CZ26796A3 - 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol, process of their preparation, intermediates of the invented process process and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol, process of their preparation, intermediates of the invented process process and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ26796A3
CZ26796A3 CZ96267A CZ26796A CZ26796A3 CZ 26796 A3 CZ26796 A3 CZ 26796A3 CZ 96267 A CZ96267 A CZ 96267A CZ 26796 A CZ26796 A CZ 26796A CZ 26796 A3 CZ26796 A3 CZ 26796A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
carbon atoms
dialkyl
group
alkyl group
Prior art date
Application number
CZ96267A
Other languages
English (en)
Inventor
James Ronald Bull
Karl-Heinrich Fritzemeier
Christa Hegele-Hartung
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CZ26796A3 publication Critical patent/CZ26796A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

15,15-Dialkyl-substituované deriváty estradiolu, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto postupu a farmaceutický prostředek.
Oblast techniky
Vynález se týká nových 15,15-dialkyl-substituovaných derivátů estradiolu dále uvedeného obecného vzorce I, které projevují silnou afinitu na estrogenové receptory a zejména proj evuj í vysokou estrogenní účinnost, způsobu přípravy těchto sloučenin a farmaceutického prostředku obsahuj ícího tyto účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče těchto sloučenin s vysokým estrogenním účinkem, potom je možno uvést, že z dosavadního stavu techniky jsou známy přírodní estrogeny, estradiol a estriol (viz. E. Schroder, C. Rufer a R. Schmiechen, Pharmazeui-ischc Chemie, 1982, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, str. 568 ff). Ovšem tyto sloučeniny nejsou metabolicky stabilní a po perorálním podání jsou katabolyzovány oxidací 17-hydroxyskupiny na odpovídající méně účinné estronové deriváty. Vzhledem k jejich rychlé metabolické inaktivaci jsou tyto látky ztěží vhodné pro perorální aplikaci.
Zavedením například ethinylové skupiny na 17-uhlíkový atom (ethinylestradiol), viz výše uvedená publikace str.
574, je možno zabránit oxidaci na 17-hydroxylové skupině, přičemž odpovídající deriváty mají z tohoto důvodu vysokou estrogenní účinnost po perorálním podání.
Teprve v poslední době bylo možno získat estrogenní sloučeniny s vysokou perorální účinností, které byly získány nikoliv změnami subsxixuenxů na sxeroidním skeletu, ale modifikacemi samotného steroidního skeletu. Přemostění 14-uhlíkového atomu a 17-uhlíkového atomu v estradiolu ethenovými nebo ethanovými můstkovými skupinami takto blokuje oxidaci 17p-hydroxyskupiny, viz. J. Chem. Commun., 1986, 451-453 nebo mezinárodní patentová přihláška
PCT/DE87/00361.
Deriváty estradiolu, které obsahují 14a,15amethylenovou skupinu rovněž představuj i sloučeniny s vysokou estrogenní účinností po perorálním podání, viz. patent Spojených států amerických č. US-A-4 231 946.
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vynálezu představují nové
15,15-dialkyl-substituované deriváty estradiolu obecného vzorce I :
ve kterém
R a R nezávisle na sobě představují každý atom vodíku, alkanoylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku obsahující cykloalifatický zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v kruhu, nebo benzoylovou skupinu, a a nezávisle na sobě každý představuj í alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku.
Výše uvedené zbytky R a R , jak již bylo uvedeno, mohou být stejné nebo rozdílné.
Tyto uvedené zbytky Rx a/nebo Rz ve výhodném provedení představují atom vodíku.
Pokud se týče těchto skupin Rx a R , potom jsou podle uvedeného vynálezu vhodné acylové skupiny, to znamená zbytky od organických karboxylových kyselin obsahuj ících 1 až Í C atomů uhlíku. Tyto zbytky mohou být odvozeny od alifatických, cykloalifatických, alifaticko-cykloalifatických a aromatických monokarboxylových kyselin. Počet atomů uhlíku ve výše uvedených kruhových strukturách se může pohybovat v rozmezí od 3 do 6. V případě, že tyto zbytky R^ a R^ představují acylové skupiny, potom jsou podle uvedeného vynálezu výhodné acylové skupiny odvozené od kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny máselné, kyseliny isomáselné, kyseliny pivalové, kyseliny kaprinové, kyseliny heptanové, kyseliny kaprylové, kyseliny pelargonové, kyseliny děkanové, kyseliny 3-cyklopentylpropionové a kyseliny benzoové.
Pokud se týče zbytků R3 a R4, potom je možno uvést, že podle uvedeného vynálezu jsou pro jednotlivé uvedené zbytky výhodné methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina a terč.-butylová skupina. Ovšem rovněž jsou vhodné vyšší horaology alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem až po decylové skupiny.
Jak již bylo zmiňováno, tyto skupiny R3 a R4 mohou být stejné nebo rozdílné.
Zejména je třeba uvést, že uhlíkový atom 15 je ve výhodném provedení podle vynálezu substituován dvěma methylovými skupinami. Zejména výhodnou sloučeninou podle uvedeného vynálezu je 15,15-dimethyl-estra-l,3,5(10)-trien3,17p-diol.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu projevují silnou afinitu na estrogenové receptory, a zejména rovněž mají vysokou estrogenovou účinnost po orálním podávání.
V případě perorálního podávání je estrogenní účinek sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu srovnatelný s estrogenním účinkem standardního 17a-ethinylestradiolu. V případě sloučenin podle uvedeného vynálezu je atakování steroidní 17β-dehydrogenázy blokováno zavedením dvou alkylových skupin na 15-C polohu a tímto způsobem se ztěžuje metabolická oxidace 17-hydroxyskupiny i přesto, že je na 17-uhlíkovém atomu přítomen vodíkový atom.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických prostředků.
Tyto sloučeniny podle vynálezu je možno formulovat a použít stejným způsobem jako je tomu v případě ethinylestradiolu, který představuje nej rozšířenější a nej používanější estrogen. Tyto látky se zpracují obvyklým způsobem na běžné formy farmaceutických prostředků s aditivy, vehikuly a/nebo vonnými přísadami, které jsou běžné v oboru galenické farmacie, přičemž se použije běžných metod známých z dosavadního stavu techniky. V případě perorálního podávání jsou zejména vhodné tablety, povlečené tablety, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky. V případě parenterálního podávání jsou zejména vhodné olejové roztoky, jako jsou například roztoky na bázi sezamového oleje nebo ricinového oleje, přičemž tyto olejové roztoky mohou obsahovat případně navíc i ředidlo, jako je například benzylbenzoát nebo benzylalkohol.
Koncentrace účinné látky v těchto farmaceutických prostředcích závisí na podávané formě a na účelu použití.
Tak například je možno uvést, že kapsle nebo tablety pro léčení symptomů estrogenové deficience mohou obsahovat asi 0,001 miligramu až 0,5 miligramů účinné látky, olejové roztoky pro intramuskulární injekce mohou obsahovat asi 0,01 miligramu až 0,1 miligramu účinné látky na 1 mililitr a vaginální mast může obsahovat asi 0,1 miligramu až 10 miligramů účinné látky na 100 mililitrů masti. V případě antikoncepce u žen mohou být estrogeny podle uvedeného vynálezu použity v kombinaci s gestageny obvykle používanými v hormonálních kontraceptívech nebo navrhovanými k použití v těchto přípravcích, jako je například progesteron, medroxyprogesxeronacexáx, gesxonoronkapronan, chlormadinonacexáx, lynesxrenol, hydroxyprogesxeronkapronan, norethindron a jeho esxery (jako je například acexáx), norgesxrel, levonorgesxrel, cyproxeronacexáx. desogesxrel, norgesximáx, dihydrospirorenon a gesxoden. Tablexy nebo povlečené xablexy určené pro denní podávání xěchxo xablex nebo povlečených xablex ve výhodném provedení obsahuj í asi 0,003 miligramu až asi 0,5 miligramů esxrogenu podle uvedeného vynálezu a výhodně asi 0,05 miligramu až asi 0,5 miligramů gesxagenu.
Uvedené sloučeniny podle vynálezu je možno použix v případech sympxomů esxrogenové deficience vyskyxujících se u žen, jako je například amenorea, dysmenorea, sxerilixa, endomexrixida, kolpixida a klimakxerické sympXomy (náhradní hormonální xerapie) a pro případy prevence osxeoporózy.
Kromě xoho je možno xyxo sloučeniny podle uvedeného vynálezu použix jako esXrogenních složek pro hormonální konxracepxíva (jednofázové a vícefázové a mulxinásobné přípravky). Dále je možno uvésx, že jsou xyxo sloučeniny podle vynálezu vhodné v kombinaci s jinými účinnými láxkami pro nixroděložní pesary obsahující hormony, implanxovaxelná vehikula s akxivními láxkami a rovněž Xak pro xransdermální aplikační sysxémy. Případnou oblasxí možného použixí xěchxo sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu v xěchxo Xransdermálních sysxémech je oblasx regulace porodnosxi u žen a hormonální náhradní xerapie (HRT).
