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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
Suppositorium-Zubereitungen, die biologisch leicht verfügbare Δ9-Tetrahydrocannabinol-Derivate
enthalten, wobei diese Suppositorien eine Langzeitstabilität aufweisen.
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Hintergrund
der Erfindung
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Delta-9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC)
stellt den Wirkstoff der Pflanze Cannabis sativa (Marihuana} dar,
der für
den Großteil
der pharmakologischen Wirkungen der Pflanze verantwortlich ist.
Viele der pharmakologischen Eigenschaften der Marihuana-Pflanze
oder von Δ9-THC konnten in der geeigneten Dosierungsform
auf spezielle therapeutische Wirkungen abgestellt werden. Zu therapeutischen
Wirkungen in Verbindung mit der Verwendung von Marihuana oder der
Verabreichung von Δ9-THC gehören
die in folgenden Literaturstellen erwähnten Wirkungen (ohne Beschränkung hierauf):
S. E. Sallan, N. E. Zinberg und E. Frei, "Ill. Antiemetic effect of delta-9-tetrahydrocannabinol
in patients receiving cancer chemotherapy", N. Engl. J. Med., Bd. 293 (1975),
S. 795–797;
S. E. Sallan, C. Cronin, M. Zelen und N. E. Zinberg, "Antiemetics in patients
receiving chemotherapy for cancer, N. Engl. Med., Bd. 302 (1980),
S. 135–138;
J. T. Ungerleider, L. A. Fairbanks und T. Andrysiak, "THC or compazine
for cancer chemotherapy patient--the USLA Study, Part II: Patient
drug preference" Am.
J. Clin. Oncol., Bd. 8 (1985), S. 142–147; und W. Regelson, J. R.
Butler, J. Schultz, T. Kirk, L. Peek, M. L. Green und M. O. Zalis, "The Pharmacology
of Marihuana, Bd. 2, Hrsg. M. C. Braude und S. Szara, Raven Press,
NY (1976), S. 763–776.
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Eine analgetische Wirkung wird in
folgenden Literaturstellen beschrieben: M. Maurer, V. Henn, A. Dittrich
und A. Hofmann, "Delta-9-tetrahydrocannabinol
shows antispastic and analgesic effects in a single case double-blind
trial", Eur. Arch.
Psychiatry Clin. Neurosci., Bd. 240 (1) (1990), S. 1–4; R. Noyes,
S. F. Brunk, D. H. Avery und A. Canter, "Psychologic effects of oral delta-9-tetrahydrocannabinol
in advanced cancer patients", Compr.
Psychiat., Bd. 17 (5) (1976), S. 641-646; und Regelson et al., a. a. O.
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Eine antispastische Wirkung wird
von Maurer et al. (a. a. O.) diskutiert.
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Eine appetitanregende Wirkung wird
von Maurer et al. und Noyes et al. (a. a. O.) sowie in folgenden Literaturstellen
festgestellt: M. A. Gagnon und R. Eli, "Les effets de la marijuana et de la
damphetamine sur l'appetit,
la consommation alimentaire et quelques variables cardio-respiratoires
chez l'homme (Einflüsse von Marihuana
und von d-Amphetamin auf den Appetit, die Nahrungsaufnahme und einige
kardiorespiratorische variable Größen beim Menschen)", Union Med. Can.,
Bd. 104 (6) (1975), S. 914–921;
R. W. Foltin und N. W. Fischman, "Behavioral analysis of marijuana effects
on food intake in humans",
Pharmacol. Biochem. Behav., Bd. 30 (2) (1988), S. 551; R. W. Foltin,
J. V. Brady und N. W. Fischman, "Behavioral
analysis of marijuana effects on food intake in humans", Pharmacol. Biochem.
