JPH09511661A - エアゾル噴射剤中のエアゾル製剤処方の連続粉砕のための方法および装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は固体を含むエアゾル製剤処方をエアゾル噴射剤中で連続的に粉砕する工程と装置を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 エアゾル噴射剤中のエアゾル製剤処方 の連続粉砕のための方法および装置 発明の分野 本発明は製剤処方調製のための製造方法および装置に関する。さらに詳しくは 、本発明はエアゾル噴射剤中で製剤処方を粉砕することによってエアゾル製剤処 方を調製する装置および方法に関する。 発明の背景 ある種の治療薬は、エアゾルスプレーの形態で患者に投与することが望ましい 。この投与方式は投薬部位が上気道にある状況、あるいは全身投与が望まれる状 況であって、治療薬は経口投与できない状況に特に適している。たとえば、ペプ チド治療薬は一般に口中および消化管中の酵素で分解されるので非経口経路ある いはエアゾルスプレーによって直接患者の肺に届けなければならない。後者の投 与経路がより便利かつ快適で苦痛が少ないので患者に好まれる。 エアゾル製剤処方は液体あるいは適当な担体および噴射剤中に懸濁あるいは溶 解した固体の治療薬の形態をとることができ る。活性成分が液体であるエアゾルを調製するのはむしろ簡単である。しかし、 固体治療薬の場合、エアゾル投与形態の調製は多少複雑になる。 固体治療薬を含むエアゾル製剤処方の調製の代表的工程は多段階工程を含み、 エアゾル投与形態の固体成分が空気中あるいは液体粉砕媒体中でまず所要の粒度 に粉砕される。固体が液体媒体中で粉砕された第二段階では粉砕媒体はロ過ある いは蒸発によって除去されて固体のケークが残る。どちらの場合でも、粉砕段階 の結果できる固体のケークは更に破砕され適当な粗さの篩を通して、固まりがあ ったらそれを濾す。その後、できあがった所要粒度範囲の微粉はエアゾル噴射剤 および所要の液体担体すなわち添加剤と混合され、患者が使用するためのエアゾ ル缶に充填される。 空気中での粉砕工程は、固体が湿気を吸う（ケーキングや凝固を伴う）可能性 があり、粉体爆発や作業員が粉体にさらされるのを防ぐ封じ込め設備を要すると いう不利益がある。液体粉砕工程も同様の不利益がある。固体の粒度を効率よく 減少する補助として液体粉砕媒体を使用すると、その除去およびその結果生ずる 固体ケークの処置が余分に必要となる。更に、粉砕し た固体をふるいにかける段階は、同様に乾燥した固体を湿気や粉体爆発の危険か ら守り、作業員が治療薬にさらされるのを防ぐために特別な装置あるいは封じ込 めに対する注意を必要とする。多くの場合、ふるい分けの段階で除去される固体 の固まりはこの工程でリサイクルすることができるが、治療薬が高価な場合は、 許容不能の製造コストをもたらす損失となる場合がある。更に、液体粉砕媒体は エアゾル製剤処方工程中完全には最終製品から除去できないので、それ自体最終 製品の汚染の原因となる。 最後に、空気中および液体中での粉砕は熱を発生し、治療薬の品質低下の原因 となる場合がある。 図面の簡単な説明 図中、第１図は本発明の工程と装置の概略を表す。 発明の概要 本発明は固体成分を含むエアゾル製剤処方調製のための装置および方法を提供 してこれらの不利益を克服する。工程実施例において、本発明は最終エアゾル製 剤処方中の噴射剤となる物質中で製剤処方の固体成分を直接粉砕する段階を含む 。こうしてこの工程は液体媒体中で粉砕する利点を保有するが、エアゾ ル製剤処方の固体成分を噴射剤と混合する前に除去しなければならない別の液体 粉砕媒体を使用する必要を排除する。 装置実施例において、本発明はエアゾル噴射剤中でエアゾル製剤処方を連続的 に粉砕するための装置を含み、これは：ａ）エアゾル製剤処方の供給を確保する ための冷却手段を有する第一供給タンク；ｂ）冷却手段を有する第二受容タンク ；ｃ）前記エアゾル製剤処方の固体粒度を減少させるための前記供給および受容 タンクを相互に連結する粉砕装置；ｄ）前記第一供給タンクから前記粉砕機械を 通って前記第二受容タンクへ前記エアゾル製剤処方を送るポンプ手段；ｅ）前記 第一供給タンクと前記第二受容タンクの冷却手段を通って冷却剤を循環させる冷 凍手段を含む。 