereitungen, die nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, gehören oberflächenaktive Substanzen, die kompatibel mit dem oder den therapeutischen Mitteln sind, die in den Zubereitungen enthalten sind, und in denen das oder die therapeutischen Mittel nicht löslich sind. Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Sorbitanmonooleat, Sorbitantrioloeat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen(20)-Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylen(20)-Sorbitanmonolaurat, Natriumlaurylsulfat, Cholesterol, natürliche und synthetische Lecithine, Oleylpolyoxyethylen, Stearylpolyoxyethylen, Laurylpolyoxyethylen, Blockcopolymere von Oxyethylen und Oxypropylen, Ölsäure, Diethylenglycoldioleat, Tetrahydrofuryloleat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Glyceryltrioleat, Glycerylmonolaurat, Glycerylmonostearat, Cetylalkohol, Polyethylenglycol 440, Cetylpyridiniumchlorid, und natürliche Öle wie jene, die aus Mais, Oliven, Baumwollsaat und Sonnenblumenkernen gewonnen werden. In den Zubereitungen umfasst der Bestandteil an oberflächenaktiver Substanz allgemein bis zu etwa 3% der Zubereitung.
Da das Treibmittel/Mahlmedium einen Siedepunkt nahe oder unterhalb der Raumtemperatur aufweist, muss es während des Mahlprozesses kühl gehalten werden, typischerweise bei Temperaturen im Bereich von ungefähr -80º bis ungefähr 10ºC. Diese Kühlung hat außerdem den Vorteil, dass die Mischung während des Mahlens gekühlt wird, was jede Form des thermischen Abbaus empfindlicher therapeutischer Mittel verhindert. Das wird in der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung erreicht, indem die Treibmittel/Mahlmedium-Mischung fortlaufend durch die Mahlmaschine zwischen zwei Tanks hindurchgeleitet wird, die abwechselnd als Versorgungs- bzw. als Auffangtank dienen, wobei beide Tanks doppelwandig sind mit einer Vorkehrung zum Zirkulieren eines Kühlmittels entweder durch einen Kühlmantel zwischen den Wänden des Tanks oder durch eine Kühlschlange, die innerhalb der Tanks angeordnet ist.
Die Mischung wird immer wieder durch die Mühle hindurchgeleitet, bis die gewünschte Partikelgröße für den Feststoffgehalt der Mischung erhalten ist. Die Partikelgröße kann überwacht werden durch regelmäßige Entnahme einer aliquoten Probe aus dem System für die Partikelgrößenanalyse nach herkömmlichen Verfahren, oder, was praktischer ist, durch kontinuierliche in Strom stattfindende Partikelgrößenanalyse mit optischen Mitteln wie einem Laserlichtstreuungs-Partikelgrößenanalysator, der in den Prozesstrom eingeschlossen ist. In-Strom Partikelgrößenanalyse kann praktisch durch die Verwendung von, zum Beispiel, einem Laserlichtrückdiffusions-Partikelgrößenanalysator Modell Partec® 100, erhältlich von Lasentec, Duluth, GA, durchgeführt werden.
Mahlen kann durchgeführt werden unter Verwendung von, zum Beispiel, einer Kugelmühle von dem Typ, der herkömmlich in der pharmazeutischen Zubereitungskunst verwendet wird, z. B. einem Gerät "Dyno-Mill Typ KDL" oder "Dyno-Mill Typ KDL Special", hergestellt von W. A. Bachofen AG, Basel, Schweiz. Die Mahlmaschine kann mit einem Kühlmantel ausgestattet sein, der die mechanische Dichtung der Rotationswelle der Mühle umgibt, um der Bildung von Wärme entgegenzuwirken, die während des Mahlprozesses erzeugt wird. In einer besonders einzigartigen Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird das Kühlmittel sowohl durch die Tankkühlmäntel als auch durch den mechanischen Dichtungsmantel der Mahlmaschine hindurchgeleitet und es wird so ausgewählt, dass es genau das gleiche Material ist, das als Treibmittel/Mahlmedium in dem Mahlprozess verwendet wird. Dadurch ist sichergestellt, dass jede Leckage von Kühlmittel in die gemahlene Zubereitung, die an der mechanischen Dichtung der Mühle auftreten kann, nicht zu einer Verunreinigung der gerade gemahlenen Charge führt.
Eine schematische Darstellung der Vorrichtung, die in der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens verwendet wird, zeigt die Fig. 1. In Fig. 1 sind die Prozessversorgungsleitungen und die Kühlmittelversorgungsleitungen als doppelte Linien gezeigt, während elektrische oder elektronische Signalleitungen als dünne Linien mit einem Pfeil an einem Ende dargestellt sind, der die Richtung des Signalflusses anzeigt.