Behav., Bd. 25 (3) (1986), S. 557–582; sowie E. Bruera, "Current pharmacological
management of anorexia in cancer patients", Oniology, Williston Park, Bd. 6 (1) (1992),
S. 125–130).
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Eine antidepressive Wirkung wird
von Regelson et al., und von Maurer et al. (a. a. O.) erörtert. Eine Therapie
und Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen
wird in folgenden Literaturstellen erörtert: R. S. El Mallakh, "Marihuana and migraine", Headache, Bd. 27
(8) (1987), S. 442–443;
und Z. Volfe, A. Dvilansky und I. Nathan, "Cannabinoids block release of serotonin
from platelets induced by plasma from migraine patients", Int. J. Clin. Pharmacol.
Res., Bd. 5 (4) (1985), S. 243–246.
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Eine angstbekämpfende Wirkung wird in folgenden
Literaturstellen beschrieben: D. M. McLendon, R. T. Harris und W.
F. Maule, "Suppression
of the cardiac conditioned response by delta-9-tetrahydrocannabinol: A comparison with
other drugs", Psychopharmacology,
Bd. 50 (2) (1976), S. 159–163
und R. E. Musty, "Possible
anxiolytic effects of cannabidiol", The Cannabinoids: Chemical, Pharmacologic
and Therapeutic aspects, Hrsg. S. Agurell, W. L. Dewey und R. E.
Willette, Academic Press, Orlando, FL (1984).
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Die Behandlung von Glaukom wird in
folgenden Literaturstellen abgehandelt: R. S. Hepler, I. M. Frank und
R. Petrus, "Ocular
effects of marihuana smoking",
The Pharmacology of Marihuana, Hrsg. M. C. Braude und S. Szara,
Raven Press, New York (1976), S. 815–824; M. A. ElSolhy, E. Harland
und C. W. Waller, "Cannabinoids
in Glaucoma Π:
The effect of different cannabinoids on the intraocular pressure
of the rabbit",
Curr. Eye Res., Bd. 3 (6) (1984), S. 841–850.
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Eine Verbesserung des Sehvermögens in
der Nacht wird von K. M. Reese gelehrt; "Cannabis seems to improve night vision
of fisherman", Chem.
Eng. News, Bd. 69 (31) (1991), S. 44; und M. E. West, "Cannabis and night
vision", Nature,
Bd. 351 (6329) (1991), S. 703–704.
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Zubereitungen von Δ9-THC
zur Verwendung als Arzneimittel sind mit Problemen behaftet. Es
wurde festgestellt, dass Δ9-THC oral nur schwach resorbiert wird; vergl.
die folgenden Literaturstellen: A. Ohlsson, J. E. Lindgren, A. Wahlen,
S. Agurell, L. E. Hollister und B. A. Gillespie, "Plasma delta-9-tetrahydrocannabinol concentrations
and clinical effects after oral and intravenous administration and
smoking", Clin.
Pharmacol. Ther., Bd. 28 (1980), S. 409–416. In dieser Literaturstelle
wurde eine erratische Bioverfügbarkeit,
die von der Nahrungsmittelaufnahme abhängig ist, festgestellt.
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G. T. Pryor, S. Husain und C. Mitoma, "Influence of fasting
on the absorption and effects of delta-9-THC after oral administration of sesame
oil", Pharmacol.
Biochem. Behav., Bd. 6 (976), S. 331, 341. Darin wird festgestellt,
dass Suppositorium-Zubereitungen (sowohl lipophil als auch hydrophil)
keine Resorption von Δ9-THC bewirkten.
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E. Perlin, C. G. Smith, A. I. Nichols,
R. Almirez, K. P. Flora, J. C. Craddock und C. C. Peck, "Disposition and bioavailability
of various formulations of tetrahydrocannabinol in the Rhesus monkey", J. Pharm. Sci.,
Bd. 74 (1985), S. 171–174.