詳細な説明 本明細書および添付の請求の範囲を通じて、「噴射／粉砕媒体」という用語を エアゾル製剤処方の固体治療薬および付加固体成分の液体粉砕のための粉砕工程 に使用され、エアゾル製剤処方中に残留して最終的に噴射剤の機能をする物質を 表すのに使用する。 この噴射／粉砕媒体は、治療薬が最終的に分割粒状化した形 態で懸濁している最終エアゾル製剤処方を生産するため、所要の治療薬が不溶で ある物質から選択される。ある状況の下では二つあるいはそれ以上の治療薬を最 終エアゾル製剤処方の一部とする。これらの場合、異なる治療薬をこの噴射／粉 砕媒体中で一緒に粉砕してもよいし、あるいはこれらの治療薬を同一あるいは異 なった噴射／粉砕媒体中で所要のサイズにあるいはそれぞれの所要のサイズに別 々に粉砕し、その結果できた懸濁液をエアゾル缶に充填する前に混合してもよい 。後者の代替案は、二つあるいはそれ以上の治療薬が所要の粒度範囲が異なるよ うな場合に有用である。 同様に、噴射／粉砕媒体として二つあるいはそれ以上の物質を混合物状態で使 用することができる。あるいは、この治療薬あるいは治療薬の混合物を単一の噴 射／粉砕媒体中で粉砕し、一つあるいはそれ以上の噴射物質を工程のより後の段 階で添加することができる。しかし、注意すべきことは、上記の工程の変形例す べてにおいて、本発明の工程は工程段階で加えられたいかなる物質の除去も含ま ないことである。即ち、工程中エアゾル処方に加えられた各成分は最終処方の一 部分となり、最終処方中に存在する。このようにして、本発明の工程は、粉砕段 階で加えられた粉砕媒体をエアゾルの最終形成前に除去しなければならない固体 エアゾル処方調製用の先行技術工程と異なる。 本発明の工程中噴射／粉砕媒体として使用するのに適した物質は室温で高い蒸 気圧を持ち、エアゾル処方に含まれる治療薬と化学的に相容性であり、その治療 薬が溶けない物質である。本発明の工程に使用する代表的噴射／粉砕媒体は低沸 点の低級アルカン類、低沸点のハロゲン化低級アルカン類、低沸点の低級シクロ アルカン類、低沸点のハロゲン化低級シクロアルカン類、低沸点のジ（低級アル キル）エーテル類、低沸点のハロゲン化ジ（低級アルキル）エーテル類、低沸点 のジ（低級アルキル）チオエーテル類、および低沸点のハロゲン化ジ（低級アル キル）チオエーテル類などである。これらの物質はたとえば次の化合物を含む： クロロジフルオロメタン、クロロトリフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタ ン、トリクロロフルオロメタン、テトラフルオロエタン、１，２−ジクロロテト ラフルオロエタン、トリクロロフルオロエタン、クロロペンタフルオロプロパン 、クロロヘプタフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、パーフルオロシク ロプロパン、パーフルオロプロパン、パーフルオロ−ｎ−ブタン、パーフルオロ イソブタン、パーフ ルオロシクロブタン、パーフルオロジメチルエーテル、パーフルオロフラン、パ ーフルオロメチルアミン、ｂｉｓ−（トリフルオロメチル）スルホン、ｂｉｓ− （トリフルフルオロメチル）スルフィド、トリフルオロメチルペンタフルオロス ルフィド等。 「低級アルカン類」および「低級シクロアルカン類」という用語は一個から十 個の炭素原子の線状、分岐状あるいは環状飽和炭化水素を意味する。「低沸点」 という用語は体温以下の沸点を意味する。好ましい噴射／粉砕媒体は約２５℃以 下の沸点を有する物質である。 クロロフルオロ炭素物質は本発明の工程に使用するのに有利な物質であるが、 環境に有害な影響を与える理由で工業の趨勢は塩素を含むこのような物質を使用 しない方向にある。したがって、本発明の工程に使用するのに好ましい噴射／粉 砕媒体は、部分的あるいは完全にフッ素化された（即ちパーフルオロ）炭化水素 である。 特に好ましい噴射／粉砕媒体はテトラフルオロエタンおよびヘプタフルオロプ ロパンである。 本発明の工程は、エアゾル投与が好ましい投与経路である固 体治療薬のための固体エアゾル処方を調製するのに使用できる。