Zvýšená rozpusxnosx v Xucích v porovnání s esxradin? em a 17a-exhinylesxradiolem, kxerá vyplývá z lipofilního charakxeru alkylových skupin v 15-poloze, znamená, že sloučeniny výše uvedeného vynálezu obecného vzorce I podle vynálezu jsou zejména vhodné pro použixí v depoxních přípravcích.
Tyto nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I :
ve kterém :
R1 a R2 nezávisle na sobě představuj í každý atom vodíku, alkanoylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku obsahující cykloalifatický zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v kruhu, nebo benzoylovou skupinu, a
R3 a nezávisle na sobě každý představují alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahuj ící 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahuj ící 3 až 10 atomů uhlíku, se podle vynálezu připraví postupem, při kterém se
3-alkyletherová skupina sloučeniny obecného vzorce II :
ve kterém :
•1 »
R znamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a
R^ a mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v souvislosti s obecným vzorcem I, rozštěpí pomocí standardních metod. Případně se
3-hydroxyskupina esterifikuje a potom se v následné fázi popřípadě esterifikuje 17-hydroxyskupina. V alternativním provedení postupu podle vynálezu se 3-hydroxylová skupina a 17-hydroxylová skupina případně esterifikují současně a takto získaná výsledná 3,17-diacyloxy sloučenina se potom popřípadě selektivně saponifikuje na 3-hydroxy-17-acyloxy sloučeninu.
-1 >
Uvedenými alkylovými skupinami v případě zbytku R , který obsahuje až 10 atomů uhlíku, jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina nebo ter.-butylová skupina nebo jiné další skupiny, nebo může být touto skupinou vyšší homolog výše uvedených skupin. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je uvedenou skupinou methylová skupina.
Rozštěpení uvedené 3-alkyletherové sloučeniny se provede za pomoci běžných metod podle dosavadního stavu techniky, kterých se používá pro štěpení steroidních etherů. Rozštěpení 3-alkyletherové sloučeniny je tedy možno provést při teplotě varu, například v přítomnosti Lewisovy kyseliny a v inertním rozpouštědle. Jako vhodných Lewisových kyselin je možno pro tyto účely například použít etherát fluoridu boritého nebo diisobutylaluminiumhydridu (DIBAH). Vhodnými rozpouštědly jsou například benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioxan, a podobně.
Pro následně případně prováděnou esterifikaci fenolické hydroxyskupiny a terciární hydroxyskupiny je možno použít běžně známých postupů podle dosavadního stavu techniky v oboru steroidních sloučenin vhodných k provedení této esterifikace.
Tuto esterifikaci je možno provést například reakcí s odpovídajícím halogenidem karboxylové kyseliny (chlor íůsíb nebo bromidem) nebo s anhydridem karboxylové kyseliny (počet atomů uhlíku závisí v tomto případě na požadovaném konečném substituentu R a/nebo R ), kterou je možno provést v přítomnosti bazické látky, jako je například
4-dimethylarainopyridin, při teplotě výhodně v rozmezí od asi 20 “C do 80 ’C. Jestliže se jako terciárních aminů použije společně pyridin a 4-dimethylaminopyridin, potom je možno tuto esterifikaci provést za pomoci zbytků nižších karboxylových kyselin, ve výhodném provedení podle vynálezu při přibližně teplotě místnosti, a za pomoci vyšších karboxylových kyselin, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě v rozmezí od 40 C do 80 °C. Jako příklad je možno uvést reakci s kyselinou octovou nebo s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti silných kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina chloristá nebo kyselina p-toluensulfonová, přičemž tuto reakci je možno provést při teplotě místnosti nebo při poněkud zvýšené teplotě.
Postup přípravy dvou možných polo-esterů je možno provést částečnou esterifikací nebo částečnou saponifikací následujícím způsobem :
(a) Jestliže se vychází ze 3,17p~dihydroxy sloučenin, potom je možno 3-acyloxy-17p-hydroxy sloučeniny získat selektivní esterifikací fenolické hydroxyskupiny. Tuto reakci je možno provést tak, že se do reakce uvádí odpovídající anhydrid kyseliny v přítomnosti heterocyklické dusíkové aromatické sloučeniny, jako je například ve výhodném provedení pyridin. Vhodná reakční teplota se například pohybuje od přibližně teploty místnosti do teploty varu reakční směsi. Tuto selektivní esterifikací
3-hydroxyskupiny je možno rovněž kontrolovat pomocí dodávaného množství esterifikačního reakčního činidla.
(b) Jestliže se vychází ze 3,17p-diacyloxy sloučenin, potom je možno 3-hydroxy-17a-acyloxy sloučeniny získat selektivní saponifikací fenolické acyloxyskupiny. Tento postup přípravy se provádí reakcí s alkalickým uhličitanem nebo s uhličitanem alkalického kovu, ve výhodném provedení podle vynálezu se používá uhličitanu draselného nebo uhličitanu vápenatého, a postup se provádí ve vodném methanolickém roztoku. Reakční teplota se může například pohybovat od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi.
Postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu je zobrazen na diagramu, znázorněném v následujícím popisu, ze kterého j sou rovněž patrné různé obměny stereochemického uspořádání na atomu uhlíku 15.
K tomuto účelu je možno například použít modifikovaného postupu, který je popsán pro přípravu
3-methoxy-l5p-methyl-estra-l, 3,5 (10)-trien-17-onu v patentu Spojených států amerických č. 3 766 224 (autor R.V. Coombs) a v publikaci Chem. Abstr. 1974, 80, 27436k. Postup přípravy viz. následující reakční schéma.
Enolát, získaný přidáním dialkylměďnanu lithia LiCuR^2 nebo odpovídajícího alkylmagneziumhalogenidu (alkyl = R^, halogenid = Br, I), za použití měďné sloučeniny jako katalyzátoru (například Cul nebo CuCN), ke 3-methoxy-estra-l,3,5(10),l5-tetraen-17-onu (sloučenina 1), se převede in šitu přídavkem trimethyIchlorsilanu na odpovídající silylenolether, který potom reaguje, popřípadě bez dalšího čištění, s acetátem paládia podle Tsujiho dehydrogenační reakce (viz publikace : J. Tsuji a kol.,
Chem. Letters 1133, 1984) na 3-methoxy-15-alkyl-estra1,3,5(10),15-tetraen (viz sloučeniny 3, 7 nebo 10 v následujícím schématu). Dalším přídavkem, tentokrát dialkylměďnanu lithia LiCuR42 nebo odpovídaj ícího alkylmagneziumhalogenidu (alkyl = r\ halogenid = Br, I) za použití měďné sloučeniny jako katalyzátoru (například Cul nebo CuCN), k nenasycenému ketonu (viz. sloučenina 3, 7 nebo 10) se získá 15,15-dialkyl-substituovaná sloučenina (viz sloučeniny 4, 5, 8 nebo 11), která se potom převede redukcí C-17-karbonylové skupiny za použití standardních metod podle dosavadního stavu techniky na 17£-hydroxy sloučeninu (viz sloučeniny 12, 13, 14 nebo 15), což je výchozí sloučenina obecného vzorce II.
Použitím odpovídajících dialkylměďnanů lithia je možno změnit zbytky R3 a R4 požadovaným způsobem tak, aby byly tyto sloučeniny v rozsahu obecného vzorce I, přičemž analogickým postupem jako to bylo uvedeno v případě sloučenin obecného vzorce 12, 13, 14, nebo 15 se získají další výchozí sloučeniny obecného vzorce II, které jsou potřebné pro syntézu všech sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
Ve výše uvedeném textu je sice popisován postup přípravy 3-methoxy sloučenin obecného vzorce II, ovšem další 3-alkoxy sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit stejným způsobem za použití vhodných vyšších 3-alkoxy homologů sloučenin obecného vzorce 1 jako výchozích látek, viz. například patent Spojených států amerických č.
766 224.
V případe, že jsou substituenty R3 a R^ rozdílné, je možno stereochemické uspořádání na uhlíkovém atomu 15 kontrolovat postupným prováděním alkylačních stupňů. Skupina α
R , první z uvedených dvou skupin adovaných na C-15 polohu, se umístí nakonec do koncového produktu do a-polohy.
Reakční schéma
(1) (2) <3)
(6) (7) (8)
4 R3 , R4 = Me 12 16
5 R3 = Me, R4 = Ex 13 17
8 R3 = Ex, R4 = Me 14 18
11 R3 = Pr, R4 = Me 15 19
Tyto 17β-ΙιγΰΓθχγ sloučeniny obecného vzorce II a 17-keto sloučeniny, přes kxeré probíhá výše uvedený syntézní postup, představují nové sloučeniny a společně s výchozími sloučeninami obecného vzorce Ila rovněž náleží do rozsahu uvedeného vynálezu :
ve kterém :
R1 představuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a R4, navzájem na sobě nezávisle, každý představuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a
Z znamená α-vodíkový atom a β-hydroxyskupinu, nebo keto-kyslíkový atom.
Předpokládá se že, aniž by bylo poskytnuto další podrobně vysvětlování, každý odborník pracující v daném oboru je na základě shora uvedeného popisu schopen využít předmětný vynález ve svém celém rozsahu.
