DE69415812T2 - 15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivate - Google Patents
15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivateInfo
- Publication number
- DE69415812T2 DE69415812T2 DE69415812T DE69415812T DE69415812T2 DE 69415812 T2 DE69415812 T2 DE 69415812T2 DE 69415812 T DE69415812 T DE 69415812T DE 69415812 T DE69415812 T DE 69415812T DE 69415812 T2 DE69415812 T2 DE 69415812T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carbon atoms
- compound
- chain alkyl
- branched
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 abstract description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 abstract description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 9
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HYEWOCXEYGELEE-ZDHFLTGISA-N (8r,9s,13s,14s,15r)-3-methoxy-13,15-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C[C@@H](C)[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 HYEWOCXEYGELEE-ZDHFLTGISA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 108010070743 3(or 17)-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100034067 Dehydrogenase/reductase SDR family member 11 Human genes 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100311330 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) uap56 gene Proteins 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 101150018444 sub2 gene Proteins 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O NADP(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M [I-].CC[Mg+] Chemical compound [I-].CC[Mg+] CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSCJHMZMZOGDE-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C=C[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 NJSCJHMZMZOGDE-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNVJMYMEBXUWQY-BQYQJAHWSA-N 1-butoxy-4-[(e)-2-(4-butoxyphenyl)ethenyl]benzene Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(OCCCC)C=C1 BNVJMYMEBXUWQY-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 102000012394 17beta-dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108050002933 17beta-dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- XURCMZMFZXXQDJ-UKNJCJGYSA-N Gestonorone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 XURCMZMFZXXQDJ-UKNJCJGYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GWXMWBGQUUJAKJ-UHFFFAOYSA-M copper(1+);methylsulfanylmethane;iodide Chemical compound I[Cu].CSC GWXMWBGQUUJAKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960003812 gestonorone caproate Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 15,15- dialkylsubstituierte Estradiolderivate der allgemeinen Formel I
- worin
- R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, eine geradkettige Alkanoylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen und mit einer cycloaliphatischen Struktur mit 3-6 Kohlenstoffringatomen oder eine Benzoylgruppe bedeuten und
- R³ und R&sup4; unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- Die Reste R¹ und R² können gleich oder verschieden sein.
- Die Reste R¹ und/oder R² stehen vorzugsweise für ein Wasserstoffatom.
- Als Acylgruppen R¹ und R² eignen sich Reste organischer Carbonsäuren mit 1-10 Kohlenstoffatomen. Derartige Reste leiten sich von aliphatischen, cycloaliphatischen, aliphatisch-cycloaliphatischen und aromatischen Monocarbonsäuren ab. Die Zahl der Kohlenstoffatome in den Ringstrukturen kann von 3 bis 6 variieren. Als Reste R¹ und R² sind die Acylgruppen von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Heptansäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Decansäure, 3-Cyclopentylpropionsäure und Benzoesäure bevorzugt.
- Für die Reste R³ und R&sup4; sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppen bevorzugt. In Betracht kommen aber auch die höheren, homologen gerad- und verzweigtkettigen Alkylgruppen bis zum Decylrest.
- Die Reste R³ und R&sup4; können gleich oder verschieden sein.
- Insbesondere ist das Kohlenstoffatom 15 vorzugsweise durch zwei Methylgruppen substituiert. Als besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung sei 15,15-Dimethylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol genannt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine starke Affinität zum Estrogen-Rezeptor und weisen insbesondere auch eine hohe estrogene Wirksamkeit nach oraler Administration auf.
- Als Verbindungen mit hoher estrogener Wirksamkeit sind beispielsweise die natürlichen Estrogene Estradiol und Estriol (E. Schröder, C. Rufer und R. Schmiechen, Pharmazeutische Chemie, 1982, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, S. 568 ff.) bekannt. Sie sind jedoch metabolisch instabil und werden nach oraler Verabreichung durch Oxidation der 17-Hydroxygruppe zum korrespondierenden, weniger wirksamen Estronderivat katabolisiert. Wegen dieser schnellen metabolischen Inaktivierung sind sie kaum zur oralen Anwendung geeignet.
- Die Oxidation der 17-Hydroxygruppe kann man dadurch verhindern, daß man am C-Atom 17 beispielsweise eine Ethinylgruppe einführt (Ethinylestradiol, loc. cit., S. 574). Die entsprechenden Derivate verfügen demzufolge über eine hohe estrogene Wirksamkeit nach peroraler Verabreichung.
- Erst kürzlich eröffnete sich die Möglichkeit, estrogene Verbindungen mit hoher peroraler Wirksamkeit nicht durch Variationen der Substituenten am Steroidgerüst, sondern durch Modifizierung des Steroidgerüsts selbst zu erhalten. So wird durch Verbrückung der Kohlenstoffatome 14 und 17 des Estradiols mit einer Etheno- oder Ethanobrücke die Oxidation der 17β- Hydroxygruppe blockiert (J. Chem. Commun., 1986, 451- 453 bzw. Internationale Patentanmeldung PCT/DE 87/00361).
- Eine hohe estrogene Wirksamkeit nach oraler Verabreichung besitzen auch Estradiolderivate mit einer 14α,15α-Methylengruppe (US-A-4,231,946).
- Die estrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach oraler Verabreichung ist mit der des standardmäßigen 17α- Ethinylestradiols vergleichbar. In den erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Angriff der Steroid-17β- dehydrogenase durch die Einführung von zwei Alkylgruppen in C-15-Position blockiert, wodurch trotz des Vorliegens eines Wasserstoffatoms am C-Atom 17 die metabolische Oxidation der 17-Hydroxygruppe behindert wird.
- Verschiedene andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden nun zum besseren Verständnis in Verbindung mit der beigefügten Zeichnung näher erläutert, worin:
- Fig. 1 eine graphische Darstellung der Stabilität von Estradiol und 15,15-Dimethylestra-1,3,5(10)- trien-3,17β-diol gegenüber 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase zeigt.
- Zur Bestimmung der Stabilität von Estradiol (A) selbst sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung, d. h. 15,15-Dimethylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (B), gegenüber 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase aus menschlicher Placenta werden die Testsubstanzen in Gegenwart von NADP (Nicotinamid-adenin-dinucleotid-phosphat; 0,5 mmol) mit Placentamikrosomen inkubiert.
- Die Steroide (anfängliches Substrat und Produkt) werden extrahiert und mittels HPLC getrennt. Zur Auswertung werden die Quotienten aus den elektronisch integrierten Peakflächen des entsprechenden Reaktionsprodukts, nämlich der angenommenen 17-Ketoverbindung, und der Ausgangssubstanz gebildet und gegen die Inkubationszeit aufgetragen (Fig. 1). Während Estradiol (A) von der 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase in beträchtlichem Ausmaß in das Estron umgewandelt wird, stellt die erfindungsgemäße Verbindung 15,15-Dimethylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (B) nur ein mäßig gutes Substrat für die 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase dar.
- Dies erklärt die orale Wirksamkeit der neu beschriebenen Substanzen.
- Die estrogene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann anhand der Ergebnisse des Estrogenrezeptor-Bindungstests gezeigt werden. Bei diesem bekannten in-vitro-Test wird Gewebe aus Rattenuteri vorbereitet und radioaktiv markiertes ³H-Estradiol als Referenzsubstanz verwendet. Die erfindungsgemäße Verbindung 15,15-Dimethylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol besitzt demnach einen Kompetitionsfaktor K von 1,5.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die gleiche Art und Weise wie das meistverwendete Estrogen, Ethinylestradiol, formuliert und verwendet werden. Sie werden mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Additiven, Trägern und/oder Geschmacksstoffen nach an sich bekannten und üblichen Methoden in die für pharmazeutische Mittel üblichen Formen gebracht. Für die orale Verabreichung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen. Für die parenterale Verabreichung eignen sich insbesondere ölige Lösungen, wie beispielsweise Sesamöl- oder Rizinusöl-Lösungen, die gegebenenfalls außerdem auch noch ein Verdünnungsmittel, wie z. B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können.