具体例としては 、ペプチド、蛋白質、および経口投与に向かない他の治療薬、たとえばインター フェロンおよび他のマクロファージ賦活ファクタ、エリスロポイエチンおよび他 の糖蛋白質、オピオイドペプチド、神経ペプチド、エンケファリン、エンドルフ ィン、ダイノルフィン、ペプチドおよびプソイドペプチドレニン阻害剤、セルリ タイド（cerulitide）およびエレドイシンなどのコレシストキニン、ロイコトリ エン類(leukotrienes)およびプロスタグランジン類、ペプチドミメティックス、 インシュリン、オキシトシン、抗喘息剤および前記のそれぞれの薬学的に許容で きる塩類、エステル類およびプロドラッグである。 前述の一般クラスに属する治療薬の特有例は、黄体ホルモン分泌促進ホルモン （ＬＨＲＨ）作用薬および拮抗薬を含むがそれに限定されるものではない。ＬＨ ＲＨ作用薬および拮抗薬は、ロイプロライド（leuprolide）およびその塩（特に 酢酸塩）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）エチ ル）尿素（その一般名「ジロイトン（zileuton）」でも知られている）などの抗 アレルギーおよび抗喘息剤、ベクロメタゾン、アルブテロール、イソプロテレノ ール、イプラトロピウ ム、フルニソライド、ターブタリン、ピルブテロール、トリアムシノロンなどの 消炎剤およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、あるいはプロドラッグ などである。 本発明の工程で製造されたエアゾル製剤処方中、噴射／粉砕媒体物質は混合物 の９９．９％までを占め得る。本発明の工程で製造されたエアゾル処方の付加成 分は処方中の一部となっている治療薬に相容性であり、かつ溶けない表面活性剤 を含む。適当な表面活性剤はこれに限定されるものではないが、次のものを含む 。すなわち、一オレイン酸ソルビタン、三オレイン酸ソルビタン、一ラウリン酸 ソルビタン、一オレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、一ラウリン 酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム、コレステ ロール、天然および合成レシチン、オレイルポリオキシエチレン、ステアリルポ リオキシエチレン、ラウリルポリオキシエチレン、オキシエチレンとオキシプロ ピレンのブロック共重合体、オレイン酸、二オレイン酸ジエチレングリコール、 オレイン酸テトラヒドロフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル 、三オレイン酸グリセリル、一ラウリン酸グリセリル、一ステアリン酸グリセリ ル、セチルアルコール、ポリ エチレングリコール４４０、セチルピリジニウムクロリド、及びとうもろこし、 オリーブ、木綿の種、ひまわりの種などから採取した天然油脂である。処方中、 表面活性剤成分の割合は一般に処方の約３％までになる。 噴射／粉砕媒体の沸点は室温に近いかそれ以下なので、粉砕工程中冷却しなけ ればならない。典型的には約−８０℃から約１０℃の温度範囲である。この冷却 は粉砕中の混合液を冷して熱によって劣化しやすい治療薬を保護する利益もある 。本発明の工程の好ましい実施例においては、噴射／粉砕媒体の混合物を、交互 に供給タンクと受容タンクとなり、両方とも二重壁でタンクの壁の間の冷却ジャ ケットあるいはタンク内部の冷却コイルを通して冷却剤を流す装備のある二つの タンク間の粉砕器中を連続的に通過させることによってこれが成就される。 この混合物はその中の固体が所望の粒度になるまで粉砕器のなかを往復する。 粒度は周期的にシステムから部分サンプルを取り出して従来の方法の粒度分析を するか、もっと便利な方法としては、工程の流れに組み込まれたレーザ光散乱粒 度分析器などの光学的手段を用いた流れ中(in-stream)の連続的粒度分析によっ て監視する。流れ中の粒度分析には、たとえば、 Lasentec,Duluth,GAから入手できるＰａｒｔｅｃ（登録商標）モデル１００レー ザ光後方拡散粒度分析器を使用すると便利である。 粉砕は、たとえば、W．A．Bachofen AG，Basel，Switzerland製の「Dyno-Mill Type KDL」あるいは「Dyno-Mill Type KDL Special」装置などの、製剤処方技 術で従来使用されたタイプのビードミルを使って行われる。粉砕器はその回転軸 のメカニカルシールを囲む冷却ジャケットを備え付けて粉砕操作中の発熱に対処 することができる。