Die einzige Zubereitung die zu einer guten biologischen Verfügbarkeit
führte,
war ein intramuskuläres
Injektionspräparat
(Perlin et al., a. a. O.), wobei Δ9-THC in Tween 80 (39 ± 13% biologische Verfügbarkeit)
oder Emulphor-E1620 (102 ± 15%
biologische Verfügbarkeit)
zubereitet wurde. Injektionspräparate
sind mit den Problemen behaftet, dass sie invasiv sind und einen
professionellen Beistand (Veneneröffnung) benötigen, weswegen in zahlreichen
Fällen
eine Selbstmedikation ausgeschlossen ist.
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M. A. ElSohly, D. F. Stanford, E.
C. Harland, A. H. Hikal, L. A. Walker, J. L. Little Jr., J. N. Rider
und A. B. Jones, "Rectal
bioavailability of Δ9-tetrahydrocannabinol from the hemisuccinate
ester in monkeys",
J. Pharm. Sci., Bd. 80 (10) (1991), S. 942–945.
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M. A. ElSohly, T. L. Little Jr.,
A. H. Hikal, E. Harland, D. F. Stanford und L. Walker, "Rectal bioavailability of
delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters", Pharmacol. Biochem. Behav., Bd. 40
(1991), S. 497–502, berichteten über die
Entwicklung einer Suppositorium-Zubereitung, die den Hemisuccinatester
von Δ9-THC als Arzneistoffvorstufe enthält. Diese
Zubereitung führte
zu einer stark konsistenten biologischen Verfügbarkeit von Δ9-THC.
Obgleich die Arzneistoffvorstufe Δ9-THC-hemisuccinat eine vernünftige Stabilität in der
für die Suppositorium-Zubereitung verwendeten
lipophilen Base aufwies, reichte die Stabilität nicht aus, um die für die Vermarktung
des Produkts erforderliche Lagerbeständigkeit zu gewährleisten.
Es war daher notwendig, eine Zubereitung zu entwickeln, die die
erforderliche Stabilität
und Lagerbeständigkeit
aufweist.
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Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung
ist es, eine Suppositorium-Zubereitung bereitzustellen, die mindestens
ein biologisch verfügbares Δ9-THC-Derivat
enthält,
wobei das Suppositorium Langzeitstabilität und eine lange Lagerbeständigkeit
aufweist.
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Zusammenfassende Darstellung
der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung ist auf
eine Suppositorium-Zubereitung mit Langzeitstabilität abgestellt,
die Δ9-THC-Derivate, wie Δ9-THC-hemisuccinat,
enthält.
Die Δ9-THC-Derivate stellen Arzneistoffvorstufen
für Δ9-THC
dar.
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Erfindungsgemäß wird eine langzeitstabile
Suppositorium-Zubereitung bereitgestellt, die eine therapeutisch
wirksame Menge mindestens eines Δ
9-THC-Arzneistoffvorstufen-Esterderivats
der folgenden Formel
worin R Alkyl, das eine
Carboxyl- oder Aminogruppe enthält
und 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, in einer pharmazeutisch
verträglichen,
rektalen Suppositoriumgrundlage enthält, wobei die Suppositoriumgrundlage
die Langzeitstabilität
des Δ
9-THC-Arzneistoffvorstufen-Esterderivats, das
in der Suppositorium-Zubereitung enthalten ist, in der Weise gewährleistet,
dass mehr als 90% der ursprünglichen
Konzentration des Esterderivats 1 Jahr bei 4°C erhalten bleiben. Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung bedeutet R den Halbester von Bernsteinsäure. Weitere
geeignete polare Ester sind der Halbester von Malonsäure und
der Alaninatester von Alanin.
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Die Arzneistoffvorstufen-Esterderivate
sind im US-Patent 4 933 368 beschrieben. Diese Verbindungen werden
im Blutkreislauf unter Freisetzung von Δ9-THC
hydrolysiert und ergeben einen hohen Grad an biologischer Verfügbarkeit
von Δ9-THC ungeachtet vom Zustand und von Anomalien
des Patienten.