- Die Wirkstoffkonzentration in den pharmazeutischen Zusammensetzungen hängt von der Verabreichungsform und vom Anwendungsgebiet ab. So beträgt beispielsweise der Wirkstoffgehalt von Kapseln oder Tabletten zur Behandlung von Estrogenmangelsymptomen etwa 0,001- 0,05 mg, der Wirkstoffgehalt von öligen Lösungen zur intramuskulären Injektion etwa 0,01-0,1 mg auf 1 ml und der Wirkstoffgehalt von Vaginalsalben etwa 0,1-10 mg auf 100 ml Salbe. Zur Empfängnisverhütung bei Frauen können die erfindungsgemäßen Estrogene in Kombination mit den üblicherweise in Hormonkontrazeptiva verwendeten oder zur Verwendung in derartigen Zubereitungen vorgeschlagenen Gestagenen, z. B. Progesteron, Medroxyprogesteronacetat, Gestonoroncaproat, Chlormadinonacetat, Lynestrenol, Hydroxyprogesteroncaproat, Norethindron und dessen Ester (z. B. das Acetat), Norgestrel, Laevonorgestrel, Cyproteronacetat, Desogestrel, Norgestimat, Dihydrospirorenon und Gestoden, verwendet werden. Tabletten oder Dragees zur täglichen Einnabne einer Tablette oder eines Dragees enthalten vorzugsweise etwa 0,003-0,5 mg des erfindungsgemäßen Estrogens und vorzugsweise etwa 0,05-0,5 mg eines Gestagens.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Fall von Estrogenmangelsymptomen bei Frauen, wie z. B. Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Sterilität, Endometritis, Colpitis und klimakterischen Symptomen (Hormonersatztherapie), und zur Prävention von Osteoporose eingesetzt werden. Außerdem eignen sich die Verbindungen zur Verwendung als estrogene Komponenten in Hormonkontrazeptiva (Einphasen- und Mehrphasen- sowie Mehrstufenpräparate). Sie eignen sich außerdem in Verbindung mit anderen Wirkstoffen zur Verwendung in hormontragenden Intrauterinpessaren, implantierbaren Wirkstoffträgern sowie transdermalen Verabreichungssystemen. Mögliche Anwendungsgebiete der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in derartigen Transdermalsystemen sind Geburtenregelung und Hormonersatztheraphie (HRT) bei Frauen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich wegen ihrer gegenüber Estradiol und 17α-Ethinylestradiol erhöhten Fettlöslichkeit, die auf die lipophilen Alkylgruppen in der 15-Position zurückzuführen ist, besonders gut zur Verwendung in derartigen Depotformulierungen.
- Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
- worin
- R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkanoylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 3- Kohlenstoffatomen und mit einer cycloaliphatischen Struktur mit 3-6 Kohlenstoffringatomen oder eine Benzoylgruppe bedeuten und
- R³ und R&sup4; unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen bedeuten, werden nach einem Verfahren hergestellt, bei dem man den 3-Alkylether einer Verbindung der allgemeinen Formel II
- worin R1' eine geradkettige Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R³ und R&sup4; die in Formel I angegebene Bedeutung haben, nach Standardverfahren spaltet. Gegebenenfalls verestert man die 3-Hydroxygruppe und danach gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe. Alternativ dazu verestert man gegebenenfalls die 3- und die 17-Hydroxygruppe gleichzeitig und verseift die erhaltene 3,17-Diacyloxyverbindung gegebenenfalls selektiv zu einer 3- Hydroxy-17-acyloxyverbindung.
- Beispiele für Alkylgruppen R1' mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl oder auch höhere Homologe der obengenannten Gruppen. Bevorzugt ist eine Methylgruppe.
- Die Spaltung des 3-Alkylethers wird nach herkömmlichen Methoden der Steroidetherspaltung durchgeführt. So kann die 3-Alkyletherspaltung beispielsweise in der Siedehitze mit einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Als Lewis-Säuren eignen sich beispielsweise Bortrifluoridetherat oder Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH). Als Lösungsmittel kommen u. a. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und Dioxan in Betracht.
- Zur nachfolgenden, gegebenenfalls durchzuführenden Veresterung der phenolischen und tertiären Hydroxylgruppe kann man nach den in der Steroidchemie bekannten und üblichen Veresterungsmethoden verfahren.
- Die Veresterung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit einem entsprechenden Carbonsäurehalogenid (Carbonsäurechlorid oder -bromid) oder Carbonsäureanhydrid (wobei sich die Anzahl der Kohlenstoffatome nach dem letzlich gewünschten Rest R¹ und/oder R² richtet) in Gegenwart einer Base, wie z. B. 4-Dimethylaminopyridin, bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa 20-80ºC. Verwendet man als tertiäre Amine Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin gemeinsam, so kann man die Veresterung mit Niedercarbonsäureresten vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und die Veresterung mit höheren Carbonsäuren vorzugsweise bei etwa 40-80ºC durchführen. Als Beispiel sei auch die Umsetzung mit Essigsäure oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart starker Säuren, wie z. B. Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur erwähnt.
- Die Synthesen der beiden möglichen Halbester erfolgen durch Teilveresterung oder Teilverseifung:
- a) Ausgehend von 3,17β-Dihydroxyverbindungen sind die 3-Acyloxy-17β-hydroxyverbindungen durch selektive Veresterung der phenolischen Hydroxylgruppe erhältlich. Hierzu setzt man mit dem entsprechenden Säureanhydrid in Gegenwart einer heterocyclischen aromatischen Stickstoffverbindung, vorzugsweise Pyridin, um. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen beispielsweise im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Die selektive Veresterung der 3-Hydroxygruppe kann auch über die zugesetzte Menge an Veresterungsreagenz gesteuert werden.
- b) Ausgehend von 3,17β-Diacyloxyverbindungen sind die 3-Hydroxy-17α-acyloxyverbindungen durch selektive Verseifung der phenolischen Acyloxygruppe erhältlich. Hierzu setzt man mit einem Alkalicarbonat oder Erdalkalicarbonat, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, in wäßrig-methanolischer Lösung um. Die Reaktionstemperatur kann beispielsweise im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung liegen.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im nachstehenden Diagramm dargestellt, aus dem auch die Variation der Stereochemie am Kohlenstoffatom 15 ersichtlich ist.
- Zu diesem Zweck wird das beschriebene Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-15β-methylestra- 1,3,5(10)-trien-17-on (R.V. Coombs, US-PS 3,766,244; Chem. Abstr. 1974, 80, 27436k) abgeändert. Siehe folgendes Reaktionsschema.
- Das durch Zusatz von Lithiumdialkylcuprat LiCuR³&sub2; oder des entsprechenden Alkylmagnesiumhalogenids (Alkyl = R³ Halogenid = Br, I) unter Kupfer(I)-Katalyse (beispielsweise CuI, CuCN) zu 3-Methoxyestra- 1,3,5(10),15-tetraen-17-on (Verbindung 1) erhaltene Enolat wird in situ durch Zusatz von. Chlortrimethylsilan in den entsprechenden Silylenolether überführt, der - gegebenenfalls ohne weitere Reinigung - mit Palladiumacetat im Sinne einer Tsuji-Dehydrierung (J. Tsuji et al., Chem. Letters 1133, 1984) zu 3-Methoxy- 15-alkylestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on umgesetzt wird (siehe Verbindung 3, 7 oder 10). Durch weiteren Zusatz des Lithiumdialkylcuprats LiCuR&sup4;&sub2; oder des entsprechenden Alkylmagnesiumhalogenids (Alkyl = R&sup4; und Halogenid = Br, I) unter Kupfer(I)-Katalyse (beispielsweise CuI, CuCN) zum ungesättigten Keton (siehe Verbindung 3, 7 oder 10) erhält man die 15,15- dialkylsubstituierte Verbindung (siehe Verbindung 4, 5, 8 oder 11), die durch Reduktion der C17-Carbonylgruppe nach Standardverfahren in die 17β-Hydroxyverbindung (siehe Verbindung 12, 13, 14 oder 15), eine Ausgangsverbindung der Formel II, überführt wird.
- Da die Reste R³ und R&sup4; durch Verwendung der entsprechenden Dialkyllithiumcuprate je nach Wunsch im Rahmen der allgemeinen Formel I variiert werden können, sind durch analoge Verfahrensweise wie bei der Herstellung der Verbindung 12, 13, 14 oder 15 die für die Synthese aller Verbindungen der allgemeinen Formel I erforderlichen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erhältlich.
- Zwar wird oben die Herstellung von 3-Methoxyverbindungen der Formel II erläutert, jedoch kann man unter Verwendung der entsprechenden höheren 3-Alkoxyhomologen der Verbindung 1 als Ausgangsmaterial auch die anderen 3-Alkoxyverbindungen der Formel II herstellen. Siehe US-PS 3,766,224.