本発明の工程の特に独特な特徴は、冷却液がタンク冷却ジャ ケットと粉砕器機械的封止ジャケットの両方を循環し、粉砕工程での噴射／粉砕 媒体として採用した物質と全く同じ物質が選択されていることである。こうする と、粉砕器のメカニカルシールで起きる可能性のある冷却剤の製剤処方への漏れ があっても、粉砕されるバッチを汚染する結果とならない。 この工程の好ましい実施例に採用される装置の略図を第１図に示す。第１図中 、工程供給配管と冷却液供給配管は二重線で表し、電線あるいは電子信号線は一 端に信号の流れの方向を示す矢印をつけた細線で表している。 この好ましい実施例においては、製薬工程技術で周知のタイプの迅速脱着取付 け用具で相互に結合したモジュールで構成した装置を使用して本発明の工程が実 行される。タンク１０および２０は車輪の上に搭載されて粉砕工程の位置に移動 し、その後エアゾル缶封入操作では供給容器となる位置に移動できるようになっ ている。タンクは二重壁となっていて、冷凍液あるいは冷却液が必要に応じて内 側と外側の壁の間の冷却ジャケットを循環してタンクの中身を冷却できるように なっており、また大気圧以上の内圧に耐えるよう構成されている。別の実施例で は、タンクの二重壁構造は断熱のために機能し、タンクの中身はタンクの内部に 位置するコイルに冷却液を循環させることによって冷却される。 ビードミル４０、ジャケット付きメカニカルシール５０、およびそれに関連し た配管、弁、電子センサアレーは粉砕工程中は定位置に移動し、清掃あるいは必 要な修理のために片づけるのに便利なように単一台に装着してある。 電子的にプログラム可能な制御装置７０はシステム中に配置された種々のセン サからの電気信号を受け取って処理し、冷凍液の流れを制御し、必要に応じて弁 を開閉し、流れ中の運転中 粒度分析器からの信号などの他の信号を処理する。 凍液を弁３５０及び配管１８０を通って受け取り、冷却液供給配管２００を通っ てタンク１０の冷却ジャケットへ、冷却液供給配管２１０を通ってタンク２０の 冷却ジャケットへ、冷却液供給配管２２０を通ってビードミル４０のメカニカル シール５０へ循環する冷凍液あるいは冷却液を冷却する。制御フィードバックル ープにおいて、タンク１０の中身に浸された温度センサは信号線４００を通って 電気信号をコントローラ７０に送り、コントローラ７０は電気駆動弁５２０に制 御信号を送り、電気駆動弁５２０は冷却液供給配管２００中の冷凍液の流れを制 御してタンクの中身の温度を制御する。同様に、タンク２０内の温度センサは信 号線４１０および４２０および電気駆動弁５１０を通して制御器７０と連動して 動作し配管２１０を通して冷却液を供給してタンクの中身の温度を制御する。 粉砕工程中ビードミル４０のメカニカルシール５０内で発生し、噴射／粉砕媒 体の蒸気圧を容認できないところまで上昇させるであろう機械的発熱は、冷却液 供給配管２２０からメカニカルシール５０を囲む冷却ジャケットへの冷却液の循 環によっ て同様に制御される。メカニカルシール５０内の温度センサは信号線４４０を通 って制御器７０と交信し制御器７０は電気制御弁５００に信号線４５０を通じて 信号を送りメカニカルシール５０への冷却液の流れを制御する。 本発明の工程に独特な特徴は、タンク１０および２０とメカニカルシール５０ の中身を冷却するのに採用された冷却液が噴射／粉砕媒体として採用された液体 と同じであることである。こうして、粉砕中圧力差のため冷却液がメカニカルシ ール５０の冷却ジャケットからビードミル４０へはいったとしても、システム中 の物質を汚染する結果にはならない。 本発明の工程および装置を採用したエアゾル製剤処方の代表的バッチの粉砕中 、噴射／粉砕媒体は供給配管１００および弁３００を通ってタンク１０に充填さ れる。その後、粉砕しようとする固体は表面活性剤などの処方の他の成分と共に 窒素ガスあるいは他の適当な乾燥した不活性ガス中で噴射／粉砕媒体と混合され る。タンク１０あるいは２０のいずれかの中で物質を混合するには、磁気撹拌器 をタンクに入れて混合するのがもっとも便利である。このやりかたでは、タンク の壁を軸が通らなければならない機械的撹拌器を使用するとき起きる可能性のあ る汚染や圧力漏れの問題がなくなる。 