Popis obrázků
Různé cíle uvedeného vynálezu, znaky a dosažené výhody předmětného vynálezu budou zřejmější a obsah vynálezu bude srozumitelnější na základě popisu dále uvedeného obrázku, na kterém j e :
na obr. 1 znázorněn graf demonstrující stabilitu estradiolu a 15,15-dimethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17βdiolu vůči působení 17p~hydroxysteroidní dehydrogenázy.
Při stanovování stability samotného estradiolu (v uvedeném grafickém znázornění čára A) a sloučeniny podle vynálezu, to znamená 15,15-dimethyl-estra-l,3,5(10)trien-3,17£-diolu (čára Β), vůči působení
17p-hydroxysteroidní dehydrogenázy izolované z lidské placenty, byla testovaná látka inkubována společně s mikrosomy placenty v přítomnosti NADP (nikotinamidadenin-dinukleotidfosfát; 0,5 molu).
Steroidní látky (výchozí substrát a produkt) byly extrahovány a separovány metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie). K vyhodnocení byly z elektronicky integrovaných ploch píků určeny kvocienty odpovídající reakčnímu produktu (to znamená předpokládané 17-keto sloučenině) a výchozí látky a tyto kvocienty byly vyneseny proti době inkubace (viz graf na obr. 1). Zatímco estradiol (sloučenina A) byl převeden na estron působením 17p-hydroxysteroidní dehydrogenázy ve značné míře, sloučenina podle uvedeného vynálezu, to znamená
15,15-dimethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol (sloučenina Β), představovala pro 17p-hydroxysteroidní dehydrogenázu pouze slabý substrát.
Tato skutečnost vysvětluje perorální účinnost nově objevených a výše popsaných sloučenin podle uvedeného vynálezu.
Estrogenní účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno dokumentovat na výsledcích vazebného testu na estrogenové receptory. Podle tohoto známého testu z dosavadního stavu techniky prováděného in vitro se připraví tkáň z dělohy krysy a jako referenční látky se použije radioaktivně označeného 3H-estradiolu. U sloučeniny podle uvedeného vynálezu, to znamená 15,15-dimethyl-estra1,3,5(10)-trien-3,17p-diolu, byl podle tohoto testu zjištěn kompetitivní faktor K 1,5.
Příklady provedení
15,15-Dialkyl-substituované deriváty estradiolu, postup přípravy těchto sloučenin a meziprodukty tohoto postupu budou v dalším podrobně popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, přičemž mají za cíl pouze blíže vysvětlit tento vynález.
Ve všech dále uvedených příkladech jsou uváděné teploty uvedeny ve stupních Celsia, přičemž jsou nekorigované, a všechny díly a procenta jsou hmotnostní, pokud nebude v konkrétním případě uvedeno jinak.
Obsah všech uváděných patentových přihlášek, patentů a publikací, které jsou citovány výše, a odpovídající německé patentové přihlášky P 43 26 240.6, která byla podana
2. srpna 1993, zde slouží jako odkazový materiál.
I
- 18 Příklad 1
Postup přípravy 3-methoxy-15p-methylestra-l,3,5(10)-trien17-onu (sloučenina 2).
Podle tohoto provedení byl dimethylměďnan lithný (v množství 0,63 mmolu) v suchém diethyletheru (1 mililitr) [připravený z jodidu měďného (v množství 120 miligramů, což je 0,63 mmolu) a methyllithia (0,75 mililitrů; 1,6 M; 1,20 mmolu)] ochlazen na teplotu -78 ’C. Potom byl přidán triethylamin (0,1 mililitru, což je 0,8 mmolu) a chlortrimethylsilan (0,1 mililitru, což je 0,78 mmolu), přičemž potom následoval přídavek A13-17-ketonu (sloučenina 1) (v množství 84 miligramů, což představuje 0,30 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (4 mililitry). Po 5 minutách byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a 1 M kyseliny chlorovodíkové. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě 20 ’C. Vzniklý zbytek byl po zpracování (ethylacetátem) (v množství 72 miligramů) chromatograficky zpracován na silikagelu (6 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a toluenu v poměru 1:4, čímž byl získán požadovaný 3-methoxy-15p-methylestra-l,3,5(10)-trien-17-on (sloučenina 2).
Výtěžek : 65 miligramů, 92 %,
Teplota tání : 127- 129 ’C (z směsi aceton-methanol) (literární údaj1 ; teplota tání : 122 - 124 ’C) .
[a]D = +74’ (c = 0,1);
vmax = 1725 cm_1 (c°)· δΗ :
1,07 (3H, s, 13β-Μβ), 1,16 (3H, d, J=7,4 Hz, 15β-Μβ);
2,91 (2H, m, 6-H2), 3,79 (3H, s, 3-OMe),
6,69 (1H, d, J=2,7 Hz, 4-H),
6,73 (1H, dd, J=8,6 a 2,7 Hz, 2-H), a
7,21 Λ (IH, d, J=8,6 Hz, 1-H),
°c . 17,0 (15-Me) , 17,9 (C-18), 25,6 (C-15), 26,8 (C-ll),
27,7 (C-7), 29,5 (C-8), 34,1 (C-16), 35,9 (C-12),
44,5 (C-6), 44,8 (C-9), 47,5 (C-13), 55,2 (3-OMej
111,4 (C-2), 113,9 (C-4), 126,0 (C-l), 132,5 (C-10)
137,8 (C-5), 157,7 (C-3) a 221,3 (C-17)
Analýza pro C20H26°2 :
vypočteno : 80,5 % C 8,8 % Η M, 298
nalezeno : 80,7 % C 8 ,6 % H M+, 298.
Postup přípravy 3-methoxy-15-methylestra-l,3,5(10),15tetraen-17-onu (sloučenina 3).
(a) Podle tohoto provedení byl roztok obsahující lithiumdiisopropylamid (v množství 5,28 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (4 mililitry) [připravený při teplotě 0 ’C z diisopropylaminu (1,5 mililitru, což je 10,58 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (4 mililitry) a butyllithia (3,3 mililitru; 1,6 M; 5,28 mmolu)] ochlazen na teplotu -78 C načež byl do tohoto roztoku pomalu přidáván
15p-methyl-17-keton (sloučenina 2) (v množství 315 miligramů, což představuje 1,05 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (5 mililitrů). Potom bylo míchání této reakční směsi prováděno při teplotě -78 ’C po dobu 30 minut. Do této reakční směsi byl potom přidán chlortrimethylsilan (v množství 1,4 mililitru; což je 11,0 mmolů) a tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu 20 ’C. Po 15 minutách byla tato nádoba opět ochlazena na teplotu 0 ’C, načež byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Takto získaný podíl byl potom po zpracování (ethylacetátem) (v množství 385 miligramů) rozpuštěn v acetonitrilu (10 mililitrů). Do této reakční směsi byl potom přidán acetát paladnatý (v množství 233 miligramů, což představuje 1,04 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 20 *C, zfiltrována a zkoncentrována, čímž byl získán tmavě krystalický produkt (v množství 484 miligramů). Tento produkt byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (24 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 19, a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný 3-methoxy-15-methylestra-l,3,5(10),15-tetraen-l7-on (sloučenina 3).
Výtěžek : 267 miligramů (86 % ze sloučeniny 2).
Teplota tání : 156 - 158 *C (ze směsi ethylacetátu a methanolu).
(a]D = -17’ (c = 1,0);
Vx = 1688 «a»'1 <c°)
6H :
1,11 (3H, s, 13β-Μβ), 2,25 (3H, s, 15-Me),
2,94 (2H, m, 6-H2), 3,79 (3H, s, 3-OMe),
5,77 br (1H, s, 16-H), 6,66 (1H, d, J=2,5 Hz, 4-H),
6,75 (1H, dd, J=8,6 a 2,5 Hz, 2-H) ,
a 7,23 (1H, d, J=8,6 Hz, 1-H), 5C ;
20,9 (C-18), 21,5 (15-Me), 25,6 (C-ll), 27,7 (C-7),
29,2 (C-9), 29,3 (C-8), 36,8 (C-12), 45,2 (C-6),
52,6 (C-13), 55,2 (3-OMe), 57,3 (C-14), 111,5 (C-2),
113,6 (C-4), 126,1 (C-l), 128,7 (C-16) , 132,0 (C-10)
137,3 (C-5), 157,7 (C-3), 175,2 (C-15) a 212,1 (C-17)
Analýza pro C20H24°2 :
vypočteno : 81,0 % C 8,2 % Η M, 296
nalezeno 81,3 % C 8,15 ; % H M+, 296.
(b) Podle tohoto provedení byl připraven dimethylměďnan lithný (v množství 0,79 mmolu) v suchém diethyletheru (1 mililitr), přičemž při jeho přípravě se postupovalo stejným způsobem jako je uvedeno shora. Toto reakční činidlo bylo potom ochlazeno na -78 ’C, načež byl přidán triethylamin (v množství 0,1 mililitru, což je 0,8 mmolu) a chlortrimethylsilan (v množství 0,1 mililitru, což je 0,78 mmolu) a potom následoval přídavek A ^-17-ketonu (sloučenina 1) (v množství 106 miligramů, což je 0,37 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (4 mililitry). Po 5 minutách byl do této reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Po zpracování (ethylacetátem) obsahoval zbytek bezbarvý olej (109 miligramů).