- Sollen R³ und R&sup4; verschieden sein, so kann man die Stereochemie am Kohlenstoffatom 15 durch die Reihenfolge der Alkylierungsschritte steuern. Die Gruppe R³, die als erste der beiden Gruppen in C15- Position addiert wird, befindet sich im Endprodukt in α-Stellung.
- Die 17β-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II und die bei deren Synthese durchlaufenen 17- Ketoverbindungen sind neu und stellen - zusammengefaßt als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IIa - ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
- worin
- geradkettiges Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder verzweigtkettiges Alkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen bedeutet;
- R³ und R&sup4; unabhängig voneinander jeweils geradkettiges Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder verzweigtkettiges Alkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen bedeuten und
- Z ein α-Wasserstoffatom und eine β-Hydroxygruppe oder ein Keto-Sauerstoffatom bedeutet.
- Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, daß der Fachmann mit Hilfe der obigen Beschreibung die vorliegende Erfindung im weitesten Umfang nutzen kann. Die nachfolgenden bevorzugten bestimmten Ausführungsformen sind daher lediglich als beispielhaft aufzufassen und sollen den Rest der Offenbarung in keiner Weise einschränken. Im Vorhergehenden und in den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen unkorrigiert in Grad Celsius angegeben, und alle Teile und Prozente beziehen sich, sofern nicht anders vermerkt, auf das Gewicht.
- Auf die gesamte Offenbarung aller oben zitierter Patentanmeldungen, Patentschriften und Publikationen und die entsprechende, am 2. August 1993 hinterlegte deutsche Patentanmeldung P 43 26 240.6 wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
- Lithiumdimethylcuprat (0,63 mmol) in trockenem Diethylether (1 ml) [hergestellt aus Kupfer(I)-iodid (120 mg; 0,63 mmol) und Methyllithium (0,75 ml; 1,6 M; 1,20 mmol)] wurde auf -78ºC gekühlt. Nach Zusatz von Triethylamin (0,1 ml; 0,8 mmol) und Chlortrimethylsilan (0,1 ml; 0,78 mmol) wurde das Δ¹&sup5;-17-Keton (1) (84 mg; 0,30 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) zugegeben. Nach 5 Min. wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und 1 M Salzsäure versetzt und die Reaktionsmischung 15 Min. bei 20ºC gerührt. Der nach Aufarbeitung (Essigsäureethylester) anfallende Rückstand wurde an Silicagel (6 g) chromatographiert und ergab bei Elution mit Essigsäureethylester/Toluol (1 : 4) 3-Methoxy-15β-methylestra-1,3,5(10)-trien-17-on (2) (65 mg; 92%), Fp. 127-129ºC (aus Aceton/Methanol) (Fp. gemäß Lit. ¹: 122-124ºC); [α]D +74º (c = 1,0); max 1725 cm&supmin;¹ (CO); δH 1.07 (3H, s, 13β-Me), 1.16 (3H, d, J 7.4 Hz, 15β-Me), 2.91 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.79 (3H, s, 3- OMe), 6.69 (1H, d, J 2.7 Hz, 4-H), 6.73 (1H, dd, J 8.6 und 2.7 Hz, 2-H) und 7.21 (1H, d, J 8.6 Hz, 1-H); δc 17.0 (15-Me), 17.9 (C-18), 25.6 (C-15), 26.8 (C-11), 27.7 (C-7), 29.5 (C-8), 34.1 (C-16), 35.9 (C-12), 44.5 (C-6), 44.8 (C-9), 47.5 (C-13), 55.2 (3-OMe), 111.4 (C- 2), 113.9 (C-4), 126.0 (C-1), 132.5 (C-10), 137.8 (C- 5), 157.7 (C-3) und 221.3 (C-17) (Gefunden: 80,7% C, 8,6% H; M&spplus; = 298. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;O&sub2; entspricht 80,5% C, 8,8% H; M = 298).
- (a) Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (5,28 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) [hergestellt bei 0ºC aus Diisopropylamin (1,5 ml; 10,58 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) und Butyllithium (3,3 ml; 1,6 M; 5,28 mmol)] wurde auf -78ºC gekühlt und langsam mit dem 15β-Methyl-17-keton (2) (315 mg; 1,05 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei -78ºC wurde Chlortrimethylsilan (1,4 ml; 11,0 mmol) zugesetzt und die Mischung auf 20ºC kommen gelassen. Nach 15 Min. wurde erneut auf 0ºC abgekühlt und gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Der nach Aufarbeitung (Essigsäureethylester) anfallende Rückstand (385 mg) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst. Nach Zusatz von Palladium(II)-acetat (233 mg; 1,04 mmol) wurde die Mischung 15 Min. bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 20ºC abgekühlt, filtriert und eingeengt, was ein dunk les kristallines Produkt (484 mg) ergab. Chromatographie an Silicagel (24 g) mit Essigsäureethylester/Toluol (1 : 19) als Elutionsmittel ergab 3-Methoxy-15-methylestra- 1,3,5(10),15-tetraen-17-on (3) (267 mg; 86% bezogen auf 2), Fp. 156-158ºC (aus Essigsäureethylester/Methanol); [α]D -17º (c = 1,0); max 1688 cm&supmin;¹ (CO); δH 1.11 (3H, s, 13β- Me), 2.25 (3H, s, 15-Me), 2.94 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.79 (3H, s, 3-OMe), 5.77 br (1H, s, 16H), 6.66 (1H,d, J 2.5 Hz, 4-H), 6.75 (1H, dd, J 8.6 und 2.5 Hz, 2-H) und 7.23 (1H, d, J 8.6 Hz, 1-H); δc 20.9 (C-18), 21.5 (15-Me), 25.6 (C-11), 27.7 (C-7), 29.2 (C-9), 29.3 (C-8), 36.8 (C-12), 45.2 (C-6), 52.6 (C-13), 55.2 (3-OMe), 57.3 (C- 14), 111.5 (C-2), 113.6 (C-4), 126.1 (C-1), 128.7 (C-16), 132.0 (C-10), 137.3 (C-5), 157.7 (C-3), 175.2 (C-15) und 212.1 (C-17) (Gefunden: 81,3% C, 8,15% H; M&spplus; = 296. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub2; entspricht 81,0% C, 8,2% H; M = 296).
- (b) Lithiumdimethylcuprat (0,79 mmol) in trockenem Diethylether (1 ml) wurde wie oben beschrieben hergestellt. Das Reagenz wurde auf -78ºC gekühlt, mit Triethylamin (0,1 ml; 0,8 mmol) und Chlortrimethylsilan (0,1 ml; 0,78 mmol) und dann mit dem Δ¹&sup5;-17-Keton (1) (106 mg; 0,37 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) versetzt. Nach 5 Min. wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Bei dem nach Aufarbeitung (Essigsäureethylester) anfallenden Rückstand handelte es sich um ein farbloses Öl (109 mg).
- Dieses Produkt ergab nach Behandlung unter ähnlichen Dehydrosilylierungsbedingungen wie oben [66 mg Palladium(II)-acetat in 5 ml Acetonitril] das 15- Methyl-Δ¹&sup5;-17-keton (3) (93 mg; 85% bezogen auf 1).
- Eine Lösung von Lithiumdimethylcuprat (0,79 mmol) in trockenem Diethylether (2 ml) [auf übliche Art und Weise bei 0ºC hergestellt aus Kupfer(I)-iodid (150 mg; 0,79 mmol) und Methyllithium (1,3 ml; 1,6 M; 2,08 mmol)] wurde bei -78ºC mit Bortrifluorid- Diethylether-Komplex (0,1 ml; 0,80 mmol) und dann mit dem 15-Methyl-Δ¹&sup5;-17-keton (3) (163 mg; 0,55 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt. Nach 30 Min. wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Der nach standardmäßiger Aufarbeitung (Essigsäureethylester) anfallende kristalline Rückstand wurde an Silicagel (5 g) chromatographiert und ergab bei Elution mit Essigsäureethylester/Toluol (1 : 19) das 15,15-Dimethylketon (4) (146 mg; 70%), Fp. 145-148ºC (aus Essigsäureethylester/Methanol); [α]D +75º (c = 1,0); max 1727 cm&supmin;¹ (CO); δH 1.10 (3H, s, 13β-Me), 1.28 und 1.29 (jeweils 3H, s, 15α- und 15β-Me), 1.84 (1H, d, J 10.9 Hz, 14α-H), 2.09 und 2.61 (jeweils 1H, d, J 19.4 Hz, 16α- und 16β-H), 2.93 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.78 (3H, s, 3- OMe), 6.63 (1H, d, J 2.7 Hz, 4-H), 6.70 (1H, dd, J 8.6 und 2.7 Hz, 2-H) und 7.21 (1H, d, J 13.6 Hz, 1-H); δc 17.8 (C-18), 24.5 (15-Me), 26.0 (C-1 : 1), 28.2 (G-7), 29.8 (C-6), 34.2 (C-12), 34.6 (15-Me), 35.5 (C-15), 37.5 (C-8), 44.9 (C-9), 50.2 (C-13), 53.6 (C-16), 55.2 (3-OMe), 58.4 (C-14), 111.6 (C-2), 113.6 (C-4), 126.4 (C-1), 132.2 (C-10), 137.4 (C-5), 157.6 (C-3) und 221.4 (C-17) (Gefunden: 80,5% C, 8,8% H; M&spplus; = 312. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;O&sub2; entspricht 80,7% C, 9,0% H; M = 312).