固体とタンク１０内の噴射／粉砕媒体の混合物は次に弁３１０、供給配管１１ ０および三方弁３２０を通ってポンプ８０へ転送され、ポンプ８０はこの混合物 を供給配管１３０を通してビードミル４０へ送り込む。この物質はビードミル４ ０を出て供給配管１５０を通り、ここで配管中（in-line）の粒度分析器６０を 通過する。ここからこの物質は三方弁３４０および供給配管１７０を通り、粉砕 工程を通して物質の第一パスのための受容タンクとなるタンク２０に達する。タ ンク１０に充填していた製剤処方が空になると、工程は逆行する。即ち、粉砕器 を通る物質の第二パスに対してタンク２０が今度は供給タンクとなり、タンク１ ０は受容タンクとなる。この場合、物質はタンク２０を出て弁３３０および供給 配管１４０を通り、更に三方弁３２０およびポンプ８０を通るが、ポンプ８０は この混合体をビードミル４０を通して送る。ビードミル４０を出た物質は配管中 粒度分析器６０および三方弁３４０を通過するが、今度は受容タンクとなるタン ク１０へ配管１６０を通って向かう。この工程は固体の粒度の所要の減少が達成 されるまで何度もビードミル４０を通過して繰り返される。所要の粒度に達す ると、配管中粒度分析器６０は信号線４３０を通して制御器７０へ信号を送り、 制御器７０は粉砕工程の停止信号を発する。 所要の粒度が達成されたとき製剤処方を最後に保有しているタンクはその後シ ステムから切り離されて次のエアゾル缶充填作業のため供給タンクとなる場所へ 車輪によって移動する。 以下の実施例は本発明の工程によって調製できる典型的エアゾル処方であって 、当業者が本発明を実行できるように提供される。この実施例は本発明の単なる 説明のためと見なされるべきであって、添付の請求の範囲に定義されているよう にその範囲を限定するものとして読むべきではない。各実施例において、治療薬 、表面活性剤、および噴射／粉砕媒体は乾燥した窒素ガスのもとで工程の装置の 初期の供給タンクの中で混合される。所望の粒度を、一般に約１０μｍ以下であ るが、達成するまで、混合物は受容タンクへ、また再び供給タンクへ粉砕器の中 を通過させられる。達成された時点で、粉砕された製剤処方を保有しているタン クはシステムから切り離され、製剤処方をエアゾル缶に充填する場所に移動して 現行技術で周知の従来手段でキャップ弁アセンブリが取り付けられる。 実施例 １ 酢酸ロイプロライド（leuprolide）を含む固体エアゾル製剤処方を、２４−２ ８重量部のトリクロロフルオロメタン、７２−７６重量部のジクロロジフルオロ メタン、０．３−０．６重量部の三オレイン酸ソルビタンおよび１０ｍｇ／ｍｌ の酢酸ロイプロライド（leuprolide）を混合し、この混合物を約１０μｍ以下の 粒度まで破砕し、その結果できた破砕混合物をエアゾル圧力缶に充填し、キャッ プ及び弁軸アセンブリをその缶に取り付けて密封することによって調製する。 実施例 ２ 酢酸ロイプロライド（leuprolide）を含む固体エアゾル製剤処方を、２４−２ ８重量部のトリクロロフルオロメタン、７２−７６重量部のジクロロジフルオロ メタン、０．３−０．６重量部の三オレイン酸ソルビタンおよび２０ｍｇ／ｍｌ の酢酸ロイプロライド（leuprolide）を混合し、この混合物を約１０μｍ以下の 粒度まで破砕し、その結果できた破砕混合物をエアゾル圧力缶に充填し、キャッ プ及び弁軸アセンブリをその缶に取り付けて密封することによって調製する。 実施例 ３ 酢酸ロイプロライド（leuprolide）を含む固体エアゾル製剤処方を、２５重量 部のトリクロロフルオロメタン、７４重量部のジクロロジフルオロメタン、０． ３重量部の三オレイン酸ソルビタンおよび１０ｍｇ／ｍｌの酢酸ロイプロライド （leuprolide）を混合し、この混合物を約１０μｍ以下の粒度まで破砕し、その 結果できた破砕混合物をエアゾル圧力缶に充填し、キャップ及び弁軸アセンブリ をその缶に取り付けて密封することによって調製する。 実施例 ４ 酢酸ロイプロライド（leuprolide）を含む固体エアゾル製剤処方を、２５重量 部のトリクロロフルオロメタン、９９重量部のテトラフルオロエタン、０．１％ 重量部のラウリル硫酸ナトリウム、０．１重量部のコレステロールおよび１０ｍ ｇ／ｍｌのジロイトン（zileuton）を混合し、この混合物を約１０μｍ以下の粒 度まで破砕し、その結果できた破砕混合物をエアゾル圧力缶に充填し、キャップ 及び弁軸アセンブリをその缶に取り付けて密封することによって調製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フリナツク，アントニー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リン デンハースト、ロングメドウ・ドライブ・ 1803