In der bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren der Erfindung unter Verwendung einer Vorrichtung ausgeführt, die in Form von Modulen aufgebaut ist, die durch Schnellverbindungs- und Schnelltrennanschlusstücke von der Art, die in der pharmazeutischen Verfahrenstechnik gut bekannt sind, miteinander verbunden werden. Die Tanks 10 und 20 sind auf Rädern montiert, damit sie für den Mahlprozess in ihre Position geschoben werden können, und werden später an eine Stelle geschoben, wo sie als Versorgungsgefäß für den nachfolgenden Aerosolbehälterfüllvorgang dienen. Die Tanks sind doppelwandig, um die Zirkulation eines Kältemittels oder Kühlmittels durch einen Kühlmantel zwischen der Innenwand und der Außenwand zu erlauben, um den Inhalt des Tanks nach Bedarf zu kühlen, und sie sind außerdem konstruiert, Drücke über dem Atmosphärendruck aufzunehmen. In einer alternativen Ausführungsform dient die doppelwandige Konstruktion der Tanks als Isolation, und der Tankinhalt wird gekühlt, indem Kühlmittel durch eine Kühlschlange zirkuliert, die sich innerhalb der Tanks befinden.
Die Kugelmühle 40, die ummantelte mechanische Dichtung 50 und die zugehörige Verrohrung, Ventile und die elektronische Sensorengruppe sind zweckdienlich auf einer einzigen Plattform montiert, so dass sie während des Mahlprozesses an die richtige Stelle geschoben werden können, oder für Reinigung oder alle notwendigen Reparaturen entfernt werden können.
Eine elektronisch programmierbare Regelvorrichtung 70 empfängt und verarbeitet elektrische Signale von verschiedenen Sensoren, die über das System verteilt angeordnet sind, um den Kältemittelfluss zu steuern, Ventile nach Bedarf zu öffnen oder zu schließen, und andere Signale, wie z. B. die von dem In- Strom-Partikelgrößenanalysator, zu verarbeiten.
Ein Wärmetauscher 30 nimmt das Kühlwasser oder ein anderes handelsübliches Kältemittel wie Freon® über Ventil 350 und Leitung 180 auf, um das Kältemittel oder Kühlmittel zu kühlen, das durch Kühlmittelversorgungsleitung 200 zu dem Kühlmantel von Tank 10, durch Kühlmittelversorgungsleitung 210 zu dem Kühlmantel von Tank 20 und durch die Kühlmittelversorgungsleitung 220 zu dem Kühlmantel der mechanischen Dichtung 50 der Kugelmühle 40 zirkuliert. In einer Rückkopplungsschleife der Regelung senden Temperatursensoren, die in den Inhalt von Tank 10 eingetaucht sind, ein elektrisches Signal über die Signalleitung 400 zu dem Regler 70, der wiederum ein Steuersignal zu dem elektrisch betätigten Ventil 520 sendet, das den Kältemittelfluss durch Kühlmittelversorgungsleitung 200 steuert, um die Temperatur des Tankinhalts zu regeln. Auf eine ähnliche Weise arbeiten Temperatursensoren in Tank 20 zusammen mit Regler 70 über Signalleitungen 410 und 420 und dem elektrisch betätigten Ventil 510, um Kühlmittel über die Leitung 210 zu liefern, um die Temperatur des Inhalts des Tanks zu regeln.
Die mechanische Wärme, die in der mechanischen Dichtung 50 von Kugelmühle 40 während des Mahlprozesses erzeugt wird, und die ansonsten einen unakzeptablen Anstieg des Dampfdruckes des Treibmittels/Mahlmediums verursachen würde, wird durch die Zirkulation von Kühlmittel durch Kühlmittelversorgungsleitung 220 zu einem Kühlmantel, der die mechanische Dichtung 50 umgibt, auf eine ähnliche Weise geregelt. Ein Temperatursensor in der mechanischen Dichtung 50 kommuniziert mit Regler 70 über eine Signalleitung 440, und der Regler wiederum erteilt ein Signal an das elektrisch gesteuerte Ventil 500 über Signalleitung 450, um den Kühlmittelfluss zu der mechanischen Dichtung 50 zu regeln.
Eine einzigartige Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung liegt in der Tatsache, dass das Kühlmittel, das zum Kühlen des Inhalts von Tank 10 und Tank 20 und der mechanischen Dichtung 50 eingesetzt wird, das gleiche Mittel wie die Flüssigkeit ist, die als Treibmittel/Mahlmedium eingesetzt wird. Auf diese Weise führt jede Einleitung von Kühlmittel aus dem Kühlmantel der mechanischen Dichtung 50 in den Inhalt der Kugelmühle 40 während des Mahlens als Ergebnis von Druckdifferenzen nicht zu einer Verunreinigung des Materials in dem System.