- Eine Lösung von Ethylmagnesiumiodid (2,5 mmol) in trockenem Diethylether (2 ml) [hergestellt bei 20ºC aus Magnesium (60 mg; 2,5 mmol) und Ethyliodid (0,2 ml; 2,5 mmol)] wurde auf 0ºC gekühlt, mit Kupfer(I)-iodid (47 mg; 0,25 mmol) versetzt und 5 Min. gerührt. Dann wurde eine Lösung des 15-Methyl-Δ¹&sup5;-17-ketons (3) (148 mg; 0,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) zugesetzt. Nach 15 Min. Rühren bei 20ºC wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und wäßrigem Ammoniak versetzt. Umkristallisation des nach Aufarbeitung (Essigsäureethylester) anfallenden Rückstands (150 mg; 92%) aus Diisopropylether ergab 15β-Ethyl-3- methoxy-15α-methylestra-1,3,5(10)-trien-17-on (5) (135 mg), Fp. 104-107ºC (aus Diisopropylether/Methanol); [α]D +90º (c = 1,0); max 1724 cm&supmin;¹; δH 0.94 (3H, t, J 7.6 Hz, 15β-CH&sub2;CH&sub3;), 1.09 (3H, s, 13β-Me), 1.22 (3H, s, 15α-Me), 1.63 und 1.76 (jeweils 1H, degen. dq, J 15.2 und 3 · 7.6, 15β-CH&sub2;CH&sub3;), 1.87 und 2.80 (jeweils 1H, d, J 19.3 Hz, 16α- und 16β-H), 2.91 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.78 (3H, s, 3- OMe), 6.64 (1H, d, J 2.8 Hz, 4-H), 6.71 (1H, dd, J 8.7 und 2.8 Hz, 2-H) und 7.21 (1H, d, J 8.7 Hz, 1-H); δc 9.0 (C-15²), 18.3 (C-18), 25.9 (C-15¹), 2T.4 (C-11), 28.6 (C-7), 29.8 (C-6), 30.3 (C-12), 34.4 (15α-Me), 37.3 (C- 8), 39.4 (C-15), 45.1 (C-9), 48.9 (C-16), 49.8 (C-13), 55.2 (3-OMe), 59.8 (C-14), 111.6 (C-2), 113.6 (C-4), 126.4 (C-1), 132.3 (C-10), 137.4 (C-5), 157.6 (C-3) und 220.3 (C-17) (Gefunden: 80,9% C, 9,6% H; M&spplus; = 326. C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;O&sub2; entspricht 80,9% C, 9,3% H; M = 326).
- Eine Lösung von Ethylmagnesiumiodid (3,8 mmol) in trockenem Diethylether (1 ml) [hergestellt aus Magnesium (91 mg; 3,8 mmol) und Ethyliodid (0,3 ml; 3,8 mmol)] wurde auf 0ºC gekühlt und mit Kupfer(I)-iodid (71 mg; 0,37 mmol) versetzt. Dann wurde eine Lösung des Enons (I) (200 mg; 0,68 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) langsam zugesetzt. Nach 10 Min. Rühren bei 20ºC wurde auf 0ºC gekühlt und mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Umkristallisation des nach Aufarbeitung (Essigsäureethylester) anfallenden Rückstands (207 mg; 93%) ergab 15β-Ethyl-3- methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on (6) (198 mg), Fp. 125-129ºC (aus Chloroform/Methanol); [α]D +85º (c = 0,95); max 1727 cm&supmin;¹ (CO); δH 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz, 15β- CH&sub2;CH&sub3;, 1.02 (3H, s, 13β-Me), 1.34 und 1.65 (jeweils 2H, m, 15β-CH&sub2;CH&sub3;), 1.90 (1H, dd, J 9.3 und 2.7 Hz, 14α- H), 2.39 (2H, m, 15α- und 16β-H), 2.92 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.79 (3H, s, 3-OMe), 6.66 (1H, d, J 2.9 Hz, 4-H), 6.72 (1H, dd, J 8.4 und 2.9 Hz, 2-H) und 7.20 (1H, d, J 8.4 Hz, 1-H); δc 13,9 (C-15²), 17.8 (C-18), 23.8 (C-15¹), 25.6 (C-11), 26.8 (C-7), 29.5 (C-6), 34.0 (C-12), 36.0 (C-8), 36.5 (C-15), 42.2 (C-9), 44.6 (C-16), 47.1 (C- 13), 52.9 (C-14), 55.2 (3-OMe), 111.4 (C-2), 113.9 (C- 4), 126.0 (C-1), 132.4 (C-10), 137.8 (C-5), 157.7 (C-3) und 221.4 (C-17) (Gefunden: 80,6% C, 8,9% H; M&spplus; = 312. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;O&sub2; entspricht 80,7% C, 9,0% H; M = 312).
- Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (7,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) [hergestellt bei 0ºC aus Diisopropylamin (2,2 ml; 15,8 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) und Butyllithium (4,9 ml; 1,6 M; 7,8 mmol)] wurde auf -78ºC gekühlt und langsam mit dem 15β-Ethylketon (6) (495 mg; 1,58 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei -78ºC wurde Chlortrimethylsilan (2,5 ml; 19,7 mmol) zugesetzt und 15 Min. bei 0ºC gerührt. Dann wurde gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Der nach Aufarbeitung (Essigsäureethylest er) anfallende Rückstand (577 mg) wurde in trockenem Acetonitril (20 ml) gelöst. Nach Zusatz von Palladium(II)-acetat (340 mg; 1,51 mmol) wurde die Lösung 20 Min. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde auf 20ºC abgekühlt, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstands (470 mg) an Silicagel (25 g) mit Essigsäureethylester (1 : 19) als Elutionsmittel ergab 15-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on (7) (419 mg; 85% bezogen auf 6), Fp. 103-106ºC (aus Choroform/Methanol); [α]D -14º (c = 0,9); max 1689 cm&supmin;¹; δH 1.11 (3H, s, 13β-Me), 1.20 (3H, t, J 7.6 Hz, 15-CH&sub2;CH&sub3;), 2.40 (2H, m, 15-CH&sub2;CH&sub3;), 3.78 (3H, s, 3-OMe), 5.79 br (1H, s, 16-H), 6.64 (1H, d, J 2.8 Hz, 4-H), 6.73 (1K, dd, J 8.3 und 2.8 Hz, 2-H) und 7.22 (1H, d, J 8.3 Hz, 1-H); δc 11.6 (C-15²), 21.5 (C-18), 25.6 (C-11), 27.3 (C-7), 28.0 (C-12), 29.2 (C-15¹), 29.4 (C-6), 37.0 (C-8), 45.3 (C-9), 52.6 (C-13), 55.2 (3-OMe), 57.0 (C- 12), 111.6 (C-2), 113.6 (C-4), 125.7 (C-16), 126.2 (C- 1), 132.1 (C-10), 137.3 (C-5), 157.5 (C-3), 181.1 (C- 15) und 212.2 (C-17) (Gefunden: 81,1% C, 8,5% H; M&spplus; = 310. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;O&sub2; entspricht 81,25% C, 8,4% H; M = 310).