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Die erfindungsgemäß geeigneten Suppositorium-Grundlagen
sind so beschaffen, dass eine erhebliche Hydrolyse des Δ9-THC-Arzneistoffvorstufen-Esterderivats
zu freiem Δ9-THC vor der Verabreichung im wesentlichen
vermieden wird.
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Die erfindungsgemäßen Suppositorium-Zubereitungen
werden hergestellt, indem man eine therapeutisch wirksame Menge
mindestens eines Δ9-THC-Arzneistoffvorstufen-Esterderivats
mit einer Suppositoriumgrundlage vermischt, die der Suppositorium-Zubereitung
die vorstehend definierte Langzeitstabilität verleiht, und aus dem Gemisch
nach beliebigen anerkannten Verfahren zur Suppositoriumherstellung
Suppositorien bildet. Derartige Verfahren sind dem Fachmann geläufig. Bei
der Suppositoriumgrundlage handelt es sich um ein Produkt, das es
ermöglicht,
eine Hydrolyse von erheblichen Mengen des oder der im Suppositorium
enthaltenen Δ9-THC-Arzneistoffvorstufen-Derivate
im wesentlichen zu vermeiden. Typischerweise sind derartige Suppositoriumgrundlagen
lipophil. Insbesondere handelt es sich bei der Suppositoriumgrundlage
um eine aprotische, lipophile Grundlage, z. B. eine lipophile Triglycerid-Grundlage
oder eine paraffinische Grundlage, die ein Gemisch von Kohlenwasserstoffen
umfasst.
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Die Suppositoriumgrundlage soll eine
Schmelztemperatur aufweisen, die ein Schmelzen des Suppositoriums
innerhalb einer vernünftigen
Zeitspanne nach der Einführung
gewährleistet.
Typischerweise handelt es sich bei der Suppositoriumgrundlage um
ein Gemisch von Kohlenwasserstoffen (Paraffinen) oder um ein Fettsäuretriglyceridgemisch
von Fettsäuren.
Der Schmelzpunktbereich der Suppositoriumgrundlage beträgt 32 bis
36°C. Beim
Gemisch aus Kohlenwasserstoffen kann es sich vorzugsweise um ein
Gemisch aus hartem Paraffin (etwa 50-60%) und flüssigem Paraffin (etwa 40–50%) handeln.
Vorzugsweise weist das Gemisch einen Schmelzpunktbereich von 32
bis 36°C
auf. Eine besonders bevorzugte Triglyceridgrundlage ist eines der Wecobee-Produkte,
insbesondere Wecobee W.
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Erfindungsgemäß wird ferner die Verwendung
eines Δ9-THC-Arzneistoffvorstufen-Esterderivats
gemäß der vorstehenden
Definition und einer pharmazeutisch verträglichen Suppositoriumgrundlage
bei der Herstellung einer Suppositorium-Zubereitung zur Herbeiführung folgender
Wirkungen bereitgestellt: Analgesie oder Linderung von Schmerzen
oder von spastischen Zuständen;
Appetitanregung; Behandlung von Depressionen; Behandlung von Angstzuständen; Behandlung
oder Verhinderung von Migräne-Kopfschmerzen;
oder Verbesserung des Nachtsehvermögens.
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Die Δ9-THC-Arzneistoffvorstufen-Esterderivate
werden in der Suppositorium-Zubereitung in nicht toxischen Dosierungskonzentrationen
verabreicht, die dazu ausreichen, die Freisetzung von ausreichenden
Dosiseinheiten von Δ9-THC in das Blut, die die gewünschte therapeutische
Wirkung gewährleisten,
freizusetzen. Speziell handelt es sich bei der Dosismenge des Δ9-THC-Arzneistoffvorstufen-Esterderivats
im Suppositorium um eine Menge, die erforderlich ist, um folgende
Wirkungen zu erreichen: die angestrebte antiemetische Wirkung; die
angestrebte analgetische Wirkung oder lindernde Wirkung in Bezug
auf Schmerzen und spastische Zustände; die angestrebte appetitanregende
Wirkung; die angestrebte antidepressive Wirkung; die angestrebte
angstlösende
Wirkung; die angestrebte Behandlung oder Verhinderung von Migräne-Kopfschmerzen; die angestrebte
Senkung des intraokularen Druckes bei Patienten, die einer Glaukombehandlung
unterliegen; oder die angestrebte Besserung des Nachtsehvermögens. Die
tatsächlich
verabreichte Dosierungsmenge kann aufgrund von physikalischen und
physiologischen Faktoren, wie Körpergewicht,
Schwere des Zustands und Idiopathie des Patienten, festgelegt werden.