Takto získaný produkt byl potom zpracován za stejných podmínek dehydrosilylací, která byla podrobně popsána výše [66 miligramů acetátu paladnatého v 5 mililitrech acetonitrilu] , čímž byl získána požadovaný
15-methyl-A^-17-keton (sloučenina 3).
Výtěžek : 93 miligramů (85 % ze sloučeniny 1).
Postup přípravy 3-methoxy-15,15-dimethylestra-l,3,5(10)trien-17-onu (sloučenina 4).
Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu dimethylměďnan lithný (v množství 0,79 mmolu) v suchém diethyletheru (2 mililitry) [připravený běžným způsobem při teplotě 0 ’C z jodidu měďného (150 miligramů, což je 0,79 mmolu) a methyllithia (1,3 mililitru; 1,6 M; 2,08 mmolu] při teplotě -78 ’C přidán trifluorid-diethyletherový komplex (v množství 0,1 mililitru, což je 0,80 mmolu), načež následoval přídavek 15-methyl-A^^-17-ketonu (sloučenina 3) (v množství 163 miligramů, což je 0,55 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (2 mililitru) . Po 30 minutách byl k této reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Po zpracování (ethylacetátem), provedené standardním způsobem, byl získán krystalický zbytek, který byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (5 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 1 : 19, čímž byl připraven požadovaný 15,15-dimethylketon (sloučenina 4).
Výtěžek : 146 miligramů (70 %).
Teplota tání : 145 - 148 ’C (ze směsi ethylacetátu a methanolu).
[<x]D = +75’ (c = 1,0);
Vmax = 1727 cm’1 (CO); δΗ:
1,10 (3H, s, 13β-Μβ),
1,28 a 1,29 (vždy 3H, s, 15a- a 15β-Μβ),
1,84 (1H, d, J=10,9 Hz, 14α-Η),
2,09 a 2,61 (vždy 1H, d, J=19,4 Hz, 16a- a 16β-Η),
2,93 (2H, m, 6-H2), 3,78 (3H, s, 3-OMe),
6,63 (1H, d, J=2,7 Hz, 4-H),
6,70 (1H, dd, J=8,6 a 2,7 Hz, 2-H) ,
a 7,21 (1H, d, J=8,6 Hz, 1-H);
5C:
17,8 (C-18), 24,5 (15-Me), 26,0 (C-ll), 28,2 (C-7),
29,8 (C-6), 34,2 (C-12), 34,6 (15-Me), 35,5 (C-15),
37,5 (C-8), 44,9 (C-9), 50,2 (C-13), 53,6 (C-16),
55,2 (3-OMe), 58,4 (C-14), 111,6 (C-2), 113,6 (C-4),
126,4 (C-l), 132,2 (C-10), 137,4 (C-5), 157,6 (C-3)
a 221,4 (C-17)
Analýza pro C21H28°2 :
vypočteno : 80,7 % C 9,0 % Η M, 312
nalezeno : 80,5 % C 8,8 % H M+, 312
Postup přípravy 15Ji-ethyl-3-raethoxy-15a-methylestra1,3,5(10)-trien-17-onu (sloučenina 5).
Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj icí ethylmagneziunijodid (v množství 2,5 mmolu) v suchém diethyletheru (2 mililitry) [připravený při teplotě 20 ’C z hořčíku (60 miligramů, což je 2,5 mmolu) a ethyljodidu (0,2 mililitru, což je 2,5 mmolu)] ochlazen na teplotu 0 ’C, načež byl přidán jodid měďný (v množství 47 miligramů, což je 0,25 mmolu a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut. Potom byl k této reakční směsi přidán roztok lS-methyl-^^^-lT-ketonu (sloučenina 3) (v množství 148 miligramů, což představuje 0,5 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (2 mililitru). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě 20 ’C po dobu 15 minut. K této reakční směsi byl potom přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a vodný roztok amoniaku a po zpracování této reakční směsi (ethylacetátem) byl získaný zbytek (150 miligramů, 92 %) krystalován z diisopropyletheru, čímž byl získán požadovaný
Ι5β-ethyl-3-methoxy-15a-methylestra- 1,3,5(10)-trien-17-on (sloučenina 5).
výtěžek : 135 miligramů.
Teplota tání : 104 - 107 ’C (ze směsi diisopropyletheru a methanolu).
[a]D = +90’ (c = 1,0);
^max = 1724 cm-1;
5H:
0,94 (3H, t, J=7,6 Hz, 15β-ΟΗ2€Η3) 1, 1.09 (3H, s, 13β-Μβ),
1,22 (3H, s, 15a-Me),
1,63 a 1,76 (vždy 1H, degen. dq., J=15,2 a 3 x 7,6,
I5p-CH2CH3),
1,87 a 2,80 (vždy 1H, d, J=19,3 Hz, 16a- a 16β-Η),
2,91 (2H, m, 6-H2), 3,78 (3H, s. 3-OMe),
6,64 (1H, d, J=2,8 Hz, 4-H),
6,71 (1H, dd, J=8,7 a 2,8 Hz, 2-H) ,
a 7,21 (1H, d , J=8,7 Hz, 1-H) *
°c* 9,0 (C-152), 18,3 (C-18), 25,9 (C-151) , 27,4 (C-ll),
28,6 (C-7), 29,8 (C-6), 30,3 (C-12), 34,4 (15a-Me),
37,3 (C-8), 39,4 (C-15), 45,1 (C-9), 48,9 (C-16)
49,8 (C-13), 55,2 (3-OMe), 59,8 (C-14), 111,6 (C-2),
113,6 (C-4)', 126,4 (C-l), 132,3 (C-10) , 137,4 (C-5),
157,6 (C-3) a 220,3 (C-17),
Analýza pro C22H30°2 :
vypočteno : 80,9 % C 9, 3 % H M, 326
nalezeno : 80,9 % C 9, 6 % H M+, 326.
Postup přípravy 15p-ethyl-3-methoxyestra-l,3,5(10)-trien17-onu (sloučenina 6).
Podle tohoto provedení byl roztok ethylraagneziumjodidu (v množství 3,8 mmolů) v suchém diethyletheru (1 mililitr [připravený z hořčíku (91 miligramů, což je 3,8 mmolů) a pentyljodidu (0,3 mililitru, což je 3,8 mmolů)] ochlazen na teplotu 0 ’C, Potom byl v další fázi přidán jodid měďný (v množství 71 miligramů, což je 0,37 mmolů). Dále byl k této reakční směsi přidán roztok enonu (sloučenina 1) (v množství 200 miligramů, což představuje 0,68 mmolů) v suchém tetrahydrofuranu (5 mililitrů) a tato reakční směs byla potom udržována za míchání při teplotě 20 'C po dobu 10 minut. V dalším postupu byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 *C, načež byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Po zpracování (ethylacetátem) byl získaný zbytek (207 miligramů, což je 93 %) rekrystalován, čímž byl připraven požadovaný l5p-ethyl-3-methoxyestra-l,3,5(10)25 tríén-17-οή (sloučenina 6) .
Výtěžek : 198 miligramů.
Teplota táni : 125 - 129 ’C (ze směsi chloroformu a methanolu) .
[a]D = +85* (c = 0.95);
rmax - 1727 c'1 (c°>;
δΗ :
0,95 (3H, t, J=7,5 Hz, ^-CH2CH3) , 1,02 (3H, s, 13β-Μβ) ,
1,34 a 1,65 (vždy 2H, m, 15β-€Η2ΟΗ3),
1,90 (IH, dd, J=9,3 a 2,7 Hz, 14<x-H) ,
2,39 (2H, m, 16a- a 16β-Η), 2,92 (2H, m, 6-H2),
3,79 (3H, s, 3-OMe), > 6,66 (IH, d, J=2,9 Hz, 4-H)
6,72 (IH, dd, J=8,4 a 2,9 Hz, 2-H) ,
a 7,20 (IH, d, J=8,4 Hz, 1-H);
óc : 13,9 (C-152), 17,8 (C-18), 23,8 (C-151), 25,6 (C-ll)
26,8 (C-7), 29,5 (C-6), 34,0 (C-12), 36,0 (C-8),
36,5 (C-15), 42,2 (C-9), 44,6 (C-16, 47,1 (C-13)
52,9 (C-14), 55,2 (3-OMe), 111,4 (C-2), 113,9 (C-4)
126,0 (C-l), 132,4 (C-10), 137,8 (C-5), 157.7 (C· '·
a 221,4 (C-17).
Analýza pro C21H2gO2 :
vypočteno : 80,7 % C 9,0 % H M, 312 nalezeno : 80,6 % C 8,9 % H M+, 312.
Postup přípravy 15-ethyl-3-methoxyestra-l,3,5(10) ,15tetraen-17-onu (sloučenina 7) .
Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj ící lithiumdiisopropylamin (v množství 7,8 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (3 mililitry) [který byl připraven při teplotě 0 ’C z diisopropylaminu (2,2 mililitru, což je 15,8 mmolu) v tetrahydrofuranu (3 mililitry) a butyliithia (v množství 4,9 mililitru; 1,6 M; 7,8 mmolu)} ochlazen na teplotu -78 ’C. Potom byl k tomuto roztoku pomalu přidáván roztok 158-ethylketonu (sloučenina 6) (v množství 495 miligramů, což je 1,58 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (12 mililitrů) . Po 30 minutách, kdy byla tato reakční směs udržována při teplotě -78 *C, byl přidán chlortrimethylsilan (v množství 2,5 mililitru, což je 19,7 mmolu) a potom byla dále tato reakční směs promíchávána při teplotě 0 “C po dobu 15 minut. V další fázi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Po zpracování (ethylacetátem) byl získálí zbytek (v množství 577 miligramů), který byl rozpuštěn v suchém acetonitrilu (20 mililitrů). K této reakční směsi byl potom přidán acetát paladnatý (v množství 340 miligramů, což je 1,51 mmolu) a vzniklý roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Takto získaný roztok byl ochlazen na teplotu 20 “C, zfiltrován a odpařen. Chromatografickým zpracováním tohoto zbytku (470 miligramů) na silikagelu (25 miligramů) a za použití ethylacetátu jako elučního činidla (v poměru 1 : 19) byl získán požadovaný 15-ethyl-3-methoxyestra-l,3,5(10),15-tetraen-17-on (sloučenina 7).
Výtěžek : 419 miligramů (85 % ze sloučeniny 6).
Teplota tání : 103 - 106 •C (ze směsi . chloroformu
a methanolu) •
[<x]D = -14’ (c = 0,9);
^ínax = 1689 cm'l;
δΗ
1,11 (3H, s, 13β-Μβ), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz, 15-CH2CH3)
2,40 (2H, m, 15-CH2CH3), 3,78 (3H, s, 3-OMe),
5,79 br (1H, s, 16-H), 6,64 (1H, d, J=2,8 Hz, 4-H),
6,73 (1H, dd , J=8,3 a 2,8 Hz, 2- H),
a 7,22 (1H, d, J=8,3 Hz, 1-H),
C ' 11,6 (C-152), 21,5 (C-18), 25,6 (C-ll), 27,3 (C-7),
28,0 (C-12), 29,2 (C-151), 29,4 (C-6), 37,0 (C-8) ,
45,3 (C-9), 52,6 (C-13), 55,2 (3-OMe), 57,0 (C-12),
111,6 (C-2), 113,6 (C-4, 125,7 (C-16), 126,2 (C-l) ,
132,1 (C-10), 137,3 (C-5), 157,5 (C-3), 181,1 (C-15)
a 212,2 (C-17).
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C21H26°2 81,25 % C 81,1 % C
8.4 % H
8.5 % H
M, 310 M+, 310.
Postup přípravy 15a-ethyl-3-methoxy-15p-methylestral,3,5(10)-trien-17-onu (sloučenina 8).
Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj ící methylraagneziumjodid (v množství 2,5 mmolu) v suchém diethyletheru (2,5 mililitru) [který byl připraven při teplotě 20 *C z hořčíku (60 miligramů, což je 2,5 mmolu) a methyljodidu (0,16 mililitru, což je 0,25 mmolu] ochlazen na teplotu 0 ’C. Potom byl k tomuto roztoku přidán jc-ů·: měďný (v množství 46 miligramů, což je 0,24 mmolu. V další fázi byl potom po 5 minutách při teplotě 0 ’C přidán roztok 15-ethyl-Λ^^-17-ketonu (sloučenina 7) (v množství 150 miligramů, což je 0,48 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (3 mililitry). Takto připravená reakční směs byla promíchávána při teplotě 20 ‘C po dobu 15 ’C. V dalším postupu byl potom přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a vodný roztok amoniaku, přičemž po zpracování (ethylacetátem) byl získán zbytek (v množství 150 miligramů, což je 96 %), který byl vykrystalován z chloroformu, čímž byl připraven požadovaný 15a-ethyl-3-methoxy-15pmethylestra-l,3,5(10)-trien-17-on (sloučenina 8).
Výxěžek : 127 miligramů (81 %) .
Teploxa xání : 110 - 113 *C (ze směsi chloroformu a mexhanolu).
= +90’ (c = 1,0);
^max = 1724 cm'1 (CO);
5H :
0,89 (3H, X, J=7,4 Hz, 15a-CH2CH3), 1,12 (3H, s, 13β-Μβ),
1,25 (3H, s, Ι5β-Μβ),
1,36 a 1,76 (vždy 2H, degen. dq, J=14,8 a 3 x 7,4 Hz,
15a-CH2CH3),
2,18 a 2,44 (vždy IH, d, J=19,4 Hz, 16a- a 16β-Η)
2,88 (2H, m, 6-H2), 3,77 (3H, s, 3-OMe),
6,62 (IH, d, J=2,9 Hz, 4-H),
6,71 (IH, dd, J=8,6 a 2,9 Hz, 2-H),
a 7,20 (IH, d, J=8,6 Hz, 1-H) ;
9,4 (C-152), 18,2 (C-18), 21,8 (C-151) , 26,1 (C-ll)
28,3 (C-7), 29,9 (C-6), 34,2 (C-12), 37,5 (C-8),
38,1 (15β-Με) , 38,9 (C-15), 44,9 (C-9), 49,8 (C-16)
50,0 (C-13), 55,2 (3-OMe), 56,6 (C-14), 111,6 (C-2)
113,6 (C-4), 126,5 (C-l), 132,2 (C-10) , 137,4 (C-5)
157,6 (C-3) a 220,4 (C-17).
Analýza pro C22H30°2 :
vypočxeno : 80,9 % C 9,3 % H M, 326
nalezeno : 81,2 % C 9,5 % H M+, 326.
Posxup přípravy 15p-isopropyl-3-mexhoxyesxra-l,3,5(10)Xrien-17-onu (sloučenina 9).
Podle xohoxo provedení byla směs jodid měďnýdimexhylsulfid (v množsxví 107 miligramů, což je 0,42 mmolu) a hexamexhylfosforečnanXriamid (v množsxví 1,1 mililixru, což je 6,3 mmolu) přidána do rozxoku isopropylmagnezium29 bromidu (v množství 4,25 mmolu) [který byl připraven při teplotě 0 ’C z hořčíku (102 miligramů, což je 4,25 mmolu) a isopropylbromidu (0,4 mililitru, což je 4,26 mmolu)] v suchém diethyletheru (5 mililitrů) při teplotě 0 *C.
V další fázi, kdy byla tato reakční směs udržována při uvedené teplotě, byl po 5 minutách přidán roztok enonu (sloučenina 1) (v množství 200 miligramů, což je 0,71 mmolu) a chlortrimethylsilanu (0,8 mililitru, což je 6,30 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu, přičemž toto přidávání bylo provedeno pomalým způsobem. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 ’C po dobu 20 minut.
V dalším postupu byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a vodný roztok amoniaku. Po zpracování této reakční směsi (ethylacetátem) byl získán zbytek (v množství 205 miligramů), který byl zpracován chromatografickým postupem na silikagelu (20 gramů), přičemž jako elučníhó činidla bylo použito ethylacetátu a toluenu (v poměru 1 : 49), čímž byl získán požadovaný ΐ5β-ΐ3ορΓοργ1-3-πιεΐ]Ίθχγβ3ΐΓΗ-1,3,5 (10)trien-17-on (sloučenina 9).
Výtěžek : 201 miligramů (87 %) .
Teplota tání : 104 - 108 ’C (z diisopropyletheru).
[a]D = +106’ (c = 1,0);
V - 1724 <C0); «Η
0,96 a 1,10 (vždy 3H, d, J=6, 4 Hz, 15β-<ΖΗΜβ2) ,
1,08 (3H, s, 13β-Μβ), 1,92 (1H, dd, J=9,6 a 3,0 Hz,
2,41 (2H, m, 16-H2), 2,89 (2H, m, 6-H2),
3,79 (3H, s, 3-OMe), 6,66 (1H, d, J=2,8 Hz, 4-H),
6,73 (1H, dd, J=8,4 a 2,8 Hz, 2-H) t
a 7, 20 (1H, d, J=8,4 Hz, 1-H) 9
17,4 (C-18, 21,8 a 24,3 (15p-CHMe2), 25,4 (C-ll),
28,2 (C-7), 29,5 (C-6), 32,3 (C-8), 34,8 (C-12)
38,0 (C-15), 46,5 (C-13), 111,4 (C-2), 137,9 (C-5), Analýza pro vypočteno : nalezeno :
42.4 (C-9), 45,0 (C-16), 45,5 (C-14),
55,2 (3-OMe), 55,4 (150-CHMe2),
113.9 (C-4), 126,6 (C-l), 132,4 (C-10).
157,7 (C-3) a 222,8 (C-17).
C22H30°2 :
80.9 % C 9,3 % Η M, 326
80.5 % C 9,3 % H M+, 326.
Postup přípravy 15-isopropyl-3-methoxyestra-l,3,5(10),15tetraen-17-onu (sloučenina 10) .