Beim Mahlen einer typischen Charge von Aerosol-Zubereitung unter Einsatz des Verfahrens und der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung wird das Treibmittel/Mahlmedium über Versorgungsleitung 100 und Ventil 300 in Tank 10 gefüllt. Der Feststoff, der gemahlen werden soll, wird dann zusammen mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung, wie z. B. oberflächenaktive Substanzen, mit dem Treibmittel/Mahlmedium unter Stickstoffgas oder einem anderen geeigneten trockenen inerten Gas gemischt. Das Mischen der Materialien entweder in Tank 10 oder Tank 20 wird am praktischsten durch Einrichtungen wie magnetische Rührer, die sich in den Tanks befinden, durchgeführt. Dadurch lassen sich Probleme von Verunreinigung oder Druckverlusten beseitigen, die bei Verwendung mechanischer Rührer, deren Wellen durch die Wand der Tanks hindurchragen müssten, sonst auftreten könnten.
Die Mischung aus Feststoffen und Treibmittel/Mahlmedium, die in Tank 10 enthalten ist, wird als nächstes über Ventil 310 und Versorgungsleitung 110 und Dreiwegeventil 320 zur Pumpe 80 geleitet, die die Mischung über Versorgungsleitung 130 zu der Kugelmühle 40 drückt. Das Material verlässt die Kugelmühle 40 über Versorgungsleitung 150, wo es durch einen eingebauten Partikelgrößenanalysator 60 geleitet wird. Von dort gelangt das Material über Dreiwegeventil 340 und Versorgungsleitung 170 zu Tank 20, der als Auffangtank für den ersten Durchlauf des Materials durch den Mahlprozess dient. Wenn Tank 10 von seiner Zubereitungscharge entleert worden ist, wird der Vorgang umgekehrt. Das heißt, Tank 20 dient jetzt als Versorgungstank und Tank 10 dient als Auffangtank für einen zweiten Durchlauf des Materials durch die Mahlmaschine. In diesem Fall verlässt das Material Tank 20 über Ventil 330 und Versorgungsleitung 140, um durch das Dreiwegeventil 320 und Pumpe 80 zu gelangen, die das Gemisch durch die Kugelmühle 40 drückt. Das Material, das die Kugelmühle 40 verlässt, gelangt durch den eingebauten Partikelgrößenanalysator 60 und Dreiwegeventil 340, wird jedoch jetzt durch Leitung 160 in Tank 10 geleitet, der als Auffangtank dient. Dieser Vorgang wird durch mehrere Durchläufe durch die Kugelmühle 40 wiederholt, bis die gewünschte Verkleinerung der Partikelgröße der Feststoffe erreicht worden ist. Dieses Ereignis wird durch den eingebauten Partikelgrößenanalysator 60 angezeigt, der ein Signal über die Signalleitung 430 an Regler 70 sendet, der dann die Abschaltung des Mahlprozesses signalisiert.
Der Tank, der zuletzt die Zubereitung enthält, wenn die gewünschte Partikelgröße erreicht worden ist, wird dann von dem System getrennt und zu der Stelle gefahren, wo er als Versorgungstank für den nachfolgenden Aerosolbehälterfüllvorgang dient.
Die folgenden Beispiele sind typisch für Aerosol- Zubereitungen, die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, und werden bereitgestellt, um es einem Fachmann zu ermöglichen, die Erfindung zu praktizieren. Die Beispiele sind lediglich als Veranschaulichung der Erfindung zu betrachten und nicht als Einschränkung von deren Umfang, wie er durch die anliegenden Ansprüche definiert ist. In jedem der Beispiele werden das therapeutische Mittel, die oberflächenaktive Substanz und das Treibmittel/Mahlmedium in dem anfänglichen Versorgungstank der Verfahrensvorrichtung unter trockenem Stickstoffgas gemischt. Die Mischung wird durch die Mühle zu dem Auffangtank geleitet und wieder zurück zu dem anfänglichem Tank, bis die gewünschte Partikelgröße, im allgemeinen unter ungefähr 10 um, erreicht ist. An dieser Stelle wird der Tank, der die gemahlene Zubereitung enthält, von dem System getrennt und zu der Stelle geschoben, wo die Zubereitung in Aerosolbehälter eingefüllt wird und wo die Deckel- und Ventilanordnung durch herkömmliche, auf dem Gebiet bekannte Mittel angebracht wird.