Unter Berücksichtigung
dieser Faktoren kann die Dosierung von freisetzbarem Δ9-THC für eine bestimmte
Person und/oder einen speziellen Behandlungsverlauf leicht festgelegt
werden. Die folgenden Beispiele stellen spezielle und bevorzugte
Ausführungsformen
dar.
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Beispiel 1
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Δ9-THC-hemisuccinat (Dronabinol-hemisuccinat)
wurde in folgenden vier Suppositoriumgrundlagen zubereitet: Wecobee
W (Stephan Comnpany, Maywood, NJ), Witepsol H15 (Hufs Petrarch Systems,
Bristol, PA), Hydrokote (Capital City Products Company, Columbus,
OH) und Paraffin 45/55 (ein Gemisch aus flüssigem Paraffin und hartem
Paraffin in einem Verhältnis
von 45 : 55, was einen Schmelzbereich von 32–36 °C ergibt). Die Wirkstoffkonzentration beträgt 6,59
mg/Suppositorium (entsprechend 5 mg Δ9-THC
pro Suppositorium). Jede Grundlage wurde in einem Schmelztiegel
in einem geeigneten Verhältnis
zu einer bestimmten Menge an Δ9-THC-hemisuccinat
gegeben, wobei die einzelnen Suppositorien ein Durchschnittsgewicht
von 1,92 g aufwiesen. Sodann verschmolz man das Gemisch auf einem
heißen
Wasserbad von etwa 70°C.
Nachdem die gesamte Grundlage geschmolzen und gründlich mit dem Arzneistoff
vermischt worden war, ließ man das
Gemisch unter kontinuierlichem Mischen abkühlen. Bei einsetzender Wiedererstarrung
der Grundlage wurde sie in vorgefettete Suppositorienformen gegossen.
Man ließ die
Suppositorien in der Form mindestens 1 Stunde bei Raumtemperatur
erstarren. Überschüssige Grundlage
wurde von der Form abgekratzt. Sodann wurde die Form geöffnet und
die Suppositorien wurden entnommen.
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Die mit jeder der vier Grundlagen
hergestellten Suppositorien wurden gleichmäßig in drei Gruppen aufgeteilt.
Eine Gruppe wurde bei Raumtemperatur, eine Gruppe bei 4°C (gekühlt) und
die dritte Gruppe bei erhöhter
Temperatur (34°C
in einem Trockenschrank von konstanter Temperatur) gelagert.