Podle tohoto provedení byl roztok 15p-isopropylketonu (sloučenina 9) (v množství 210 miligramů, což je 0,64 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů) přidán do roztoku lithiumdiisopropylamidu (v množství 3,2 mmolu) [který byl připraven při teplotě 0 *C z diisopropylaraidu (v množství 0,9 mililitru, co je 6,35 mmolu) v tetrahydrofuranu (2 mililitry) a butyllithia (v množství
1,9 mililitru, což je 3,04 mmolu)], přičemž tento přídavek byl proveden při teplotě -78 ’C. Po 30 minutách, kdy byla tato reakční směs udržována při výše uvedené teplotě, byl přidán chlortrimethylsilan (v množství 1 mililitr, což je 7,88 mmolu). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu 0 ’C v intervalu 20 minut. Potom byl v dalším postupu k této reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a po zpracování (ethylacetátem) byl získán zbytek (v množství 242 miligramů), který byl rozpuštěn v suchém acetonitrilu (20 mililitrů). K této reakční směsi byl potom přidán acetát paladnatý (v množství 140 miligramů, což je 0,62 mmolu) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Takto získaný roztok byl ochlazen na teplotu 20 ‘C, načež byl zfiltrována a odpařen. Tímto způsobem byl získán zbytek (v množství 230 miligramů), který byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (23 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a toluenu (v poměru 1 : 19) , čímž byl připraven požadovaný 15-isopropyl-3-methoxyestra-l ,3,5 (10) , 15-tetraen-l7-on (sloučenina 10).
Výtěžek : 170 miligramů (81 % ze sloučeniny 9).
Teplota tání : 113 - 116 ’C (ze směsi chloroformu a methanolu).
[a]D = -18’ (c = 1,0);
- 1690 =1°-1 <c0>; δΗ :
1,10 (3H, s, 13β-Μβ),
1,16 a 1,22 (vždy 3H, d, J=6,6 Hz, 15-CHMe2),
2,57 (1H, dd, J=ll,2 a 2,7 Hz, 14<x-H)
2,92 (2H, m, 6-H2),
3,79 (3H, s, 3-OMe),
5,80 (1H, dd, J=2,7 a 1,2 Hz, 16-H),
6,65 (1H, d, J=2,7 Hz, 4-H),
6,74 (1H, dd, J=8,6 a 2,7 Hz, 2-H)
a 7,24 (1H, d, J=8,6 Hz, 1-H);
5C ; 21,1 (C-18), 21,6 a 21,7 (15-CHMe2), 25,6 (C-ll),
28,1 (C-7), 29,1 (C-6), 29,7 (C-8), 30,8 (15-CHHe2)
37,4 (C-12), 45,4 (C-9), 52,6 (C-13), 55,2 (3-OMe),
56,3 (C-14), 111,6 (C-2), 113,6 (C-3), 123,9 (C-16),
126,3 (C-l), 132,2 (C-10) , 137,2 (C-5), 157,7 (C-3) ,
185,7 (C-15) Analýza pro vypočteno : a 212,4 (C-17) C22H28°2 : 81,4 % C 8,7 % Η M, 324
nalezeno : 81,6 % C 8,9 % H M+, 324.
Postup přípravy 15a-isopropyl-3-methoxy-15p-měthyIeštřa1,3,5(10)-trien-17-onu (sloučenina 11).
Při provádění tohoto postupu byl roztok dimethylměďnanu lithného (v množství 0,61 mmolu v suchém diethyletheru (1,5 mililitru) [který byl připraven při teplotě 0 ’C z jodidu měďného (v množství 118 miligramů, což je 0,61 mmolu) a methyllithia (0,8 mililitru; 1,6 M, 1,28 mmolu)] ochlazen na teplotu -78 *C. Potom byly postupně do tohoto roztoku přidány triethylamin (v množství 0,1 mililitru, což je 0,72 mmolu) a chlortrimethylsilan (0,1 mililitru, což je 0,79 mmolu). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě -78 ’C po dobu 5 minut, načež byl přidán roztok isopropylenonu (sloučenina 10) (v množství 100 miligramů, což je 0,31 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (3 mililitry), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 30 minut při teplotě 0 *C. Potom byl do této reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové. K úplnému dokončení této hydrolýzy enolsilyletheru byla reakční směs promíchávána při teplotě 20 ’C po dobu 15 minut. Po zpracování tohoto produktu (ethylacetátem) byl získán zbytek (97 miligramů), který byl podroben chromatografickému zpracování na silikagelu (10 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a toluenu (v poměru 1 : 49), čímž byl získán požadovaný 15a-isopropyl-3methoxy-lSp-methylestra-l,3,5(10)-trien-17-on (sloučenina
11).
Výtěžek : 92 miligramů (86 %).
Teplota tání : 113 - 115 ’C (z diisopropyletheru);
[a]D = +87’ (c = 0,9);
Xnax ” 1724 C”'1 (CO) 5H (C6D6> :
0,68 (d, J=6,0 Hz, 15a-CHMe2), 0,87 (3H, s, 15β-Μβ),
0,98 (3H, s, Ι3β-Μβ),
1,62 obsc (IH, q, J=6,0 Hz, 15a-CHMe2),
1,95 a 2,15 (vždy IH, d, J=19,l Hz, 16a- a 16β-Η), 2,68 (2H, m, 6-H2), 3,44 (3H, s, 3-OMe),
6,70 (IH, d, J=2,6 Hz, 4-H) ,
6,79 (IH, dd, J=8,8 a 2,6 Hz, 2-H) a 7,09 (IH, d, J=8,8 Hz, 1-H);
δΗ (CDClj):
0,87 a 0,89 (vždy 3H, d, J=6,7 Hz, 15a-CHMe2)
1,13 (3H, s. 13β-Μβ), 1,32 (3H, s, 15β-Μβ),
2,32 obsc. (2H, d, J=18,7 Hz, 16α- a 16β-Η),
2,87 (3H, m, 6-H2), 3,77 (3H, s, 3-OMe),
6,68 (IH, d, J=2,8 Hz, 4-H),
6,75 (IH, dd , J=8,8 a 2,8 Hz, 2-H)
a 7,20 (IH, d, J=8,8 Hz, 1-H);
ec- 17,8 (C-18), 18,4 a 18,8 (15 a-CHMe2), 23,0 (C-ll),
26,1 (C-7), 27,8 (15β-Μβ), 30,0 (C-8), 34,5 (C-12).
36,9 (15a-CHMe2), 37,7 (C-6), 41,5 (C-15), 44,6 (C-9),
45,0 (C-16), 49,9 (C-13), 51,6 (C-14), 55,2 (3-OMe),
111,6 (C-2), 113,6 (C-4), 126,5 (C-l), 132,2 (C-10),
137,4 (C-5), 157,6 (C-3) a 220,3 (C-17).
Analýza pro C23H32°2 :
vypočteno : 81,1 % C 9,5 % Η M, 340
nalezeno : 81,2 % C 9,6 % H M+, 340.
Postup přípravy 3-methoxy-15,15-dimethylestra-l,3,5(10)ΐΓίβη-17β-ο!η (sloučenina 12).
Podle tohoto provedení byl lithiumaluminiurahydrid (v množství 30 miligramů, což je 0,79 mmolu) přidán do roztoku dimethylketonu (sloučenina 4) (v množství 50 miligramů, což je 0,16 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (2 mililitry) při teplotě 0 ’C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 ’C po dobu 5 minut. V dalším postupu byl do této reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a tato reakční směs byla zfiltrována. Po zpracování filtrátu (ethylacetátem) byl získán požadovaný 3-methoxy-15,15-dimethylestra-l,3,5(10)trien-17p~ol (sloučenina 12).
Výtěžek : 43 miligramů (85 %) .
Teplota tání : 87 - 91 ’C (ze směsi chloroformu a hexanu). [e]D = +75’ (c = 1,1);
rmax * 3606 cm_1 (°H);
5H:
0,92 (3H, s, 13β-Μβ),
1,06 (1H, d, J=ll,2 Hz, 14<x-H) ,
1,11 a 1,14 (vždy 3H, s, 15a- a 15β-Μβ),
1,61 a 1,90 (vždy 1H, dd, J=13,0 a 10,2, a 13,0 a 7,9 Hz
16α- a 16β-Η), 2 ,86 (2H, m, 6-H2) >
3,71 (1H, dd, J=1O,2 a 7,9 Hz, 17a -H),
3,77 (3H, s, 3-OMe), 6 ,62 (1H, d, J=2,7 Hz, 4-H),
6,71 (1H, dd, J=8,6 a 2,7 Hz, 2-H) »
a 7,2 1 (1H, d, J=8,6 Hz, 1 -H);
°c- 13,5 (C-18), 25,6 (15-Me) , 26,1 (C-ll), 28,5 (C-7),
29,9 (C-6), 35,0 (C-12), 36,2 (C-15), 37,1 (C-8),
38,8 (15-Me), 44,9 (C-9), 45,6 (C-13), 50,1 (C-16),
55,2 (3-OMe), 58,1 (C-14), 79,8 (C-17), 111,4 (C-2),
113,6 (C-4), 126,3 (C-l), 132,9 (C-10), 137,7 (C-5)
a 157 .5 (C-3).
Analý za pro C21H30O2 :
vypoč teno : 80,2 % C 9,6 % H M, 3 14
nalez eno : 80,0 % C 9,5 % H M+, 314.