- Eine Lösung von Methylmagnesiumiodid (2,5 mmol) in trockenem Diethylether (2,5 ml) [hergestellt bei 20ºC aus Magnesium (60 mg; 2,5 mmol) und Methyliodid (0,16 ml; 2,5 mmol)] wurde auf 0ºC gekühlt, mit Kupfer(I)-iodid (46 mg; 0,24 mmol) versetzt und 5 Min. bei 0ºC gerührt. Dann wurde eine Lösung des 15-Ethyl- Δ¹&sup5;-17-ketons (7) (150 mg; 0, 48 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) zugesetzt. Nach 15 Min. Rühren bei 20ºC wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und wäßrigem Ammoniak versetzt. Umkristallisation des nach Aufarbeitung (Essigsäureethylester) anfallenden Rückstands (150 mg; 96%) aus Chloroform ergab 15α-Ethyl-3-methoxy-15β-methylestra- 1,3,5(10)-trien-17-on (8) (127 mg; 81%), Fp. 110-113ºC (aus Chloroform/Methanol); [α]D +90º (c = 1,0); max 1724 cm-1 (CO); δH 0.89 (3H, t, J 7.4 Hz, 15α-CH&sub2;CH&sub3;), 1.12 (3H, s, 13β-Me), 1.25 (3H, s, 15β-Me), 1.36 und 1.76 (jeweils 2H, degen. dq, J 14.8 und 3 · 7.4 Hz, 15α- CH&sub2;CH&sub3;), 2.18 und 2.44 (jeweils 1H, d, J 19.4 Hz, 16α- und 16β-H), 2.88 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.77 (3H, s, 3-OMe), 6.62 (1H, d, J 2.9 Hz, 4-H), 6.71 (1H, dd, J 8.6 und 2.9 Hz, 2-H) und 7.20 (1H, d, J 8.6 Hz, 1-H); δc 9.4 (C- 15²), 18.2 (C-18), 21.8 (C-15¹), 26.1 (C-11), 28.3 (C- 7), 29.9 (C-6), 34.2 (C-12), 37.5 (C-8), 38.1 (15β-Me), 38.9 (C-15), 44.9 (C-9), 49.8 (C-16), 50.0 (C-13), 55.2 (3-OMe), 56.6 (C-14), 111.6 (C-2), 11 : 3.6 (C-4), 126.5 (C-1), 132.2 (C-10), 137.4 (C-5), 157.6 (C-3) und 220.4 (C-17) (Gefunden: 81,2% C, 9,5% H; M&spplus; = 326. C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;O&sub2; entspricht 80,9% C, 9,3% H; M = 326).
- Eine Lösung von Isopropylmagnesiumbromid (4,25 mmol) [hergestellt bei 0ºC aus Magnesium (102 mg; 4,25 mmol) und Isopropylbromid (0,4 ml; 4,26 mmol)] in trockenem Diethylether (5 ml) wurde bei 0ºC mit Kupfer(I)-iodid-Dimethylsulfid (107 mg; 0,42 mmol) und Hexamethylphosphorsäuretriamid (1,1 ml; 6,3 mmol) versetzt. Nach 5 Minuten bei dieser Temperatur wurden eine Lösung des Enons (1) (200 mg; 0,71 mmol) und Chlortrimethylsilan (0,8 ml; 6,30 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran langsam zugesetzt. Nach 20 Min. Rühren bei 0ºC wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und wäßrigem Ammoniak versetzt. Chromatographie des nach Aufarbeitung (Essigsäureethylester) anfallenden Rückstands (205 mg) an Silicagel (20 g) und Elution mit Essigsäureethylester/Toluol (1 : 49) ergab 15β- Isopropyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-on (9) (201 mg; 87%), Fp. 104-108ºC (aus Diisopropylether); [α]D +106º (c = 1,0); max 1724 cm&supmin;¹ (CO); δH 0.96 und 1.10 (jeweils 3H, d, J 6.4 Hz, 15β-CHMe&sub2;), 1.08 (3H, s, 13β- Me), 1.92 (1H, dd, J 9.6 und 3.0 Hz, 14α-H), 2.41 (2H, m, 16-H&sub2;), 2.89 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.79 (3H, s, 3-OMe), 6.66 (1H, d, J 2.8 Hz, 4-H), 6.73 (1H, dd, J 8.4 und 2.8 Hz, 2-H) und 7.20 (1H, d, J 8.4 Hz, 1-H); δc 17.4 (C-18), 21.8 und 24.3 (15β-CHMe&sub2;), 25.4 (C-11), 28.2 (C-7), 29.5 (C-6), 32.3 (C-8), 34.8 (C-12), 38.0 (C-15), 42.4 (C- 9), 45.0 (C-16), 45.5 (C-14), 46.5 (C-13), 55.2 (3- OMe), 55.4 (15β-CHMe&sub2;), 111.4 (C-2), 113.9 (C-4), 126.6 (C-1), 132.4 (C-10), 137.9 (C-5), 157.7 (C-3) und 222.8 (C-17) (Gefunden: 80,5% C, 9,3% H; M&spplus; = 326. C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;O&sub2; entspricht 80,9% C, 9,3% H; M = 326).
- Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (3,2 mmol) [hergestellt bei 0ºC aus Diisopropylamin (0,9 ml; 6,35 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) und Butyllithium (1,9 ml; 3,04 mmol)] wurde bei -78ºC mit einer Lösung des 15β-Isopropylketons (9) (210 mg; 0,64 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Nach 30 Min. bei dieser Temperatur wurde Chlortrimethylsilan (1 ml; 7,88 mmol) zugesetzt und die Mischung innerhalb von 20 Min. auf 0ºC kommen gelassen. Dann wurde gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Der nach Aufarbeitung (Essigsäureethylester) anfallende Rückstand (242 mg) wurde in trockenem Acetonitril (20 ml) gelöst. Nach Zusatz von Palladium(II)-acetat (140 mg; 0,62 mmol) wurde die Mischung 20 Min. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde auf 20ºC abgekühlt, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstands (230 mg) an Silicagel (23 g) mit Essigsäureethylester/Toluol (1 : 19) als Elutionsmittel ergab 15-Isopropyl-3- methoxyestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on (10) (170 mg; 81% bezogen auf 9), Fp. 113-116ºC (aus Chloroform/Methanol); [α]D -18º (c = 1,0); max 1690 cm&supmin;¹ (CO); δH 1.10 (3H, s, 13β-Me), 1.16 und 1.22 (jeweils 3H, d, J 6.6 Hz, 15-CHMe&sub2;), 2.57 (1H, dd, J 11.2 und 2.7 Hz, 14α- H), 2.92 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.79 (3H, s, 3-OMe), 5.80 (1H, dd, J 2.7 und 1.2 Hz, 16-H), 6.65 (1H, d, J 2.7 Hz, 4- H), 6.74 (1H, dd, J 8.6 und 2.7 Hz, 2-H) und 7.24 (1H, d, J 8.6 Hz, 1-H); δc 21.1 (C-18), 21.6 und 21.7 (15- CHMe&sub2;), 25.6 (C-11), 28.1 (C-7), 29.1 (C-6), 29.7 (C-8), 30.8 (15-CHMe&sub2;), 37.4 (C-12), 45.4 (C-9), 52.6 (C-13), 55.2 (3-OMe), 56.3 (C-14), 111.6 (C-2), 113.6 (C-3), 123.9 (C-16), 126.3 (C-1), 132.2 (C-10), 137.2 (C-5), 157.7 (C-3), 185.7 (C-15) und 212.4 (C-17) (Gefunden: 81,6% C, 8,9% H; M&spplus; = 324. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub2; entspricht 81,4% C, 8,7% H; M = 324).