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Proben der Suppositorien von jeder
Grundlage wurden zum Zeitpunkt Null analysiert, um die tatsächliche
Konzentration vor der Lagerung festzustellen. Die Analyse der einzelnen
vier Suppositoriumgrundlagen für Δ
9-THC
und Δ
9-THC-hemisuccinat wurden durch HPLC gemäß der folgenden
allgemeinen Vorgehensweise, die auf lipophile Grundlagen anwendbar
ist, durchgeführt. Analyse
von verschiedenen lipophilen Suppositoriumgrundlagen auf Δ
9-THC
und dessen Hemisuccinatester
| Lösungsmittelabgabe-System: | Waters
Model 6000-Pumpe in Verbindung mit einer U6K-Einspritzvonichtung |
| Säule: | Waters μ-BondaPak
C18, 3,9 mm × 30 cm, Teilchengröße 10 μm |
| Lösungsmittel: | Methanol/Wasser/Essigsäure (80
: 20 : 0,01), filtrien durch ein 0,45 μm-Nylonfilter mit 1,2 ml/min. |
| Detektor: | Detektor
mit variabler Wellenlänge
(Hitachi 100-40 mit einer Altex 155-00-Durchflusszelle) betrieben
bei 214 nm. Die Peaks wurden unter Verwendung eines HP-Modell3394A-Integrators integriert. |
| Interner
Standard: | Δ9-THC-hemiglutarat
wurde als interner Standard verwendet und wurde dem Extraktionslösungsmittel
(Methanol) in einer Konzentration von 0,5 mg/ml zugesetzt. |
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Extraktion von Δ9-THC
und Δ9-THC-hemisuccinat aus der Suppositoriumgrundlage
Das gesamte Suppositorium wurde geschmolzen. Eine Probe des geschmolzenen
Suppositoriums wurde in ein vorher gewogenes Reagenzglas der Abmessungen
12 × 75
mm (etwa 200 mg für
Suppositorien, die das Äquivalent
von 5 mg Δ9-THC enthielten, und etwa 100 mg für Suppositorien,
die das Äquivalent
von 10 mg Δ9-THC enthielten) eingebracht. Nachdem das
Material erneut auf Raumtemperatur gekommen war, wurde das Gewicht
der Suppositoriumprobe genau bestimmt.
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Das die Suppositoriumprobe enthaltende
Reagenzglas wurde sodann mit 1 ml der internen Standardlösung (0,5
mg/ml Δ9-THC-hemiglutarat
in Methanol) versetzt. Anschließend
wurde das Reagenzglas 1 Minute in einen Heizblock von 50 °C gestellt,
wonach ein heftiges Aufwirbeln in heißem Zustand (geschmolzener
Zustand der Grundlage) von 30 Sekunden folgte. Sodann wurde das
Reagenzglas verschlossen und zur Erstarrung der Grundlage in den
Kühlschrank
gestellt. Der Methanolextrakt wurde sodann durch einen Wattebausch in
ein GC-Fläschchen
filtriert. Eine Aliquotmenge (15 μl)
des Extrakts wurde sodann in das HPLC-System eingespritzt. Die Peakflächen für Δ9-THC, Δ9-THC-hemisuccinat
und den internen Standard wurden gemessen. Die Peakflächenverhältnisse
von Δ9-THC/I. S. und Δ9-THC-hemisuccinat/I.
S. wurden berechnet. Unter Verwendung von Eichkurven für Δ9-THC
und Δ9-THC-hemisuccinat, die für jede Suppositoriumgrundlage
aufgestellt wurden, wurde die Konzentration dieser Analysen ermittelt.
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Aufstellung von Eichkurven für Δ9-THC
und Δ9-THC-hemisuccinat Die Eichkurven wurden
aufgestellt, indem man 200 mg-Proben der Grundlage mit verschiedenen
Mengen an Δ9-THC und Δ9-THC-hemisuccinat versetzte und anschließend eine
Extraktion der mit diesem Zusatz versehenen Proben gemäß der vorstehend geschilderten
Vorgehensweise extrahierte.
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Folgende Konzentrationen von Δ9-THC
wurden herangezogen: 0, 125, 250, 375 und 500 μg/g Grundlage. Folgende Konzentrationen
an Δ9-THC-hemisuccinat wurden herangezogen: 0,
1,5, 2,5, 3 und 3,75 mg/g Grundlage.
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Nach der Analyse zum Zeitpunkt Null
wurden die Suppositorien bei verschiedenen Temperaturen (Raumtemperatur,
Kühlschranktemperatur
und 34 °C)
12 Monate gelagert und sodann erneut auf die gleiche Weise analysiert.
Die Ergebnisse der Analysen nach einem Jahr sind in Tabelle 1 aufgeführt.