Beispiel 1

Eine pharmazeutische Feststoff-Aerosol-Zubereitung, die Leuprolidacetat enthält, wird hergestellt durch Mischen von 24- 28 Gewichtsteilen Trichlorfluormethan, 72-76 Gewichtsteilen Dichlordifluormethan, 0,3-0,6 Gewichtsteilen Sorbitantrioleat und 10 mg/ml Leuprolidacetat, Mahlen der resultierenden Mischung zu einer Partikelgröße kleiner als ungefähr 10 um, Einfüllen der resultierenden gemahlenen Mischung in Aerosol-Druckbehälter, und Anbringen und Dichten der Deckel- und Ventilspindelanordnung auf die gefüllten Behälter.

Beispiel 2

Eine pharmazeutische Feststoff-Aerosol-Zubereitung, die Leuprolidacetat enthält, wird hergestellt durch Mischen von 24- 28 Gewichtsteilen Trichlorfluormethan, 72-76 Gewichtsteilen Dichlordifluormethan, 0,3-0,6 Gewichtsteilen Sorbitantrioleat und 20 mg/ml Leuprolidacetat, Mahlen der resultierenden Mischung zu einer Partikelgröße kleiner als ungefähr 10 um, Einfüllen der resultierenden gemahlenen Mischung in Aerosol-Druckbehälter, und Anbringen und Dichten der Deckel- und Ventilspindelanordnung auf die gefüllten Behälter.

Beispiel 3

Eine pharmazeutische Feststoff-Aerosol-Zubereitung, die Leuprolidacetat enthält, wird hergestellt durch Mischen von 25 Gewichtsteilen Trichlorfluormethan, 74 Gewichtsteilen Dichlordifluormethan, 0,3 Gewichtsteilen Sorbitantrioleat und 10 mg/ml Leuprolidacetat, Mahlen der resultierenden Mischung zu einer Partikelgröße kleiner als ungefähr 10 um, Einfüllen der resultierenden gemahlenen Mischung in Aerosol-Druckbehälter, und Anbringen und Dichten der Deckel- und Ventilspindelanordnung auf die gefüllten Behälter.

Beispiel 4

Eine pharmazeutische Feststoff-Aerosol-Zubereitung, die Leuprolidacetat enthält, wird hergestellt durch Mischen von 25 Gewichtsteilen Trichlorfluormethan, 99 Gewichtsteilen Tetrafluorethan, 0,1 Gewichtsteilen Natriumlaurylsulfat, 0,1 Gewichtsteilen Cholesterol und 10 mg/ml Zileuton, Mahlen der resultierenden Mischung zu einer Partikelgröße kleiner als ungefähr 10 um, Einfüllen der resultierenden gemahlenen Mischung in Aerosol-Druckbehälter, und Anbringen und Dichten der Deckel- und Ventilspindelanordnung auf die gefüllten Behälter.

