DE69517040T2 - Ring-öffnendes amidierungs verfahren - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein ringöffnendes Amidierungsverfahren, beispielsweise zur Herstellung des ringgeöffneten Amids [3aR,4S,6R,6aS]-6-Amino-N- ethyltetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carboxamid (Formel 2), welches ein chiraler Baustein auf dem Weg zu Verbindungen mit starker Wirkung auf den Adenosin-A2-Rezeptor (Vasodilatatoren) darstellt.
- Chen et al., Tet. Latt. 30(41): 5543 (1989), offenbaren die Amidierung des racemischen Lactams Tetrahydro-2,2-dimethyl-4,7-methano-1,3-dioxolo[4,5C]pyridin-6(3aH)-on (Formel 1) durch Ethylamin, um das ringgeöffnete Amid (2) zu ergeben; siehe Schema 1. Die Reaktion wird in reinem Ethylamin durchgeführt. Nachdem eine nennenswerte Reaktionsgeschwindigkeit nur oberhalb von etwa 100ºC beobachtet wird, muß die Reaktion aufgrund der Flüchtigkeit des Ethylamins unter Druck, z. B. 1500 kPa bei 120ºC, durchgeführt werden. Das sich daraus ergebende Erfordernis für spezialisierte Reaktoren macht dieses Verfahren im Produktionsmaßstab unwirtschaftlich.
- Die vorliegende Erfindung basiert auf dem überraschenden Befund, daß die Amidierungsgeschwindigkeit bis zu dem Grad gesteigert werden kann, daß sie sich bei Atmosphärendruck durchführen läßt. So kann die Reaktion von Schema 1 in Gegenwart von Ethylammoniumionen durchgeführt werden. Beispielsweise wurde festgestellt, daß Ethylammoniumchlorid bei 1 Mol% die Geschwindigkeit der Ethylamin-Ringöffnung (siehe Schema 1) im Vergleich zu typischen unkatalysierten Bedingungen von 12 Stunden bei 120ºC, 1500 kPa, um das Fünffache erhöht.
- Diese Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Schemata, Reaktanten der Formel (1) und Ethylamin beschrieben werden, dies jedoch nur als Beispiel. Es kann jedes geeignet geschützte Lactam und Ammoniak oder jedes geeignete primäre oder sekundäre Amin eingesetzt werden. Beispielsweise kann das Amin die Formel R&sub1;R&sub2;NH aufweisen, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig aus H, Alkyl und Aryl oder irgendeinem anderen, nicht störenden Substituenten ausgewählt sind. In diesem Fall kann, falls Säure eingesetzt wird, die Reaktion in Gegenwart des Säurekonjugats des Amins, z. B. R&sub1;R&sub2;NH&sub2;&spplus;X&supmin;, worin X ein geeignetes Gegenion ist, durchgeführt werden.
- Ferner ist die Erfindung nicht auf die Verwendung des in den folgenden Formeln dargestellten speziellen Acetonids beschränkt. Es kann/können (eine) beliebige leicht entfernbare OH-Blockierungsgruppe (Acetonid-Typ) oder -gruppen eingesetzt werden. Die Erfindung ist somit anwendbar auf die Amidierung jeder Verbindung, welche den in Anspruch 1 angegebenen Strukturkern besitzt. Die Verbindung kann gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert, in racemischer oder, vorzugsweise, in im wesentlichen enantiomerreiner Form vorliegen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Amidierung eines beliebigen Tetrahydro-2,2-dialkyl-4,7-methano-1,3-dioxolo-[4,5-C]pyridin-6(3aH)-ons.
- Produkt (2) kann durch Umsetzung mit Benzoesäure in Tetrahydrofuran gemäß Schema 2 in sein Benzoesäuresalz (3) überführt werden. Dieses Benzoatsalz, welches von kristalliner Natur ist, zumindestens das reine Enantiomer, ist eine günstige Form zur Isolierung des reinen Produkts.
- Nichtsdestoweniger basiert ein bevorzugter Aspekt dieser Erfindung auf dem überraschenden Befund, daß, wenn 1 Moläquivalent von Ethylammoniumbenzoat neben 2 Moläquivalenten von wasserfreiem Ethylamin vorhanden ist, die Reaktion sauber und bequem in Richtung des Salzes (3) verläuft. Somit ist das gesamte Ethylammoniumbenzoat zum Zeitpunkt der vollständigen Reaktion verbraucht.
- Freies Ethylamin kann in lediglich katalytischen (5 Mol-%) Mengen eingesetzt werden und Ethylammoniumbenzoat stellt die stöchiometrische Quelle von Ethylamin bereit. Obwohl im Vergleich zu 2 Moläquivalenten Ethylamin signifikant langsamer, wird eine 80%ige Umsetzung in 24 Stunden in Tetrahydrofuran (THF) unter Rückflußbedingungen erzielt.
- In einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß die Amidierung zur Herstellung von (2) unter Rückfluß unter Verwendung von 70%igem wäßrigem Ethylamin durchgeführt werden kann, wobei als Cosolvens Tetrahydrofuran, Propan-2-ol oder Butan-1-ol eingesetzt wird. Dies stellt ein vorteilhaftes Verfahren gegenüber dem Stand der Technik dar, da hohe Drücke und Temperaturen umgangen werden und damit die Notwendigkeit für eine kostspielige Druckapparatur vermieden wird.