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Die Daten zeigen, dass eine Lagerung
der Suppositorien bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (34°C) zu einem
ernsthaften Abbau des Hemisuccinatesters, der in Witepsol H15 zubereitet
war, führte, wobei
bei 4°C
ein mäßiger Verlust
auftrat (21%). Von den übrigen
drei Grundlagen blieben nur bei Wecobee mehr als 90% der ursprünglichen
Konzentration des Hemisuccinats sowohl bei 4°C als auch bei Raumtemperatur
erhalten. Die Paraffingrundlage ergab bei 4°C keinen Abbau.
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Beispiel II
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Δ9-THC-hemisuccinat wurde in den gleichen
Grundlagen wie in Beispiel I zubereitet. Die Suppositorien wurden
zum Zeitpunkt Null analysiert und sodann gekühlt (4°C) gelagert. Proben von jeder
Gruppe (Grundlage) wurden periodisch innerhalb einer Zeitspanne
von 21 Monaten für
die Analyse entnommen. Die Ergebnisse der periodischen Analyse sind
in Tabelle 2 aufgeführt.
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Die Daten zeigen, dass ein allmählicher
Abbau des Δ9-THC-hemisuccinats bei Zubereitung in Hydrokote
und Witepsol H15 stattfindet, wobei der Abbau im letztgenannten
Fall stärker
ist. Andererseits bleiben in Wecobee- und Paraffin-Grundlagen in
einem Zeitraum bis zu 21 Monaten 95% oder mehr der ursprünglichen Konzentration
des Wirkstoffes erhalten. Eine Prüfung der HPLC-Chromatogramme
zeigt, dass es sich beim einzigen Abbauprodukt um Δ9-THC
selbst handelt, was zeigt, dass die Hydrolyse des Hemisuccinatesters
die Ursache für
den Abbau darstellt.
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Beispiel III
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Δ9-THC-hemisuccinat wurde in verschiedenen
lipophilen Suppositoriumgrundlagen auf die gleiche Weise wie in
Beispiel I zubereitet. In diesem Beispiel wurden folgende Grundlagen
verwendet: Witepsol H15, Witepsol H15 mit 0,25% Buttersäure, Witepsol
H15 mit dem in Paraffinöl
eingeführten
Arzneistoff, Witepsol H15 mit 5% Maisstärke, Hydrokote und Hydrokote
mit 0,25% Buttersäure.
Die Suppositorien wurden zum Zeitpunkt Null analysiert und sodann über einen
Zeitraum von 6 Monaten gekühlt
(4°C) gelagert,
wobei periodisch Analysen durchgeführt wurden. Die Analysenergebnisse
sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Die Daten zeigen, dass die an Witepsol H15 und Hydrokote vorgenommenen
Modifikationen die Stabilität
des Δ9-THC-hemisuccinats nicht signifikant erhöhten. In
sämtlichen
Fällen
wurden nach 6 Monaten weniger als 90% des Ausgangsmaterials gewonnen.
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Dieses Beispiel belegt, dass die
Quelle der Instabilität
nicht in der möglicherweise
hygroskopischen Natur der Suppositoriumgrundlage liegt. Die Zugabe
von Materialien, die dazu beitragen, dass eine Aufnahme von Wasser
aus der Luft und dadurch eine Hydrolyse des Esters verhindert wird,
erhöhten
die Stabilität
des Esters nicht.
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Beispiel IV
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Δ9-THC-hemisuccinat wurde in den lipophilen
Grundlagen Witepsol H15, Hydrokote, Kaomel und Suppocire auf die
gleiche Weise wie in Beispiel I zubereitet, mit der Ausnahme, dass
die Konzentration des Arzneistoffes in den Suppositorien verdoppelt
wurde (13,18 mg/Suppositorium, entsprechend 10 mg Δ9-THC/Suppositorium).