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Aerosol-Zubereitung, die feste Bestandteile enthält, das folgendes umfasst:

(a) Mischen der festen Bestandteile der Zubereitung mit einem flüssigen Treibmittel;

(b) Wiederholtes Hindurchführen der Mischung, die in Schritt (a) gebildet wurde, zwischen einem ersten gekühlten Versorgungstank und einem zweiten gekühlten Auffangtank durch eine Mahlmaschine, bis die gewünschte Partikelgröße der Feststoffe erhalten wird;

(c) Halten des ersten gekühlten Versorgungstanks und des zweiten gekühlten Auffangtanks bei einer Temperatur zwischen ungefähr -80ºC und ungefähr 10ºC, indem ein Kühlmittel zirkuliert wird, um die Inhaltsstoffe des ersten gekühlten Versorgungstanks und des zweiten gekühlten Auffangtanks zu kühlen; und

(d) Einfüllen der gemahlenen Mischung aus festen Bestandteilen und flüssigem Treibmittel in Aerosol- Druckbehälter.

2. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das flüssige Treibmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus tiefsiedenden niederen Alkanen, tiefsiedenden halogenierten niederen Alkanen, tiefsiedenden niederen Cycloalkanen, tiefsiedenden halogenierten niederen Cycloalkanen, tiefsiedenden di-(niederes Alkyl)-Ethern, tiefsiedenden halogenierten di-(niederes Alkyl)- Ethern, tiefsiedenden di-(niederes Alkyl)-Thioethern, und tiefsiedenden halogenierten di-(niederes Alkyl)-Thioethern.

3. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das flüssige Treibmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlordifluormethan, Chlortrifluormethan, Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Tetrafluorethan, 1,2-Dichlortetrafluorethan, Trichlorfluorethan, Chlorpentafluorpropan, Chlorheptafluorpropan, Heptafluorpropan, Perfluorcyclopropan, Perfluorpropan, Perfluor-n-butan, Perfluorisobutan, Perfluorcyclobutan, Perfluordimethylether, Perfluordimethylether, Perfluorfuran, Perfluormethylamin, bis-(Triflurmethyl)sulfon, bis-(Trifluormethyl)sulfid, und Trifluormethylpentafluorsulfid.

4. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das flüssige Treibmittel Tetrafluorethan ist.

5. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das flüssige Treibmittel Heptafluorpropan ist.

6. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Kühlmittel und das flüssige Treibmittel aus dem selben Material bestehen.

7. Das Verfahren gemäß Anspruch 6, worin das Kühlmittel auch durch einen Kühlmantel einer mechanischen Dichtung der Mahlmaschine zirkuliert wird.

8. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Partikelgröße durch kontinuierliches Überwachen des Verfahrensstroms bestimmt wird.

9. Eine Vorrichtung zum kontinuierlichen Mahlen von pharmazeutischen Aerosol-Zubereitungen in einem flüssigen Treibmittel, die folgendes umfasst:

(a) einen ersten Versorgungstank mit einer Kühleinrichtung zur Aufnahme eines Vorrats an pharmazeutischer Aerosol- Zubereitung;

(b) einen zweiten Auffangtank mit einer Kühleinrichtung;

(c) eine Kügelchen-Mahlvorrichtung, die zwischen dem Versorgungs- und dem Auffangtank angeordnet ist, zur Verkleinerung der Partikelgröße des Feststoffs der pharmazeutischen Aerosol- Zubereitung;

(d) eine Pumpvorrichtung, um die pharmazeutische Aerosol- Zubereitung vom ersten Versorgungstank durch die Mahlmaschine zum zweiten Auffangtank zu leiten;

(e) eine Kälteerzeugungseinrichtung, um das Kühlmittel durch die Kühleinrichtung des ersten Versorgungs- und des zweiten Auffangtanks zu zirkulieren

10. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 9, die weiter eine Einrichtung zur kontinuierlichen In-Strom-Überwachung der Partikelgröße des Feststoffs der pharmazeutischen Aerosol- Zubereitung umfasst, wenn sie vom ersten Versorgungstank zum zweiten Auffangtank geleitet wird.

11. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 9, die weiter eine Einrichtung zur Abkühlung der Kügelchen-Mahlvorrichtung umfasst.

12. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 9, worin der Kühlmittel- und der Treibmittelbestandteil der pharmazeutischen Aerosol-Zubereitung das selbe Material sind.

13. Vorrichtung gemäß Anspruch 12, worin die Kügelchen- Mahlvorrichtung einen Kühlmantel einer mechanischen Dichtung besitzt, durch welchen das Kühlmittel ebenfalls zirkuliert wird.