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）：液体粉砕媒体中で製剤処方の固体成分を粉砕する段階と、（ｂ）： その液体粉砕媒体を除去する段階と、（ｃ）：段階（ｂ）の結果できる固体のケ ークを破砕する段階と、（ｃ）：段階（ｂ）の結果できる破砕されたケークをふ るい分けて所望粒度範囲の固体を得る段階と、（ｄ）：ふるいわけた固体をエア ゾル噴射剤と混合する段階と、（ｅ）：段階（ｄ）の結果できる混合物をエアゾ ル缶に充填する段階とを有する固体成分を含むエアゾル製剤処方調製の方法にお いて、 最終的にエアゾル製剤処方中の噴射剤として機能する物質中で該固体を粉砕し 、したがって前記段階（ａ）から（ｃ）が不要となる改良された方法。 ２．粉砕媒体および噴射剤の両方として作用する物質が、低沸点低級アルカン類 、低沸点ハロゲン化低級アルカン類、低沸点低級シクロアルカン類、低沸点ハロ ゲン化低級シクロアルカン類、低沸点ジ（低級アルキル）エーテル類、低沸点ハ ロゲン化ジ（低級アルキル）エーテル類、低沸点ジ（低級アルキル）チオエーテ ル類および低沸点ハロゲン化ジ（低級アルキル）チオ エーテル類からなるグループから選択される請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．粉砕媒体および噴射剤の両方として作用する物質が、クロロジフルオロメタ ン、クロロトリフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオ ロメタン、テトラフルオロエタン、１、２−ジクロロテトラフルオロエタン、ト リクロロフルオロエタン、クロロペンタフルオロプロパン、クロロヘプタフルオ ロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、パーフルオロシクロプロパン、パーフル オロプロパン、パーフルオロ−ｎ−ブタン、パーフルオロイソブタン、パーフル オロシクロブタン、パーフルオロジメチルエーテル、パーフルオロフラン、パー フルオロメチルアミン、ｂｉｓ−（トリフルオロメチル）スルフォン、ｂｉｓ− （トリフルオロメチル）スルフィドおよびトリフルオロメチルペンタフルオロス ルフィドからなるグループから選択される請求の範囲第１項に記載の方法。 ４．粉砕媒体及び噴射剤の両方として作用する物質がテトラフルオロエタンであ る請求の範囲第１項に記載の方法。 ５．粉砕媒体及び噴射剤の両方として作用する物質がヘプタフルオロプロパンで ある請求の範囲第１項に記載の方法。 ６．噴射剤物質および治療薬の混合物が、第一冷却供給タンクから第二冷却受容 タンクへ、混合物中に含まれる固体の粒度が所定最大値まで減少するまで粉砕器 中を繰り返し通過する請求の範囲第１項に記載の方法。 ７．前記所定最大粒度が工程の流れを連続的に監視することによって決定される 請求の範囲第６項に記載の方法。 ８．ａ）エアゾル製剤処方の供給を支えるための、冷却手段を備える第一供給タ ンクと、 ｂ）冷却手段を備える第二受容タンクと、 ｃ）前記エアゾル製剤処方の固体粒度を減少するため前記供給および受容タ ンク間を相互に接続するビードミル装置と、 ｄ）前記エアゾル製剤処方を前記第一供給タンクから前記粉砕器を通して前 記第二受容タンクへ通過させるポンプ手段と、 ｅ）前記第一供給および第二受容タンクの冷却手段を通して冷却剤を循環さ せる冷却手段とを備える、 エアゾル噴射剤中でエアゾル製剤処方を連続粉砕するための装置。 ９．更に、前記エアゾル製剤処方が前記第一供給タンクから前記第二受容タンク へ通過するとき前記エアゾル製剤処方の固体 粒度を流れの中で連続監視する手段を備える請求の範囲第８項に記載の装置。 １０．更に、前記ビードミル装置を冷却する手段を備える請求の範囲第８項に記 載の装置。 １１．前記エアゾル製剤処方の前記冷却剤および噴射剤成分が同一の物質である 請求の範囲第８項に記載の装置。