Jede Gruppe von Suppositorien der einzelnen Grundlagen wurde zum
Zeitpunkt Null analysiert. Die Suppositorien wurden sodann 18 Monate
gekühlt
(4°C) gelagert
und sodann erneut gemäß der Vorgehensweise
von Beispiel I einer Analyse unterzogen. Die Analysenergebnisse
sind in Tabelle 4 zusammengestellt. Die Daten zeigen, dass in sämtlichen
Basen innerhalb des Zeitraums von 18 Monaten ein erheblicher Abbau stattgefunden
hatte.
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Beispiel V
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Δ9-THC-hemisuccinat wurde in zwei hydrophilen
Suppositoriumgrundlagen, nämlich
Polyethylenglykol 600/3350 und Tween 61/Glycerinmonolaurat, auf
die gleiche Weise wie in Beispiel I zubereitet, mit der Ausnahme,
dass die Konzentration des Wirkstoffes 10 mg Δ9-THC/Suppositorium
entsprach (13,18 mg Δ9-THC-hemisuccinat/Suppositorium). Die Suppositorien
wurden zum Zeitpunkt Null gemäß der Vorgehensweise
von Beispiel I analysiert, wobei folgende Ausnahmen galten:
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- 1. Beim internen Standard handelte es sich
um Octanophenon in einer Konzentration von 0,2 mg/ml in Isooctan.
- 2. Der Extraktionsvorgang wurde folgendermaßen durchgeführt: Eine
Probe des Suppositoriums wurde genau in ein Reagenzglas der Abmessungen
12 × 75
mm eingewogen. Das Reagenzglas wurde sodann mit 1 ml destilliertem
Wasser und 1 ml interner Standardlösung versetzt. Das Gemisch
wurde aufgewirbelt, bis die gesamte Grundlage vollständig zwischen
den zwei Lösungsmitteln
verteilt war. Die Isooctanschicht (obere Schicht) wurde sodann in
ein weiteres Reagenzglas übertragen.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
in 1 ml Methanol gelöst.
15 μl der
schließlich
erhaltenen Lösung
wurden in die HPLC-Vorrichtung eingespritzt. Die Messungen der Peakflächen und
die Berechnungen der Konzentration wurden auf die vorstehend angegbene
Weise durchgeführt.
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Sodann wurden die Suppositorien gekühlt gelagert
und nach 3 Wochen, 6 Wochen und 4 Monaten analysiert. Die Analysenergebnisse
sind in Tabelle 5 zusammengestellt. Die Daten zeigen, dass Δ9-THC-hemisuccinat
in hydrophilen Grundlagen äußerst instabil
ist.
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Tabelle
1
Stabilität
von Δ
9-THC-hemisuccinat in verschiedenen lipophilen
Suppositoriumgrundlagen nach einjähriger Lagerung bei verschiedenen
Temperaturen Restlicher prozentualer Anteil an Δ
9-THC-hemisuccinat
nach einjähriger
Lagerung
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Tabelle
2
Stabilität
von Δ9-THC-hemisuccinat
in verschiedenen lipophilen Suppositoriumgrundlagen nach einer Lagerung
von 21 Monaten bei 4°C
Restlicher
prozentualer Anteil an Δ
9-THC-hemisuccinat nach 21-monatiger Lagerung
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Tabelle
3
Prozentualer Anteil an Δ
9-THC-hemisuccinat in verschiedenen lipophilen
Suppositorium-Zubereitungen
nach 6-monatiger Lagerung in gekühltem
Zustand (4°C)
Prozentualer
Anteil an Δ
9-THC-hemisuccinat nach 6-monatiger Lagerung
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Tabelle
4
Prozentualer Anteil an Δ
9-THC-hemisuccinat nach 18-monatiger Lagerung
in gekühltem
Zustand (4°C)
in verschiedenen lipophilen Suppositoriumgrundlagen
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Tabelle
5
Restlicher prozentualer Anteil an Δ
9-THC-hemisuccinat
nach Lagerung in gekühltem
Zustand (4°C)
in zwei hydrophilen Suppositoriumgrundlagen
Restlicher prozentualer
Anteil an Δ
9-THC-hemisuccinat