- Ein weiterer Vorteil ist die Verwendung von preiswerterem, leichter zu handhabendem, wäßrigem Ethylamin im Vergleich zu reinem wasserfreiem Amin, wie von Chen et al., supra, beschrieben. Ein Nachteil der Verwendung von wäßrigem Ethylamin liegt darin, daß im Verlauf der Reaktion eine partielle Hydrolyse zur Bildung der Aminosäure (4) zu beobachten sein kann. Diese Hydrolyse wird vermieden, wenn wasserfreies Ethylamin in dem geeigneten Cosolvens eingesetzt wird. Wiederum erhöht das Ethylammoniumion die Amidierungsgeschwindigkeit bei Atmosphärendruck beträchtlich.
- Zusammenfassend stellt die vorliegende Erfindung ein wesentlich vereinfachteres Verfahren unter Umgehung von Hochdruck-Amidierung, großen Überschüssen an wasserfreiem Ethylamin, mehrstufiger Chemie und kostspieliger Aufarbeitung bereit.
- Die folgenden Beispiele 1 und 2 erläutern die Erfindung unter Bezugnahme auf das Vergleichsbeispiel 2.
- Das geschützte Diol-Einzelenantiomer (1,475 g, 2,54 Mol) wurde in vordestilliertem wasserfreiem Ethylamin (1,25 l), enthaltend Ethylammoniumchlorid (1,2 g, 26,6 mMol), gelöst. Die Lösung wurde unter Druck (1500 kPa) 3,5 h lang auf 120ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf 20ºC wurde das Ethylamin unter Vakuum entfernt.
- Zu dem viskosen Rohamid-Rückstand (2, 580 g) wurde THF (1,3 l) zugegeben. Benzoesäure (310 g, 2,54 Mol) wurde in THF (1,2 l) gelöst. Diese Lösung wurde im Verlauf von 0,5 h der gerührten Amid-Lösung bei 25ºC zugegeben.
- Der Ertrag wurde filtriert, mit THF (0,3 l) gewaschen und aus THF mit 18% Ethanol (2,9 l) umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 600 g (67%) aus 800 g Rohsalz (90%).
- Das geschützte Diol (1, 10,3 g, 52,5 mMol) wurde in Butan-1-ol (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 70% Ethylamin in Wasser (30 ml), gefolgt von Ethylammoniumchlorid (2,0 g, 4,4 mMol), zugegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang zum Rückfluß (76ºC) gebracht. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und restliches Wasser durch azeotrope Destillation mit Toluol (30 ml) entfernt.
- Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 15,5 g, welche in THF (50 ml) gelöst wurde. Das Benzoesäuresalz wurde wie im Vergleichsbeispiel unter Verwendung von Benzoesäure (6,4 g, 52,5 mMol) gebildet. Die Ausbeute an Rohsalz betrug 14,2 g (72%).
- Das geschützte Diol (1, 91,5 g, 0,5 Mol) wurde in THF suspendiert. Ethylamin (100 ml, 1,53 Mol) wurde unter Rühren bei 5ºC zugegeben. Benzoesäure (61 g, 0,5 Mol) in THF (100 ml) wurde bei dieser Temperatur im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß gebracht (Innentemperatur 55-60ºC). Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, bis ein Niederschlag auftrat. Nach Abkühlen auf 10ºC wurde das Salz filtriert und mit THF (50 ml) gewaschen. Die Mutterlaugen wurden konzentriert, um eine zweite Fraktion zu ergeben. Die Gesamtausbeute betrug 140 g (80%), welche aus THF/18% Ethanol (300 ml) umkristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 115 g (65%) an erster Fraktion und 9 g (5%) an zweiter Fraktion. Insgesamt 124 g (70%). Schema 1 Schema 2
Claims (10)
1. Verfahren zur Amidierung einer Verbindung, die einen Strukturkern der
Formel
aufweist, durch Umsetzung mit einem Amin zur Bildung des entsprechenden
ringgeöffneten Amids, gekennzeichnet durch die Zugabe eines Additivs,
welches die Reaktionsgeschwindigkeit bis zu einem Grad beschleunigt, daß
die Reaktion bei Atmosphärendruck durchgeführt werden kann.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Amin Ethylamin ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Additiv ein Salz eines
Säurekonjugats des Amins umfaßt (in welchem Fall das Amin als solches
abwesend sein kann).
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das Salz ein Benzoat ist, wodurch das
Benzoatsalz des Produkts gebildet wird.
5. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das
Additiv Wasser umfaßt.
6. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das
Additiv ein organisches Cosolvens umfaßt.
7. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die
Ausgangsverbindung ein Tetrahydro-2,2-dialkyl-4,7-methano-1,3-dioxolo[4,5-
C]pyridin-6(3aH)-on ist.
8. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die
Ausgangsverbindung und das Amid im wesentlichen in Form eines einzigen
Enantiomers vorliegen.
9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, worin die
Ausgangsverbindung und das Amid in racemischer Form vorliegen.
10. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das
Ausgangsmaterial und das Amid die Formeln (1) bzw. (2) aufweisen.
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