Postup přípravy l5p-ethyl-3-methoxy-15a-niethylestra1,3,5(10)-trien-17£-olu (sloučenina 13).
Podle tohoto provedení byl lithiumaluminiumhydrid (v množství 58 miligramů, což je 0,31 mmolu) přidán do roztoku 15β-ethyl-I5a-methylketonu (sloučenina 5) (v množství 100 miligramů, což představuje 0,31 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (2 mililitry), přičemž tento přídavek byl proveden při teplotě 0 *C. Získaný roztok byl promícháván při této teplotě 0 *C po dobu 5 minut. K této reakční směsi byl potom přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a tato směs byla potom zfiltrována.
Získaný filtrát byl zpracován standardním způsobem, čímž byl získán požadovaný 15β-eΐhyl-3-methoxy-15α-methylesΐra1,3,5(10)-ΐΓΐβη-17β-ο1 (sloučenina 13) ve formě oleje. Výtěžek : 92 miligramů (90 %) .
[a]D = +70’ (c = 1,0);
V ' 3604 c’1 <0H>·· δΗ:
0,88 (3H, t, J=7,2 Hz, 15g-CH2CH3),
0,90 (3H, s, 15a-Me), 1,10 (3H, s, 13β-Μβ),
1,51 obsc (2H, m, 15a-CH2CH3),
1.73 obsc (2H, m, 16a- a 16β-Η),
2,84 (2H, m, 6-H2),
3.74 (1H, dd, J=9,9 a 8,2 Hz, 17α-Η),
3,78 (3H, s, 3-0Me),
6,63 (1H, d, J=2,8 Hz, 4-H),
6,71 (1H, dd, J=8,4 a 2,8 Hz, 2-H), a 7,21 (1H, d, J=8,4 Hz, 1-H) ;
Sc:
8,6 (C-152), 13,9 (C-18), 25,9 (C-151), 28,6 (C-ll),
29,0 (C-7), 29,9 (C-6), 30,3 (C-12), 36,8 (C-8),
39,0 (15a-Me), 40,0 (C-15), 45,2 (C-9), 45,5 (C-14),
55,2 (3-OMe), 59,6 (C-13), 79,5 (C-16), 80,0 (C-17),
111,4 (C-2), 113,6 (C-4), 126,2 (C-l), 133,0 (C-10),
137,7 (C-5), a 157,5 (C-3).
Postup přípravy l5a-ethyl-3-methoxy-l58-methylestra1,3,5(10)-trien-17p-olu (sloučenina 14).
Podle tohoto provedení byl lithiumaluminiumhydrid (v množství 48 miligramů, což je 1,26 mmolu) přidán do roztoku 15a-ethyl-15p-methylketonu (sloučenina 8) (v množství 80 miligramů, což představuje 0,25 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek byl proveden při teplotě 0 ’C. Získaný roztok byl promícháván při nízké teplotě po dobu 5 minut. K této reakční směsi byl potom přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a tato směs byla potom zfiltrována. Získaný filtrát byl zpracován standardním způsobem (ethylacetátem), čímž byl získán požadovaný 15a-ethyl-3-methoxy-158-methylestra1,3,5(10)-trien-17p-ol (sloučenina 14).
Výtěžek : 75 miligramů (89 %).
Teplota tání : 133 - 136 ’C (ze směsi chloroformu a methanolu).
[a]D = +67’ (c = 0,9);
V max = 3604 cm1 (OH);
áH :
0,88 (3H, t, J=7,2 Hz, 15<x-CH2CH3) ,
0,93 (3H, s, 15β-Μβ), 1,06 (3H,
1,10 (1H, d, J=ll,l Hz, 14α-Η),
1,32 obsc (2H, m, I5a-CH2CH3),
1,39 a 2,04 (vždy 1H, dd, J=13,2 a 10,0, a 13,2 a 7,9 Hz;
16a- a 16β-Η), 2,84 (2H, m, 6-H2),
3,60 (1H, dd, J=10,0 a 7,9 Hz, 17α-Η),
3,77 (3H, s, 3-OMe), 6,61 '(IH,' d, J=2,9 Hz, 4-H) ,
6,70 (IH, dd, J=8,6 a 2,9 Hz, 2-H), a 7,20 (IH, d, J=8,6 Hz, 1-H);
9,4 (C-151), 13,9 (C-18), 23,7 (C-151) . 26,1 (C-ll),
28,6 (C-7), 29,9 (C-6), 37,1 (C-12), 37,7 (C-8) ,
38,9 (Ι5β-Μβ) , 39,7 (C-15), 45,0 (C-9), 45,6 (C-14),
55,2 (3-OMe), 55,6 (C-13), 79,3 (C-16), 80,2 (C-17),
111,4 (C-2), 113,6 (C-4), 126,3 (C-l) , 133,0 (C-10),
137,7 (C-5) a 157,5 (C-3).
Analýza pro C22H32°2 :
vypočteno : 80,4 % C 9,8 % H M, 328
nalezeno : 80,0 % C 9,7 % H M+, 328.
Postup přípravy l5a-isopropyl-3-methoxy-l5p-methylestra1,3,5(10)-trien-17p-olu (sloučenina 15).
Podle tohoto provedení byl lithiumaluminiumhydrid (v množství 35 miligramů, což je 0,92 mmolu) přidán do roztoku I5a-isopropyl-15p-methylketonu (sloučenina 11) (v množství 63 miligramů, což představuje 0,19 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (4 mililitry), přičemž tento přídavek byl proveden při teplotě 0 ’C. Po 10 minutách byl k tomuto roztoku při uvedené teplotě přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Tato směs byla potom zfiltrována a čirý roztok byl zpracován standardním způsobem (ethylacetátem), čímž byl získán požadovaný 15a-isopropyl3-methoxy-l5p-methylestra-l,3,5(10)-trien-17p-ol (sloučenina 15).
Výtěžek : 60 miligramů (95 %).
[a]D = +54’ (c = 1,3);
rmax = 3604 cnrl <0H); δΗ (200 MHz):
0,88 a 0,92 (vždy 3H, d, J=6,8 Hz, 15a-CHMe2),
0,96 (3H, s, 13β-Μβ),
1,13 (3H, s, 15β-Μβ),
1,73 (1H, dd, J=13,4 a 10,2 Hz, 16-H),
2,13 (1H, dd, J=13,4 a 7,9 Hz, 16-H),
3,54 (1H, dd, J=10,2 a 7,9 Hz, 17α-Η),
3,78 (3H, s, 3-OMe),
6,64 (1H, dd, J=2,7 Hz , 4-H),
6,71 (1H, dd, J=8,5 a 2,7 Hz, 2-H)
a 7,22 (1H, d, J=8,5 Hz, 1-H);
5C ;
14,1 (C-18), 18,2 a 18,6 (15a -CHMe2), 23,6 (C-ll),
26,2 (C-7), 28,5 (15β-Μβ), 29,9 (C-8), 36,6 (C-12),
37,3 (15a-CHMe2), 39,3 (C-6), 40,7 (C-15), 42,7 (C-13) ,
44,7 (C-9), 45,0 (C-16), 51,8 (C-14), 55,2 (3-OMe),
80,8 (C-17), 111,4 (C-2), 113,6 (C-4), 126,3 (C-l),
133,0 (C-10), 137,6 (C-5) a 157,7 (C-3).
Analýza pro C23H34°2 :
vypočteno : 80,65 % C 10,0 % Η M, 342
nalezeno : 80,4 % C 9,9 % H M+, 342.
Příklad y 2 až 5
Postup 3-demethylace 15,15-dialkyl-17β-alkoholů (sloučeniny 12 - 15).
Příklad 2
Reprezentativní postup :
Diisobutylhydrid (v množství 0,5 mililitru; 1,5 M;
0,75 mmolu) byl přidán do roztoku 15,15-dimethyl-17βalkoholu (sloučenina 12) v suchém toluenu (5 mililitrů). Tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 *C, načež byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a vodná fáze byla potom v dalším postupu okyselena zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po standardním zpracování (ethylacetátem) byl připraven
15,15-dimethylestra-l,3,5(10)-trien-3,17g-diol (sloučenina 16).
Výtěžek : 43 miligramů (90 %) .
Teplota tání : 167 - 170 *C (z ethylacetátu).
[a]D = +49’ (c = 1,1, ethanol);
Analýza pro C20H2802 :
80,0 % C 9,4 % Η M, 300 vypočteno nalezeno
79,6 % C
9,3 % H
300.
Příklad 3
15β-ethyl-15a-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,Ι7β-ύίο1 (sloučenina 17).
Teplota tání : 132 - 136 ’C (z ethylacetátu);
[a]D = +54“ (c = 1,0, ethanol);
Analýza pro ^21Η3202 :
80,2 % C 9,6 % Η M, 314 vypočteno nalezeno
80,4
9,5 % H
314.
Příklad 4
15a-ethyl-ΐ5β-πιβτ}^1ε5τΓ3-1,3,5 (10) -trien-3,17β^ΐο1 (sloučenina 18).
Získaný produkt byl ve formě pěny.
[a]D = +59’ (c = 1,0, ethanol);
Analýza pro ^21^30θ2 ’ vypočteno : 80,2 % C 9,6 % H M, 314 nalezeno : 79,8 % C 9,5 % H M+, 314.