- Eine Lösung von Lithiumdimethylcuprat (0,61 mmol) in trockenem Diethylether (1,5 ml) [hergestellt bei 0ºC aus Kupfer(I)-iodid (118 mg; 0,61 mmol) und Methyllithium (0,8 ml; 1,6 M; 1,28 mmol)] wurde auf -78ºC gekühlt und nacheinander mit Triethylamin (0,1 ml; 0,72 mmol) und Chlortrimethylsilan (0,1 ml; 0,79 mmol) versetzt. Nach 5 Min. Rühren bei -78ºC wurde eine Lösung des Isopropylenons (10) (100 mg; 0,31 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) zugetropft. Nach weiteren 30 Min. Rühren bei 0ºC wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und verdünnter HCl versetzt und die Reaktionsmischung zur Vervollständigung der Hydrolyse des Enolsilylethers 15 Min. bei 20ºC gerührt. Der nach Aufarbeitung (Essigsäureethylester) anfallende Rückstand (97 mg) wurde an Silicagel (10 g) chromatographiert und ergab bei Elution mit Essigsäureethylester/Toluol (1 : 49) 15α- Isopropyl-3-methoxy-15β-methylestra-1,3,5(10)-trien-17- on (11) (92 mg; 86%), Fp. 113-115ºC (aus Diisopropylether); [α]D +87º (c = 0,9); max 1724 cm&supmin;¹ (CO); δH (C&sub6;D&sub6;) 0.68 (6H, d, J 6.0 Hz, 15α-CHMe&sub2;), 0.87 (3H, s, 15β-Me), 0.98 (3H, s, 13β-Me), 1.62 verdeckt (1H, q, 6.0 Hz, 15α-CHMe&sub2;), 1.95 und 2.15 (jeweils 1H, d, J 19.1 Hz, 16α- und 16β-H), 2.68 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.44 (3H, s, 3-OMe), 6.70 (1H, d, J 2.6 Hz, 4-H), 6.79 (1H, dd, J 8.8 und 2.6 Hz, 2-H) und 7.09 (1H, d, J 8.8 Hz, 1-H); δH (CDCl&sub3;) 0.87 und 0.89 (jeweils 3H, d, J 6.7 Hz, 15α-CHMe&sub2;), 1.13 (3H, s, 13β-Me), 1.32 (3H, s, 15β-Me), 2.23 verdeckt (2H, d, J 18.7 Hz, 16α- und 16β-H), 2.87 (3H, m, 6-H&sub2;), 3.77 (3H, s, 3-OMe), 6.68 (1H, d, J 2.8 Hz, 4-H), 6.75 (1H, dd, J 8.8 und 2.8 Hz, 2-H) und 7.20 (1H, d, J 8.8 Hz, 1-H); δc 17.8 (C-18), 18.4 und 18.8 (15α-CHMe&sub2;), 23.0 (C-11), 26.1 (C-7), 27.8 (15β-Me), 30.0 (C-8), 34.5 (C-12), 36.9 (15α-CHMe&sub2;), 37.7 (C-6), 41.5 (C-15), 44.6 (C-9), 45.0 (C-16), 49.9 (C-13), 51.6 (C-14), 55.2 (3-OMe), 111.6 (C-2), 113.6 (C-4), 126.5 (C-1), 132.2 (C-10), 137.4 (C-5), 157.6 (C-3) und 220.3 (C-17) (Gefunden: 81,2% C, 9,6% H; M&spplus; = 340. C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;O&sub2; entspricht 81,1% C, 9,5% H; M = 340).
- Eine Lösung des Dimethylketons (4) (50 mg; 0,16 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde bei 0ºC mit Lithiumaluminiumhydrid (30 mg; 0,79 mmol) versetzt und 5 Minuten bei 0ºC gerührt. Nach Zusatz von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die Mischung filtriert. Die Aufarbeitung des Filtrats (Essigsäureethylester) ergab 3-Methoxy-15,15-dimethylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (12) (43 mg; 85%); Fp. 87-91ºC (aus Chloroform/Hexan); [α]D +75º (c = 1,1); max 3606 cm&supmin;¹ (OH); δH 0.92 (3H, s, 13β-Me), 1.06 (1H, d, J 11.2 Hz, 14α-H), 1.11 und 1.14 (jeweils 3H, s, 15α- und 15β-Me), 1.61 und 1.90 (jeweils 1H, dd, J 13.0 und 10.2 sowie 13.0 und 7.9 Hz, 16α- und 16β-H), 2.86 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.71 (1H, dd, J 10.2 und 7.9 Hz, 17α-H), 3.77 (3H, s, 3-OMe), 6.62 (1H, d, J 2.7 Hz, 4-H), 6.71 (1H, dd, J 8.6 und 2.7 Hz, 2-H) und 7.21 (1H, d, J 8.6 Hz, 1-H); δc 13.5 (C-18), 25.6 (15-Me), 26.1 (C-11), 28.5 (C-7), 29.9 (C-6), 35.0 (C-12), 36.2 (C-15), 37.1 (C- 8), 38.8 (15-Me), 44.9 (C-9), 45.6 (C-1.3), 50.1 (C-16), 55.2 (3-OMe), 58.1 (C-14), 79.8 (C-17), 111.4 (C-2), 113.6 (C-4), 126.3 (C-1), 132.9 (C-10), 137.7 (C-5) und 157.5 (C-3) (Gefunden: 80,0% C, 9,5% H; M&spplus; = 314. C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;o&sub2; entspricht 80,2% C, 9,6% H; M = 314).
- Eine Lösung des 15β-Ethyl-15α-methylketons (5) (100 mg; 0,31 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde bei 0ºC mit Lithiumaluminiumhydrid (58 mg; 0,31 mmol) versetzt und 5 Minuten bei 0ºC gerührt. Nach Zusatz von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung wurde die Mischung filtriert. Die standardmäßige Aufarbeitung des Filtrats ergab 15β-Ethyl-3-methoxy- 15α-methylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (13) (92 mg; 90%) in Form eines Öls; [α]D +70º (c 1,0); max 3604 cm&supmin;¹ (OH); δH 0.88 (3H, t, J 7.2 Hz, 15β-CH&sub2;CH&sub3;), 0.90 (3H, s, 15α-Me), 1.10 (3H, s, 13β-Me), 1.51 verdeckt (2H, m, 15α-CH&sub2;CH&sub3;), 1.73 verdeckt (2H, m, 16α- und 16β- H), 2.84 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.74 (1H, dd, J 9.9 und 8.2 Hz, 17α-H), 3.78 (3H, s, 3-OMe), 6.63 (1H, d, J 2.8 Hz, 4- H), 6.71 (1H, dd, J 8.4 und 2.8 Hz, 2-H) und 7.21 (1H, d, J 8.4 Hz, 1-H); δc 8.6 (C-15²), 13.9 (C-18), 25.9 (C- 15¹), 28.6 (C-11), 29.0 (C-7), 29.9 (C-6), 30.3 (C-12), 36.8 (C-8), 39.0 (15α-Me), 40.0 (C-15), 45.2 (C-9), 45.5 (C-14),55.2 (3-OMe), 59.6 (C-13), 79.5 (C-16), 80.0 (C-17), 111.4 (C-2), 113.6 (C-4), 126.2 (C-1), 133.0 (C-10), 137.7 (C-5) und 157.5 (C-3).
- Eine Lösung des 15α-Ethyl-15β-methylketons (8) (80 mg; 0,25 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 0ºC mit Lithiumaluminiumhydrid (45 mg; 1,26 mmol) versetzt und 5 Minuten bei niedriger Temperatur gerührt. Nach Zusatz von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die Mischung filtriert. Die standardmäßige Aufarbeitung des Filtrats (Essigsäureethylester) ergab 15α-Ethyl-3-methoxy-15β- methylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (14) (75 mg; 89%); Fp. 133-136ºC (aus Chloroform/Methanol); [α]D +67º (c = 0,9); max 3604 cm&supmin;¹ (OH); δH 0.88 (3H, t, J 7.2 Hz, 15α- CH&sub2;CH&sub3;), 0.93 (3H, s, 15β-Me), 1.06 (3H, s, 13β-Me), 1.10 (1H, d, 11.1 Hz, 14α-H), 1.32 verdeckt (2H, m, 15α-CH&sub2;CH&sub3;), 1.39 und 2.04 (jeweils 1H, dd, J 13.2 und 10.0 sowie 13.2 und 7.9 Hz, 16α- und 16β-H), 2.84 (2H, m, 6-H&sub2;), 3.60 (1H, dd, J 10.0 und 7.9 Hz, 17α-H), 3.77 (3H, s, 3-OMe), 6.61 (1H, d, J 2.9 Hz, 4-H), 6.70 (1H, dd, J 8.6 und 2.9 Hz, 2-H) und 7.20 (1H, d, J 8.6 Hz, 1-H); δc 9.4 (C-15²), 13.9 (C-18), 23.7 (C-15¹), 26.1 (C-11), 28.6 (C-7), 29.9 (C-6), 37.1 (C-12), 37.7 (C- 8), 38.9 (15β-Me), 39.7 (C-15), 45.0 (C-9), 45.6 (C- 14), 55.2 (3-OMe), 55.6 (C-13), 79.3 (C-16), 80.2 (C- 17), 111.4 (C-2), 113.6 (C-4), 126.3 (C-1), 133.0 (C- 10), 137.7 (C-5) und 157.5 (C-3). (Gefunden: 80,0% C, 9,7% 11; M&spplus; = 328. C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;O&sub2; entspricht 80,4% C, 9,8% H; M = 328).
- Eine Lösung des 15α-Isopropyl-15β-methylketons (11) (63 mg; 0,19 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) wurde bei 0ºC mit Lithiumaluminiumhydrid (35 mg; 0,92 mmol) versetzt und 10 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Nach Zusatz von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die Mischung filtriert. Die standardmäßige Aufarbeitung der klaren Lösung (Essigsäureethylester) ergab 15α- Isopropyl-3-methoxy-15β-methylestra-1,3,5(10)-trien- 17β-ol (15) (60 mg; 95%); [α]D +54º (C = 1, 3); max 3604 cm&supmin;¹ (OH); δH (200 MHz) 0.88 und 0.92 (jeweils 3H, d, J 6.8 Hz, 15α-CHMe&sub2;), 0.96 (3H, s, 13β-Me), 1.13 (3H, s, 15β-Me), 1.73 (1H, dd, J 13.4 und 10.2 Hz, 16-H), 2.13 (1H, dd, J 13.4 und 7.9 Hz, 16-H), 3.54 (1H, dd, J 10.2 und 7.9 Hz, 17α-H), 3.78 (3H, s, 3-OMe), 6.64 (1H, dd, J 2.7 Hz, 4-H), 6.71 (1H, dd, J 8.5 und 2.7 Hz, 2-H) und 7.22 (1H, d, J 8.5 Hz, 1-H); δc 14.1 (C-18), 18.2 und 18.6 (15α-CHMe&sub2;), 23.6 (C-11), 26.2 (C-7), 28.5 (15β-Me), 29.9 (C-8), 36.2 (C-12), 37.3 (15α-CHMe&sub2;), 39.3 (C-6), 40.7 (C-15), 42.7 (C-13), 44.7 (C-9), 45.0 (C-16), 51.8 (C-14), 55.2 (3-OMe), 80.8 (C-17), 111.4 (C-2), 113.6 (C-4), 126.3 (C-1), 133.0 (C-10), 137.6 (C-5) und 157.7 (C-3) (Gefunden: 80,4% C, 9,9% H; M&spplus; = 342. C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;O&sub2; entspricht 80,65% C, 10,0% H; M = 342).
- Allgemeine Arbeitsvorschrift: Eine Lösung des 15,15-Dimethyl-17β-alkohols (12) in trockenem Toluol (5 ml) wurde mit Diisobutylaluminiumhydrid (0,5 ml; 1,5 M; 0,75 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 24 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 0ºC abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt, wonach die wäßrige Phase mit verdünnter HCl weiter angesäuert wurde. Standardmäßige Aufarbeitung (Essigsäureethylester) ergab 15,15-Dimethylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (16) (43 mg; 90%), Fp. 167-170ºC (aus Essigsäureethylester); [α]D +49º (c = 1,1; Ethanol) (Gefunden: 79,6% C, 9,3% H; M&spplus; = 300. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;O&sub2; entspricht 80,0% C, 9,4% H; M = 300).
- Fp. 132-136ºC (aus Essigsäureeahylester); [α]D +54º (c = 1,0; Ethanol) (Gefunden: 80,4% C, 9,5% H; M&spplus; = 314. C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;O&sub2; entspricht 80,2% C, 9,6% H; M = 314).
- in Form eines Schaums erhalten; [α]D +59º (c = 1,0; Ethanol) (Gefunden: 79,8% C, 9,5% H; M&spplus; = 314. C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub2; entspricht 80,2% C, 9,6% H; M = 314).
- Fp. 201-205ºC (aus Essigsäuree thylester); [α]D +71º (c = 1,0; Tetrahydrofuran) (Gefunden: 80,7% C, 9,8% H; M&spplus; = 328. C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;O&sub2; entspricht 80,4% C, 9,8% H; M = 328).
- Die vorhergehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg auch unter Ersatz der in den Beispielen verwendeten Reaktanden und/oder Arbeitsbedingungen durch allgemein oder im einzelnen beschriebene Reaktanden und/oder Arbeitsbedingungen der vorliegenden Erfindung wiederholt werden.
- Aus der vorhergehenden Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen Kennzeichen der vorliegenden Erfindung bestimmen, wobei ihm zahlreiche Möglichkeiten für Änderungen und/oder Ergänzungen der Erfindung zwecks Anpassung an verschiedene Bedingungen und Anwendungszwecke zu Gebote stehen, ohne daß er dabei den Grundgedanken und den Schutzbereich der Erfindung verlassen müßte.
Claims (16)
1. 15,15-Dialkylsteroidverbindung der Formel I
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,
geradkettiges Alkanoyl mit 1-10
Kohlenstoffatomen, verzweigtkettiges Alkanoyl mit 3-10
Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 3-30
Kohlenstoffatomen und mit einer cycloaliphatischen
Struktur mit 3-6 Kohlenstoffringatomen oder
eine Benzoylgruppe bedeuten und
R³ und R&sup4; unabhängig voneinander jeweils geradkettiges
Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder
verzweigtkettiges Alkyl mit 3-10
Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R¹
Wasserstoff bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R²
Wasserstoff bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 2, in welcher R²
Wasserstoff bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R³ und R&sup4;
unabhängig voneinander jeweils Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl bedeuten.
6. Verbindung nach Anspruch 4, in welcher R³ und R&sup4;
unabhängig voneinander jeweils Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 5, in welcher R³ und R&sup4;
jeweils Methyl bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 7, bei. der es sich um
15,15-Dimethylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol handelt.
9. Verbindung nach Anspruch 6, bei, der es sich um
15β-Ethyl-15α-methylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol,
15α-Ethyl-15β-methylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
oder 15α-Isopropyl-15β-methylestra-1,3,5(10)-trien-
3,17β-diol handelt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, bei dem man eine Verbindung der Formel II
worin
R1' geradkettiges Alkyl mit 1-10
Kohlenstoffatomen oder verzweigtkettiges Alkyl mit 3-10
Kohlenstoffatomen bedeutet und
R³ und R&sup4; unabhängig voneinander jeweils geradkettiges
Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder
verzweigtkettiges Alkyl mit 3-10
Kohlenstoffatomen bedeuten;
einer Spaltung der 3-Alkylethergruppe
unterwirft und
gegebenenfalls die 3-Hydroxygruppe verestert
und danach gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe
verestert oder
gegebenenfalls die 3- und die 17-Hydroxygruppe
gleichzeitig verestert und die erhaltene 3,17-
Diacyloxyverbindung gegebenenfalls selektiv zu einer 3-
Hydroxy-17-acyloxyverbindung verseift.
11. Verbindung der Formel IIa
worin
R¹ geradkettiges Alkyl mit 1-10
Kohlenstoffatomen oder verzweigtkettiges Alkyl mit 3-10
Kohlenstoffatomen bedeutet;
R³ und R&sup4; unabhängig voneinander jeweils geradkettiges
Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder
ver
zweigtkettiges Alkyl mit 3-10
Kohlenstoffatomen bedeuten und
Z ein α-Wasserstoffatom und eine
β-Hydroxygruppe oder ein Keto-Sauerstoffatom bedeutet.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend
mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, die 0,001-
0,05 mg der mindestens einen Verbindung enthält.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 12, die pro ml
0,01-0,1 mg der mindestens einen Verbindung enthält.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 12, die pro ml
0,1-10 mg der mindestens einen Verbindung enthält.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel II
worin
R1' geradkettiges Alkyl mit 1-10
Kohlenstoffatomen oder verzweigtkettiges Alkyl mit 3-10
Kohlenstoffatomen bedeutet und
R³ und R&sup4; unabhängig voneinander jeweils geradkettiges
Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder
verzweigtkettiges Alkyl mit 3-10
Kohlenstoffatomen bedeuten;
bei dem man:
eine 3-R¹ O-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on-
Verbindung mit LiCuR&sub2;³ oder einem
Alkylmagnesiumhalogenid, wobei Alkyl R³ und Halogenid Br oder I bedeutet,
unter Kupfer(I)-Katalyse zum 3-R1'O-15β-R³-estra-
1,3,5(10)-trien-17-on umsetzt;
das 3-R1'O-15β-R³-estra-1,3,5(10)-trien-17-on in
situ durch Zusatz von Chlortrimethylsilan und
anschließenden Zusatz von Palladium(II)-acetat zum 3-R1'O-
15β-R³-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on umsetzt;
das 3-R1'O-15β-R³-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-
on mit LiCuR&sub2;&sup4; oder einem Alkylmagnesiumhalogenid, wobei
Alkyl R&sup4; und Halogenid Br oder I bedeutet, unter
Kupfer(I)-Katalyse zum 3-R1'O-15α-R³-15β-R&sup4;-estra-
1,3,5(10)-trien-17-on umsetzt und
die C17-Carbonylgruppe des 3-R1'O-15α-R³-15β-R&sup4;-
estra-1,3,5(10)-trien-17-ons reduziert, wobei man die
Verbindung der Formel II erhält.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE69415812T DE69415812T2 (de) | 1993-08-02 | 1994-08-01 | 15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivate |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4326240A DE4326240A1 (de) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
| DE69415812T DE69415812T2 (de) | 1993-08-02 | 1994-08-01 | 15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivate |
| PCT/EP1994/002540 WO1995004070A1 (en) | 1993-08-02 | 1994-08-01 | 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69415812D1 DE69415812D1 (de) | 1999-03-18 |
| DE69415812T2 true DE69415812T2 (de) | 1999-09-16 |
Family
ID=6494482
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4326240A Withdrawn DE4326240A1 (de) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
| DE69415812T Expired - Lifetime DE69415812T2 (de) | 1993-08-02 | 1994-08-01 | 15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivate |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4326240A Withdrawn DE4326240A1 (de) | 1993-08-02 | 1993-08-02 | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5587496A (de) |
| EP (1) | EP0712412B1 (de) |
| JP (1) | JPH09500891A (de) |
| KR (1) | KR960703940A (de) |
| CN (1) | CN1040329C (de) |
| AT (1) | ATE175418T1 (de) |
| AU (1) | AU674609B2 (de) |
| CA (1) | CA2168657A1 (de) |
| CZ (1) | CZ26796A3 (de) |
| DE (2) | DE4326240A1 (de) |
| FI (1) | FI960465A0 (de) |
| HU (1) | HUT73238A (de) |
| IL (1) | IL110530A (de) |
| MY (1) | MY111121A (de) |
| NO (1) | NO960425L (de) |
| NZ (1) | NZ271091A (de) |
| PL (1) | PL312792A1 (de) |
| RU (1) | RU2147306C1 (de) |
| SK (1) | SK13596A3 (de) |
| WO (1) | WO1995004070A1 (de) |
| ZA (1) | ZA945754B (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4326240A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Schering Ag | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
| DE4447401A1 (de) | 1994-12-23 | 1996-07-04 | Schering Ag | 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| DE10151365A1 (de) * | 2001-10-17 | 2003-04-30 | Schering Ag | 17-Chlor-D-Homosteroide als selektive Estrogenrezeptorantagonisten |
| DK1748756T3 (da) | 2004-03-10 | 2009-06-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Præparater som omfatter drospirenon der er molekylært dispergeret |
| MY142989A (en) * | 2004-03-10 | 2011-02-14 | Bayer Schering Pharma Ag | Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs |
| US20050220825A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-10-06 | Adrian Funke | Molecular dispersions of drospirenone |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2275752A (en) * | 1938-11-25 | 1942-03-10 | Ciba Pharm Prod Inc | Cyclic condensation products and process of making same |
| US3472881A (en) * | 1965-05-14 | 1969-10-14 | Merck & Co Inc | 3 - hydroxy - 13 - lower alkyl - 15 - carboxyl - 1,3,5(10),8,14 - gonapentaen - 17-ones and intermediates in the production thereof |
| US3766224A (en) * | 1971-06-03 | 1973-10-16 | Sandoz Ag | 15-methyl-substituted steroids |
| DD145919B1 (de) * | 1978-06-28 | 1982-06-30 | Kurt Ponsold | Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe |
| DE3628189A1 (de) * | 1986-08-20 | 1988-02-25 | Schering Ag | Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene |
| DE4326240A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Schering Ag | 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols |
-
1993
- 1993-08-02 DE DE4326240A patent/DE4326240A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-01 EP EP94924304A patent/EP0712412B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-01 IL IL11053094A patent/IL110530A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-01 CN CN94192968A patent/CN1040329C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-01 JP JP7505581A patent/JPH09500891A/ja not_active Ceased
- 1994-08-01 AT AT94924304T patent/ATE175418T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-01 HU HU9600234A patent/HUT73238A/hu unknown
- 1994-08-01 KR KR1019960700521A patent/KR960703940A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-08-01 CZ CZ96267A patent/CZ26796A3/cs unknown
- 1994-08-01 WO PCT/EP1994/002540 patent/WO1995004070A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-08-01 AU AU74610/94A patent/AU674609B2/en not_active Ceased
- 1994-08-01 RU RU96105421A patent/RU2147306C1/ru active
- 1994-08-01 CA CA002168657A patent/CA2168657A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-01 PL PL94312792A patent/PL312792A1/xx unknown
- 1994-08-01 SK SK135-96A patent/SK13596A3/sk unknown
- 1994-08-01 NZ NZ271091A patent/NZ271091A/en unknown
- 1994-08-01 DE DE69415812T patent/DE69415812T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-02 ZA ZA945754A patent/ZA945754B/xx unknown
- 1994-08-02 US US08/284,786 patent/US5587496A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-02 MY MYPI94002013A patent/MY111121A/en unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/472,722 patent/US5656622A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-01 FI FI960465A patent/FI960465A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-02-01 NO NO960425A patent/NO960425L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI960465A (fi) | 1996-02-01 |
| DE4326240A1 (de) | 1995-02-09 |
| NO960425D0 (no) | 1996-02-01 |
| JPH09500891A (ja) | 1997-01-28 |
| IL110530A (en) | 1998-08-16 |
| CZ26796A3 (en) | 1996-07-17 |
| CN1128031A (zh) | 1996-07-31 |
| HUT73238A (en) | 1996-07-29 |
| RU2147306C1 (ru) | 2000-04-10 |
| ATE175418T1 (de) | 1999-01-15 |
| IL110530A0 (en) | 1994-11-11 |
| HU9600234D0 (en) | 1996-04-29 |
| PL312792A1 (en) | 1996-05-13 |
| DE69415812D1 (de) | 1999-03-18 |
| US5656622A (en) | 1997-08-12 |
| SK13596A3 (en) | 1997-03-05 |
| CA2168657A1 (en) | 1995-02-09 |
| WO1995004070A1 (en) | 1995-02-09 |
| US5587496A (en) | 1996-12-24 |
| EP0712412B1 (de) | 1999-01-07 |
| NZ271091A (en) | 1996-08-27 |
| KR960703940A (ko) | 1996-08-31 |
| EP0712412A1 (de) | 1996-05-22 |
| FI960465A0 (fi) | 1996-02-01 |
| AU674609B2 (en) | 1997-01-02 |
| NO960425L (no) | 1996-04-02 |
| ZA945754B (en) | 1995-03-15 |
| AU7461094A (en) | 1995-02-28 |
| CN1040329C (zh) | 1998-10-21 |
| MY111121A (en) | 1999-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1272505B1 (de) | 8beta-substituierte-11beta-pentyl-und 11beta-hexyl-estra-1,3,5(10)-trienderivate | |
| DE19706061A1 (de) | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette | |
| DE60007530T2 (de) | Oral wirksame androgene | |
| DE69415812T2 (de) | 15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivate | |
| EP0318490B1 (de) | 14,17-g(b)-ETHANO-14-g(b)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE | |
| WO1990005139A1 (de) | 14α,17α-ETHANO-ESTRATRIENE | |
| DE60004377T2 (de) | Oral wirksame 7-alpha-alkyl androgene | |
| EP0430386B1 (de) | 14Alpha, 17alpha-überbrückte 16-Hydroxyestratriene | |
| CH618181A5 (de) | ||
| DE10019167A1 (de) | Substituierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene | |
| US3354151A (en) | Method of preparing 1beta-methyl-2, 3alpha-methylene-steroids | |
| US5418227A (en) | 14,16β-ethano-15β, 16(1)-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trienes | |
| EP0882735B1 (de) | 9 Alpha-Hydroxy-8 Alpha-estra-1,3,5(10)-triene und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0034114A1 (de) | 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE10043846A1 (de) | 17-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2004313A1 (de) | 3-Desoxo-19-nor-steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| WO1993025569A1 (de) | Estradiol-prodrugs | |
| DE4114635A1 (de) | 14(alpha),16(alpha)-ethano-estratriene | |
| DE4114634A1 (de) | 14(alpha),17(alpha)-(propano- und 17(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-propeno)estratriene | |
| DE1926043A1 (de) | Neue Steroide | |
| DE2107579A1 (de) | Neue Steroide und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1793023A1 (de) | Neue Oestriol-Derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8330 | Complete renunciation |