Přiklad 5
15a-isopropyl-15p-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,17β-όίο1 (sloučenina 19).
Teplota tání : 201 - 205 *C (z ethylacetátu);
[a]D - +71’ (c = 1,0, tetrahydrofuran) ;
Analýza pro ^-22^32θ2 · vypočteno : 80,4 % C 9,8 % H M, 328 nalezeno : 80,7 % C 9,8 % H M+, 328.
Postupy podle výše uvedených příkladů je možno opakovat s podobným úspěšným výsledkem jestliže se nahradí obecné nebo konkrétní reakční látky a/nebo prováděcí podmínky uvedené v předchozích příkladech za j iné, které spadají do rozsahu uvedeného vynálezu.
Z výše uvedeného je zřejmé, že každý odborník pracující v daném oboru může snadno zjistit podstatné znaky uvedeného vynálezu, přičemž aniž by se vybočilo z rozsahu uvedeného vynálezu je možno v jeho rámci provádět různé změny a modifikace a přizpůsobit se tím různým cílům a podmínkám.
eíL • ;<^.A
•1['dd j,\io; i is vi \ ,
- Oř./'1' ' Í-Λ í/d t

Claims (13)

1. 15,15-Dialkyl-steroidní sloučenina obecného J vzorce I : i
9 5 I
0i5Ca ve kterém :
r! a R2 nezávisle na sobě představují každý atom vodíku, alkanoylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu s rozvětvený· řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 3 až 30 atomů uhlíku obsahující cykloalifatický zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v kruhu, nebo benzoylovou skupinu, a
R3 a R^, navzájem na sobě nezávisle, každý představuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku.
2. 15,15-Dialkyl-steroidní sloučenina podle nároku 1, ve které R^ znamená atom vodíku.
3. 15,15-Dialkyl-steroidní sloučenina podle nároku 1, ve které R znamená atom vodíku.
4. 15,15-Dialkyl-steroidní sloučenina podle nároku 2, ve které R znamena atom vodíku.
5. 15,15-Dialkyl-steroidní sloučenina podle nároku 1, ve které RJ a Rg navzájem nezávisle na sobě, znamenají každý methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terč.-butylovou skupinu.
6. 15,15-Dialkyl-steroidní sloučenina podle nároku 4, ve které RJ a R , navzájem nezávisle na sobě, znamenají každý methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo terč.-butylovou skupinu.
7. 15,15-Dialkyl-steroidní sloučenina podle nároku 5, ve které R^ a R^ každý znamenají methylovou skupinu.
8. 15,15-Dialkyl-steroidní sloučenina podle nároku 7, kterou je 15,15-dimethyl-estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol.
9. 15,15-Dialkyl-steroidní sloučenina podle nároku 6, kterou je
15β - ethyl - 15a-methylestra-l ,3,5(10) - trien-3,17β^ίο1,
15α-ethyl-15β-methylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β^ίο1, nebo 15a-isopropyl-15β-methylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1
10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II :
ve kterém :
4 »
Ra znamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a
R2 a r4, navzájem na sobě nezávisle, každý představuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahuj ící 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku,
- podrobí rozštěpení 3-alkyletherové skupiny,
- a potom se případně esterifikuje 3-hydroxyskupina a v následující fázi se případně esterifikuje 17-hydroxyskupina, nebo
- se případně současně esterifikuje 3-hydroxyskupina a 17-hydroxyskupina a výsledná 3,17-acyloxy sloučenina se případně selektivně saponifikuje za vzniku 3-hydroxy-17acyloxy sloučeniny.
11. Sloučenina obecného vzorce Ila :
miligramu až 0,1 miligramu uvedené přinejmenším jedné sloučeniny.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje 0,1 miligramu až 10 miligramů uvedené přinejmenším jedné sloučeniny na mililitr.
16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II :
ve kterém ;
R znamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, a 3 4
R a R , navzájem na sobě nezávisle, každý představuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu s rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se při tomto postupu :
- do reakce uvede 3-R1’θ-estra-l,3,5(10),15-tetraen17-on se sloučeninou
LiCuR22 plž
KONVERZE ESTRADIOLU (A) A 15.15-DIMETHYLESTRA- 1.3 5(10 3.17R-DIOLU (B) 1711-HYDROXYSTEROiDNÍ DEHYDROGENÁZOU
CZ96267A 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol, process of their preparation, intermediates of the invented process process and pharmaceutical composition containing thereof CZ26796A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4326240A DE4326240A1 (de) 1993-08-02 1993-08-02 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ26796A3 true CZ26796A3 (en) 1996-07-17

Family

ID=6494482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96267A CZ26796A3 (en) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol, process of their preparation, intermediates of the invented process process and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5587496A (cs)
EP (1) EP0712412B1 (cs)
JP (1) JPH09500891A (cs)
KR (1) KR960703940A (cs)
CN (1) CN1040329C (cs)
AT (1) ATE175418T1 (cs)
AU (1) AU674609B2 (cs)
CA (1) CA2168657A1 (cs)
CZ (1) CZ26796A3 (cs)
DE (2) DE4326240A1 (cs)
FI (1) FI960465A (cs)
HU (1) HUT73238A (cs)
IL (1) IL110530A (cs)
MY (1) MY111121A (cs)
NO (1) NO960425L (cs)
NZ (1) NZ271091A (cs)
PL (1) PL312792A1 (cs)
RU (1) RU2147306C1 (cs)
SK (1) SK13596A3 (cs)
WO (1) WO1995004070A1 (cs)
ZA (1) ZA945754B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4326240A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Schering Ag 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
DE4447401A1 (de) 1994-12-23 1996-07-04 Schering Ag 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide
DE19906159A1 (de) * 1999-02-09 2000-08-10 Schering Ag 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene
DE10151365A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-30 Schering Ag 17-Chlor-D-Homosteroide als selektive Estrogenrezeptorantagonisten
PT1748756E (pt) * 2004-03-10 2009-07-20 Bayer Schering Pharma Ag Composições compreendendo drospirenona molecularmente dispersa
MY142989A (en) * 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
US20050220825A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-06 Adrian Funke Molecular dispersions of drospirenone

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2275752A (en) * 1938-11-25 1942-03-10 Ciba Pharm Prod Inc Cyclic condensation products and process of making same
US3472881A (en) * 1965-05-14 1969-10-14 Merck & Co Inc 3 - hydroxy - 13 - lower alkyl - 15 - carboxyl - 1,3,5(10),8,14 - gonapentaen - 17-ones and intermediates in the production thereof
US3766224A (en) * 1971-06-03 1973-10-16 Sandoz Ag 15-methyl-substituted steroids
DD145919B1 (de) * 1978-06-28 1982-06-30 Kurt Ponsold Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe
DE3628189A1 (de) * 1986-08-20 1988-02-25 Schering Ag Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene
DE4326240A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Schering Ag 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols

Also Published As

Publication number Publication date
DE69415812T2 (de) 1999-09-16
ZA945754B (en) 1995-03-15
MY111121A (en) 1999-08-30
US5587496A (en) 1996-12-24
NO960425L (no) 1996-04-02
US5656622A (en) 1997-08-12
HUT73238A (en) 1996-07-29
FI960465A0 (fi) 1996-02-01
AU7461094A (en) 1995-02-28
CN1128031A (zh) 1996-07-31
AU674609B2 (en) 1997-01-02
DE4326240A1 (de) 1995-02-09
RU2147306C1 (ru) 2000-04-10
PL312792A1 (en) 1996-05-13
CA2168657A1 (en) 1995-02-09
CN1040329C (zh) 1998-10-21
KR960703940A (ko) 1996-08-31
NO960425D0 (no) 1996-02-01
IL110530A (en) 1998-08-16
HU9600234D0 (en) 1996-04-29
EP0712412B1 (en) 1999-01-07
SK13596A3 (en) 1997-03-05
FI960465A (fi) 1996-02-01
NZ271091A (en) 1996-08-27
WO1995004070A1 (en) 1995-02-09
ATE175418T1 (de) 1999-01-15
JPH09500891A (ja) 1997-01-28
EP0712412A1 (en) 1996-05-22
IL110530A0 (en) 1994-11-11
DE69415812D1 (de) 1999-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6780854B2 (en) Orally active androgens
PL191808B1 (pl) 17-α Fluoroalkilowe steroidy, preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie
HRP20020892A2 (en) 8beta-HYDROCARBYL-SUBSTITUTED ESTRATRIENES FOR USE AS SELECTIVE ESTROGENS
CZ26796A3 (en) 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol, process of their preparation, intermediates of the invented process process and pharmaceutical composition containing thereof
CZ2002831A3 (cs) Nearomatické estrogenní steroidy
EP1212345B1 (en) Orally active 7-alpha-alkyl androgens
JPH0515720B2 (cs)
JP2003513102A (ja) 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド
FI102902B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 14 ,17 -silloitettujen es tratrieenien valmistamiseksi
AU3162200A (en) 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens
US5418227A (en) 14,16β-ethano-15β, 16(1)-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trienes
AU2004201405A1 (en) Ent-Steroids as selectively active estrogens

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic