DE69332754T2 - Anregende Aminosäuren Antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die Antagonisten der erregenden Aminosäurerezeptoren sind und die Herstellung solcher Verbindungen.
  • Die Rolle von erregenden Aminosäuren, wie Glutaminsäure und Asparaginsäure als vorwiegende Mediatoren der erregenden synaptischen Übertragung im zentralen Nervensystem ist gut bekannt. Watkins und Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21: 165 (1981), Monaghan, Bridges und Cotman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29 365 (1989), Watkins, Krogsgaard-Larsen und Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11: 25 (1990). Diese Aminosäuren fungieren in der synaptischen Übertragung primär durch erregende Aminosäurerezeptoren. Diese Aminosäuren nehmen auch teil an einer Vielzahl an anderen physiologischen Prozessen, wie motorische Kontrolle, Atmung, kardiovaskuläre Regulation, sensorische Wahrnehmung und allgemeine Wahrnehmung.
  • Erregende Aminosäurerezeptoren werden in zwei allgemeine Typen klassifiziert. Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung der Kationenkanäle in der Zellmembran der Neuronen gekoppelt sind, werden als "ionotrop" bezeichnet. Dieser Rezeptortyp wird in mindestens drei Subtypen unterteilt, die durch die depolarisierenden Wirkungen der selektiven Antagonisten N-Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kainsäure (KA) definiert sind. Der zweite allgemeine Rezeptortyp ist der G-Protein- oder Botenstoffverknüpfte "metabotrope erregende Aminosäurerezeptor". Dieser zweite Typ führt bei einer Aktivierung durch die Agonisten Qusiqualat, Ibotenat oder trans-1-Amibocyclopentan-1,3-dicarbonsäure in der postsynaptischen Zelle zu einer erhöhten Phosphoinositidhydrolyse. Beide Rezeptortypen scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung entlang von erregenden Wegen zu vermitteln, sondern auch bei der Modifizierung von synaptischen Verbindungen während der Entwicklung und den Veränderungen in der Effizient in der synaptischen Übertragung des Lebens mitzuwirken. Schoepp, Bockaert und Sladeczek, Trends in Pharmacological Science, 11: 508 (1990), MacDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15: 41 (1990).
  • Die übermäßige oder unzureichende Stimulierung der erregenden Aminosäurerezeptoren führt zu neuronalen Zellschädigung oder zu deren Verlust durch einen Mechanismus, der als Excitotoxizität bekannt ist. Dieses Verfahren dürfte die neuronale Degeneration in einer Vielzahl an Zuständen vermitteln. Die medizinischen Konsequenzen einer solchen neuronalen Degeneration machen die Linderung dieser degenerativen neurologischen Prozesse zu einem wichtigen therapeutischen Ziel.
  • Erregende Aminosäureexcitotoxizität ist bei der Pathophysiologie einer Vielzal an neurologischen Störungen beteiligt. Diese Excitotoxizität ist bei der Pathophysiologie von akuten und chronischen neurodegenerativen Zuständen beteiligt, einschließlich cerebraler Defizite nach einer kardialen Bypassoperation und Transplantation, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, Spinalstrangtrauma, Kopftrauma, Alzheimerscher Erkrankung, Chorea Huntingion, amyotropher Lateralsklerose, AIDS-indizierter Demenz, perinataler Hypoxie, Herzstillstand, hypoglykämischer neuronaler Schädiguug, Augenschädigung und Retinopathie und idiopathischer und Arznemittel-induzierter Parkinsonscher Erkrankung. Andere neurologische Zustände, die durch die Glutamatfehlfunktion verursacht werden, bedürfen einer Neuromodulation. Diese anderen neurologischen Störungen sind unter anderem Muskelkrämpfe, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Opiattoleranz und Entzug, Angstzustände, Erbrechen, Hirnödem, chronischer Schmerz, Krampfanfälle und verzögerte Dyskinesie. Die Verwendung eines neuroprotektiven Mittels, wie eines AMPA Rezeptorantagonisten, dürfte bei der Behandlung dieser Störungen und/oder der Verringerung des Ausmaßes an neurologischer Zerstörung, die mit diesen Störungen assoziiert ist, brauchbar sein. Die EAA Antagonisten sind auch als analgetische Mittel brauchbar.
  • Ornstein et al., J. Med. Chem., 35, 3547, 1992 beschreiben bestimmte 6-substituierte Decahydroisachinolin-3-carbonsäuren als starke und selektive konformationsbezogene NMDA Rezeptorantagonisten. Zwei dieser Verbindungen sind als eine der stärksten bisher beschriebenen NMDA Antagonisten und als ausgezeichnete Kandidaten zur Entwicklung als neuroprotektive Mittel für viele ZNS Störungen beschrieben.
  • Kürzliche Untersuchungen haben gezeigt, daß AMPA Rezeptorantagonisten in fokalen und globalen Ischämiemodellen neuroprotektiv sind. Der kompetitive AMPA Rezeptorantagonist NBQX (2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo[f]chinoxalin) wurde als wirksam bei der Prävention einer globalen und fokalen ischämischen Schädigung beschrieben. Sheardon et al., Science, 247, 571 (1990), Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991), Le Peillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Von den nicht-kompetitiven AMPA Rezeptorantagonisten GKYI 52466 wurde gezeigt, daß sie in globalen Ischämiemodellen der Ratte ein wirksames neuroprotektives Mittel sind. LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Diese Studien legen sehr stark nahe, daß die verzögerte neuronale Degeneration bei Gehirnischämie eine Glutamatexcitotoxizität umfaßt, die zumindest teilweise durch eine AMPA Rezeptoraktivierung vermittelt wird. Daher können sich AMPA Rezeptor Antagonisten als brauchbare neuroprotektive Mittel herausstellen und das neurologische Ergebnis einer cerebralen Ischämie bei Menschen verbessern.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen die Antagonisten der erregenden Aminosäurerezeptoren sind. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Endung Verbindungen, die für die AMPA Rezeptoren selektiv sind. Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    worin
    R1 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Arylalkyl, Alkoxycarbonyl oder Acyl steht,
    R2 für Wasserstoff C1-C6 Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylalkyl steht,
    R3 steht für CO2H, SO3H, CONHSO2R8 oder eine Gruppe der folgenden Formeln
    Figure 00020002
    W für (CH2)n, S, SO oder SO2 steht,
    Y für CHR7, NR4, O, S, SO oder SO2 steht,
    Z für NR6, CH7 oder CH steht oder
    W und Y zusammen für HC=CH oder C≡C stehen oder Y und Z zusammen für HC=CH oder C≡C stehen,
    R4 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Phenyl oder Acyl steht,
    R5 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, CF3, Phenyl, Hydroxy, Amino, Brom, Iod oder Chlor steht,
    R6 für Acyl steht,
    R7 unabhängig für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
    R8 für C1-C4 Alkyl oder Tetrazol-5-yl steht, und
    n für 0, 1 oder 2 steht,
    mit der Maßgabe, daß wenn Y für NR4, O, S, SO oder SO2 steht, W dann für (CH2)n steht und Z für CHR7 oder CH steht,
    ferner mit der Maßgabe, daß wenn W für S, SO oder SO2 steht, Y dann für CHR7 steht, Z für CHR7 oder CH steht oder Y und Z zusammen für HC=CH oder C≡C stehen,
    ferner mit der Maßgabe, daß wenn W und Z für CH2 stehen, Y dann nicht für S steht,
    ferner mit der Maßgabe, daß wenn W und Y zusammen für HC=CH oder C≡C stehen, Z dann für CHR7 steht,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthält.
  • Die Verbindungen der Formel I sind bei einem Verfahren zur Blockierung des erregenden AMPA Aminosäurerezeptors brauchbar, wie auch für Verfahren zur Behandlung einer neurologischen Störung, die mit den erregenden Aminosäurerezeptoren in Verbindung gebracht wurde, die die Verabreichung einer Verbindung der Formel I umfassen. Beispiele für solche neurologischen Störungen, die mit einer Verbindung der Formel I behandelt werden, umfassen cerebrale Defizite nach einer kardialen Bypassoperation und Transplantation, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Spinalstrangtrauma, Kopftrauma, Alzheimersche Erkrankung, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, AIDS-induzierte Demenz, Muskelkrämpfe, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Krämpfe, perinatale Hypoxie, Herzstillstand, hypoglykämische neuronale Schädigung, Opiattoleranz und Entzug, Augenschädigung und Retinopathie und idiopathische und Arzneimittel-induzierte Parkinsonsche Erkrankung, Angstzustände, Erbrechen, Hirnödem, chronischer Schmerz oder verzögerte Dyskinesie. Die Verbindungen der Formel I sind auch als analgetische Mittel brauchbar.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00040001
    worin
    J für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
    Figure 00040002
    G für eine Stickstoffschutzguppe oder Wasserstoff steht,
    R5 wie vorher definiert ist,
    R9 für Acyl oder Alkoxycarbonyl steht, und
    R10 für C1-C6 Alkyl oder Aryl steht.
  • In der obigen Formel steht der Ausdruck "C1-C10 Alkyl" für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen. Typische C1-C10 Alkylgruppen sind unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, n-Octyl, Decyl und dergleichen. Der Ausdruck "C1-C10 Alkyl" umfaßt die Ausdrücke "C1-C6 Alkyl" und "C1-C4 Alkyl". Typische C1-C6 Alkylgruppen sind unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und n-Hexyl. Typische C1-C4 Alkylgruppen sind unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und t-Butyl.
  • Der Ausdruck "Acyl" steht für Wasserstoff oder eine C1-C6 Alkylgruppe, die an eine Carbonylgruppe gebunden ist. Typische Acylgruppen sind unter anderem Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Caproyl. Der Ausdruck "substituiertes Alkyl", wie er hierin verwendet wird, steht für eine C1-C6 Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren der folgenden substituiert ist: Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Iod. Beispiele für eine substituierte Alkylgruppe sind unter anderem Hydroxymethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Iodmethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Chlorethyl, Bromethyl, Perfluorethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C1-C4 Alkoxy" steht für Gruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy und ähnliche Gruppen. Der Ausdruck "Halogen" steht für Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodgruppen.
  • Der Ausdruck "substituiertes Phenyl", wie er hierin verwendet wird, steht für eine Phenylgruppe, die mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Amino, Aminomethyl, Trifluormethyl oder 4-Carboxyphenyl. Beispiele für eine substituierte Phenylgruppe sind unter anderem 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-(Hydroxymethyl)phenyl, 4-Aminophenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryl" steht für Gruppen, wie Phenyl und substituiertes Phenyl, wie es oben beschrieben wurde. Der Ausdruck "Arylalkyl" steht für eine C1-C4 Alkylgruppe, die eine Arylgruppe trägt. Vertreter dieser letzteren Gruppe sind unter anderem Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 2-Methyl-2-phenylpropyl, (4-Chlorphenyl)methyl, (2,6-Dichlorphenyl)methyl, (4-Hydroxyphenyl)methyl, (2,4-Dinitrophenyl)-methyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" steht für eine cyclische C3-C7 Alkylgruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" steht für eine Carboxylgruppe mit einer C1-C6 Alkylgruppe, die über ein Sauerstoffatom an den Carbonylkohlenstoff gebunden ist. Vertreter dieser Gruppe sind unter anderem t-Butoxycarbonyl und Methoxycarbonyl.
  • Der Ausdruck "Aryloxycarbonyl" steht für eine Carboxylgruppe, die eine Arylgruppe trägt, welche über ein Sauerstoffatom an den Carbonylkohlenstoff gebunden ist. Vertreter dieser Gruppe sind unter anderem Phenoxycarbonyl, (4-Chlorphenoxy)carbonyl und (3-Nitrophenoxy)carbonyl.
  • Der Ausdruck „chirale Ammoniumgruppe" steht für ein Amin mit einer chiralen Gruppe, wobei dieses Amin das Säureadditionssalz mir der Carbonsäuregruppe am Kohlenstoffatom benachbart zum Stickstoff des Decahydroisochinolinrings (C-3) bildet. Beispiele für Amine mit einer chiralen Gruppe, die mit der C-3 Carbonsäuregruppe unter Bildung eines chiralen Ammoniumsalzes reagieren können, umfassen R-(+)-α-Methylbenzylamin, S-(–)-α-Methylbenzylamin, (–)-α-(2-Naphthyl)ethylamin, Yohimbin, (+)-Amphetamin, (–)-Ephedrin, Strychnin, Brucin, Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Stickstoffschutzgruppe" umfaßt Trityl, Benzyl, t-Butyl, t-Butyldimethylsilyl und Triphenylsilyl.
  • Während alle Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung Antagonisten des erregenden AMPA Aminsäurerezeptors sein dürften, sind bestimmte Verbindungen der Endung für eine solche Verwendung bevorzugt. Vorzugsweise steht R1 für Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl, R2 steht für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, R3 steht für eine Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus CO2H, SO3H, CONHSO2R8,
    Figure 00060001
    W steht für S oder (CH2)n, worin n für 0, 1 oder 2 steht, Y steht für CHR7, S, SO2 oder O, Z steht für CHR7 oder NA6, Y und Z stehen zusammen für HC=CH, R5 steht für Wasserstoff C1-C4 Alkyl, CF3 oder Phenyl, R6 steht für Formyl, R7 steht für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Phenyl und R8 steht für C1-C4 Alkyl oder Tetrazol-5-yl. Repräsentative Verbindungen aus dieser bevorzugten Verbindungsgruppe sind unter anderem:
    6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[N-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)methylformamido]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)prop-1-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)methoxymethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[3-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-3-thiaprop-1-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)but-1-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-(2-Carboxyethyl)decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-(2-Sulfoethyl)decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-(2-(3-Hydroxyisoxazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(1-(2-4)H-1,2,4-Triazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[(1-(2-4)H-1,2,4-Triazol-5-yl)sulfonylmethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-((N-Methansulfonyl)carboxamido)ethyl)decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(N-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)carboxamido)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(1-(2)H-Tetrazol-5-yl)-1-methylethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(1-(2)H-Tetrazol-5-yl)-1-phenylethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(3-Hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)ethenyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure und dergleichen.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind zur Verwendung als Antagonisten des erregenden AMPA Aminosäurerezeptors bevorzugter. Bevorzugter steht R1 für Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl, R2 steht für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, R3 steht für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus SO3H und einer Gruppe der folgenden Formeln
    Figure 00070001
    W steht für S, SO2 oder (CH2)n, worin n für 0, 1 oder 2 steht, Y steht für CHR7, S oder SO2, Z steht für CHR7, R5 steht für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder CF3 und R7 steht für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder Phenyl. Repräsentative Verbindungen aus dieser bevorzugteren Verbindungsgruppe sind unter anderem:
    6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)prop-l-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)methoxymethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[3-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-3-thiaprop-1-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)but-1-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-(2-Sulfoethyl)decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(3-Hydroxyisoxazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[(1-(2-4)H-1,2,4-Triazol-5-yl)sulfonylmethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(1-(2)H-Tetrazol-5-yl)-1-methylethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(1-(2)H-Tetrazol-5-yl)-1-phenylethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure und dergleichen.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind zur Verwendung als Antagonisten des erregenden AMPA Aminosäurerezeptors am bevorzugtesten. Am bevorzugtesten stehen R1 und R2 für Wasserstoff, R3 steht für eine Gruppe, die aus der Gruppe der folgenden Formeln ausgewählt ist
    Figure 00070002
    W steht für (CH2)n, worin n für 0 steht, Y steht für CHR7, S oder SO2, Z steht für CHR7, R5 steht für Wasserstoff, oder C1-C4 Alkyl und R7 steht für Wasserstoff C1-C4 Alkyl oder Phenyl. Repräsentative Verbindungen aus dieser bevorzugtesten Verbindungsgruppe sind unter anderem:
    6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-cvbonsäure,
    6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(3-Hydroxyisoxazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[(1-(2-4)H-1,2,4-Triazol-5-yl)sulfonylmethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(1-(2)H-Tetrazol-5-yl)-1-methylethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure,
    6-[2-(1-(2)H-Tetrazol-5-yl)-1-phenylethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen mit der relativen Stereochemie, wie dies im folgenden gezeigt ist:
    Figure 00080001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Z nicht für CH steht, besitzen mindestens vier asymmetrische Kohlenstoffatome. Die asymmetrischen Zentren sind das substituierte Kohlenstoffatom neben der NR1 Ringgruppe (3), das Kohlenstoffatom, worin Z an den Ring gebunden ist (6) und die zwei Brückenkopf Kohlenstoffatome (4a und 8a). Daher können die Verbindungen als Diastereomere vorkommen, die jeweils als razemisches Enantiomerengemisch vorkommen können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen nicht nur die Razemate, sondern auch die jeweiligen Enantiomere. Wenn Z für NR6 steht, ist die bevorzugte Konfiguration für das Diastereomer 3SR,4aSR,6SR,8aRS und die bevorzugte Konfiguration für das Enantiomer ist 3S,4aS,6S,8aR. Wenn Z für CHR7 steht, ist die bevorzugte Konfiguration für das Diastereomer 3SR,4aRS,6SR,8aRS, außer für folgendes: Wenn R7 für Wasserstoff steht, Y für CH2 steht, W für (CH2)n steht und n für 0 steht, ist die bevorzugte Konfiguration für das Diastereomer 3SR,4aRS,6RS,8aRS, wenn R7 für Wasserstoff steht und Y und Z zusammen für HC=CH stehen, ist die bevorzugte Konfiguration für das Diastereomer 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS und wenn Y für S, SO oder SO2 steht, W für (CH2)n steht und n für 0 steht, ist die bevorzugte Konfiguration für dieses Diastereomer 3SR, 4aSR, 6SR, 8aRS. Wenn Z für CHR7 steht, ist die bevorzugte Konfiguration für das Enantiomer 3S, 4aR, 6S, 8aR, außer für folgendes: Wenn R7 für Wasserstoff steht, Y für CH2 steht, W für (CH2)n steht und n für 0 steht, ist die bevorzugte Konfiguration für das Enantiomer 3S,4aR,6R,8aR, wenn R7 für Wasserstoff steht und Y und Z zusammen für HC=CH stehen, ist die bevorzugte Konfiguration für das Enantiomer 3S,4aR,6R,8aR und wenn Y für S, SO oder SO2 steht, W für (CH2)n steht und n für 0 steht, ist die bevorzugte Konfiguration für das Enantiomer 3S, 4aS, 6S, 8aR. Wenn Z für CH steht, ist die bevorzugte Konfiguration für das Diastereomer 3SR, 4aRS, 8aRS, außer wenn W für (CH2)n steht und n für 0 steht, dann ist die bevorzugte Konfiguration des Diastereomers 3SR, 4aSR, 8aRS. Wenn Z für CH steht, ist die bevorzugte Konfiguration für das Enantiomer 3S,4aR,8aR, außer wenn W für (CH2)n steht und n für 0 steht, dann ist die bevorzugte Konfiguration des Enantiomers 3S,4aS,8aR. Wenn Z und Y zusammen für HC=CH oder C≡C stehen, dann ist die bevorzugte Konfiguration für das Diastereomer 3SR,4aRS,6SR,8aRS, außer wenn W für (CH2)n steht und n für 0 steht, dann ist die bevorzugte Konfiguration für das Diastereomer 3SR,4aRS,6SR,8aSR, wenn Z und Y zusammen für HC=CH oder C≡C stehen, dann ist die bevorzugte Konfiguration für das Enantiomer 3S,4aR,6S,8aR, außer wenn W für (CH2)n steht und n für 0 steht, dann ist die bevorzugte Konfiguration für das Enantiomer 3S,4aR,6S,8aS. Die bevorzugtere relative und absolute Stereochemie ist in der folgenden Formel ge-zeigt
    Figure 00090001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einen Tetrazolring enthalten, von dem bekannt ist, daß er als tautomere Strukturen vorkommt. Das Tetrazol, das die Doppelbindung am Stickstoffatom an der Position 1 und den Wasserstoff am Stickstoffatom an der Position 2 aufweist, wird als 2H-Tetrazol bezeichnet und wird durch die fol-gende Struktur dargestellt:
    Figure 00090002
  • Die entsprechende tautomere Form, worin der Wasserstoff am Stickstoffatom an der Position 1 ist und die Doppelbindung am Stickstoffatom an der Position 4 ist, wird als 1H-Tetrazol bezeichnet. Das 1H-Tetrazol wird durch die folgende Formel dargestellt.
  • Figure 00090003
  • Gemische der zwei Tautomeren werden hierin als 1(2)H-Tetrazole bezeichnet. Die vorliegende Erfindung umfaßt beide tautomeren Formen wie auch die Kombination der zwei Tautomere.
  • Ähnlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Triazolring enthalten. Die Triazole existieren in 2 Positionsisomerformen, nämlich dem 1,2,4-Triazol und dem 1,2,3-Triazol. Jede dieser Formen kann als tautomere Strukturen vorkommen. Das Triazol mit der Doppelbindung am Stickstoffatom an der Position 1 und dem Wasserstoffatom am Stickstoffatom an der Position 2 wird als 2H-Triazol bezeichnet. Die tautomere Form, worin der Wasserstoff am Stickstoffatom an der Position 1 ist und die Doppelbindung am Stickstoffatom an der Postion 2 ist wird als 1H-Triazol bezeichnet. Die tautomere Form, worin der Wasserstoff am Stickstoffatom an der Position 3 oder Position 4 ist, wird jeweils als positionelles 3H-Triazol oder 4H-Triazol bezeichnet. Gemische dieser Tautomeren werden hierin als 1(2-4)H-Triazole bezeichnet. Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl Positionsisomere als auch einzelne tautomere Formen, wie auch die Kombination hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt die pharmazeutisch annehmbaren Salze der durch die Formel I definierten Verbindungen. Diese Salze können zusammen mit dem sauren oder basischen Teil des Moleküls vorkommen und können als Säureaddionssalze, primäre, sekundäre, tertiäre oder quarternäre Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze vorkommen. Im allgemeinen werden die Säureadditionssalze durch die Umsetzung einer Säure mit einer Verbindung der Formel I hergestellt, worin R1 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl oder Arylalkyl steht. Die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze werden im allgemeinen durch die Umsetzung der Hydroxidform des gewünschten Metallsalzes mit einer Verbindung der Formel I hergestellt, worin R2 für Wasserstoff steht.
  • Säuren, die herkömmlich zur Bildung von solchen Salzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure und Essigsäure und verwandte anorganische und organische Säuren. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Phosphat, Ammonium, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Hippurat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, α-Hydroxybutyrat, Glycolat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat, Ammonium, Magnesium, Tetramethylammonium, Kalium, Trimethylammonium, Natriummethylammonium, Calcium und ähnliche Salze.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können chemisch aus einem gemeinsamen Zwischenprodukt hergestellt werden, nämlich 6-Oxo-decahydroisochinolin-3-carboxylat (VIII). Eine Synthese dieser Verbindung wird in US 4 902 695 A beschrieben. Eine verbesserte Synthese dieses Zwischenprodukts aus d,l-m-Tyrosin ist in Schema I gezeigt.
  • Schema I
    Figure 00120001
  • Im allgemeinen wird m-Tyrosin (IV) mit Formaldehyd unter Bildung einer 6-hydroxysubstituierten Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure (V) kondensiert. Diese Verbindung wird an der Carboxylgruppe verestert und am Ringstickstoff mit einer geeigneten Schutzgruppe unter Bildung eines doppelt geschützten Zwischenprodukts (VI) blockiert. Dieses Zwischenprodukt wird unter Bildung des geschützten 6-Hydroxydecahydroisochinolin-3-carboxylats (VII) reduziert. Die 6-Hydroxylgruppe wird dann zu einer 6-Oxogruppe unter Bildung des gemeinsamen Zwischenprodukts VIII oxidiert.
  • Die vorliegende Erfindung liefert verbesserte Verfahren zur Synthese eines Zwischenprodukts VIII, worin der Ringschluß cis ist. Meta-Tyrosin, vorzugsweise razemisches m-Tyrosin, wird mit Formaldehyd unter Bildung des hydroxysubstituierten Tetrahydroisochinolin-3-carboxylats (V) kondensiert. Diese Reaktion wird vorzugsweise in entionisiertem Wasser, das konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, bei einer Temperatur von etwa 55°C bis etwa 70°C für etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden ausgeführt. Die Verbindung der Formel V wird vorzugsweise durch Kühlen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur von etwa 3°C bis etwa 10°C und der Entfernung des Produkts durch Filtration isoliert.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise sowohl an der 3-Carboxylgruppe als auch an dem Ringstickstoff geschützt. Verfahren zum Schutz von Aminogruppen und Carboxylgruppen werden allgemein beschrieben in McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, N.Y. 1973 und Greene und Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley und Sons, N.Y. 1991. Die Carboxylgruppe kann als C1-C6 Alkyl-, substituierter Alkyl- oder Arylester geschützt werden. Der bevorzugte Ester ist der C1-C6 Alkylester, wobei der Ethylester bevorzugt ist. Dieser Ester wird durch die Umsetzung des Zwischenprodukts V mit einem Gemisch aus Ethanol und konzentrierter Schwefelsäure hergestellt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Lösemittels für einen Zeitraum von etwa 16 Stunden ausgeführt. Der Ringstickstoff kann mit einer Acyl- oder Alkoxy carbonylgruppe geschützt werden. Die bevorzugten Schutzgruppen sind t-Butoxycarbonyl und Methoxycarbonyl. Die am meisten bevorzugte Schutzgruppe ist Methoxycarbonyl.
  • Die 2-Methoxycarbonylschutzgruppe wird mittels organischer Standardsynthesetechniken angefügt. Der Ethylester des Zwischenprodukts V wird mit Methylchlorformiat in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Bildung des Zwischenprodukts VI umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 1°C bis etwa 15°C für einen Zeitraum von etwa 2 Stunden ausgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch die anschließende Zugabe von Kaliumcarbonat und Methylchlorformiat zum Veresterungsreaktionsgemisch gegeben. Das Zwischenprodukt VI, worin R9 für Methoxycarbonyl und R10 für Ethyl steht, wird vorzugsweise durch Extraktion und Kristallisation (Ethanol/Wasser) isoliert.
  • Das Zwischenprodukt VII wird durch die Reduktion des Zwischenprodukts VI hergestellt. Das bevorzugte Verfahren zur Reduktion ist die katalytische Hydrierung. Geeignete Katalysatoren sind unter anderen Palladium auf Kohle, Platin auf Kohle, Palladium auf Aluminiumoxid, Platinoxid, Rhuthenium auf Aluminiumoxid, Rhodium auf Aluminiumoxid oder Rhodium auf Kohle. Die bevorzugten Katalysatoren sind Ruthenium auf Aluminiumoxid, Rhodium auf Aluminiumoxid oder Rhodium auf Kohle. Der bevorzugteste Katalysator für diese Reduktion ist Rhodium auf Kohle. Geeignete Lösemittel für die Umsetzung umfassen polare organische Lösemittel, wie Ethylacetat, Methanol und Ethanol. Ethylacetat ist das bevorzugte Lösemittel für die Umsetzung. Die Reduktion wird bei einem Wasserstoffdruck von etwa 100 psi bis etwa 1000 psi und bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 150°C ausgeführt. Wenn die Umsetzung Rhodium auf Aluminiumoxid verwendet, ist die Umsetzung nach etwa 24 Stunden vollständig. Der Katalysator kann durch Filtration entfernt werden und das geschützte 6-Hydroxydecahydroisochinolin-3-carboxylat wird im nächsten Schritt ohne Isolierung verwendet.
  • Die 6-Hydroxygruppe des Zwischenprodukts VII wird bei der Herstellung des Zwischenprodukts VIII zu einer 6-Oxogruppe oxidiert. Diese Umwandlung wird vorzugsweise durch die Verwendung eines milden Oxidationsmittels erreicht. Geeignete milde Oxidationsmittel umfassen Natriumhypochlorit, Rhutheniumtrichlorid/Natriumperiodat und Rhutheniumtrichlorid/Periodsäure. Andere Oxidationsmittel, wie Pyridiumchlorchromat (PCC), Jones Reagenz, Dimethylsulfoxid/N-Chlorsuccinimid, Tetrapropylaminoniumperrhuthinat (TPAP), Pyridin/SO3 und Hypochlorsäure sind auch zur Bewirkung dieser Umwandlung brauchbar. Vorzugsweise wird die filtrierte Ethylacetatlösung, die das Zwischenprodukt VII enthält, mit Rhutheniumtrichlorid und Wasser behandelt und das entstehnede Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa –10°C bis etwa 25°C abgekühlt. Das Zweiphasengemisch wird als nächstes mit Periodsäure behandelt. Nach der Zugabe der Periodsäure kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur von etwa 20°C bis etwa 35°C erwärmen. Das gewünschte Produkt, nämlich das Zwischenprodukt VIII, wird unter Standardtechniken isoliert.
  • Alternativ dazu wird das Zwischenprodukt VI unter Bildung des Zwischenprodukts VIII reduziert. Das bevorzugte Verfahren zur Reduktion ist die katalytische Hydrierung. Diese Reaktion ergibt ein Gemisch des 6-Hydroxyzwischenprodukts VII und des 6-Ketozwischenprodukts VIII. Ohne weitere Reinigung kann das Gemisch dieser Zwischenprodukte im nächsten Schritt verwendet werden, um das 6-Hydroxyzwischenprodukt VII des Gemisches zum Zwischenprodukt VIII ohne weitere Reinigung zu oxidieren. Geeignete Katalysatoren für diese Umwand-lung umfassen Palladium auf Kohle und Rhodium auf Kohle. Der bevorzugte Katalysator ist Rhodium auf Kohle. Geeignete Lösemittel für diese Umsetzung umfassen polare organische Lösemittel, wie Ethylacetat, Methanol und Ethanol. Ethylacetat ist ein bevorzugtes Lösemittel für diese Reaktion. Die Reduktion wird mit einem Wasserstoffdruck von etwa 30 psi bis etwa 200 psi bei einer Temperatur von etwa 70°C bis etwa 90°C ausgeführt. Die bevor zugten Bedingungen für diese Umwandlung sind ein Wasserstoffdruck von etwa 100 psi und eine Temperatur von etwa 85°C. Wenn die Umsetzung Rhodium auf Kohle verwendet, ist die Umsetzung nach etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden vollständig. Der Katalysator kann durch Filtration entfernt werden und die Produkte werden im nächsten Schritt ohne weitere Isolierung verwendet.
  • Das Syntheseschema, das in den vorhergehenden Absätzen beschrieben wurde, bildet ein Gemisch aus Diastereomeren, deren relative Konfigurationen durch VIIIa und VIIIb erläutert werden.
  • Figure 00140001
  • Das vorwiegende Diastereomer aus diesem Schema ist das Zwischenprodukt VIIIa. Das Gemisch aus Diastereomeren kann durch die Behandlung mit einer starken Base zu einem Gemisch äquilibriert werden, worin die Verbindung VIIIb das vorwiegende Diastereomer ist. Geeignete starke Basen für diese Äquilibierung sind unter anderem Metallalkoxide, wie Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid und Lithiumdiisopropylamid. Die bevorzugte starke Base für die Äquilibrierung ist Natriumethoxid. Wenn ein Metallalkoxid als Base verwendet wird, kann der entsprechende Alkohol als Lösemittel verwendet werden. Das bevorzugte Lösemittel für die Äquilibrierung ist Ethanol. Wenn Natriumethoxid und Ethanol verwendet werden, kann die Äquilibrierung bei Raumtemperatur bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösemittels ausgeführt werden. Vorzugsweise wird die Äquilibrierung, wenn sie in NaOEt/EtOH ausgeführt wird, bei etwa 40°C ausgeführt. Die Äquilibrierung erfordert etwa 1 bis etwa 6 Stunden. Das bevorzugte Diastereomer, nämlich das Zwischenprodukt VIIIb, wird durch Kristallisation aus Ether (R9 steht für Methoxycarbonyl und R10 steht für Ethyl) isoliert.
  • Die Enantiomere jedes Diastereomerenpaares des Zwischenprodukts VIII werden mittels Standardtrenntechniken getrennt. Siehe Jaques, Colet und Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, N.Y. 1981. Das bevorzugte Verfahren zur Trennung der Diastereomere und Enantiomere verwendet chirale Amine zur Bildung der Diastereomeren Salze. Geeignete chirale Amine werden in Jaques et al., Kapitel 5, Seiten 253–259 beschrieben, die hiermit eingeführt ist. Beispiele für chirale Amine umfassen R-(+)-α-Methylbenzylamin, S-(–)-α-Methylbenzylamin, (–)-α-(2-Naphthyl)ethylamin, Yohimbin, (+)-Amphetamin, (–)-Ephedrin, Strychnin, Brucin, Chinin, Chinidin, Cinchonin, Cinchonidin und dergleichen. Die bevorzugten chiralen Amine sind α-Methylbenzylamin, Brucin, Chinin, Chinidin, Cinchonin und Cinchonidin. Die bevorzugteren chiralen Amine sind α-Methylbenzylamin, Brucin und Chinin. Das am meisten bevorzugte chirale Amin für die Abtrennung der Verbindung VIIIb ist α-Methylbenzylamin.
  • Das bevorzugte Verfahren zur Abtrennung des bevorzugten Enantiomers ist im folgenden beschrieben. Der Ethylester, das Zwischenprodukt VIIIb, worin R9 für Methoxycarbonyl steht und R10 für Ethyl steht, wird mittels 5 N Natriumhydroxid bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 40°C für einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden hydrolysiert. Geeignete Lösemittel für diese Umwandlung umfassen Alkohole, wie Methanol und Ethanol. Die freie Säure kann durch Extraktion mit Ethylacetat isoliert werden. Die freie Säure, vorzugsweise in Ethylacetatlösung, wird mit R-(+)-Methylbenzylamin bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 35°C für einen Zeitraum von etwa 15 bis etwa 60 Minuten behandelt. Das Zwischenprodukt (–)-VIIIb (R10 steht für Wasserstoff) fällt aus der Reaktionslösung als R-(+)-α-Methylbenzylaminsalz aus. Das Material wird weiter durch die Wiederaufschlämmung in warmem Ethylacetat (45–50°C) gereinigt. Auf ähnliche Weise wird (+)-VIIIb mittels S-(–)-Methylbenzylamin hergestellt. Die relative und absolute Stereochemie der Strukturen dieser Zwischenprodukte ist im folgenden gezeigt. Das Zwischenprodukt (–)-VIIIb ist das bevorzugte Enantiomer.
  • Figure 00150001
  • Das abgetrennte Enantiomer wird an der 3-Carboxylgruppe zur weiteren chemischen Modifikation verestert. Der bevorzugte Ester ist der Ethylester. Geeignete Veresterungsbedigungen umfassen die Umsetzung des Zwischenprodukts VIII (R10 steht für Wasserstoff) mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base. Geeignete Alkylierungsmittel für die vorliegende Umwandlung umfassen Ethyliodid, Ethylbromid, Ethylchlorid und Diethylsulfat. Die Base wird aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, Collidin, Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Geeignete Lösemittel für die Veresterung sind polare organische Lösemittel, wie Dimethylformamid und Acetonitril. Diese Veresterung wird vorzugsweise mittels Ethylbromid und Triethylamin in Acetonitril bei Rückflußtemperatur des Lösemittels für einen Zeitraum von etwa 1 bis 2 Stunden ausgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden chemisch aus dem gemeinsamen Zwischenprodukt VIII durch mehrere verschiedene Wege synthetisiert. Die spezifischen Syntheseschritte der hierin beschriebenen Wege können auf andere Weise kombiniert werden, um die Verbindungen der Formel I herzustellen. Die folgende Diskussion soll den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken und sollte auch nicht so betrachtet werden. Die Synthese der Verbindungen der Formel I, worin Y für CH2 steht, Z für CHR7 steht und W für (CH2)n oder S steht und n für 0 steht, wird durchgeführt, wie dies in Schema II gezeigt ist.
  • Schema II
    Figure 00150002
  • Im allgemeinen wird das Zwischenprodukt VIII mit einem Horner-Emmons-Reagenz unter Bildung des ungesättigten Zwischenprodukts IX umgesetzt, worin R11 für eine geschützte Carboxylgruppe steht. Diese Verbindung wird zum Zwischenprodukt X reduziert. Die Carboxylgruppe wird als nächstes zu einer Hydroxylgruppe reduziert, die in das Bromderivat XI umgewandelt wird. Das Zwischenprodukt XI kann mit mehreren nukleophilen Spezies unter Bildung der Verbindungen der Formel I umgesetzt werden, worin W für (CH2)n steht, n für 0 steht und R3 für CO2H oder SO3H steht oder worin W für S steht und R3 für ein Triazol oder Tetrazol steht.
  • Genauer gesagt wird das Zwischenprodukt VIII mit einem Horner-Emmons-Reagenz der allgemeinen Formel (CH3CH2O)2POCH(R7)R11 umgesetzt, worin R7 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht und R11 für eine geschützte Carboxylgruppe steht. Geeignete Carboxylschutzgruppen umfassen Ethyl- und Benzylester. Diese Reaktion wird im allgemeinen durch die Behandlung des geeigneten Diethylphosphonats mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid unter Bildung des Natriumsalzes des Phosphonats erreicht, das dann in einem polaren organischen Lösemittel, wie trockenem Tetrahydrofuran (THF), mit der Verbindung VIII unter Bildung des Zwischenprodukts IX umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird im allgemeinen zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. Wenn ein leichter molarer Überschuß des Phosphonatanions verwendet wird, ist die Umsetzung im allgemeinen nach etwa 6 Stunden bei Raumtemperatur vollständig.
  • Das Zwischenprodukt IX wird darin unter Bildung des Zwischenprodukts X reduziert. Ein bevorzugtes Verfahren zur Ausführung dieser Umsetzung ist durch Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators. Geeignete Katalysatoren für diese Umsetzung sind unter anderem Palladium auf Kohle und Platin auf Kohle. Geeignete Lösemittel für eine solche Reduktion umfassen polare organische Lösemittel, wie Ethanol oder Ethylacetat. Die Reduktion wird typischerweise bei einem Wasserstoffdruck von etwa 60 psi bis etwa 100 psi ausgeführt. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur vollständig.
  • Das Zwischenprodukt X wird dann zur Herstellung einer Verbindung der Formel XI verwendet. Diese Umwandlung wird im allgemeinen durch die Reduktion des Zwischenprodukts X erreicht, worin R11 für eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe steht. Die Carboxylgruppe kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren zu einem Alkohol reduziert werden. Ein geeigneter Weg ist durch die Behandlung der Carboxyverbindung mit Boranmethylsulfid. Diese Umwandlung wird im allgemeinen in einem polaren organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0°C ausgeführt. Die Hydroxyverbindung wird dann durch die Behandlung der Hydroxy-substituierten Verbindung mit Triphenylphosphin und Brom in eine Verbindung der Formel XI umgewandelt. Diese Umwandlung wird im allgemeinen in einem polaren, organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0°C ausgeführt.
  • Das Zwischenprodukt XI kann mit mehreren nukleophilen Reagenzien unter Bildung der Verbindungen der Formel I umgesetzt werden. Beispiele für solche nukleophilen Moleküle sind Thiocyanat, Thiotriazol und Thiotetrazol. Beispielsweise bildet die Umsetzung eines Bromzwischenprodukts XI mit Thiotetrazol in Gegenwart einer Aminbase die Verbindungen der Formel I, worin R3 für Tetrazol steht und W für S steht. Geeignete Aminbasen für die Umsetzung umfassen Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Collidin. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösemittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 100°C ausgeführt. Das Produkt dieser Umsetzung wird in die Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen, durch die Behandlung mit 6 N Chlorwasserstoffsäure umgewandelt, die die Amin- und Carboxyschutzgruppen entfernt.
  • Das Zwischenprodukt XI kann auch mit einem Sulfition umgesetzt werden. Die Umsetzung eines Bromzwischenprodukts XI mit Natriumsulfat in einem wäßrigen organischen Lösemittelgemisch führt zur Bildung der Verbindungen der Formel I, worin R3 für SO3H steht. Die Umsetzung wird in einem wäßrig/organischen Lösemittelgemisch, wie Ethanol/Wasser, bei der Rückflußtemperatur des Lösemittels ausgeführt. Die Amino und Carboxyschutzgruppen können anschließend durch die Behandlung mit 6 N Chlorwasserstoffsäure entfernt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin W für S steht, sind zur Herstellung der Verbindungen der Formel I brauchbar, worin W für SO oder SO2 steht. Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel I, worin W für S steht, unter Bildung der entsprechenden Verbindungen, worin W für SO oder SO2 steht, mit einem Oxidationsmittel behandelt. Ein geeignetes Oxidationsmittel für diese Umwandlung ist 3-Chlorperoxybenzoesäure. Die Oxidation wird im allgemeinen in einem polaren organischen Lösemittel ausgeführt, wie Methylenchlorid. Die Verbindungen der Formel I, worin W für SO steht, werden durch die Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin W für S steht, mit dem Oxidationsmittel bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa –30°C hergestellt. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach einem Zeitraumn von etwa 1 Stunde bis etwa 4 Stunden vollständig. Die Verbindungen der Formel I, worin W für SO2 steht, werden durch die Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin W für S oder SO steht mit dem Oxidationsmittel bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 50°C hergestellt. Vorzugsweise wird die Oxidation bei Raumtemperatur in Methylenchlorid mit einem Überschuß an 3-Chlorperoxybenzoesäure ausgeführt. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach einem Zeitraum von etwa 18 Stunden vollständig.
  • Eine zweite Gruppe der Verbindungen der Formel I, worin R3 für CO2H oder CONHSO2R8 steht, W für (CH2)n steht, n für 0 steht, Y und Z für CH=CH stehen oder Y oder Z für CH2 stehen, wird hergestellt, wie dies in Schema III gezeigt ist.
  • Schema III
    Figure 00170001
  • Im allgemeinen wird das Zwischenprodukt VIII mit einem Wittig-Reagenz umgesetzt und das Produkt wird unter Bildung des 6-Formylzwischenprodukts XII hydrolysiert. Diese Verbindung wird mit einem Horner-Emmons Reagenz unter Bildung der ungesättigten Verbindung XIII umgesetzt. Das Zwischenprodukt XIII kann mittels chemischer Standardtechniken reduziert und/oder modifiziert werden.
  • Genauer gesagt wird das Zwischenprodukt VIII mit einem Wittig-Reagenz der Formel Ph3PCHOCH3 unter Bildung des Zwischenprodukts IX umgesetzt, worin R7 für Wasserstoff steht und R11 für Methoxy steht. Diese Umsetzung wird im allgemeinen durch die Behandlung von Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid mit einer starken Base, wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid unter Bildung des Ylids erreicht, das dann in einem polaren organischen Lösemittel, wie trockenem Tetrahydrofuran, mit dem Zwischenprodukt VIII umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C ausgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen nach etwa 30 Minuten bei 0°C vollständig. Das Zwischenprodukt IX wird dann in das 6-Formylzwischenprodukt XII durch die Behandlung mit wäßriger Säure umgewandelt. Eine geeignete Säure für diese Umwandlung ist verdünnte Chlorwasserstoffsäure, wie 1 N Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 8 Stunden ausgeführt.
  • Das Zwischenprodukt XII wird dann mit einem Horner-Emmons Reagenz unter Bildung der Verbindungen der Formel XIII umgesetzt. Das Horner-Emmons Reagenz hat die allgemeine Formel (CH3CH2O)2POCH2R12, worin R12 für eine geschützte Carboxylgruppe, wie Ethoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, Cyano, Tetrazol, Triazol oder Thiadiazol steht. Die Umsetzung wird im allgemeinen durch die Behandlung des geeigneten Diethylphosphonats mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, unter Bildung des Natriumsalzes des Phosphonats erzeugt, das dann in einem organischen Lösemittel umgesetzt wird, wie trockenes Tetrahydrofuran, um die Verbindung der Formel XIII bereitzustellen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C ausgeführt. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach etwa 30 Minuten bis etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur vollständig.
  • Das Zwischenprodukt XIII wird dann unter Bildung des Zwischenprodukts XIV reduziert. Ein bevorzugtes Verfahren zur Reduktion des Zwischenprodukts XIII ist die katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Platin auf Kohle in einem inerten Lösemittel. Geeignete inerte Lösemittel umfassen Ethanol und Ethylacetat. Wenn die Carboxyschutzgruppe eine Benzylgruppe ist, wird diese Gruppe in der katalytischen Hydrierung entfernt. Das Zwischenprodukt XIV kann dann in eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen, durch Schutzgruppenabspaltung von den funktionellen Säure- und Stickstoffgruppen umgewandelt werden. Dies wird im allgemeinen durch die Behandlung des Zwischenprodukts XIV mit 6 N Chlorwasserstoffsäure ausgeführt. Das bevorzugte Verfahren ist, das Zwischenprodukt in 6 N Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß für einen Zeitraum von etwa 18 Stunden zu kochen.
  • Das Zwischenprodukt XIV, worin R12 für eine geschützte Carboxygruppe steht, kann zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden, worin R3 für CONHSO2R8 steht. Die Umsetzung des Carboxyzwischenprodukts XIV und des Carbonyldiimidazols, gefolgt von der Zugabe eines substituierten Amins, bildet das entsprechend substituierte Amid. Die Umsetzung des Carboxyzwischenprodukts XIV und 1,1-Carbonyldiimidazols wird vorzugsweise in einem wasserfreien organischen Lösemittel, wie trockenem Tetahydrofuran, bei der Rückflußtemperatur des Lösemittels ausgeführt. Das Produkt dieser Umsetzung wird dann mit einem substituierten Amin in Gegenwart einer Base behandelt. Ein Beispiel eines geeignet substituierten Amins ist Methansulfonamid. Geeignete Basen für diese Umsetzung umfassen N,N-Diisopropylethylamin, Collidin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur für einen Zeitraumn von etwa 6 bis etwa 20 Stunden aus geführt. Die Schutzgruppe an der 3-Carbonylgruppe wird dann durch die Behandlung des Amidzwischenprodukts XIV mit 1 N Natriumhydroxid entfernt. Diese Umwandlung wird bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von etwa 18 Stunden ausgeführt. Die Schutzgruppe am Ringstickstoff wird durch die Behandlung des Amidzwischenprodukts mit Iodtrimethylsilan in einem polaren organischen Lösemittel entfernt, wie Chloroform. Dieses Verfahren der Schutzgruppenabspaltung ist gegenüber der Verwendung von 6 N Chlorwasserstoffsäure bevorzugt, da die Amidgruppe erhalten bleibt.
  • Das Carboxyzwischenprodukt XIV kann auch verwendet werden, um zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen, beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R3 für CO2H, CONHSO2R8 oder Tetrazol steht, W für (CH2)n steht, n für 2 steht und Y und Z für CH2 stehen, wie dies in Schema IV gezeigt ist.
  • Schema IV
    Figure 00190001
  • Im allgemeinen wird das Carboxyzwischenprodukt XIV zum Aldehydzwischenprodukt XVI umgewandelt. Diese Verbindung wird mit einem Horner-Emmons Reagenz unter Bildung des ungesättigten Zwischenprodukts XVII umgesetzt. Diese Verbindung kann unter Bildung der Verbindung XVIII reduziert werden.
  • Genauer gesagt wird das Carboxyzwischenprodukt zum Hydroxyzwischenprodukt XV mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert, wie Boranmethylsulfid. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren, organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 25°C ausgeführt.
  • Das Hydroxyzwischenprodukt wird dann zum Aldehydzwischenprodukt XVI umgewandelt. Die Hydroxyl-gruppe wird dann mit Reagenzien zum Aldehyd oxidiert, die in der chemischen Technik bekannt sind. Ein solches Reagenz ist eine Kombination aus Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid. Im allgemeinen werden Dimethylsulfoxid (DMSO) und Oxalylchlorid in einem organischen Lösemitel, wie Methylenchlorid, bei etwa –78°C unter Bildung des Oxidationsmittels kombiniert. Nach etwa 5 bis 15 Minuten wird eine Lösung des Alkohols zur kalten Lösung des Oxidationsmittels gegeben. Dieses Gemisch wird dann mit einer Aminbase, wie Triethylamin, behandelt und kann sich auf Raumtemperatur erwärmen.
  • Das Aldehydzwischenprodukt XVI wird dann mit einem Horner-Emmons Reagenz der allgemeinen Formel (CH3CH2O)2POCH2R13 umgesetzt, worin R13 für eine geschützte Carboxylgruppe oder Cyano steht. Diese Reaktion wird im allgemeinen durch die Behandlung des geeigneten Diethylphosphonats mit einer starken Base, wie Natriumhydrid unter Bildung des Natriumsalzes des Phosphonats ausgeführt, das dann in einem organischen Lösemittel, wie trockenem Tetrahydrofuran, mit dein Zwischenprodukt XVI unter Bildung des Zwischenprodukts XVII umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0°C bis etwa 25°C für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden ausgeführt.
  • Das Zwischenprodukt XVII wird dann unter Bildung des entsprechenden gesättigten Analogonzwischenprodukts XVIII reduziert. Das Verfahren zur Ausführung dieser Reduktion ist durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Platin auf Kohle. Ein zweites Verfahren zur Ausführung dieser Transformation ist eine auflösende Metallreduktion. Ein geeignetes Metall zur Verwendung bei dieser Umwandlung ist Magnesium in einem polaren, organischen Lösemittel, wie Methanol.
  • Das Cyanozwischenprodukt XVIII, worin R13 für -CN steht, kann in ein Tetrazolzwischenprodukt umgewandelt werden. Das Cyanozwischenprodukt wird mit Tributylzinnazid bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 120°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 80°C umgesetzt. Das Produkt kann isoliert werden, wird aber vorzugsweise direkt zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert, worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen. Die Hydrolyse wird in 6 N Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 100°C für einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 24 Stunden unter Bildung einer Verbindung der Formel I ausgeführt, worin R3 für Tetrazol steht. Dieses Verfahren zur Bildung des Tetrazols aus den Nitrilen ist auch zur Umwandlung eines Thiocyanats in eine Thiotetrazolverbindung geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Y und Z zusammen für C≡C stehen, werden hergestellt, wie dies in Schema V gezeigt ist.
  • Schema V
    Figure 00200001
  • Im allgemeinen wird ein 6-Formylzwischenprodukt XII zu einem Dibromolefinzwischenprodukt XIX und dann zum Ethinylzwischenprodukt XX gemäß dem von Corey und Fuchs beschriebenen Verfahren umgewandelt. Corey und Fuchs, Tetra. Lett., 36, 3769–3772 (1972). Das Ethinylzwischenprodukt wird mittels hierin beschriebener Standardtechniken unter Bildung der Verbindungen der Formel I modifiziert.
  • Genauer gesagt wird das 6-Formylzwischenprodukt XII mit einem Gemisch aus Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff unter Bildung des Dibromolefinzwischenprodukts XIX behandelt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0°C für einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde ausgeführt. Alternativ dazu kann ein Gemisch aus Zinkstaub, Triphenylphosphin und Tetrabromkohlenstoff in Methylenchlorid bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von etwa 24 bis etwa 30 Stunden reagieren und wird dann mit dem 6-Formylzwischenprodukt behandelt. Diese zweite Umsetzung wird in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 30°C für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 2 Stunden ausgeführt.
  • Das Dibromolefinzwischenprodukt XIX wird dann in das Ethinylzwischenprodukt XX umgewandelt. Die Behandlung des Dibromolefinzwischenprodukts mit etwa zwei Äquivalenten n-Butyllithium bildet das Lithiumacetylid XX, worin R13 für Li steht. Diese Umwandlung wird typischerweise in einem polaren organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 25°C ausgeführt. Das Lithiumacetylid wird mit Elektrophilen, wie Methoxymethylchlorid, 5-Brommethyl-3-methoxyisoxazol, 3-Diphenylmethoxy-4-iodmethyl-1,2,5-thiadiazol, Kohlendioxid, Tetrazoldisulfid und dergleichen unter Bildung der Verbindungen der Formel I umgesetzt. In einem typischen Beispiel wird das Lithiumacetylid mit festem CO2 bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa –60°C unter Bildung des Propargylsäurezwischenprodukts XX behandelt, worin R13 für CO2H steht. Diese Verbindung kann weiter modifiziert werden, wie dies hierin beschrieben ist.
  • Alternativ dazu kann das Propargylsäurezwischenprodukt XX zum Ethinyltetrazolzwischenprodukt XX umgewandelt werden, worin R13 für eine Tetrazolgruppe steht. Für diese Umwandlung wird die Carboxylgruppe durch die Behandlung mit einem Chlorformiat und einer Aminbase gefolgt von der Behandlung mit Ammoniak in ein Carboxamid umgewandelt. Typische Chlorformiate umfassen Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Butylchlorformiat und dergleichen. Geeignete Aminbasen für die Umwandlung umfassen Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 25°C, vorzugsweise bei 0°C ausgeführt.
  • Das Ethinylcarboxamidzwischenprodukt kann dann zu einem Ethinylnitril umgewandelt werden, worin R13 für CN steht. Die chemischen Standardtechniken für die Dehydratation von Carboxamiden zu Nitrilen ist in March und Larock beschrieben. March, Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanism and Structure, 932–933 (3. Ausgabe, 1985), Compendium of Organic Synthetic Methods, Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989). In einem typischen Beispiel wird das Carboxamid durch die Behandlung mit Phenylphosphonsäuredichlorid in Pyridin/Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0°C dehydratisiert. Das Nirilzwischenprodukt wird durch die Behandlung mit Tributylzinnazid in das Tetrazol umgewandelt, wie dies hierin beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin W und Y zusammen für C≡C stehen, werden auf ähnliche Weise zu der hergestellt, die oben beschrieben ist. Im allgemeinen wird das Zwischenprodukt X, worin R11 für Hydroxy steht, zum Aldehydzwischenprodukt oxidiert, worin R11 für Formyl steht, wobei Verfahren verwendet werden, die zu den vorher beschriebenen ähnlich sind. Der Aldehyd wird dann zu einem Dibromolefin und Lithiumacetylid umgewandelt, wie dies oben beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Z für NR6 steht, werden hergestellt, wie dies in Schema VI beschrieben ist.
  • Schema VI
    Figure 00220001
  • Im allgemeinen wird das Zwischenprodukt VIII mit einem Amin unter Bildung einer Schiffschen Base umgesetzt. Die Schiffsche Base wird unter Bildung des Zwischenprodukts XXI reduziert. Der Stickstoff dieser Verbindung wird dann unter Bildung der Verbindung der Formel XXII acyliert. Diese Verbindung kann weiter wie hierin beschrieben unter Bildung der Verbindungen der Formel I modifiziert werden, worin Z für NR6 steht.
  • Genauer gesagt wird das Zwischenprodukt VIII mit einem Amin der allgemeinen Formel R15NH2 unter Bildung einer Schiffschen Base umgesetzt, die zum Zwischenprodukt XXI reduziert wird. Die Gruppe R15 steht vorzugsweise für -CH(R7)WR3, worin W, R7 und R3 wie vorher definiert sind. Die Gruppe R15 kann auch ein Vorläufer für eine Gruppe der Formel -CH(R7)WR3 sein, wie Cyanomethyl. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem polaren organischen Lösemittel, wie Ethanol, in Gegenwart von pulverisierten 4 Å Molekularsieben bei Raumtemperatur ausgeführt. Im allgemeinen werden das Zwischenprodukt VII und das Amin vereinigt und dann nach einem Zeitraum von etwa 20 Minuten bis etwa 2 Stunden wird ein Reduktionsmittel zugegeben. Ein geeignetes Reduktionsmittel für diese Umwandlung ist Natriumcyanoborhydrid.
  • Das Zwischenprodukt XXI wird dann unter Bildung des Zwischenprodukts XXII acyliert. Geeignete Acylierungsmittel umfassen aktivierte Ester und gemischte Anhydride. Beispiele für aktivierte Ester umfassen Ester, die mit solchen Gruppen gebildet werden, wie p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Trichlorphenol, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und 1-Hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol. Ein Beispiel für ein gemischtes Anhydrid ist Ameisensäureanhydrid. In einem typischen Beispiel wird ein Aminzwischenprodukt XXI mit dem Acylierungsmittel in einem polaren organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösemittels behandelt.
  • Die Alkylgruppe R15 kann chemisch unter Bildung der Verbindungen der Formel I modifiziert werden. Wenn beispielsweise R15 für Cyanomethyl steht, führt die Behandlung des Zwischenprodukts XXII mit Tributylzinnazid, wie oben beschrieben zur Herstellung des Tetrazolylmethylderivats. Die Carboxylschutzgruppe und die Schutzgruppe am Ringstickstoff werden selektiv durch die Behandlung mit 1 N Natriumhydroxid und Iodtrimethylsilan, wie oben beschrieben unter Bildung der Verbindungen der Formel I entfernt, worin Rund R2 für Wasserstoff stehen.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Y für NR4 steht, werden auf ähnliche Weise zu der hergestellt, die in den vorhergehenden Absätzen beschrieben ist. Im allgemeinen werden diese Verbindungen durch die Umsetzung eines 6-Formylzwischenprodukts XII mit einem Amin unter Bildung der Schiffschen Base, die dann anschließend reduziert wird, hergestellt. Geeignete Amine für diese Umwandlung umfassen Amine der allgemeinen Formel R3WNH2, worin R3 wie vorher definiert ist, W für (CH2)n steht, n für 0, 1 oder 2 steht oder einen Vorläufer einer Gruppe der Verbindungen der Formel R3WNH2.
  • Genauer gesagt wird das 6-Formylzwischenprodukt XII mit Aminoacetonitril unter Bildung der entsprechenden Schiffschen Base umgesetzt. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem polaren organischen Lösemittel, wie Ethanol oder Methanol, in Gegenwart von pulverisierten 4 Å Molekularsieben ausgeführt. Die Schiffsche Base wird dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert, wie Natriumcyanoborhydrid. Die Aminogruppe kann dann wie oben beschrieben unter Bildung der Verbindungen der Formel I acyliert werden, worin R4 für eine Acylgruppe steht. Die Nitrilgruppe kann entweder in ein Tetrazol oder eine Carboxylgruppe umgewandelt werden, wie dies hierin beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Z für CHR7 steht und Y für CH2 steht, werden hergestellt, wie dies in Schema VII beschrieben ist.
  • Schema VII
    Figure 00230001
  • Im allgemeinen wird das Enoltriflatzwischenprodukt XXIII mit einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung oder einem α,β-ungesättigten Nitrit in Gegenwart von Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-chlorid unter Bildung des ungesättigten Zwischenprodukts XXIV umgesetzt. Geeignete α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen umfassen α,β-ungesättigte Ketone, Ester, Aldehyde und Amide. Das Zwischenprodukt XXIV wird wahlweise unter Bildung eines Zwischenprodukts der Verbindungen der Formel I reduziert.
  • Genauer gesagt wird das Zwischenprodukt VIII durch die Behandlung mit einer starken Base gefolgt von einer Triflylierung in das Enoltriflatzwischenprodukt XXIII umgewandelt. Geeignete starke Basen für diese Umwandlung umfassen Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Lithiumdiisopropylamid. Das entsprechende Enolatanion wird entweder mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder N-Phenyltrifluormethansulfonimid acyliert. Diese Umwandlung wird typischerweise in einem polaren aprotischen Lösemittel ausgeführt, wie Tetrahydrofuran.
  • Das Enoltriflat XXIII wird dann unter Bildung des ungesättigten Zwischenprodukts XXIV alkyliert. Diese Umsetzung wird im allgemeinen durch die Behandlung des Triflats mit einem substituierten α,β-ungesättigten Nitril der allgemeinen Formel HCR16CHCN, worin R16 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, in Gegenwart von Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-chlorid erreicht. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem entgasten polaren organischen Lösemittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin, bei einer Temperatur von etwa 70°C bis etwa 80°C ausgeführt.
  • Das Zwischenprodukt XXIV wird optional unter Bildung des entsprechenden gesättigten Analogons reduziert, nämlich dem Zwischenprodukt XXV. Das Zwischenprodukt XXIV kann durch eine auflösende Metallreduktion, wie Mg und MeOH oder durch katalytische Hydrierung reduziert werden. Das bevorzugte Verfahren für diese Umwandlung ist durch katalytische Hydrierung. Geeignete Katalysatoren für diese Umwandlung umfassen 5 % Palladium auf Kohle und 5 % Platin auf Kohle, vorzugsweise Palladium auf Kohle. Die Reduktion wird im allgemeinen bei einem Wasserstoffdruck von etwa 60 psi bis etwa 100 psi bei einer Temperatur von etwa 25°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösemittels ausgeführt. Geeignete Lösemittel für diese Reaktion sind unter anderem polare organische Lösemittel, wie Ethanol und Ethylacetat.
  • Das Cyanozwischenprodukt XXV wird dann in eine Verbindung der Formel I umgewandelt, wie dies oben beschrieben ist. Das Zwischenprodukt kann in eine Verbindung der Formel I, worin R3 für Tetrazol steht, durch die Umsetzung mit Tributylzinnazid umgewandelt werden, wie dies oben beschrieben ist. Alternativ dazu kann das Cyanozwischenprodukt XXV in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin R3 für CO2H steht. Diese Verbindungen werden durch die Umsetzung von Cyanozwischenprodukten mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hergestellt, die auch die Schutzgruppen entfernt.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Y für S, SO oder SO2 steht und Z für CH2 steht, werden hergestellt, wie dies in Schema VIII gezeigt ist.
  • Schema VIII
    Figure 00250001
  • Im allgemeinen wird das Zwischenprodukt VIII zum 6-Formylzwischenprodukt (R7 steht für Wasserstoff oder einem 6-Acylzwischenprodukt umgewandelt und dann zum Hydroxyzwischenprodukt XXVI reduziert. Diese Verbindung wird zum Bromzwischenprodukt XXVII umgewandelt und mit einer Vielzahl an Thiolen unter Bildung der Verbindungen der Formel I umgesetzt, worin Y für S steht. Diese Verbindungen können unter Bildung der Verbindungen der Formel I oxidiert werden, worin Y für SO oder SO2 steht.
  • Genauer gesagt kann das Zwischenprodukt VIII in das Zwischenprodukt IX umgewandelt werden, worin R" für Methoxy steht, wie dies oben beschrieben ist. Dieses Zwischenprodukt wird mit einer verdünnten wäßrigen Säure in einem polaren organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, unter Bildung des Zwischenprodukts XII behandelt. Diese Verbindung wird unter Bildung des Hydroxymethylzwischenprodukts XXVI reduziert. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid. Die Reduktion wird im allgemeinen in einem polaren organischen Lösemittel, wie Ethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur von 2°C bis etwa 25°C ausgeführt. Das Hydroxymethylzwischenprodukt XXVI wird dann mittels chemischer Standardreaktionen zum Bromid umgewandelt. In einem typischen Beispiel führt die Behandlung des Hydroxymethylzwischenprodukts mit Triphenylphosphin und Brom in einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, gefolgt von der Zugabe einer Aminbase, wie Pyridin, zur Bildung des Bromzwischenprodukts XXVII.
  • Das Zwischenprodukt XXVII wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R17SH unter Bildung des Zwischenprodukts XXVIII umgesetzt. Die Gruppe R17 kann eine Gruppe der Formel -(CH2)nR3 sein, worin n und R3 wie vorher definiert sind, oder ein chemischer Vorläufer dieser Gruppe. Die Gruppe R17 ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -(CH2)nR3, worin n und R3 wie vorher definiert sind. In einem typischen Beispiel wird ein Zwischenprodukt XXVII mit 1H-1,2,4-Triazol-3-thiol und einer Aminbase unter Bildung des Zwischenprodukts XXVIII behandelt. Geeignete Aminbasen sind unter anderem Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Collidin. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 100°C für einen Zeitraum von etwa 4 bis etwa 18 Stunden ausgeführt. Das Zwischenprodukt XXVIII kann mit wäßriger Säure unter Bildung der Verbindungen der Formel I behandelt werden, worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen.
  • Alternativ dazu kann das Zwischenprodukt XXVIII mit einem Oxidationsmittel unter Bildung der Verbindung der Formel I behandelt werden, worin Y für SO oder SO2 steht. Ein geeignetes Oxidationsmittel zur Umwandlung ist 3-Chlorperoxybenzoesäure. Die Oxidation wird im allgemeinen in einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid ausgeführt. Die Verbindungen der Formel I, worin Y für SO steht, werden durch die Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Y für S steht, mit dem Oxidationsmittel bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa –30°C hergestellt. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einem Zeitraum von etwa 1 bis etwa 4 Stunden vollständig. Die Verbindungen der Formel I, worin Y für SO2 steht, werden durch die Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Y für S oder SO steht, mit dem Oxidationsmittel bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 50°C hergestellt. Vorzugsweise wird die Oxidation bei Raumtemperatur in Methylenchlorid mit einem Überschuß an 3-Chlorperoxybenzoesäure ausgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einem Zeitraum von etwa 18 Stunden vollständig.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Y für Sauerstoff steht, werden im allgemeinen hergestellt, wie dies in Schema IX beschrieben ist.
  • Schema IX
    Figure 00260001
  • Im allgemeinen wird das Zwischenprodukt VIII zum 6-Hydroxymethylzwischenprodukt XXVI umgewandelt. Dieses Zwischenprodukt wird mit einer Vielzahl an Alkylhalogeniden alkyliert. Die entstehenden Produkte werden zu den Verbindungen der Formel I mittels Standardsynthesetechniken umgewandelt, wie sie hierin beschrieben sind.
  • Genauer gesagt wird das wie oben hergestellte Hydroxymethylzwischenprodukt XXVI durch eine Verbindung der allgememen Formel R18X' alkyliert. Die Gruppe R18 ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -(CH2)nR3, worin n und R3 wie vorher definiert sind. Die Gruppe X' steht für Chlor, Brom, Iod, Mesyloxy oder Tosyloxy. Vorzugsweise steht X' für Brom, Chlor oder Iod. Beispiele für solche Alkylierungsmittel umfassen 5-Bromethyl-3-methoxyisoxazol, 3-Diphenylmethoxy-4-iodmethyl-1,2,5,thiadiazol und dergleichen. Alternativ dazu kann die Gruppe R18 ein Vorläufer für eine Gruppe der Formel -(CH2)nR3 sein, wie Cyanomethyl, Methoxyethoxymethyl und Methoxymethyl. In einem Beispiel wird das Zwischenprodukt XXVI und eine Aminbase in einem polaren Lösemittel mit einem Alkylierungsmittel behandelt. Geeignete Aminbasen sind unter anderem N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin und Collidin. Ein Beispiel für ein geeignetes Alkylierungsmittel ist Chlormethylmethylether. Die Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 10°C ausgeführt. Das Produkt dieser Reaktion wird durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Trimethylsilylcyanid und Bortrifluoretherat zum Cyanomethylzwischenprodukt XXIX umgewandelt. Diese Umsetzung wird in einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 10°C ausgeführt.
  • Das entstehende Cyanomethylzwischenprodukt XXIX kann zum Tetrazolylmethylzwischenprodukt durch die Behandlung mit Tributylzinnazid wie oben beschrieben umgewandelt werden. Alternativ dazu kann das Cyanomethylzwischenprodukt zum Carboxymethylzwischenprodukt durch die Behandlung des Cyanomethylzwischenprodukts mit Säure umgewandelt werden. Vorzugsweise ist die Säure eine wäßrige Säure, wie Chlorwasserstoffsäure und die Umsetzung wird bei Rückflußtemperatur der Lösung ausgeführt. Dieses Verfahren führt auch zur Entfernung der Schutzgruppen der Carboxylgruppe und des Ringstickstoffs unter Bildung der Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen.
  • Die vorhergehenden Beispiele sind zur Herstellung der Verbindungen der Formel I entweder als razemische Gemische oder als einzelne Enantiomere brauchbar. Wenn die Synthese mit dem razemischen Zwischenprodukt VIII beginnt, sind die Produkte im allgemeinen razemische Gemische. Wenn jedoch die Synthese mit einem Zwischenprodukt (–)-VIIIb beginnt, sind die Produkte im allgemeinen ein einzelnes Enantiomer. Die relative Konfiguration des Kohlenstoffatoms an der Position C-6 des Rings für die Verbindungen, worin Z für CH2 steht, kann kontrolliert werden, wie dies in den Schemata X und XI gezeigt ist.
  • Schema X
    Figure 00270001
  • Im allgemeinen erläutert das Schema X ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel XXVIa mit der gezeigten relativen Stereochemie. Enantiomerenreine Verbindung VIII wird unter Standard-Wittig-Bedingungen zum ungesättigten Zwischenprodukt IX umgewandelt. Das Produkt wird stereoselektiv in das Zwischenprodukt XXVIa durch eine Hydroborierung und anschließende Oxidation umgewandelt.
  • Genauer gesagt wird das Zwischenprodukt VIII mit einem Wittig-Reagenz, wie Methyltriphenylphosphoniumbromid unter Bildung des Zwischenprodukts IX umgesetzt, worin R" für Wasserstoff steht. Diese Umsetzung wird im allgemeinen erreicht, wie dies vorher beschrieben ist, nämlich durch die Behandlung des Phosphoniumbromids mit einer starken Base, wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, um das Ylid zu bilden. Das Ylid wird dann in einem polaren organischen Lösemittel, wie trockenem Tetrahydrofuran, mit der Verbindung VIII unter Bildung des Methylenderivats der Formel IX umgesetzt. Diese Umsetzung wird im allgemeinen zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösemittels ausgeführt. Wenn ein leichter molarer Überschuß des Phosphoniumsalzes verwendet wird, ist die Umsetzung im allgemeinen innerhalb von etwa 6 Stunden vollständig.
  • Das Zwischenprodukt IX wird dann stereoselektiv zum Zwischenprodukt XXVIa umgewandelt. Ein bevorzugtes Verfahren zur Ausführung dieser Umwandlung ist eine Hydroborierung gefolgt von einer Oxidation. Ein geeignetes Reagenz für die Hydroborierung ist Boranmethylsulfid. Diese Hydroborierung wird im allgemeinen in einem polaren organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einer Periode von etwa zwei bis etwa vier Stunden vollständig. Das Produkt aus der Hydroborierung wird dann zum Zwischenprodukt XXVIa oxidiert. Ein geeignetes Oxidationsmittel für diese Umwandlung ist Wasserstoffperoxid. Die Oxidation wird im allgemeinen durch die Behandlung des Hydroborierungsreaktionsgemisches mit Wasserstoffperoxid und Rühren des entstehenden Gemisches bei Raumtemperatur erreicht. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einem Zeitraum von etwa 1 bis 2 Stunden voll-ständig.
  • Alternativ dazu kann die Konfiguration des Kohlenstoffatoms an der Position C-6 des Rings unter Bildung der Verbindung der Formel I kontrolliert werden, worin das Wasserstoffatom an der C-6 Position in trans relativ zum Wasserstoffatom an der Position C-4a steht, wie dies in Schema XI gezeigt ist.
  • Schema XI
    Figure 00280001
  • Im allgemeinen wird enantiomerenreine Verbindung VIII mit einem Wittig Reagenz unter Bildung des Zwischenprodukts IX umgesetzt. Diese Verbindung wird dann stereoselektiv zum 6-Formylzwischenprodukt XIIa hydrolysiert.
  • Genauer gesagt wird das Zwischenprodukt VIII mit dem Wittig Reagenz der Formel Ph3PCHOCH3 unter Bildung des Zwischenprodukts IX umgesetzt, worin R11 für Methoxy steht. Diese Umsetzung wird im allgemeinen erreicht, wie dies vorher beschrieben wurde. Das Zwischenprodukt IX wird dann durch die Behandlung mit wäßriger Säure in das Zwischenprodukt XIIa umgewandelt. Eine geeignete Säure für diese Umwandlung ist verdünnte Chlorwasserstoffsäure, wie 1 N Chlorwasserstoffsäure. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 60°C in einem polaren organischen Lösemittel, wie Acetonitril, für einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 8 Stunden ausgeführt.
  • Alternativ dazu kann das Zwischenprodukt XIIa aus dem Zwischenprodukt XXVIa hergestellt werden. Der enantiomerenreine Alkohol XXVIa wird zum entsprechenden Aldehyd mittels Standard-Swern-Oxidationsbedingungen oder anderen auf Dimethylsulfoxid (DMSO) basierende Reagenzien oxidiert. Mancuso, Huang und Swern, J. Org. Chem., 43, 2480–2482 (1978), Epstein und Sweat, Chem. Rev. 67, 247–260 (1967) und Smith, Leenay, Lin, Nelson und Ball, Tetr. Lett., 29, 49–52 (1988). Das Aldehyd, worin der Wasserstoff an der Position C-6 cis zu den Brückenkopfwasserstoffen steht, wird mit einer milden Base unter Bildung der Verbindung XIIa behandelt. Geeignete milde Basen sind unter anderem tertiäre Amine, einschließlich Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin und Natriumbicarbonat. Vorzugsweise tritt die Epimerisierung des C-6 Wasserstoffs während der Aufarbeitung der Swern-Oxidation auf.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Z für CH oder CHR. steht und Y für CH2 steht, können aus den Verbindungen der folgenden Formel synthetisiert werden
    Figure 00290001
    worin
    J für eine Gruppe der folgenden Formel steht
    Figure 00290002
    worin
    Q für CHR76P+(Ph)3X–, CHR7PO(Ph)2, CR7MSiR'3, CH(SiR'3)PO(OR')2 oder CH2SnR'3 steht,
    R' für C1-C6 Alkyl oder Phenyl steht,
    G für eine Stickstoffschutzgruppe oder Wasserstoff steht,
    M für Li+ oder Mg2+X– steht,
    X– für Bromid, Chlorid, Iodid, Tetrafluorborat oder Hexafluorphosphat steht
    und R5 und R7 wie vorher definiert sind.
  • Bestimmte Verbindungen sind für eine solche Verwendung bevorzugt. Vorzugsweise steht Q für eine Gruppe der Formel CH(SiR'3)PO(OR')2, CHR7PO(Ph)2 oder CHR7P+(Ph)3X–, X– steht für Tetrafluorborat, Hexafluorphosphat, Iodid, Bromid oder Chlorid, R5 steht für C1-C4 Alkyl, CF3, Wasserstoff oder Phenyl, R7 steht für Wasserstoff C1-C4 Alkyl oder Phenyl, R' steht für C1-C6 Alkyl oder Phenyl, G steht für Wasserstoff oder Trityl und J steht für eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00300001
  • Bevorzugter steht Q für eine Gruppe der Formel CHR7PO(Ph)2 oder CHR7P+(Ph)3X–, X– steht für Iodid, Chlorid oder Bromid, R5 steht für Wasserstoff Methyl oder Phenyl, R7 steht für Wasserstoff Methyl oder Phenyl und J steht für eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00300002
    Figure 00310001
  • Am bevorzugtesten steht Q für CHR7P+(Ph)3X–, X– steht für Bromid oder Chlorid, R5 steht für Wasserstoff, R7 steht für Wasserstoff und J steht für eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00310002
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen durch ein Zweistufenverfahren hergestellt. Die Schritte umfassen die Synthese des geeigneten Heterocyclus und eine Umwandlung einer funktionellen Gruppe. Die Heterocyclen, wie Tetrazol, hydroxysubstituierte Isoxazole, Triazole und hydroxysubstituierte Thiadiazole werden im allgemeinen mittels Standardsyntheseverfahren hergestellt. Die Herstellung dieser heterocyclischen Systeme wird im folgenden beschrieben. Die Umwandlung der funktionellen Gruppe umfaßt die Umwandlung einer Gruppe, die bei der Synthese des Heterocyclus nicht reaktiv ist, zu einer Triphenylphosphonium-, Trialkylstannan-, Phosphonat-, Lithium-, Grignard- oder Diphenylphosphinoxidgruppe. Beispiele für solche Umwandlungen von funktionellen Gruppen sind im folgenden beschrieben. Die Trialkylstannan- und Diphenylphosphinoxidgruppen können vor der Synthese des Heterocyclus hergestellt werden.
  • Der Tetrazolring wird mittels Standardsyntheseverfahren hergestellt. Siehe Butler, "Recent Advances in Tetrazole Chemistry", Advances in Heterocyclic Chemistry, 21, 354–361 (1977). Ein Tetrazol wird durch die Umsetzung eines Nitrils mit einem Azidreagenz in einem nicht-reaktiven Lösemittel gebildet. Geeignete Azidreagenzi en umfassen anorganische Azide, wie Natriumazid, Lithiumazid oder Ammoniumazid und Reagenzien, wie 1,1,3,3-Tetramethylguanidiniumazid und Tributylzinnazid. Geeignete Reaktionsbedingungen umfassen die Verwendung von Lithium- oder Ammoniumazid in Dimethylformamid, Natriumazid in Diglyme und N,N-Dimethylethanolaminhydrochlorid oder Tributylzinnazid in einem nicht-reaktiven Lösemittel, wie Dimethoxyethan, Toluol oder Tetrahydrofuran. Das Vorkommen von Aluminiumtrichlorid fördert die Umsetzung, wenn anorganische Azide verwendet werden. Alternativ dazu kann das Nitril mit Natriumazid, Chlorwasserstoffsäure und einem Trialkylamin umgesetzt werden. Geeignete Trialkylamine für diese Umsetzung umfassen Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin und N-Methylmorpholin. Die Umsetzung wird im allgemeinen bis oder fast bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt. Die Umwandlung ist im allgemeinen unter diesen Bedingungen in etwa 1 bis etwa 3 Tagen voll-ständig. Das bevorzugte Verfahren zur Umwandlung eines Nitrils in ein Tetrazol ist die Umsetzung des Nitrils mit einem Gemisch aus Natriumazid und Tributylzinnchlorid. Diese Umsetzung wird in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von etwa 75°C bis etwa 100°C ausgeführt. Diese Umsetzung erfordert im allgemeinen etwa 20 bis etwa 30 Stunden bis zur Vollständigkeit.
  • Die hydroxysubstituierten Isoxazole werden mittels Standardsyntheseverfahren hergestellt. Siehe Kochetkov und Sokolov, "Recent Developments in Isoxazol Chemistry", Advances in Heterocyclic Chemistry, 2, 365–378 (1963). Im allgemeinen wird ein β-Ketoester oder eine β-Ketosäure mit Hydroxylamin unter Bildung eines hydroxysubstituierten Isoxazols kondensiert. Katritzky und Oksne, Proc. Chem. Soc., 387–388 (1961), Jacobsen, Can. J. Chem, 62, 1940 (1984). Der β-Ketoester wird in das entsprechende Oximderivat durch die Behandlung mit Hydroxylamin und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure umgewandelt. Diese Umsetzung kann in einem Alkohol-Colösemittel, wie Methanol oder Ethanol, vorzugsweise mittels des Alkohols ausgeführt werden, der der Estergruppe als organisches Co-Lösemittel entspricht. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösemittels ausgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 50°C. Nach der Herstellung des Oxims wird das Oximzwischenprodukt unter Bildung des Isoxazolrings cyclisiert. Diese Cyclisierung wird typischerweise durch die Behandlung des Oximzwischenprodukts mit 2 N Natriumhydroxid bei pH 10 ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Ein organisches Co-Lösemittel, wie Methanol oder Acetonitril, kann verwendet werden, wenn das Oximzwischenprodukt nicht in Wasser löslich ist. Diese Umsetzung erfordert im allgemeinen etwa 10 Stunden bis etwa 24 Stunden bis zur Vollständigkeit.
  • Alternativ dazu werden die hydroxysubstituierten Isoxazole durch die Umsetzung des Propargylalkohols mit Dibromformaldoxim gefolgt von der Hydrolyse der Bromgruppe hergestellt. Zuerst wird der Propargylalkohol mit Dibromformaldoxim unter Bildung eines Cycloaddukts umgesetzt. Diese Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 15°C bis etwa 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Ein geeignetes Lösemittel für diese Umsetzung ist Ethylacetat. Das Cycloaddukt, nämlich 3-Brom-5-hydroxymethylisoxazol, wird dann mit wäßriger Base unter Hydrolyse der Bromgruppe behandelt. Geeignete wäßrige Basen sind unter anderem Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, wobei Kaliumhydroxid bevorzugt ist. Die Umsetzung wird in einem Gemisch aus Wasser und einem wassermischbaren organischen Lösemittel, wie Methanol, ausgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Lösemittelgemisches ausgeführt.
  • Die Triazole werden durch Standardsyntheseverfahren hergestellt. Siehe Gilchrist und Gymer, "1,2,3-Triazoles", Advances in Heterocyclic Chemistry, 16, 33–63 (1974), Advances in Heterocyclic Chemistry, 18, 106 (1975). Die 1,2,3-Triazole werden im allgemeinen durch die Umsetzung eines Azids mit einem α-Diketon oder einem substituierten Acetylen hergestellt. Geeignete Azidreagenzien umfassen anorganische Azide, wie Natriumazid, Lithiumazid oder Ammoniumazid. Geeignete Reaktionsbedingungen umfassen die Verwendung von Lithium- oder Ammoniumazid in Dimethylformamid und Natriumazid in Diglyme und N,N-Dimethylethanolaminhydrochlorid. Alternativ dazu werden 1,2,3-Triazole durch die Umsetzung eines primären Amins mit einem N-Tosyl-amidrazon hergestellt, das zwei Abgangsgruppen enthält, wie Chlorid, die in α zum Amidrazonamin stehen. Sakai, Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 179 (1986). Geeignete Lösemittel für diese Umsetzung umfassen alkoholische Lösemittel, wie Methanol. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 25°C, vorzugsweise bei 0°C ausgeführt. Die 1,2,4-Triazole werden im allgemeinen durch die Umsetzung eines Acylhydrazins mit entweder einem Hydrazin oder einem N-substituierten Hydrazin hergestellt. Diese Umsetzung wird typischerweise in einem Gemisch aus Acetonitril und Triethylamin bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Alternativ dazu werden 1,2,4-Triazole durch die Umsetzung eines Amidrazons mit einem Acylhydrazin in einer starken Base hergestellt. Eine geeignete starke Base für diese Umwandlung ist ein Metallalkoxid, wie Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid. Diese Umsetzung wird typischerweise unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt, wie einem Gemisch aus trockenem Ethanol und p-Xylol. Diese Umwandlung wird typischerweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Francis, Tetr. Lett., 28, 5133 (1987).
  • Die Tetrazole und Triazole werden wahlweise mit einer Stickstoffschutzgruppe geschützt. Geeignete Stickstoffschutzgruppen umfassen Trityl, Benzyl, t-Butyl, t-Butyldimethylsilyl und Triphenylsilyl. Die geschützten Verbindungen werden durch die Umsetzung eines Tetrazols oder Triazols mit einem Trityl-, Benzyl-, t-Butyldimethylsilyl- oder Triphenylsilylhalogenid, wie -chlorid oder -bromid, in Gegenwart einer Base hergestellt. Geeignete Basen sind unter anderem tertiäre Amine, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Geeignete Lösemittel umfassen Wasser und polare organische Lösemittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril und Methylenchlorid. Die t-Butylgruppe wird durch die Umsetzung entweder eines Tetrazols oder Triazols mit Isobutylen in starken Säuren hergestellt. Geeignete Säuren sind unter anderem Schwefelsäure und Toluolsulfonsäure.
  • Die 1,2,5-Thiadiazole werden mittels Standardsyntheseverfahren hergestellt. Siehe Advances in Heterocyclic Chemistry, 30, 65–66 (1982). Im allgemeinen werden die 1,2,5-Thiadiazole durch die Umsetzung des entsprechenden Diamins oder α-Aminoamids mit Schefeldichlorid oder Thionylchlorid hergestellt. Weinstock, tetr. Lett., 1263 (1966). Ein geeignetes Lösemittel für diese Umsetzung ist trockenes Dimethylformamid. Die Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 25°C, vorzugsweise bei 0°C ausgeführt. Wenn die Zugabe des Schwefeldichlorids oder Thionylchlorids vollständig ist, kann sich die Umsetzung typischerweise auf Raumtemperatur erwärmen.
  • Der andere Schritt umfaßt die Umwandlung einer funktionellen Gruppe, die bei der Syntese des Heterocyclus nicht reaktiv ist, zu einem Triphenylphosphonium-, Trialkylstannan-, Phosphonat-, Lithium-, Grignard- oder Diphenylphosphinoxid. Geeignete funktionelle Gruppen für die Umwandlung sind Hydroxy, Brom, Chlor oder geschütztes Hydroxy.
  • Die Triphenylphosphoniumverbindungen werden durch Standardsyntheseverfahren hergestellt. Diese Verbindungen werden durch die Umsetzung des Triphenylphosphins mit einem heterocyclischen Alkylbromid, -chlorid oder -iodid hergestellt. Geeignete Lösemittel für diese Umsetzung sind organische Lösemittel, wie Acetonitril, Toluol, Xylol und Dimethylformamid. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösemittels ausgeführt werden. Die Umsetzung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 150°C oder der Rückflußtempe ratur des Lösemittels ausgeführt. Alternativ dazu werden die Triphenylphosphoniumverbindungen durch die Umsetzung einer heterocyclischen Hydroxyalkylverbindung mit Triphenylphosphinhydrobromid hergestellt. Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösemittel, das für eine azeotrope Entfernung von Wasser geeignet ist, wie Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur über dem Siedepunkt des Azeotrops ausgeführt. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösemittels ausgeführt werden. Diese Umsetzung erfordert im allgemeinen etwa 1 Stunde bis etwa 5 Stunden für die Vollständigkeit.
  • Die Trialkylstannane werden mittels Standardorganometallverfahren hergestellt. Trialkylstannane werden durch die Umsetzung von heterocyclischen Alkylhalogeniden, wie Bromiden oder Chloriden, mit Tributylzinnchlorid und Zink hergestellt. Knochel, Organometallics, 9, 3053 (1990). Diese Umsetzung wird typischerweise in einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa –70°C bis etwa 5°C ausgeführt. Alternativ dazu kann ein heterocyclisches Alkylbromid mit Magnesium unter Bildung eines Grignard-Komplexes behandelt werden und dann mit Trialkylzinn behandelt werden. Delmond, J. Organomet. Chem. 26, 7 (1971). Die Umsetzung des Alkylbromids mit Magnesium kann in einem polaren organischen Lösemittel, wie Ether und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 50°C ausgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in trockenem Ether ausgeführt. Die Umsetzung des Grignard Zwischenprodukts mit Tributylzinnchlorid wird typischerweise bei der Rückflußtemperatur des Lösemittels ausgeführt.
  • Die Diphenylphosphinoxidgruppe wird mittels Standardsyntheseverfahren hergestellt. Im allgemeinen wird ein heterocyclisches Alkylhalogenid, Tosylat oder Mesylat mit Lithiumdiphenylphosphin umgesetzt. Das Lithiumdiphenylphosphinreagenz wird durch die Umsetzung von Diphenylphosphin mit n-Butyllithium hergestellt. Die Umsetzung wird typischerweise in einem polaren organischen Lösemittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 0°C ausgeführt. Brown, J. Chem. Soc. Perk. Trans. Π, 91 (1987). Die heterocyclische Alkyldiphenylphosphinzwischenproduktverbindung wird mittels verdünnter Bleiche (Natriumhypochlorid) während der Aufarbeitung der Reaktion zum Phosphinoxid oxidiert.
  • Die α-Silylphosphonatverbindungen werden mittels Standardsyntheseverfahren hergestellt. Aboujaoude, Synthesis, 934–937 (1986). Ein heterocyclisches Halogenid, wie das Bromid oder Chlorid, wird mit Triethylphosphat unter Bildung des entsprechenden Phosphonats -umgesetzt. Diese Umsetzung wird typischerweise in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, bei Rückflußtemperatur des Lösemittels ausgeführt. Das Zwischenproduktphosphonat wird dann mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid gefolgt von der Zugabe des Trimethylsilylchlorids unter Bildung des α-Silylphosphonats behandelt. Die Silylierungsreaktion wird typischerweise in einem trockenen organischen Lösemittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa –50°C ausgeführt.
  • Die Peterson-Reagenzien, die α-Silyl Geignard- und Lithiumverbindungen werden mittels Standardsyntheseverfahren hergestellt. Diese Reagenzien werden durch die Umsetzung eines heterocyclischen Alkyl-αsilylhalogenids, wie einem Bromid oder einem Chlorid, mit Magnesiummetall oder Lithiummetall hergestellt. Boaz, J. Med. Chem, 14, 1971. Das α-Silylchlorid ist zur Herstellung des Grignard-Reagenzes bevorzugt. Sexton, J. Org. Chem, 56, 698 (1991). Das α-Silylbromid ist zur Herstellung der heterocyclischen Alkyllithiumverbindung bevorzugt. Die Umsetzung wird typischerweise in einem trockenen organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder trockenem Ether, bei einer Temperatur von 0°C bis etwa Raumtemperatur ausgeführt.
  • Genauer gesagt wird [2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid aus 3-Hydroxypropionitril hergestellt. Das Hydroxynitril wird zuerst in die entsprechende Tetrazolverbindung umgewandelt. Das bevorzugte Verfahren zur Umwandlung dieses Nitrils in ein Tetrazol ist die Umsetzung des Nitrils mit einem Gemisch aus Natriumazid und Tributylzinnchlorid. Diese Umsetzung wird in einem organischen Lösemittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von etwa 75°C bis 100°C ausgeführt. Diese Umsetzung erfordert im allgemeinen etwa 20 bis etwa 30 Stunden bis zur Vollständigkeit. Das Produkt dieser Umsetzung, nämlich 5-(2-Hydroxyethyl)tetrazol, wird mit Triphenylphosphinhydrobromid unter Bildung von [2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid umgesetzt. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösemittel, das zur azeotropen Entfernung des Wassers geeignet ist, das während der Umsetzung gebildet wird, wie Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur über dem Siedepunkt des Azeotrops ausgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne der Entfernung des Wasser ausgeführt werden. Wenn die Umsetzung in Xylol ausgeführt wird, beträgt die Reaktionstemperatur etwa 120°C bis etwa 150°C. Die Umsetzung erfordert im allgemeinen 1 bis 5 Stunden bis zur Vollständigkeit.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin Z für CH steht, werden in Schema XII hergestellt.
  • Schema XII
    Figure 00350001
  • Im allgemeinen wird das Zwischenprodukt VIII mit einem Wittig-Reagenz, einem Horner-Emmons-Reagenz oder einer Variante hiervon unter Bildung einer Verbindung der Formel XXX umgesetzt. Genauer gesagt wird das Zwischenprodukt VIII mit einem Reagenz der allgemeinen Formel QCH2R19 umgesetzt, worin Q wie vorher definiert ist und R19 für -YWR3 steht. Die Verbindung der Formel QCH2R19 ist vorzugsweise eine Verbindung der Formel JCH2Q, worin J und Q wie vorher definiert sind. In einem typischen Beispiel steht Q für CH2P(Ph)3 +Cl– und R19 (J) steht für Tetrazol-5-ylmethyl. Diese Umsetzung wird im allgemeinen durch die Behandlung des Phosphoniumreagenzes mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid unter Bildung des Ylids erreicht, das dann in einem polaren organischen Lösemittel, wie Dimethylformamid mit der Verbindung VIII unter Bildung des Methylenderivats der Formel XXX umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 30°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 3 Stunden ausgeführt. Die Verbindung der Formel XXX, worin R9 für Methoxycarbonyl steht und R10 für Ethyl steht, können mit warmem 5 N Natriumhydroxid unter Bildung der Verbindungen der Formel I behandelt werden, worin Rund R2 für Wasserstoff stehen.
  • Die Verbindung der Formel XXX wird wahlweise unter Bildung von Verbindungen der Formel I reduziert, worin Z für CH2 steht. Wenn R9 für Alkoxycarbonyl steht und R10 für C1-C6 Alkyl steht, kann diese Umsetzung stereoselektiv unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel ausgeführt werden
    Figure 00360001
  • Das Reduktionsverfahren für die stereoselektive Umwandlung ist die katalytische Hydrierung. Der bevorzugte Katalysator ist Platinoxid mit einem Gewichtsverhältnis von etwa 5 %. Geeignete Lösemittel für diese Reduktion umfassen Ethanol und Ethylacetat. Die Reduktion wird vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck von etwa 1 Atmosphäre und bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 30°C ausgeführt. Vorzugsweise wird die Reduktion bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen nach etwa 24 Stunden vollständig. Wenn R3 für eine Tetrazolgruppe steht, beträgt die Stereoselektivität etwa 6:1 (6-H beta:6-H alpha).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00360002
    worin
    J für eine Gruppe der folgenden Formel steht
    Figure 00360003
    G für eine Stickstoffschutzgruppe oder für Wasserstoff steht,
    R5 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl, CF3, Phenyl, Hydroxy, Amino, Brom, Iod oder Chlor steht,
    R9 für Alkoxycarbonyl oder Acyl steht, und
    R10 für C1-C6 Alkyl oder Phenyl steht, das gekennzeichnet ist durch eine stereoselektive Reduktion einer Verbindung der Formel
  • Figure 00370001
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 für C1-C10 Alkyl, Arylalkyl oder Acyl steht, werden aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt, worin R1 für Wasserstoff steht. Die Verbindungen, worin R1 für C1-C10 Alkyl oder Arylalkyl steht, werden durch reduktive Alkylierung hergestellt. Im allgemeinen wird ein Aldehyd oder Keton der entsprechenden C1-C10 Alylgruppe oder Arylalkylgruppe mit der Verbindung der Formel I umgesetzt, worin R1 für Wasserstoff steht, um eine Schiffsche Base als Zwischenprodukt zu bilden. Die Umsetzung wird in einem polaren organischen Lösemittel, wie Methanol oder einem Gemisch aus polaren organischen Lösemitteln, wie einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 100°C ausgeführt. Die Umsetzung für die Bildung der Schiffschen Base wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 30°C für etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden in Methanol ausgeführt.
  • Das Zwischenprodukt der Schiffschen Base wird dann vorzugsweise ohne Isolierung unter Bildung der C1-C10 Alkyl- oder Arylalkylderivate reduziert. Die Reduktion der Schiffschen Base kann mittels eines chemischen Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid ausgeführt werden. Die Umsetzung kann in einem polaren organischen Lösemittel wie Methanol oder einem Gemisch aus polaren organischen Lösemitteln, wie Dimethylformamid und Methanol ausgeführt werden. Die Reduktion kann bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 100°C für etwa 1 bis etwa 5 Stunden ausgeführt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise mittels eines Überschusses an Natriumcyanoborhydrid in Methanol bei etwa 25°C bis etwa 40°C für einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 für Acyl steht, werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, mit einem aktivierten Ester der gewünschten Acylgruppe hergestellt. Der Ausdruck aktivierter Ester meint einen Ester, der die Carboxylfunktion der acylierenden Gruppe gegenüber einer Kupplung mit der Aminogruppe des Decahydroisochinolinrings reaktiv macht. Der bevorzugte aktivierte Ester ist der 2,4,5-Trichlorphenylester. Die Umsetzung wird in einem polaren organischen Lösemittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis 110°C für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 5 Stunden ausgeführt. Die Umsetzung zur Bildung der Acylderivate der Verbmdungen der Formel I wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa 70°C für einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 4 Stunden ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R2 für substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylalkyl steht, werden aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt, worin R2 für Wasserstoff steht. Diese Verbindungen werden im allgemeinen mittels Standardsyntheseverfahren hergestellt. In einem typischen Beispiel wird die Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, mit einem Arylalkylhalogenid, wie Benzylbromid, in Gegenwart einer Base unter Bildung des Arylalkylesterderivats umgesetzt. Geeignete Basen für diese Umwandlung umfassen tertiäre Alkylamine, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Collidin und Natriumcarbonat. Die Umsetzung wird typischerweise in einem organischen Lösemittel ausgeführt, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril und Dimethylformamid. Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, mit einem substituierten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylalkylalkohol in Gegenwart einer Säure unter Bildung des enstprechenden Esters umgesetzt. Typischerweise wird diese Umsetzung mit einem Überschuß des Alkohols in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind Antagonisten der erregenden Aminosäuren. Insbesondere sind diese Verbindungen für den AMPA Subtyp der erregenden Aminosäurerezeptoren selektiv. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Blockierung der erregenden AMPA Aminosäurerezeptoren bei Säugern brauchbar, das die Verabreichung einer pharnmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfaßt, der einer verringerten Neurotransmission durch erregende Aminosäuren bedarf.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge" wird hierin verwendet, um eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung darzustellen, die zur Blockierung der erregenden AMPA Aminosäurerezeptoren fähig ist. Die bestimmte Dosis einer gemäß der Erfindung verabreichten Verbindung wird natürlich von den bestimmten Umständen bestimmt, die den Fall umgeben, einschließlich der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem bestimmten zu behandelnden Zustand und ähnlichen Betrachtungen. Die Verbindungen können durch eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich oraler, rektaler, transdermaler, subkutaner, intravenöser, intramuskulärer oder intranasaler Wege. Alternativ dazu können die Verbindungen durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Eine typische Tagesdosis enthält etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Die bevorzugten Tagesdosen betragen etwa 0,05 mg/kg bis etwa 10 mg/kg, bevorzugter etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg.
  • Von einer Vielzahl an physiologischen Funktionen wurde gezeigt, daß sie einem Einfluß durch übermäßige oder unpassende Stimulierung der Neurotransmission durch erregende Aminosäuren unterliegen. Die Verbindungen der Formel I dürften die Fähigkeit haben, eine Vielzal an neurologischen Störungen bei Säugern zu behandeln, die mit diesem Zustand assoziiert sind, einschließlich akute neurologische Störungen, wie cerebrale Defizite nach einer cardialen Bypassoperation und Transplantation, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Spinalstrangtrauma, Kopftrauma, perinatale Hypoxie, Herzstillstand und hypoglykämische neuronale Schädigungen. Die Verbindungen der Formel I dürften die Fähigkeit haben, eine Vielzahl von chronischen neurologischen Störungen zu behandeln, wie Alzheimersche Erkrankung, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, AIDS-induzierte Demenz, Augenschädigung und Retinopathie und idiopathische und Arzneimittel-induzierte Parkinsonsche Erkrankung. Die vorliegende Erfindung liefert auch Verfahren zur Behandlung dieser Störungen, die die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen behandlungsbedürftigen Patienten umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I dürften auch die Fähigkeit zur Behandlung einer Vielzahl von anderen neurologischen Störungen bei Säugern haben, die mit einer Glutamatfunktionsstörung assoziiert sind, einschließlich Muskelspasmen, Krämpfe, Migränekopfschmerzen, Urininkontinenz, Psychose, Opiattoleranz und -entzug, Angstzustände, Übelkeit, Hirnödeme, chronischer Schmerz und tardive Dyskinesie. Die Verbindungen der Formel I sind auch als analgetische Mittel brauchbar. Daher ist die vorliegende Erfindung brauchbar bei Verfahren zur Behandlung dieser Störungen, die die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen behandlungsbedürftigen Patienten umfassen.
  • Es werden Experimente ausgeführt, um die selektive hemmende Aktivität der Verbindungen der Formel I am α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäuresubtyp (AMPA) des erregenden Aminosäurerezeptors zu zeigen. Die Verbindungen der Formel I werden auf ihre Fähigkeit getestet, die Bindung von NMDA, AMPA und Kainsäure an den Rezeptor an Rattenmembranen in einem radioaktiv markierten Bindungstest unter Verwendung von [3H]CGS 19755, [3H]AMPA und [3H]KA zu hemmen. Für alle Bindungstests mit radioaktiv markierten Liganden werden männliche Sprague Dawley Ratten verwendet. Eine Verdrängung der spezifischen Bindung von [3H] CGS 19755 (10 nM) an Triton-X-behandelte synaptosomale Membranen des Rattengroßhirns wird verwendet, um die NMDA Rezeptoraffinität zu bestimmen. Die unspezifische Bindung wird mittels 10 μM L-Glutamat bestimmt. Die Proben werden für 30 Minuten in einem Eisbad inkubiert und der gebundene Ligand wird vom freien Liganden durch eine schnelle Filtration durch Whatman GF/B Glasfaserfilter abgetrennt. Murphy et al., British J. Phamacol., 95, 932–938 (1988). Die Kainatbindung wird mittels gewaschener synaptosomaler Membranen aus dem Rattengroßhirn ausgeführt, wie dies von Simon et al beschrieben wurde. Simon et al., J. Neurochem., 26, 141–147 (1976). Das tritiummarkierte Kainat (5 nM) wird zu 50 mM Tris-HCl Puffer (pH 7,4 bei 4°C) gegeben, worin 200–300 μg/ml Gewebeprotein enthalten sind. Die Proben werden für 30 Minuten in einem Eisbad inkubiert und dann schnell mittels eines Brandet Zellerntegeräts und Whatman GF/C Filter filtriert. Die Filter werden zweimal mit 3 ml an kaltem Puffer gewaschen. Die unspezifische Bindung wird mittels 100 μM nicht markiertem Kainat bestimmt. Die Bindung von [3H]AMPA (5 nM) wird mit rohen Membranen des Rattengroßhirns in Gegenwart von 100 mM KSCN ausgeführt, wie dies von Nielson et al., Nielson et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 21, 433–437 (1986) beschrieben ist. Die unspezifische Bindung wird mit 10 μM unmarkiertem AMPA bestimmt. Die Konzentration der Verbindung der Formel I, die die Bindung um 50 % hemmt (HK50, Mittel ± Standardabweichung, n = 3) wird durch eine lineare Regression der Verdrängungsdaten berechnet, die in die von Bennett beschriebene Hill Gleichung umgewandelt wurden. Bennett Neurotransmitter Receptor Binding, 57–90 (1978). Die Ergebnisse der Bindungstests mit den radioaktiven Liganden sind in den Tabellen I und II gezeigt.
  • Tabelle I Rezeptorbindung von razemischen Verbindungen der Formel I
    Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Tabelle II Rezeptorbindung von enantiomerenreinen Verbindungen der Formel I
    Figure 00420002
  • Figure 00430001
  • Die Depolarisierung der kortikalen Keile der Ratte wird verwendet, um die Selektivität und Stärke der Verbindungen der Formel I als AMPA Antagonist mittels einer Technik zu testen, die zu der ähnlich ist, die von Harrison und Simmonds beschrieben wurde. Harrison und Simmonds, Bri. J. Pharmacol., 84, 381–391 (1984). Im allgemeinen werden 4 ml umfassende Aliquots an NMDA (40 μM), AMPA (40 μM) und Kainat (10 μM) auf die graue Substanz in Intervallen von 15 bis 20 Minuten gegossen (2 ml/min), bis stabile Reaktionen erhalten wurden. Das Gewebe wird dann für 15 Minuten unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindungen der Formel I vor dem wiederholten Test des Agonisten ausgesetzt. Die HK50 Werte werden aus der linearen Regression der logarithmischen Dosis-Antwortkurven berechnet, wobei jeder Punkt das Mittel aus mindestens drei Beobachtungen auf getrennten Scheiben von mehr als einem Tier ist. Die Ergebnisse dieser Tests sind in den Tabellen III und IV gezeigt.
  • Die Daten zeigen, daß die Verbindungen der Formel I eine selektive Affinität für die ionotropen AMPA Glutamatrezeptoren besitzen. Der Bindungstest mit radioaktiven Liganden ist der bevorzugte Test zur Unterscheidung zwischen der AMPA und KA Selektivität. Die Verbindungen der Formel I, insbesondere die Verbindungen 1, 4, 5, 13, 15, 18 und 19 verdrängen selektiv 3H-AMPA mit HK50 Werten von weniger als 15 μm (Tabelle I). Der Test mit den kortikalen Keilen ist der bevorzugte Test zur Diskriminierung zwischen AMPA und NMDA Selektivität. Dieser Test unterscheidet auch zwischen Agonist- und Antagonistaktivität. Von den Verbindungen der Formel I, insbesondere den Verbindungen 1, 4, 5, 13, 15 und 19, wird gezeigt, daß sie selektive AMPA Rezeptorantagonisten sind (Tabelle III). Die Daten zeigen auch, daß die Verbmdungen der Formel I bevorzugt sind, die am C-3 eine S-Stereochemie aufweisen (Tabellen III und IV).
  • Tabelle III Antagonismus der Depolarisation der kortikalen Keile durch razemische Verbindungen der Formel I
    Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Tabelle IV Antagonismus der Depolarisation der kortikalen Keile durch enantiomerenreine Verbindungen der Formel I
    Figure 00470001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Daher ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann.
  • Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent eines Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe oder Geschmacksstoffe enthalten. Die erfmdungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen, indem man in der Technik gut bekannte Verfahren verwendet.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 5 mg bis etwa 5000 mg, bevorzugter etwa 25 bis etwa 3000 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff die zur Bildung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält. Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge
    (mg/Kapsel)
    6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-
    yl)-ethyl]decahydroiso
    chinolin-3-carbonsäure 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Die obigen Bestandteile werden gemischt und in Mengen von 460 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge
    (mg/Tablette)
    6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-
    yl)-2-thiaethyl]decahydroiso
    chinolin-3-carbonsäure 250
    mikrokristalline Cellulose 400
    pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 665 mg wiegt.
  • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    Gewichtsprozent
    6-[2-(3-Hydroxyisoxazol-5-
    yl)-ethyl]decahydroiso
    chinolin-3-carbonsäure 0,25
    Ethanol 29,75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00
    Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    6-[(1(2-4)H-1,2,4-Tetrazol-5-
    yl)sulfonylmethyl]decahydroiso
    chinolin-3-carbonsäure 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpynolidonlösung wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U. S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg Medikament enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-
    yl)-1-methylethyl] decahydroiso
    chinolin-3-carbonsäure 80 mg
    Stärke 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-1-phenylethyl]decahydroiso
    chinolin-3-carbonsäure 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg
    Gesamt 2 225 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst germger Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-
    yl)-2-thiaethyl]decahydroiso
    chinolin-3-carbonsäure 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q.v.
    Farbstoff q.v.
    Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    6-[2-(3-Hydroxyisoxazol-5-
    yl)-ethyl]decahydroiso
    chinolin-3-carbonsäure 100 mg
    Mannit 100 mg
    5 N Natriumhydroxid 200 μl
    Gereinigtes Wasser auf 5 ml
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Synthese weiter. Die Beispiele sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken und sind auch nicht so gedacht. Alle Experimente werden unter einem positiven Druck an trockenem Stickstoff ausgeführt. Tetrahydrofuran (THF) wird vor der Verwendung aus Natrium destilliert. Alle Lösemittel und Reagenzien werden verwendet, wie sie erhalten wurden. Die Protonenkernmagnetresonanzspektren (1H NMR) werden auf einem GE QE-300 Spektrometer bei 300,15 MHz oder einem Bruker AM-500 Spektrometer bei 500 MHz erhalten.
  • Wo dies angegeben ist, wird eine kleine Menge an wäßrigem 40 % KOD zugegeben, um die Auflösung der in D2O gemessenen NMR Proben zu erleichtern. Die chromatographische Trennung auf einer Waters Prep 500 LC wird im allgemeinen mittels eines linearen Gradienten aus Hexan zum im Text angegebenen Lösemittel ausgeführt. Die Reaktionen werden im allgemeinen mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Vollständigkeit verfolgt. Eine Dünnschichtchromatographie wird mittels E. Merck Kieselgel 60 F254 Platten, 5 cm × 10 cm mit einer Dicke von 0,25 mm ausgeführt. Die Flecken werden mittels einer Kombination aus UV und chemischer Detektion detektiert (die Platten werden in eine Cerammoniummolybdatlösung [75 g Ammoniummolybdat und 4 g Cer-(IV)-sulfat in 500 ml 10 % wäßriger Schwefelsäure] getaucht und anschließend auf einer heißen Platte erhitzt). Die Blitzchromatographie wird ausgeführt, wie dies von Still et al. Still, Kahn und Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978) beschrieben wird. Elementaranalysen für Kohlenstoff Wasserstoff und Stickstoff werden auf einem Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer bestimmt. Die Schmelzpunkte werden in offenen Glaskapillaren auf einem Gallenkamp Heißluftbadschmelzpunktgerät bestimmt und sind nicht korrigiert.
  • Beispiel 1
  • 6-Hydroxytetrahydroisochinolin-3-carbonsäure (V)
  • Eine Aufschlämmung aus d,l-m-Tyrosin (1,91 kg) in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (76 ml konzentrierte HCl, 11,5 1 Wasser) wird auf 55–60°C erhitzt und mit Formaldehyd (1,18 1) behandelt. Das Erhitzen wird für 2 Stunden bei 55–70°C fortgesetzt und dann wird das Reaktionsgemisch für 2 Stunden auf 3–10°C abgekühlt. Das entstehende Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird mit entionisiertem Wasser und Aceton gewaschen. Der Filterkuchen wird bei 55–60°C in einem Vakuumofen unter Bildung von 1,88 kg der Titelverbindung getrocknet.
    1H NMR (D2O/KOD): δ 6,75 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,26 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H).
    Analyse berechnet für C10H11NO3 × 0,85 H2O: C 57,60, H 6,13, N 6,17. Gefunden: C 57,70, H 6,43, N 6,69.
  • Beispiel 2
  • Ethyl-6-hydroxy-2-methoxycarbonyltetrahydroisochinolin-3-carboxylat (VI)
  • Zu einem Gemisch der Verbindung von Beispiel 1 (91,2 g) in Ethanol (455 ml) wird über einen Zeitraum von zwei Stunden konzentrierte Schwefelsäure (27,5 ml) gegeben. Nach der anfänglichen exothermen Reaktion wird die Lösung für 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die entstehende Lösung wird in einem Eiswasserbad gekühlt und eine Lösung aus Kaliumcarbonat (130,5 g) in Wasser (130,5 ml) wird zugegeben. Methylchlorformiat (36,5 ml) wird zu dieser Lösung so gegeben, daß der pH größer als 6,9 ist und die Temperatur weniger als 14°C beträgt. Nach weiteren zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat (250 ml) und Wasser (500 ml) aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit zwei Teilen Ethylacetat (100 ml jeweils) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung eines festen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch Lösen in am Rückfluß kochendem Ethanol (180 ml), Verdünnen der Ethanollösung mit Wasser (360 ml) und Rühren des entstehenden Gemisches für 24 Stunden bei 4°C, kristallisiert. Der kristalline Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen (40°C, 23 Stunden) unter Bildung von 93,9 g der Titelverbindung getrocknet.
    1H NMR (CDCl3): δ 6,95 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,06 und 4,85 (m, 1H), 4,65 (dd, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,78 und 3,73 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 1,11 (t, 3H), (Verdopplung auf Grund der Amidrotamere).
    Analyse berechnet für C14H17NO5: C 60,21, H 6,14, N 5,02. Gefunden: C 60,49, H 6,24, N 4,98.
  • Beispiel 3
  • Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-oxodecahydroisochinolin-3-carboxylat (VIII)
  • Alternative 1
  • A. Herstellung von Ethyl-6-hydroxy-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat (VII)
  • Zu einem Gemisch aus 3% Rhodium auf Aluminiumoxid (6,9 g) in Ethylacetat (350 ml) wird die Verbindung von Beispiel 2 (69,03 g) gegeben. Nach Verschließen des Gefäßes wird die Stickstoffatmosphäre durch Wasserstoff ersetzt. Die Reaktion wird bei einem Druck von 100 psi für 23 Stunden auf 85°C erhitzt. Eine weitere Menge Rhodium auf Aluminiumoxid (1,4 g ) wird zugegeben und das Erhitzen wird unter erhöhtem Druck für weitere zwei Stunden fortgesetzt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das die Titelverbindung enthaltende Filtrat wird im nächsten Schritt verwendet.
  • B. Herstellung von Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-oxodecahydroisochinolin-3-carboxylat (VIII)
  • Zu einer Lösung aus Ruthenium(III)chlorid (69 mg) in Wasser (9,8 ml) wird das Filtrat von Beispiel 3A gegeben. Das entstehende Zweiphasengemisch wird in einem Eiswasserbad gekühlt und mit einer Lösung aus Periodsäure (69 g) in Wasser (26,9 ml) behandelt. Die Periodsäurelösung wird derartig zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches weniger als 7,8°C beträgt. Nach der Zugabe der Periodsäure wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1,25 Stunden wird die wäßrige Phase ent fernt und die organische Phase wird mit zwei Teilen Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum unter Bildung von 67,7 g der Titelverbindung als Öl zur Trockne konzentriert.
  • Alternative 2
  • Herstellung von Ethyl-6-hydroxy-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat (VII) und Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-oxodecahydroisochinolin-3-carboxylat (VIII)
  • Ein Gemisch aus 3 % Rhodium auf Kohle (1,0 kg) und der Verbindung von Beispiel 2 (13,2 kg) in Ethylacetat (67 Liter) wird bei einem Wasserstoffdruck von 100 psi bei etwa 85°C hydriert. Nach 23 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Der Katalysatorkuchen wird mit zusätzlichem Ethylacetat (10 Liter) gewaschen und die Ethylacetatfiltrate werden vereinigt.
  • Eine Probe der Ethylacetatlösung aus dem vorhergehenden Absatz wird im Vakuum unter Bildung von 3,295 g eines farblosen Öls konzentriert, welches ein Gemisch aus C-6 Keton und C-6 Alkoholen ist. Dieses Gemisch wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten aus Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Ethylacetat (9:1) gefolgt von Etlylacetat unter Bildung von zwei Produkten getrennt. Die das erste Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung von 1,18 g der Verbindung VIII konzentriert. Die das zweite Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung von 1,36 g der Verbindung VII konzentriert.
  • Beispiel 4
  • (3S,4aS,8aR)-(–)Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-oxodecahydroisochinolin-3-carboxylat((–)-VIIIb)
  • A. Herstellung von 2-Methoxycarbonyl-6-oxodecahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 3B (1,913 kg) wird zu einer 21%igen Natriumethoxidlösung (509 g) in Ethanol(8 l) gegeben. Die entstehende Lösung wird für einen Zeitraum von sechs Stunden am Rückfluß erhitzt und kann dann über einen Zeitraum von 24 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen. Diese Lösung wird dann mit einer 5 N Natriumhydroxidlösung (2,4 l) behandelt und kann für einen Zeitraum von zwei Stunden bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 40°C bleiben. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Ethanols im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit zwei Teilen t-Butylmethylether (jeweils 5 l) extrahiert und der pH der wäßrigen Phase wird auf etwa 1,5 bis etwa 2,5 durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1,71) eingestellt. Die Titelverbindung wird mit Ethylacetat (4 × 3 1) aus der wäßrigen Lösung extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden mit FLORISIL (960 g) und Natriumsulfat (960 g) behandelt. Die die Titelverbindung enthaltenden Ethylacetatfiltrate werden im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B. Herstellung von (3S,4aS,8aR)-(–)-2-Methoxycarbonyl-6-oxodecahydroisochinolin-3-carboxylat-α-methylbenzylaminsalz
  • Zu dem Ethylacetatfiltrat aus Beispiel 4A wird R-(+)-α-Methylbenzylamin bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 30°C über einen Zeitraum von einer Stunde gegeben. Die entstehende Aufschlämmung kann für einen Zeitraum von 24 Stunden bei Raumtemperatur bleiben und dann wird der Niederschlag durch Filtration gesammelt. Das feste Material wird mit mehreren Teilen Ethylacetat gespült, bis die Spülflüssigkeit farblos ist. Der Filterkuchen wird bei einer Temperatur von etwa 45–50°C in einem Vakuumofen getrocknet. Dieses Material wird in 10 Volumi na Ethylacetat bei einer Temperatur von etwa 45°C bis etwa 50°C für vier Stunden wieder aufgeschlämmt, die Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen und das feste Material wird durch Filtration entfernt. Die Feststoffe werden bei etwa 45°C bis etwa 50°C unter Bildung von 1,092 kg der Titelverbindung im Vakuum getrocknet.
    [α]D = –57,0° (c = 1, H2O).
    Analyse berechnet für C20H28N2O5: C 63,81, H 7,50, N 7,44. Gefunden: C 63,87, H 7,33, N 7,33.
  • C. Herstellung von (3S, 4aS, 8aR)-(–)-Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-oxodecahydroisochinolin-3-carboxylat ((–)-VIIIb)
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Beispiel 4B (50 g) und Acetonitril (250 ml) wird mit Triethylamin (26,8 g) und Ethylbromid (73 g) behandelt. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluß erhitzt, was eine Auflösung der Reaktanden verursacht. Nach etwa ein bis zwei Stunden kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat (250 ml) behandelt. Das entstehende Gemisch wird filtriert und die Feststoffe werden mit zusätzlichem Ethylacetat gespült. Das Filtrat wird mit 3 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 34,9 g der Titelverbindung konzentriert.
    [α]D = –51,3° (c = 1, CH2Cl2)
    Analyse berechnet für C14H21NO5: C 59,35, H 7,47, N 4,94. Gefunden: C 59,11, H 7,20, N 4,90.
  • D. Herstellung von (3R, 4aR, 8aS)-(+)-Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-oxodecahydroisochinolin-3-carboxylat ((+)-VIIIb)
  • Die Titelverbindung wird aus dem razemischen Gemisch von Beispiel 4A unter Verwendung der in den Beispielen 4B und 4C beschriebenen Verfahren mit S-α-Methylbenzylamin hergestellt.
  • Beispiel 5
  • (3SR, 4aSR, 8aRS)-Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-oxodecahydroisochinolin-3-carboxylat((±)-VIIIb)
  • A. Herstellung von Ethyl-6-hydroxy-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 2 (158,9 g) und 5 % Ruthenium auf Aluminiumoxid (80 g) in Ethanol (1760 ml) wird bei einem Druck von 2000 psi hydriert. Nach 16 Stunden bei etwa 180°C wird das gekühlte Reaktionsgemisch durch CELITE filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt. Dieses Gemisch wird durch CELITE filtriert und im Vakuum unter Bildung von 156,7 g der Titelverbindung konzentriert.
  • B. Herstellung von Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-oxodecahydroisochinolin-3-carboxylat (VIII)
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 5A (156,7 g) in Methylenchlorid (300 ml) wird zu einem Gemisch aus Pyridiniumchlorchromat (260,5 g) und pulverisierten 4 Å Molekularsieben in Methylenchlorid (1400 ml) gegeben, das vor der Zugabe von Alkohol eine Stunde rühren kann. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und durch eine Schicht von jeweils CELITE und Silicagel filtriert. Die Feststoffe werden mit Ether gewaschen und die vereinigten Etherlösungen werden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ether gelöst, durch CELITE und Silicagel filtriert und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 128,8 g eines Gemisches von VIIIa und VIIIb (VIIIa:VIIIb = 78:22) konzentriert.
  • C. Herstellung von (3SR, 4aSR, 8aRS)-(±)-Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-oxodecahydroisochinolin-3-carboxylat (VIIIb)
  • Eine Lösung des Gemisches von Beispiel 5B (128,8 g) in Ethanol (100 ml) wird mit einer Lösung aus Natriumhydrid (1,82 g) in Ethanol (100 ml) behandelt und das entstehende Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 1,5 Stunden kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid/Ether (1:1) gelöst und mit 10 % wäßrigem Natriumbisulfat gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einem WATERS PREP 500 LC unter Elution mit einem linearen Gradienten von Hexan zu 25 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 106,9 g eines Gemisches aus VIIIa und VIIIb (VIIIa:VIIIb = 13:87) gereinigt. Eine Umkristallisation dieses Gemisches aus Ether ergibt 67,0 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 78–79°C.
    1H NMR (DMSO) : 4,76, (d, 1H), 4,124 (q, 2H), 3,80 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,21 (bd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,43 (dt, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,98 (ddd, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,65 (dt, 1H), 1,20 (t, 3H).
    Analyse berechnet für C14H21NO5: C 59,35, H 7,47, N 4,94. Gefunden: C 59,62, H 7,61, N 4,97.
  • Beispiel 6
  • (3SR, 4aRS, 6aRS)-6-f(2-Carboxaethyl)-decahydroisochinolin-3-carbonsäure (11)
  • A. Herstellung von Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-(methoxymethylen)decahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Zu einer Suspension aus (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (37,8 g), die vorher mit THF und Pentan gewaschen wurde und dann im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet wurde, wird in Tetrahydrofuran (150 ml) bei einer Temperatur von 0°C eine 1 M Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF (100 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wird diese Lösung zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5C (20,2 g) in THF (100 ml) bei einer Temperatur von etwa 0°C gegeben. Die Reaktionslösung wird durch die Zugabe von Wasser (150 ml) gestoppt. Die entstehende Lösung wird mit Ether (150 ml) verdünnt und die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser (150 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Ether (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat/Hexan (1:1) suspendiert und die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur für zehn Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Das feste Material wird in zusätzlichem Ethylacetat/Hexan (1:1) suspendiert, bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Die Ethylacetat/Hexan Filtrate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wird durch Silicagelchromatographie auf einer WATERS PREP 500 LC unter Verwendung eines 8 l Gradienten von Hexan zu 25 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 20,9 g der Titelverbindung gereinigt.
  • B. Herstellung von Ethyl-6-(Ethyl-2-carboxylethenyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Die Verbindung von Beispiel 6A (3,33 g) wird zu einem Gemisch aus THF (58 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (85 ml) gegeben. Nach vier Stunden wird die Lösung zwischen Methylenchlorid (125 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wird entfernt und die wäßrige Phase wird mit zusätzlichem Methylenchlorid (2 × 65 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in THF (10 ml) gelöst und ohne weitere Reinigung im folgenden Absatz verwendet.
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (0,6 g), das vorher mit Hexan gewaschen wurde, in THF (20 ml) wird Triethylphosphonoacetat (3,36 g) gegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird dieses Gemisch mit einer THF Lösung des vorhergehenden Absatzes behandelt. Nach einer weiteren halben Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktion schrittweise mit Wasser (25 ml) und Ether behandelt. Die organische Phase wird entfernt und die wäßrige Phase wird mit Ether (zweimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • C. Herstellung von Ethyl-6-(ethyl-2-carboxyethyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 6B (3,9 g) und 5 % Palladium auf Kohle (1,0 g) in Ethanol (96 ml) wird bei einem Wasserstoffdruck von 60 psi bei Raumtemperatur hydriert. Nach drei Stunden wird das Gemisch durch CELITE filtriert, der CELITE Filterkuchen wird mit Ether gewaschen und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer LOBAR C Säule unter Elution mit 25 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Fraktionen die die Diastereomere 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS (dritte Fraktion) und 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS (erste Fraktion) und einem Gemisch hiervon (zweite Fraktion) gereinigt. Die gesamte Ausbeute der Titelverbindung beträgt 3,22 g.
  • D. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-(2-Carboxyethyl)decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Das 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS Isomer von Beispiel 6C wird zu 6 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) gegeben und das entstehende Gemisch wird über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann auf Raumtemperatur abkühlen und wird dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf DOWEX 50 × 8 (100–200 Mesh) unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser unter Bildung von 0,63 g der Titelverbindung gereinigt. Schmelzpunkt 190-191°C.
    Analyse berechnet für C13H21O4 × H2O: C 57,12, H 8,48, N 5,12. Gefunden: C 57,14, H 8,30, N 5,07.
  • Beispiel 7
  • (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (4) und (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (5)
  • A. Herstellung von Ethyl-6-formyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 6A (11,1 g) in THF (125 ml) wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (160 ml) behandelt. Nach 4 ¾ Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ether (dreimal) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dieses Material wird sofort ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • B. Herstellung von Ethyl-6-hydroxymethyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 7A (10,62 g) in Ethanol (108 ml) wird auf 0°C gekühlt und mit Natriumborhydrid (1,34 g) behandelt. Nach zehn Minuten wird die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 10 % Natriumbisulfat und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische Phase wird entfernt und die wäßrige Phase wird mit zusätzlichem Methylenchlorid (dreimal) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • C. Herstellung von Ethyl-6-brommethyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (14,05 g) in Methylenchlorid (225 ml) wird mit Brom behandelt, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt (etwa 8,56 g). Zusätzliches Triphenylphosphin wird zugegeben, bis die Lösung farblos wird. Diese Lösung wird mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 7B (10,69 g) behandelt und Pyridin (5,65 g) in Methylenchlorid (185 ml) wird zugegeben. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10 % Natriumbisulfat extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Ether (dreimal) extrahier. Die Etherextrakte werden mit der organischen Phase vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether behandelt und das ausgefällte Triphenylphosphinoxid wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in zusätzlichem Ether aufgenommen, um die verbleibenden Spuren von Triphenylphosphinoxid auszufällen. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einer WATERS PREP 500 LC gereinigt, unter Elution mit einem 8 l Gradienten von 10 % Ethylacetat/Hexan bis 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von Fraktionen, die die Diastereomere 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS (dritte Fraktion) und 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS (erste Fraktion) und ein Gemisch hiervon (zweite Fraktion) enthalten. Die Gesamtausbeute der Titelverbindung beträgt 10,73 g.
  • D. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS) Ethyl-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung des 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS Isomers von Beispiel 7C (8,33 g), Thiotetrazol (2,58 g) und Triethylamin (4,65 g) in wasserfreiem Acetonitril (70 ml) wird auf 80°C erhitzt. Nach 20 Stunden wird die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und 10 % Natriumbisulfat aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit zusätzlichem Ethylacetat (dreimal) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit Essigsäure/Ethylacetat/Toluol (4:36:60) gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Methanol verdünnt und im Vakuum konzentriert, dann mit Chloroform verdünnt und im Vakuum unter Bildung von 8,91 g der Titelverbindung konzentriert.
  • E. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 7D (8,91 g) in 6 N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) wird auf 90°C für drei Stunden erwärmt. Die Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen, wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Wasser und Aceton gewaschen. Die Feststoffe werden im Vakuum für etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Bildung von 5,36 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz getrocknet. Schmelzpzunkt 285°C.
    Analyse berechnet für C12H19N5O2S × HCl: C 43,71, H 6,09, N 20,98. Gefunden: C 43,43, H 6,17, N 20,77.
  • F. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[1(2)H-Tetrazol-5-ylthiamethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Das 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS Isomer aus Beispiel 7C wird auf eine wie in den Beispielen 7D und 7E beschriebene Weise in die Titelverbindung umgewandelt. Die Titelverbindung wird durch Ionenaustauschchromatographie auf DOWEX 50 × 8 unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser gereinigt. Schmelzpunkt 257°C.
    Analyse berechnet für C12H19N5O2S: C 48,46, H 6,44, N 23,55, S 10,78. Gefunden: C 48,21, H 6,55, N 23,25, S 11,08.
  • Beispiel 8
  • (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[3-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-3-thiaprop-1-yl)decahydroisochinolin-3-carbonsäure (8) und (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS) -6-[3-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-3-thiaprop-1-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (9)
  • A. Herstellung von Ethyl-6-(Benzyloxycarbonylmethylen)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (3,11 g), das vorher in Hexan gewaschen wurde, wird in Tetrahydrofuran (200 ml) mit einer Lösung von Benzyldiethylphosphonoacetat (22,2 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wird die entstehende klare Lösung mit emer Lösung der Verbindung von Beispiel 5C (20 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) behandelt. Nach fünf Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) behandelt. Die organische Phase wird entfernt und die wäßrige Phase wird mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einer WATERS PREP 500 LC unter Elution mit einem 81 Gradienten von Hexan bis 50 % Ethylacetat/ Hexan unter Bildung von 26,3 g der Titelverbindung gereinigt.
  • B. Herstellung von Ethyl-6-carboxymethyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 8A (26,15 g) und 5 % Palladium auf Kohle (5 g) in Ethylacetat (270 ml) wird bei einem Wasserstoffdruck von 60 psi bei Raumtemperatur hydriert. Nach fünf Stunden wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (20,5 g) wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • C. Herstellung von Ethyl-6-(2-hydroxyethyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 8B (20,5 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wird bei einer Temperatur von 0°C mit einer 2 M Lösung von Bormethylsulfid in Tetrahydrofuran (61 ml) behandelt. Nach vier Stunden wird diese Lösung vorsichtig mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das entstehende Gemisch wird mit Ether (300 ml) extrahiert und der Etherextrakt wird mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die Natriumbicarbonatlösung wird mit Ether (dreimal) extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 19,34 g der Titelverbindung als Öl konzentriert. Diese Verbindung wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • D. Herstellung von Ethyl-6-(2-Bromethyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (24,3 g) in Methylenchlorid (300 ml) wird auf 0°C abgekühlt und mit Brom (14,9 g) behandelt. Zusätzliches Triphenylphosphin wird zugegeben, bis die Lösung farblos ist. Diese Lösung wird mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 8C (19,34 g) und Pyridin (9,76 g) in Methylenchlorid (225 ml) behandelt. Nach 15 Minuten bei 0°C wird die Reaktionslösung mit 10 % Natriumbisulfat (zweimal) behandelt. Dann wird zusätzliches Wasser zum Auflösen des gebildeten Niederschlags zugegeben und die wäßrigen Phasen werden mit Ether (zweimal) gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether verdünnt und der Triphenylphosphinoxidniederschlag werden durch Filtration entfernt. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einer WATERS PREP 500 LC unter Elution mit einem linearen Gradienten von Hexan zu 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der die Diastereomere 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS (erste Fraktion) und 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS (dritte Fraktion), und ein Gemisch hiervon (zweite Fraktion) enthaltenden Fraktionen gereinigt. Die das 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS Isomer enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung von 3,71 g konzentriert. Die das 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS Isomer enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung von 5,27 g konzentriert.
  • E. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-Ethyl-6-[3-(1(2)H-tetrazol-5-yl)-3-thiaprop-1-yl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung des 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS Isomers von Beispiel 8D (2,0 g), Thiotetrazol (0,6 g) und Triethylamin (1,5 ml) in Acetonitril (18 ml) wird für einen Zeitraum von etwa 8 Stunden auf 85°C erhitzt. Dann werden zusätzliches Thiotetrazol (0,12 g) und Triethylamin (0,2 ml) unter dauerndem Erhitzen zu der Reaktionslösung gegeben. Nach vier Stunden kann sich die Reaktionslösung abkühlen und wird wie in Beispiel 7D aufgearbeitet. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit Essigsäure/Ethylacetat/ Hexan (4 : 36 : 60) unter Bildung von 2,05 g der Titelverbindung gereinigt.
  • F. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[3-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-3-thiaprop-1-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 8E (1,9 g) in 6 N Chlorwasserstoffsäure (25 ml) wird für 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird im Vakuum konzentriert. Die Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf DOWEX 50 × 8–100 unter Elution mit 10 Pyridin/Wasser gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, was eine Kristallisation der Titelverbindung verursacht. Das kristalline Material wird durch Filtration entfernt und der Filterkuchen wird mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen. Die Mutterlauge wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird unter Bildung eines zweiten Kristalli sats einem ähnlichen Verfahren unterzogen. Das kristalline Material wird vereinigt und bei 60°C unter Bildung von 0,94 g der Titelverbindung im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 185°C.
    Analyse berechnet für C13H21N5O2S × 0,5 H2O × 0,25 C3H6O: C 49,30, H 7,07, N 20,90. Gefunden: C 49,48, H 6,98, N 21,25.
  • G. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS) 6-[3-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-3-thiaprop-1-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Das 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS Isomer von Beispiel 8D wird unter Verwendung ähnlicher Verfahren zu denen in den Beispielen 8E und F beschriebenen in die Titelverbindung umgewandelt. Schmelzpunkt 201°C.
    Analyse berechnet für C13H21N5O2S × 0,8 H2O: C 47,92, H 6,99, N 21,49. Gefunden: C 47,95, H 6,91, N 21,47.
  • Beispiel 9
  • (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS) 6-[N-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-methylformamido]-decahydroisochinolin-3-carbonsäure (3)
  • A. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-Ethyl-6-(cyanomethyl)amino-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 5C (8,0 g) und Aminoacetonitrilhydrochlorid (25,15 g) in Ethanol (100 ml) werden mit pulverisierten 4 A° Molekularsieben (8,0 g) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 20 Minuten wird das Gemisch mit Natriumcyanoborhydrid (1,7 g) behandelt. Nach weiteren 18 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch CELITE filtriert und die Feststoffe werden mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridlösung wird mit 15 % Natriumhydroxid gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid und Ether (zweimal) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Methanol (50:49:1) unter Bildung von 7,0 g der Titelverbindung gereinigt.
  • B. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-Ethyl-6-[N-(cyanomethyl)formamido]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 9A (1,5 g) in trockenem THF (100 ml) wird mit Ameisensäureanhydrid (1,3 g) behandelt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und im Vakuum konzentriert. Dieses Verfahren wird viermal wiederholt. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit Methanol/Hexan/Ethylacetat (2:23:75) und unter Bildung von 1,0 g der Titelverbindung gereinigt.
  • C. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS) Ethyl-6-[N-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)methylformamido]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 9B und Tributylzinnazid (10 ml) wird auf 80°C erhitzt. Nach vier Tagen wird zusätzliches Tributylzinnazid (3 ml) zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach weiteren drei Tagen kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wird mit Ether (100 ml) verdünnt. Diese Lösung wird mit gasförmigem Wasserstoffchlorid unter Bildung emes weißen Feststoffs behandelt. Das Gemisch wird mit Acetonitril (100 ml) verdünnt und mit Hexan (fünfmal) extrahiert. Die Acetonitrilphase wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
  • D. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[N-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)methyl)formamido]-2-carboxymethoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 9C (1 g) in Ethanol (50 ml) wird mit 1 N Natriumhydroxid (2,75 ml) behandelt. Nach etwa 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat unter Zugabe von Ethanol (1 ml) gelöst und dann wird Hexan zugegeben, bis die Lösung trüb wird. Die entstehende Lösung wird für vier Stunden in einen Gefrierschrank gestellt. Die Flüssigkeit wird entfernt und das kristalline Material wird mit Hexan (dreimal) gespült. Das kristalline Material wird in Aceton gelöst und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethanol (20 ml) gelöst und mit 1 N Natriumhydroxid (5 ml) behandelt. Nach etwa 18 Stunden wird der pH der Lösung auf pH 4,0 eingestellt und das entstehende Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (dreimal) extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
  • E. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[N-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)methylformamido]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 9D in Chloroform (10 ml) wird mit Trimethylsilyliodid (1,1 ml) behandelt und die entstehende Lösung wird am Rückfluß erhitzt, Nach zwei Stunden kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Dieses Gemisch wird zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Ether (dreimal) extrahiert und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf einer DOWEX 50 × 8 unter Elution mit 10 % Pyridin/ Wasser unter Bildung von 110 mg der Titelverbindung gereinigt.
  • Schmelzpunkt 117–122°C.
    Analyse berechnet für C13H20N6O3 × 1,3 H2O: C 47,06, H 6,86, N 25,33. Gefunden: C 46,63, H 6,71, N 25,98.
  • Beispiel 10
  • (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)prop-1-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (6)
  • A. Herstellung von Ethyl-6-methylidin-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Methyltriphenylphosphoniumbromid (76,3 g) wird zu THF (800 ml) gegeben. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei etwa 50°C für 30 Minuten zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in THF (220 ml) suspendiert und das entstehende Gemisch wird auf 0°C gekühlt. Das kalte Gemisch wird mit 1 M einer Natriumbis(trimethylsilyl)amidlösung in THF (213,6 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wird die entstehende Lösung zu einer kalten (0°C) Lösung der razemischen Verbindung von Beispiel 5C (43,23 g) in THF (320 ml) gegeben, bis die blaßgelbe Farbe bestehen bleibt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (250 ml) und Ether (500 ml) behandelt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser (10 ml) extrahiert und die wäßrige Phase wird mit Ether (zweimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 25 % Ethylacetat/ Hexan suspendiert und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Stunde wird das Gemisch filtriert und die Feststoffe werden mit 25 % Ethylacetat/Hexan gespült. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 25 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 40,67 g der Titelverbindung gereinigt.
  • B. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-Ethyl-6-hydroxymethyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine kalte (0°C) Lösung der Verbindung von Beispiel 10A (40,67 g) in THF (285 ml) wird mit einer 10 M Lösung von Boranmethylsulfid (9,7 ml) behandelt. Nach zwei Stunden bei 0°C kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und mit Ethanol (25 ml), 3 N Natriumhydroxid (200 ml) und 30 % Wasserstoffperoxid (200 ml) behandelt. Nach 30 Minuten bei 0°C kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren zwei Stunden bei Raumtemperatur wird dieses Gemisch mit Ether (dreimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einer WATERS PREP 500 LC unter Elution mit einem Gradienten von Hexan zu 60 % Ethylacetat/ Hexan unter Bildung von 40,36 g der Titelverbindung gereinigt.
  • C. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-Ethyl-6-formyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (22,1 ml) in Methylenchlorid (250 ml) wird auf –78°C abgekühlt und mit Oxalylchlorid (13,05 ml) behandelt. Nach fünf Minuten wird diese kalte Lösung mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 10B (37,34 g) in Methylenchlorid (150 ml) behandelt. Nach weiteren 15 Minuten wird dieses Gemisch mit Triethylamin (86,9 ml) behandelt. Nach weiteren 45 Minuten bei –78°C kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit 10 % Natriumbisulfat (500 ml) und Ether (500 ml) behandelt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Ether (zweimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • D. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-Ethyl-6-(benzyl-2-carboxyethylen)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,13 g), das vorher mit Hexan gewaschen wurde, in THF (50 ml) wird Benzyldiethylphosphonacetat (1,8 g) gegeben. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wird dieses Gemisch auf etwa 0°C gekühlt. Das gekühlte Gemisch wird mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 10C (5,60 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) behandelt. Nach weiteren 15 Minuten kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Dieses Gemisch wird mit Wasser und Ether behandelt. Die organische Phase wird entfernt und die wäßrige Phase wird mit Ether (zweimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 35 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 7,35 g der Titelverbindung gereinigt.
  • E. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-Ethyl-6-(2-carboxyethyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 10D (7,21 g) und 5 % Palladium auf Kohle (2,5 g) in Ethylacetat wird bei einem Wasserstoffdruck von 60 psi bei Raumtemperatur hydriert. Nach vier Stunden wird das Gemisch durch CELITE filtriert und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 6,18 g eines Gemisches der Titelverbindung und des Ausgangsmaterials konzentriert. Dieses Gemisch wird unter Bildung der Titelverbindung einer zweiten Hydrierung unterzogen. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • F. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS) Ethyl-6-(3-Hydroxyprop-1-yl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 10E (5,7 g) in THF (40 ml) wird mit einer 2 M Lösung von Boranmethylsulfid in THF (17 ml) behandelt. Nach drei Stunden bei einer Temperatur von 0°C wird diese Lösung mit Wasser behandelt. Die Aufarbeitung ist ähnlich zu der in Beispiel 8C beschriebenen. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 3,71 g der Titelverbindung gereinigt.
  • G. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS) Ethyl-6-(3-cyanoprop-1-yl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (3,15 g) in Methylenchlorid (10 ml) wird auf 0°C gekühlt und mit Brom (1,92 g) behandelt. Zusätzliches Triphenylphosphin wird zugegeben, bis diese Lösung farblos wird. Diese Lösung wird mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 10F (1,96 g) und Pyridin (1,5 ml) in Methylenchlorid (10 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 10 % Natriumbisulfat (zweimal) extrahiert. Zusätzliches Wasser wird zum Lösen eines gebildeten Niederschlags gegeben und dann werden die vereinigten wäßrigen Phasen mit Ether gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether verdünnt und der Triphenylphosphinoxidniederschlag wird durch Filtration entfernt. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt.
  • Eine Lösung des Produkts des vorhergehenden Abschnitts und Natriumcyanid (0,59 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wird auf 60°C erhitzt. Nach zwei Stunden kann sich die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und wird mit 50 % einer Kochsalzlösung (50 ml) behandelt. Das entstehende Gemisch wird mit Methylenchlorid (fünfmal) und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 50 % Ethylacetat/ Hexan unter Bildung von 1,72 g der Titelverbindung gereinigt.
  • H. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)prop-1-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 10G (1,62 g) und Tributylzinnazid (4,1 g) wird auf 90°C erhitzt. Nach drei Tagen wird dieses Gemisch mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) behandelt und das entstehende Ge misch wird auf 100°C erhitzt. Nach etwa 18 Stunden kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wird mit Methylenchlorid und Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf DOWEX 50 × 8–100 unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser unter Bildung von 390 mg der Titelverbindung gereinigt.
    Schmelzpunkt 207°C.
    Analyse berechnet für C14H23N5O2 × 0,75 H2O: C 54,79, H 8,05, N 22,82. Gefunden: C 55,08, H 7,85, N 22,86.
  • Beispiel 11
  • (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)methoxymethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (7)
  • A. Herstellung von Ethyl-6-hydroxymethyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 6A (20 g) in 1 N Chlorwasserstoffsäure (85 ml) und Acetonitril (335 ml) kann bei Raumtemperatur stehen bleiben. Nach 45 Stunden wird die Reaktion zwischen Ether (1 1) und gesättigtem Natriumbicarbonat (200 ml) aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Ether (3 × 80 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
  • Eine Lösung des Rückstands des vorhergehenden Abschnitts in Ethanol (170 ml) wird auf 0°C gekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit Natriumborhydrid (2,4 g) behandelt. Nach zehn Minuten wird die Reaktionslösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen gesättigtem Natriumbicarbonat und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als Öl konzentriert. Dieses Material wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS) und (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)Ethyl-6-(cyanomethoxy)methyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 11A (4,79 g) und N,N-Diisopropylethylamin (5,2 g) in Methylenchlorid (50 ml) wird auf 0°C gekühlt und mit Chlormethylmethylether (1,54 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten auf einer Temperatur von etwa 0°C gehalten und dann kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa drei Stunden wird zusätzlicher Chlormethylmethylether (0,5 ml) zu der Reaktion gegeben. Nach etwa 18 Stunden wird die Reaktion mit 10 % Natriumbisulfat behandelt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Ether (zweimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und die entstehende Lösung wird mit Trimethylsilylcyanid (9,63 ml) behandelt. Diese Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit Bortrifluoretherat (5,92 ml) behandelt. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10 % Kaliumcarbonat (100 ml) behandelt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid (zweimal) und Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 35 % Ethylacetat/ Hexan unter Bildung jedes der Diastereomere 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS (zweite Fraktion) und 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS (erste Fraktion), gereinigt. Die gesamte Ausbeute der Titelverbindung beträgt 2,85 g.
  • C. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)methoxymethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch des (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS) Isomers von Beispiel 11B (1,95 g) und Tributylzinnazid (3,83 g) wird auf 80°C erhitzt. Nach drei Tagen wird das Reaktionsgemisch mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) behandelt und auf 90°C erhitzt. Nach etwa 18 Stunden kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das kalte, den weißen Niederschlag enthaltende Gemisch wird mit Ether verdünnt und filtriert. Die Feststoffe werden mit Ether (dreimal) und Aceton gewaschen und dann im Vakuum bei 60°C unter Bildung von 1,16 g der Titelverbindung getrocknet.
    Schmelzpunkt 263°C.
    Analyse berechnet für C13H21N5O3 × HCl: C 47,06, H 6,68,N 21,11. Gefunden: C 46,80,H 6,85, N 21,07.
  • Beispiel 12
  • (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[(1(2)H-TEtrazol-5-yl)but-l-yl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (10)
  • A. Herstellung von Ethyl-6-(3-Oxoprop-1-yl)-2-methoxycarbonyl-decahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung aus Dimethylsulfoxid (0,98 g) in Methylenchlorid (10,2 ml) wird auf –78°C gekühlt und mit Oxalylchlorid (0,53 ml) behandelt. Nach zwei Minuten wird eine Lösung der Verbindung von Beispiel 10 F (1,65 g) in Methylenchlorid (6 ml) zu der kalten Lösung gegeben. Nach weiteren 15 Minuten wird die Reaktionslösung mit Triethylamin (3,5 ml) behandelt und das entstehende Gemisch kann sich für einen Zeitraum von etwa 45 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird als nächstes mit 10 % Natriumbisulfit und Ether behandelt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Ether (zweimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • B. Herstellung von Ethyl-6-(4-Gyanoprop-3-en-1-yl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Suspension aus Natriumhydrid (0,28 g, 60 %), das die vorher mit Hexan gewaschen wurde, wird in THF (7,5 ml) auf 0°C abgekühlt. Das gekühlte Gemisch wird mit Diethylcyanomethylphosphonat (1,25 g) bei 0°C behandelt. Nach 30 Minuten wird dieses Gemisch mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 12A (1,72 g) in wasserfreiem THF (5 ml) behandelt und das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (30 ml) behandelt und mit Ether (dreimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • C. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-Ethyl-6-(4-cyanobut-1-yl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 12B (1,76 g) in Methanol (50 ml) wird mit Magnesium (2,45 g) behandelt. Nach vier Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (250 ml) behandelt und das entstehende Gemisch wird mit Ether (dreimal) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 35 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von zwei Produkten gereinigt. Die das erste Pro dukt enthaltenden Fraktionen, welches die Titelverbindung ist, werden im Vakuum unter Bildung von 0,56 g konzentriert. Die das zweite Produkt enthaltenden Fraktionen, welches der Methylester der Titelverbindung ist, werden unter Bildung von 0,41 g vereinigt. Diese Produkte werden zur Verwendung im nächsten Schritt vereinigt.
  • D. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)bot-1-yl]-decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch der Verbindungen von Beispiel 12 C (0,97 g) und Tributylzinnazid (1,78 g) wird auf 60°C erhitzt. Nach drei Tagen wird das Gemisch mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (60 ml) behandelt und auf 100°C erhitzt. Nach dem Erhitzen für etwa 18 Stunden kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Dieses Gemisch wird mit Ether (sechsmal) extrahiert und die wäßrige Phase wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf einer DOWEX 50 × 8 unter Elution mit 10 % Pyridin/ Wasser gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und im Vakuum konzentriert. Dieses Verfahren wird wiederholt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Wasser und Aceton (1:1) verdünnt und das feste Material wird durch Filtration gesammelt. Dieses Material wird im Vakuum bei 60°C unter Bildung von 0,70 g der Titelverbindung getrocknet.
    Analyse berechnet für C15H25N5O2 × 1,3 H2O: C 54,46, H 8,41, N 21,17. Gefunden: C 54,48, H 8,30, N 20,99.
  • Beispiel 13
  • (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-(2-Sulfoethyl)decahydroisochinolin-3-carbonsäure (12)
  • A. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-(2-Sulfoethyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung des 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS Isomers von Beispiel 8D (1,8 g) in Ethanol (11 ml) und Wasser (18 ml) wird mit Natriumsulft (0,64 g) behandelt und das entstehende Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Erhitzen für etwa 18 Stunden wird eine zusätzliche Menge Natriumsulfat (0,59 g) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach weiteren 18 Stunden wird die Reaktion im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ether und Wasser aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die Etherphase wird mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • B. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-(2-Sulfoethyl)decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 13A in 6 N Chlorwasserstoffsäure (80 ml) wird zum Rückfluß erhitzt. Nach etwa 18 Stunden kann sich die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf BIO RAD AG 1 × 8 (Hydroxidform) unter Elution mit 6 N Essigsäure unter Bildung von 0,88 g der Titelverbindung gereinigt.
    Schmelzpunkt 265°C.
    Analyse berechnet für C12H21NO5S × 0,25 H2O: C 48,71, H 7,32, N 4,73. Gefunden: C 48,53, H 7,39, N 4,50.
  • Beispiel 14
  • (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(3-Hydroxyisoxazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (13)
  • A. Herstellung von 3-Brom-5-hydroxymethylisoxazol
  • Zu einem Gemisch aus Kaliumbicarbonat (32,5 g), Wasser (4,4 ml) und Ethylacetat (395 ml) wird Propargylalkohol (12,1 g) gegeben. Das entstehende Gemisch wird mit einer Lösung aus Dibromformaldoxim (21,97 g) in Ethylacetat (44 ml) über einen Zeitraum von sieben Stunden behandelt. Nach etwa 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (150 ml) behandelt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dieses Material wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B. Herstellung von 3-Brom-5-carboxyisoxazol
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 14A (35,2 g) in Aceton wird mit Jones Reagenz (950 ml) behandelt. Nach sechs Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Isopropanol (1 l) behandelt. Das entstehende Gemisch wird durch CELITE filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ether gelöst und mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 34,1 g der Titelverbindung konzentriert.
  • C. Herstellung von 5-Carboxy-3-methoxyisoxazol
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 14B (34,1 g), Kaliumhydroxid (169 g), Methanol (580 ml) und Wasser (103 ml) wird am Rückfluß erhitzt. Nach vier Stunden kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Dieses Gemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (450 ml) behandelt und mit Wasser (350 ml) verdünnt. Die entstehende Lösung wird mit Ether (6 mal) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dieser Rückstand wird mit Toluol und Methanol verdünnt und im Vakuum unter Bildung von 20,2 g der Titelverbindung konzentriert.
  • D. Herstellung von 5-Hydroxymethyl-3-methoxyisoxazol
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 14C (20,2 g) in THF wird mit Triethylamin (14,3 g) behandelt und auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von Isobutylchlorformiat (19,3 g) in THF (35 ml) wird zu der gekühlten Lösung gegeben. Nach 1,25 Stunden wird der Niederschlag durch Filtration (210 ml) entfernt und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird vorsichtig zu einer Lösung aus Borhydrid (13,4 g) in Wasser (140 ml) gegeben. Nach 4,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 1 N Chlorwasserstoffsäure behandelt und das entstehende Gemisch wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einer WATERS PREP 500 LC unter Elution mit 35 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 9,10 g der Titelverbindung und 1,38 g 4-Hydroxymethyl-3-methoxyisoxazol gereinigt.
  • E. Herstellung von 5-Brommethyl-3-methoxyisoxazol
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (27,7 g) in Methylenchlorid (425 ml) wird auf 0°C abgekühlt und mit Brom (16,9 g) behandelt, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Dann wird zusätzliches Triphenylphosphin zugegeben, bis die gelbe Farbe verschwindet. Die farblose Lösung wird mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 14D (9,10 g) und Pyridin (11,2 g) in Methylenchlorid (11,4 ml) behandelt. Nach zehn Minuten wird die Reaktionslösung mit 10 % Natriumbisulfat (zweimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Methylenchlorid (zweimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten von 10 % Ethylacetat/Hexan gefolgt von 20 % Ethylacetat/Hexan gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung von 10,8 g konzentriert.
  • F. Herstellung von Diethyl-[(3-methoxyisoxazol-5-yl)methyl]phosphonat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 14E (10,8 g) in Toluol (150 ml) wird mit Triethylphosphit (18,7 g) behandelt. Diese Lösung wird auf eine Temperatur von etwa 120°C erhitzt. Nach etwa 18 Stunden wird die Reaktionslösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einer WATERS PREP 500 LC unter Elution mit einem linearen Gradienten von Ethylacetat bis 5 % Ethanol/ Ethylacetat unter Bildung von 11,77 g der Titelverbindung gereinigt.
  • G. Herstellung von Ethyl-6-[2-(3-methoxyisoxazol-5-yl)ethenyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 14F (3,71 g) in THF (10 ml) wird auf –17°C abgekühlt und mit einer 1 M Lösung aus Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF (14,9 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wird diese Lösung mit einer Lösung der Verbindung von 7A (3,15 g) in THF (10 ml) behandelt. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1,5 Stunden wird die Reaktionslösung mit Wasser behandelt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 15 % Ethylenacetat/Toluol unter Bildung von 2,95 g der Titelverbindung gereinigt.
  • H. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-Ethyl-6-[2-(3-methoxyisoxazol-5-yl)ethyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 14G (2,33 g) und 5 % Palladium auf Kohle (2,33 g) in Ethylacetat (50 ml) wird bei einem Wasserstoffdruck von 60 psi hydriert. Nach sechs Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch CELITE filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Chloroform verdünnt und im Vakuum konzentriert. Dieser Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten von 5 % Ethylacetat/Toluol bis 15 % Ethylacetat/Toluol unter Bildung von 1,0 g der Titelverbindung gereinigt.
  • I. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(3-Hydroxyisoxazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 14H (0,92 g) und 48 % Bromwasserstoffsäure wird am Rückfluß erhitzt. Nach drei Stunden kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wird im Vakuum konzentriert. Dieser Rückstand wird mit Wasser verdünnt und im Vakuum konzentriert. Dieser Rückstand wird mit Wasser verdünnt und zur Entfernung der Feststoffe filtriert. Das feste Material wird mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur unter Bildung von 0,26 g getrocknet. Dieses Material wird weiter durch Ionenaustauschchromatographie auf einer DOWEX 50 × 8 unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser unter Bildung von 0,115 g der Titelverbindung gereinigt. Schmelzpunkt 256°C.
    Analyse berechnet für C15H22N2O4 × 1,0 H2O: C 57,67, H 7,74, N 8,96. Gefunden: C 57,78, H 7,75 N 9,07.
  • Beispiel 15
  • (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[2-(1(2-4)H-1,2,4-Triazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (14)
  • A. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-Ethyl-6-[2-(1(2-4)H-1,2,4-triazol-5-yl)-2-thiaethyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 7C (9,22 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (92 ml) wird mit 1H-1,2,4-Triazol-3-thiol (3,09 g) und Triethylamin (6,19 g) behandelt. Die entstehende Lösung wird für etwa 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Die gekühlte Reaktionslösung wird mit 10 % Natriumbisulfat (200 ml) behandelt und mit Chloroform/Ethylacetat (1:1) und Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden gereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf etwa 50°C im Vakuum zur Entfernung des restlichen Dimethylformamids erhitzt. Dieser Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einer WATERS PREP LC 2000 unter Elution mit einem linearen Gradienten von 35 % Ethylacetat/Hexan zu Ethylacetat gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 9,37 g der Titelverbindung konzentriert.
  • B. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[2-(1(2-4)H-1,2,4-Triazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 15A (1,77 g) in 6 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wird auf 100°C erhitzt. Nach etwa 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und im Vakuum konzentriert. Dieses Verfahren wird viermal wiederholt und dann wird der Rückstand über Nacht im Vakuum getrocknet. Dieses Material wird in Aceton gelöst und für eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dieses Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und die Titelverbindung wird dann durch Filtration entfernt. Die Feststoffe werden mit Aceton und Ether gewaschen und dann im Vakuum bei 40°C unter Bildung von 0,37 g der Titelverbindung getrocknet.
    Analyse berechnet für C13H20N4O2S × 2,0 H2O: C 46,97, H 7,27, N 16,85. Gefunden: C 46,88, H 7,33, N 16,74.
  • Beispiel 16
  • (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[(1(2-4)H-1,2,4-Triazol-5-yl)-sulfonylmethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (15)
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 15A (9,37 g) in Methylenchlorid (105 ml) wird mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (13,25 g) in drei Teilen über einen Zeitraum von 30 Minuten behandelt. Nach etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten von 50 % Ethylacetat/Hexan (500 ml) gefolgt von Ethylacetat (2 l) unter Bildung von 8,98 g eines klaren Öls gereinigt. Das klare Öl wird mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (250 ml) behandelt und auf 110°C erhitzt. Nach etwa 18 Stunden kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser (100 ml) gelöst und die entstehende Lösung wird mit Ether extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf einer DOWEX 50 × 8 unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und im Vakuum konzentriert. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt und der Rückstand wird für etwa 18 Stunden im Vakuum konzentriert. Dieser Rückstand wird mit Aceton (250 ml) verdünnt und für eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration entfernt und dann mit Aceton und Ether gewaschen. Die Feststoffe werden im Vakuum bei 60°C für etwa 18 Stunden unter Bildung von 3,56 g der Titelverbindung getrocknet.
    Analyse berechnet für C13H20N4O4S × H2O: C 45,08, H 6,40, N 16,17. Gefunden: C 45,40, H 6,31, N 16,39.
  • Beispiel 17
  • (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-((N-Methansulfonyl)carboxamido)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (16)
  • A. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-Ethgyl-6-[2-((N-methansulfonyl)carboxamido)ethyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,9 g) in wasserfreiem THF (25 ml) wird mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 10E (4 g) in THF (25 ml) behandelt. Die entstehende Lösung wird für eine Stunde zum Rückfluß erhitzt und kann sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die abgekühlte Lösung wird mit Methansulfonamid (1,11 g) behandelt. Nach zehn Minuten wird diese Lösung mit einer Lösung von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,8 g) in THF (10 ml) behandelt. Nach etwa 18 Stunden wird diese Lösung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (150 ml) behandelt. Das entstehende Gemisch wird mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit 5 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die saure wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 4,35 g der Titelverbindung konzentriert.
  • B. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-((N-Methansulfonyl)carboxamido)ethyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 17A in Ethanol (45 ml) wird mit 1N Natriumhydroxid (22,6 ml) behandelt. Nach etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung teilweise im Vakuum unter Entfernung des Ethanols konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 5 N HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat ge trocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 3,7 g der Titelverbindung konzentriert. Dieses Material wird im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • C. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-((N-Methansulfonyl)carboxamido)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 17B (3,7 g) in Chloroform (40 ml) wird mit Iodtrimethylsilan (11,4 g) behandelt. Diese Lösung wird für zwei Stunden am Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser (25 ml) behandelt, mit Ether extrahiert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustausch auf einer DOWEX 50 × 8–100 unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser unter Bildung von 2,75 g der Titelverbindung gereinigt. Schmelzpunkt 208–215°C.
    Analyse berechnet für: C14H24N2O5S: C 50,59, H 7,28, N 8,43. Gefunden: C 50,36, H 7,47, N 8,55.
  • Beispiel 18
  • (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(N-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)carboxamido)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (17)
  • A. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-Ethyl-6-[2-(N-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)carboxamido)ethyl]decahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 10E (4 g) in trockenem THF (25 ml) wird mit einer Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,9 g) in trockenem THF (25 ml) behandelt. Die entstehende Lösung wird am Rückfluß für eine Stunde erhitzt und mit 5-Aminotetrazol (1 g) behandelt. Nach dein Erhitzen am Rückfluß für etwa 18 Stunden kann sich die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen. Die gekühlte Lösung wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (150 ml) behandelt und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrigen Bicarbonatextrakte werden vereinigt, mit 5 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 4,6 g der Titelverbindung konzentriert.
  • B. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(N-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)carboxamido)ethyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 18A (4,4 g) in Ethanol (45 ml) wird mit 1 N Natriumhydroxid (23,7 ml) behandelt. Nach etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung teilweise im Vakuum unter Entfernung des Ethanols konzentriert. Der Rückstand wird mit 5 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem Natriumchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 3,9 g der Titelverbindungen konzentriert.
  • C. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(N-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)carboxamido)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 18B (3,9 g) in Chloroform (45 ml) wird mit Iodtrimethylsilan (12,3 g) behandelt. Die entstehende Lösung wird für zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Wasser (30 ml) behandelt. Dieses Gemisch wird mit Ether extrahiert und dann werden die wäßrigen Phasen im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschch romatographie auf einer DOWEX 50 × 8–100 unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser unter Bildung von 3,1 g der Titelverbindung gereinigt. Schmelzpunkt >220°C.
    Analyse berechnet für: C14H22N6O3 × 2,3 H2O: C 46,22, H 7,37, N 23,10. Gefunden: C 46,13, H 7,65, N 23,14.
  • Beispiel 19
  • (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-1-methylethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (18)
  • A. Herstellung von Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-trifluormethansulfonyloctahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (100 ml einer 1 M Lösung in THF) in wasserfreiem THF (180 ml) wird auf –78°C gekühlt und mit einer Lösung der razemischen Verbindung von Beispiel 5C (25,8 g) in wasserfreiem THF (60 ml) behandelt. Nach einer Stunde bei –78°C wird die kalte Lösung mit einer Lösung von N-Phenyltrifluormethansulfonimid (32,5 g) in THF (100 ml) behandelt. Diese Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa drei Stunden wird die Reaktionslösung mit Ether (100 ml) verdünnt und mit 10 % Natriumbisulfat extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit Ether (dreimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einer WATERS PREP 500 LC unter Elution mit einem 8 1 Gradienten von Hexan zu 25 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 24,4 g der Titelverbindung gereinigt.
  • B. Herstellung von Ethyl-6-(2-cyano-1-methylethenyl)-2-methoxycarbonyloctahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 19A (2,5 g) in Dimethylformamid (21 ml), die vor der Verwendung mit Stickstoff entgast wurde, wird mit Crotononitril (1 g), Triethylamin (2,1 g) und Bis(triphenylphosphin)palladium-(II(-chlorid (97 mg) behandelt. Dieses Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 70°C bis etwa 80°C unter Stickstoff erhitzt. Nach etwa 18 Stunden bei etwa 75°C wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) behandelt. Dieses Gemisch wird dann mit Ether/Hexan (1:1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 25 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 1,17 g der Titelverbindung gereinigt.
  • C. Herstellung von Ethyl-6-(2-cyano-1-methylethyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 19B (1,1 g) und 5 % Palladium auf Kohle in Ethanol (80 ml) wird bei einem Wasserstoffdruck von 60 psi bei Raumtemperatur hydriert. Nach sechs Stunden wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die entstehende Lösung wird durch einen 0,2 μ ACCODISC filtriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten von Ethylacetat/Hexan (1:4) bis Ethylacetat/Hexan (3 7) unter Bildung von 0,66 g der Titelverbindung gereinigt.
  • D. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-1-methylethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 19C (600 mg) wird zu Tributylzinnazid (1,18 g) gegeben und das Gemisch wird auf etwa 80°C erhitzt. Nach vier Tagen wird das Gemisch mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) behandelt und am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erwärmen für etwa 18 Stunden kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert und die wäßrige Phase wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf DOWEX 50 × 8–100 unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser unter Bildung von 0,37 g der Titelverbindung gereinigt.
    Analyse berechnet für: C14H23N5O2 × 1,1 H2O: C 53,69, H 8,11, N 22,36. Gefunden: C 53,63, H 8,01, N 22,16.
  • Beispiel 20
  • (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-1-phenylethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (19)
  • A. Herstellung von Ethyl-6-(2-cyano-1-phenylethenyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 19A (2,5 g) in Dimethylformamid (21 ml), die vor der Verwendung mit Stickstoff entgast wurde, wird mit Zimtnitril (1,94 g), Triethylamin (2,1 g) und Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-chlorid (96 mg) behandelt. Dieses Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 70°C bis etwa 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach dem Erhitzen für etwa 18 Stunden bei etwa 75°C wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) behandelt. Dieses Gemisch wird dann mit Ether/Hexan (1:1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten von Ethylacetat/Hexan (1:4) bis Ethylacetat/Hexan (3:7) unter Bildung von 1,45 g der Titelverbindung gereinigt.
  • B. Herstellung von Ethyl-6-(2-cyano-1-phenylethyl)-2-methoxycarbonyldecahydrosiochinolin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 20A (1,35 g) und 5 % Palladium auf Kohle in Ethanol (85 ml) wird bei einem Wasserstoffdruck von 60 psi bei Raumtemperatur hydriert. Nach sechs Stunden wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, in Ethylacetat gelöst, durch ein 0,2 μ ACCO-DISC filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit einem linearen Gradienten von Ethylacetat/Hexan (1:3) bis Ethylacetat/Hexan (2:3) unter Bildung von 0,61 g der Titelverbindung gereinigt.
  • C. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-1-phenylethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Die Verbindung von Beispiel 20B (0,59 g) wird zu Tributylzinnazid (6 g) gegeben und das Gemisch wird auf etwa 80°C erhitzt. Nach vier Tagen wird das Gemisch mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) behandelt und am Rückfluß erhitzt. Dieses Gemisch wird mit Ether extrahiert und die wäßrige Phase wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf DOWEX 50 × 8–100 unter Elution mit 10 % Pyridin unter Bildung von 0,38 g der Titelverbindung gereinigt.
    Analyse berechnet für: C19H25N5O2 × 1,8 H2O × 0,25 C3H6O: C 58,95, N 7,54, N 17,40. Gefunden: C 59,29, H 6,71, N 17,01.
  • Beispiel 21
  • (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[2-(3-Hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)ethenyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (20)
  • A. Herstellung von 3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol
  • Eine Lösung von 2-Amino-3-hydroxypropanamidhydrochlorid (20,25 g) in Acetonitril (270 ml) wird mit N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid (172 g) behandelt. Nach einer Stunde wird diese Lösung auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (20 ml) behandelt. Nach etwa fünf Minuten wird die entstehende Lösung mit einer Lösung von kondensiertem Schwefeldioxid (30,75 ml) in Acetonitril (113,25 ml) behandelt. Nachdem die Zugabe der Schwefeldioxidlösung vollständig ist, wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach drei Stunden wird das Reaktionsgemisch über Nacht in einen Kühlschrank gegeben. Nach weiteren zwei Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (8,55 ml) behandelt. Nach fünfzehn Minuten wird das entstehende Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser (400 ml) behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden verworfen und die wäßrige Phase wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit THF (250 ml) behandelt, in einem Ultraschallbad beschallt und filtriert. Das THF Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Dieser Rückstand wird in heißem Aceton (36 ml) gelöst und die entstehende Lösung wird mit Chloroform (165 ml) behandelt. Dieses Gemisch wird auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 165 ml konzentriert und dann filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 150 ml konzentriert, gekühlt, in einem Ultraschallbad beschallt und unter Bildung von 5,9 g der Titelverbindung abgekühlt.
  • B. Herstellung von 3-Hydroxy-4-iodmethyl-1,2,5-thiadiazol
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 21A (5,90 g) in wasserfreiem Acetonitril (90 ml) wird mit N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid (18,59 g) und Iodtrimethylsilan (26,80 g) behandelt. Die entstehende Lösung wird auf 55°C für 15 Stunden erhitzt und wird dann für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und in Chloroform (300 ml) gelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser, 1N Natriumbisulfit und zusätzhch Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Acetonitril (62 ml) und Wasser (6,4 ml) behandelt. Nach 40 Minuten bei Raumtemperatur wird dieses Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Acetonitril (8,3 ml) behandelt, filtriert und das feste Material wird im Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und dann mit Wasser (20,8 ml) behandelt. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wird dieses Gemisch filtriert und das feste Material wird mit Wasser gewaschen. Dieses Material wird im Vakuum bei 60°C unter Bildung von 5,99 g der Titelverbindung getrocknet.
  • C. Herstellung von 3-Diphenylmethoxy-4-iodmethyl-1,2,5-thiadiazol
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 21B (5,99 g) in Methylenchlorid (100 ml) wird mit Diphenyldiazomethan (4,80 g) behandelt. Nach einem Zeitraum von etwa zehn Minuten wird zusätzliches Diphenyldiazomethan zugegeben. Nach weiteren zehn Minuten wird die Reaktionslösung mit Essigsäure behandelt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einer WATERS PREP 500 LC unter Elution mit einem 8 l Gradienten von Hexan bis 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 6,35 g der Titelverbindung, gereinigt.
  • D. Herstellung von 3-(Diethylphosphonomethyl)-4-diphenylmethoxy-1,2,5-thiadiazol
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 21C (6,05 g) und Triethylphosphit (4,92 g) in Toluol (120 ml) wird am Rückfluß erhitzt. Nach etwa 18 Stunden wird zusätzliches Triethylphosphit (0,25 Äquivalente) zugegeben. Nach etwa drei Stunden kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) unter Bildung von 5,71 g der Titelverbindung, gereinigt.
  • E. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS) Ethyl-6-[2-(3-diphenylmethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)ethenyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (0,49 g), das vorher mit Hexan gewaschen wurde, in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (25 ml) wird auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 21D (5,10 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Nach etwa dreißig Minuten wird die Lösung mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 7A (3,45 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt. Dieses Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 30 Minuten wird die Reaktion, wie in Beispiel 14G beschrieben, unter Bildung von 5,43 g der Titelverbindung aufgearbeitet.
  • F. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)Ethyl-6-[2-(3-hydroxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)ethenyl]decahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 21E (5,43 g) in Methylenchlorid (119 ml) wird auf 0°C abgekühlt und mit Triethylsilan (11,22 g) und Trifluoressigsäure (22,0 g) behandelt. Nach einer Stunde bei 0°C wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und im Vakuum unter Bildung von 3,55 g der Titelverbindung konzentriert.
  • G. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[2-(3-Hydroxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)ethenyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 21F (1,10 g) in 6 N Chlorwasserstoffsäure (etwa 25 ml) wird auf etwa 90°C erhitzt. Nach etwa 18 Stunden kann sich die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen. Dieses Gemisch wird mit Wasser (15 ml) behandelt. Der pH dieser Lösung wird auf pH 10 durch die Zugabe von 5 N Natriumhydroxid eingestellt. Die Lösung wird dann durch die Zugabe von 5 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und dann mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen. Dieses Material wird im Vakuum bei Raumtemperatur unter Bildung von 0,33 g der Titelverbindung gewaschen. Schmelzpunkt 239–242°C.
    Analyse berechnet für C17H24N2O4: C 63,73, H 7,55, N 8,74. Gefunden: C 63,68, H 7,65, N 8,85.
  • Beispiel 22
  • (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (1)
  • A. Herstellung von (3 SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)Ethyl-6-[2-cyano-1-ethenyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (6,98 g, 60 %), das vorher mit Hexan gewaschen wurde, in THF (185 ml) wird mit Diethylcyanomethylphosphonat (30,93 g) behandelt. Das entstehende Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 10C (37,1 g) in THF (185 ml) behandelt. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 10 % Natriumbisulfat (200 ml) und Ether (400 ml) behandelt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Ether (zweimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 35 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 37,84 g der Titelverbindung gereinigt.
  • B. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)Ethyl-6-(2-cyanoethyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 22A (37,8 g) in Methanol (1150 ml) wird mit Magnesium (57,4 g) behandelt. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in einem Eiswasserbad gekühlt. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid (1,5 l) behandelt und durch CELITE filtriert. Das Filtrat wird in zwei Teile geteilt und jeder Teil wird mit 10 % Natriumsulfat (2 l) extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid (dreimal) und Ether (einmal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einer WATERS PREP 500 LC unter Elution mit einem linearen Gradienten von Hexan zu 35 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, um Fraktionen zu erhalten, die die Titelverbindung und den entsprechenden Methylester und ein Gemisch hiervon enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung von 28 g eines Gemisches der Titelverbindung und des entsprechenden Methylesters konzentriert.
  • C. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch der Verbindungen von Beispiel 22B (27,96 g) und Tributylzinnazid (57,96 g) wird auf 80°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Gemisch mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (200 ml) behandelt und auf 90°C erhitzt. Nach dem Erhitzen für 18 Stunden kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Dieses Gemisch wird mit Wasser behandelt und der pH wird auf etwa pH 5 eingestellt. Dieses Gemisch wird im Vakuum unter Bildung einer einen weißen Niederschlag enthaltenden Lösung konzentriert. Dieses feste Material wird durch Filtration entfernt und mit Wasser und Aceton unter Bildung von 13,42 g der Titelverbindung gewaschen. Schmelzpunkt: 220°C.
    Analyse berechnet für C13H21N5O2 × 0,5 H2O: C 54,15, H 7,69, N 24,29. Gefunden: C 53,81, H 7,25, N 24,26.
  • Beispiel 23
  • (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (2)
  • A. Herstellung von Ethyl-6-formyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 6A (28,85 g) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (52 ml) in Acetonitril (155 ml) kann bei Raumtemperatur stehen bleiben. Nach 4,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Ether (1,5 Liter) und gesättigtem Natriumbicarbonat (500 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Ether (zweimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dieses Material wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B. Herstellung von Ethyl-6-(2-cyanoethenyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (5,91 g, 60 %), das vorher mit Hexan gewaschen wurde, wird in THF (114 ml) mit Diethylcyanomethylphosphonat (22,98 g) behandelt. Nach 20 Minuten wird dieses Gemisch auf 0°C abgekühlt. Die kalte Reaktionslösung wird mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 23A (27,56 g) in THF (143 ml) behandelt und das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (200 ml) behandelt und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 33,7 g der Titelverbindung konzentriert. Dieses Material wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • C. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)Ethyl-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-yl)ethyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 22B (9,17 g) und 5 % Palladium auf Kohle (3,0 g) in Ethanol (285 ml) wird bei einem Wasserstoffdruck von 60 psi bei Raumtemperatur hydriert. Nach sechs Stunden wird das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, durch CELITE filtriert und das Filtrat wird in Vakuum konzentriert. Dieses Material wird mit Chloroform verdünnt, das entstehende Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie auf einer WA-TERS PREP 500 LC unter Elution mit einem linearen Gradienten von Hexan zu 50 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, um Fraktionen zu erhalten, die die Diastereomere 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS und 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS und ein Gemisch hiervon enthalten. Die Ausbeute der Titelverbindung beträgt 0,74 g.
  • D. Herstellung von (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch des razemischen 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS Gemisches von Beispiel 23C (0,74 g) und Tributylzinnazid (1,52 g) wird auf 80°C erhitzt. Nach 66 Stunden wird das Gemisch mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (11 ml) behandelt und auf 100°C erhitzt. Nach dem Erhitzen für etwa 18 Stunden kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser (20 ml) behandelt und auf etwa 80°C erhitzt, um eine Auflösung zu erreichen. Das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen, wird durch CELITE filtriert und die Feststoffe werden mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf DOWEX 50 × 8 unter Elution mit 10 % Pyridin ! Wasser gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Aceton suspendiert, für eine Stunde am Rückfluß erhitzt und kann auf Raumtemperatur abkühlen. Das entstehende Gemisch wird filtriert und der Niederschlag wird mit Aceton und Ether gewaschen. Dieses Material wird im Vakuum bei 80°C unter Bildung von 0,36 g der Titelverbindung getrocknet. Schmelzpunkt 254–255°C.
    Analyse berechnet für C13H21N5O2 × 0,5 H2O × 0,2 C3H6O: C 54,45, H 7,79, N 23,34. Gefunden: C 54,36, H 7,41, N 23,33.
  • Beispiel 24
  • (3S, 4aR, 6R, 8aR)-(–)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (21)
  • A. Herstellung von 5-(2-Hydroxyethyl)-1(2)H-tetrazol
  • Ein Gemisch von Natriumazid (34,4 g) und Toluol (150 ml) wird mit Tributylzinnchlorid (153 ml) behandelt. Nach fünfzehn Minuten bei Raumtemperatur wird dieses Gemisch mit 3-Hydroxypropionitril (48 ml) behandelt. Das entstehende Gemisch wird auf etwa 90°C erhitzt. Nach 20 Stunden werden 2 M Äquivalente von 6 M HCl zugegeben und das entstehende Gemisch wird auf etwa 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann auf Raumtemperatur abkühlen und wird in einen Trenntrichter überführt. Die wäßrige Phase wird entfernt und mit 1,2-Dichlorethan (4 × 50 ml) und Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung konzentriert. Dieses Material wird in Ethanol (180 ml) behandelt und die Feststoffe (NaCl) werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 29,4 g der Titelverbindung konzentriert.
  • B. Herstellung von [2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 24A (12,80 g) in Xylol (76 ml) wird mit Triphenylphosphinhydrobromid (38,48 g) behandelt. Die entstehende dicke Aufschlämmung wird auf etwa 150°C erhitzt und das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100°C abgekühlt und mit 1,2-Dichlorethan (100 ml) behandelt. Das entstehende Gemisch wird auf etwa 100°C für dreißig Minuten erhitzt und kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Dieses Gemisch wird unter Bildung von 18,1 g der Titelverbindung filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne konzentriert. Eine weitere Titelverbindung (22,3 g) wird aus diesem Rückstand durch Umkristallisation aus Ethylacetat erhalten. Schmelzpunkt 222,2°C.
    1H NMR (d6-DMSO): δ 7,82 (m, 15H), 4,26 (m, 2H), 3,30 (m, 2H).
    13C NMR (d6-DMSO): δ 135,08, 135,05, 133,73, 133,59, 130,34, 130,17, 118,11, 116,97.
    Hochleistungsmassenspektrometrie (FAB): Analyse berechnet für C21H20N4P+: 359,14256. Gefunden: 359,14320.
  • C. Herstellung von (3S, 4aR, 8aR)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethenyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 4C (0,65 g) und der Verbindung von Beispiel 24B (1,19 g) und Dimethylformamid (10 ml) wird auf 0°C gekühlt. Die kalte Suspension wird mit einer 1 M Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF (6,0 ml) behandelt. Nach zwei Stunden bei 0°C wird die entstehende Suspension mit Wasser (30 ml) behandelt. Das entstehende Gemisch wird mit Ethylacetat ( 4 × 25 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 1 M HCl auf pH 2 angesäuert und dann mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert (4 × 25 ml). Die Ethylacetate werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
  • D. Herstellung von (3S, 4aR, 6R, 8aR)-(–)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 24C (0,220 g) und 10 % Palladium auf Kohle (0,20 g) und Ethanol (5 ml) wird bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi bei Raumtemperatur hydriert. Nach etwa drei Tagen wird das Reaktionsgemisch durch CELITE filtriert wird das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 6 M Chlorwasserstoffsäure (6 ml) behandelt und am Rückfluß erhitzt. Nach etwa drei Stunden kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Dieses Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und die wäßrige Phase wird im Vakuum unter Bildung von 0,179 g der Titelverbindung konzentriert. Schmelzpunkt 250–257°C.
    [α]D = –30° (c = 1, 1N HCl)
    Analyse berechnet für C13H21N5Ο2 × 0,6 H2O x 0,1 C3Η6Ο: C 53,98, H 7,77, N 23,66. Gefunden: C 53,62, H 7,38, N 23,32.
  • Beispiel 25
  • (3S, 4aR, 6S, 8aR)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (22)
  • A. Herstellung von (3S, 4aS, 8aR)Ethyl-2-methoxycarbonyl-6-(methoxymethylen)decahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Suspension von (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (11,9 g), das vorher mit THF in Pentan gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet wurde, wird in Tetrahydrofuran (35 ml) bei einer Temperatur von 0°C zu einer 1 M Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF (34,6 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wird die Reaktionslösung zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 4C (7,00 g) in THF (59 ml) bei einer Temperatur von etwa 0°C gegeben. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Wasser gestoppt. Die entstehende Lösung wird mit Ether verdünnt und die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigte organische Lösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat/Hexan (1:1) suspendiert und die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten stehengelassen, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Das feste Material wird in zusätzlichem Ethylacetat/Hexan (1:1) suspendiert, bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Die vereinigten Ethylacetat/Hexan Filtrate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 35 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 6,72 g der Titelverbindung gereinigt.
  • B. Herstellung von (3S, 4aR, 6R, 8aR)-Ethyl-6-formyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 25A (6,72 g) in Acetonitril (200 ml) wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (50,5 ml) behandelt und auf 60°C erhitzt. Nach etwa 18 Stunden kann sich die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen. Dieses Gemisch wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat behandelt und das entstehende Gemisch wird mit Ether (dreimal) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 5,66 g der Titelverbindung konzentriert.
  • C. Herstellung von (3S, 4aR, 6S, 8aR)-Ethyl-6-(2-cyanoethenyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (0,38 g, 60 %), das vorher mit Hexan gewaschen wurde, wird in THF (10 ml) auf 0°C abgekühlt. Die kalte Suspension wird mit Diethylcyanomethylphosphonat (1,67 g) bei 0°C behandelt. Nach 30 Minuten kann sich dieses Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 25B (2,0 g) in THF (5 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (30 ml) behandelt und mit Ether (dreimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 2,11 g der Titelverbindung konzentriert.
  • D. Herstellung von (3S, 4aR, 6S, 8aR)-Ethyl-6-(2-cyanoethyl)-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 25C (62,6 g) und 10 % Palladium auf Kohle (15,5 g) in Ethyl-acetat (125 ml) wird bei Umgebungsdruck hydriert. Nach sechs Stunden bei Raumtemperatur wird der Katalysator durch Filtration durch HYFLOW entfernt, der HYFLOW Filterkuchen wird mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate werden im Vakuum unter Bildung von 58,13 g der Titelverbindung konzentriert. Diese Verbindung wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • E. Herstellung von (3S, 4aR, 6S, 8aR)-6-(2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch der Verbindungen von Beispiel 25D (1,48 g) und Tributylzinnazid (2,96 g) wird auf 80°C erhitzt. Nach drei Tagen wird das Reaktionsgemisch mit Toluol (15 ml) und zusätzlichem Tributylzinnazid (2 g) behandelt und das Erhitzen wird fortgesetzt. Nach sechs Tagen wird die Reaktion mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) behandelt und am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erhitzen für etwa 18 Stunden kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Dieses Gemisch wird mit Ether (sechsmal) extrahiert und die wäßrige Phase wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf DOWEX 50 × 8 unter Elution mit 10 Pyridin/Wasser gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und im Vakuum konzentriert. Dieses Verfahren wird wiederholt. Der Rückstand wird mit Aceton verdünnt und am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erhitzen für eine Stunde wird das Gemisch filtriert und die Feststoffe werden mit Ether gewaschen. Das feste Material wird im Vakuum bei 60°C für etwa 18 Stunden unter Bildung von 1,13 g der Titelverbindung getrocknet. Schmelzpunkt 201–209°C.
    [α]D = +20,4° (c = 1, 1N HCl)
    Analyse berechnet für C13H21N5O2 × 0,75 H2O: C 53,32, H 7,74, N 23,91. Gefunden: C 53,29, H 7,80, N 24,09.
  • Beispiel 26
  • (3S, 4aR, 6S, 8aR)-6-[2-(1(2H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (23)
  • A. Herstellung von (3S, 4aR, 8aR)Ethyl-6-methylenyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Die Umsetzung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (6,66 g), einer 1 M Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF (18 ml) und der Verbindung von Beispiel 4C (3,1 g), wie in Beispiel 10 A beschrieben, stellen die rohe Titelverbindung her. Dieses Material wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 2,88 g der Titelverbindung gereinigt.
  • B. Herstellung von (3S, 4aR, 6R, 8aR)Ethyl-6-hydroxymethyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine kalte (0°C) Lösung der Verbindung von Beispiel 26A (2,82 g) in THF (40 ml) wird mit einer 2,0 M Lösung als Boranmethylsulfid in THF (7,5 ml) behandelt. Nach drei Stunden wird die Reaktionslösung mit Ether und einem Gemisch von 3 N Natriumhydroxid (15 ml) und 30 % Wasserstoffperoxid (15 ml) behandelt. Nach 15 Minuten bei 0°C wird dieses Gemisch mit 10 % Natriumbisulfat (40 ml) behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 65 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 1,34 g der Titelverbindung gereinigt.
  • C. Herstellung von (3S, 4aR, 6S, 8aR)-Ethyl-6-brommethyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (2,23 g) in Methylenchlorid (18 ml) wird mit Brom behandelt, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt (1,14 g). Zusätzliches Triphenylphosphin wird zugegeben, bis die Lösung farblos wird. Diese Lösung wird mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 26B (1,33 g) und Pyridin (0,88 g) in Methylenchlorid (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 25 Minuten gehalten und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 25 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10 % Natriumbisulfat (50 ml) behandelt. Die organische Phase wird entfernt und die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 35 % Etlylacetat/Hexan unter Bildung von 1,40 g der Titelverbindung gereinigt.
  • D. Herstellung von (3S, 4aR, 6S, 8aR)-Ethyl-6-[2-(1(2)-H-tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 26C (1,31 g), Thiotetrazol (0,41 g) und Triethylamin (0,73 g) in wasserfreiem Acetonitril (12 ml) wird auf 80°C erhitzt. Nach 18 Stunden wird die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt und das entstehende Gemisch wird mit 10 % Natriumbisulfat extrahier. Die organische Phase wird entfernt und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit Essigsäure/Ethylacetat/Hexan (4:36:60) gereinigt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Toluol behandelt und im Vakuum konzentriert. Dieser Rückstand wird mit Methanol behandelt und im Vakuum konzentriert, gefolgt von Ethylacetat und einer weiteren Konzentration im Vakuum. Der entstehende Rückstand wird mit Chloroform behandelt und das entstehende Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 1,37 g der Titelverbindung konzentriert.
  • E. Herstellung von (3S, 4aR, 6S, 8aR)-6-[2-(1(2)-H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]-decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 26D (1,30 g) in 6 N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wird am Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Die Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf DOWEX 50 × 8–100 unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Aceton behandelt und dann am Rückfluß für eine halbe Stunde erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert und das feste Material wird mit Aceton und Ether gewaschen und dann im Vakuum für etwa 18 Stunden bei 60°C unter Bildung von 0,73 g der Titelverbindung getrocknet. Schmelzpunkt: 199–207°C.
    [α]D = –53,2° (c = 1, 1 N HCl)
    Analyse berechnet für C12H19N5O2S: C 48,47, H 6,44, N 23,55. Gefunden: C 48,37, H 6,74, N 23,80.
  • Beispiel 27
  • (3R, 4aS, 6R, 8aS)-6-[2-(1(2H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (24)
  • Die Titelverbindung (0,81 g) wird aus der Verbindung von Beispiel 4A unter Verwendung der in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Schmelzpunkt 165–172°C.
    [α]D = +49,3° (c = 1,1 N HCl)
    Analyse berechnet für C12H19N5O2S × 0,5 H2O × 0,1 C5H5: C 47,77, H 6,57, N 22,72. Gefunden: C 47,97, H 6,75, N 22,75.
  • Beispiel 28
  • (3S, 4aR, 6R, 8aR)-6-[2(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (25)
  • A. Herstellung von (3S, 4aR, 6R, 8aR)-Ethyl-6-hydroxymethyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 25B (1,92 g) in Ethanol (19,5 ml) wird auf 0°C abgekühlt und mit Natriumborhydrid (0,24 g) behandelt. Nach 20 Minuten wird die Lösung vorsichtig mit 10 % Natriumbisulfat (15 ml) behandelt. Das entstehende Gemisch wird mit Methylenchlorid (zweimal) und Ether (zweimal) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 1,94 g der Titelverbindung konzentriert. Dieses Material wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B. Herstellung von (3S, 4aR, 6R, 8aR)-Ethyl-6-brommethyl-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (4,72 g) in Methylenchlorid (10,5 ml) wird mit Brom behandelt, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt 82,58 g) Dann wird zusätzliches Triphenylphosphin zugegeben, bis die Lösung farblos wird. Diese Lösung wird mit einer Lösung der Verbindung von Beispiel 28A (1,93 g) und Pyridin (1,53 g) in Methylenchlorid (10,5 ml) behandelt. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10 Natriumbisulfit extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Ether (dreimal) extrahiert. Die Etherextrakte werden mit der organischen Phase vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether behandelt und das ausgefallene Triphenylphosphinoxid wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in zusätzlichem Ether aufgenommen, um die verbleibenden Spuren des Triphenylphosphinoxids auszufällen. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit 35 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 1,56 g der Titelverbindung, gereinigt.
  • C. Herstellung von (3S, 4aR, 6R, 8aR)-Ethyl-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]-2-methoxycarbonyldecahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 28B (1,56 g), Thiotetrazol(0,53 g) und Triethylamin (0,96 g) in wasserfreiem Acetonitril 813 ml) wird auf 80°C erhitzt. Nach vier Stunden wird die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und 10 % Natriumbisulfat aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit zusätzlichem Ethylacetat (dreimal) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in zwei Teile aufgeteilt und jeder wird durch Silicagelradialchromatographie auf einem CHROMATOTRON (4 mm Platte) gereinigt, wobei die Platte mit 35 Ethylacetat/Hexan äquilibriert wird und mit Essigsäure/Ethylacetat/Hexan (4:36:60) eluiert wird, um 1,14 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • D. Herstellung von (3S, 4aR, 6R, 8aR)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 28C (1,14 g) in 6 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) wird auf 100°C erhitzt. Nach dem Erhitzen für etwa 18 Stunden kann sich die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen und wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf DOWEX 50 × 8 unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und im Vakuum konzentriert. Dieses Verfahren wird wiederholt. Der Rückstand wird mit Aceton behandelt und das entstehende Gemisch wird am Rückfluß für eine Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert. Das feste Material wird mit Aceton und Ether gewaschen und dann im Vakuum bei 60°C unter Bildung von 0,197 g der Titelverbindung getrocknet.
    [α]D = +34,6° (e = 1, 1 N HCl)
    Analyse berechnet für C12H19N5O2S × 0,3 H2O: C 47,6, H 6,52, N 23,13. Gefunden: C 47,35, H 6,23, N 23,10
  • Beispiel 29
  • (3S, 4aR, 6S, 8aR)-6-[2-(1(2-4)H-1,2,4-Triazol-5-yl)-sulfonylmethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (26)
  • A. Herstellung von (3S, 4aR, 6S, 8aR)-Ethyl-6-[2-(1(2)H-Triazol-5-yl)-2-thiaethyl]-2-methoxycarbonyl-decahydroisochinolin-3-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 26C (2,80 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (23 ml) wird mit 1H-1,2,4-Triazol-3-thiol (0,94 g) und Triethylamin (1,88 g) behandelt. Die entstehende Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf 100°C erhitzt. Nach vier Stunden kann sich die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen und wird mit 10 % Natriumbisulfat behandelt. Das entstehende Gemisch wird mit Chloroform/Ethylacetat (1:1) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten von 35 % Ethylacetat/Hexan (500 ml) gefolgt von 75 % Ethylacetat/Hexan (2 l) unter Bildung von 2,72 g der Titelverbindung gereinigt.
  • B. Herstellung von (3S, 4aR, 6S, 8aR)-6-[(1(2-4)H-1,2,4-Triazol-5-yl)sulfonylmethyl]-decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 29A (2,72 g) in Methylenchlorid wird mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (3,84 g) in drei Teilen über einen Zeitraum von 30 Minuten behandelt. Nach etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie unter Elution mit einem Stufengradienten von 50 % Ethylacetat/Hexan (200 ml) gefolgt von Ethylacetat (200 ml) und 2,5 % Essigsäure/Ethylacetat (500 ml) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Toluol/Methanol behandelt und im Vakuum konzentriert. Dieser Rückstand wird mit Methanol behandelt, im Vakuum konzentriert und dann mit Chloroform behandelt und im Vakuum unter Bildung von 2,50 g konzentriert.
  • Das Produkt des vorhergehenden Absatzes wird mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) behandelt und auf 110°C erhitzt. Nach drei Stunden kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und wird mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Ionenaustauschchromatographie auf DOWEX 50 × 8–100 unter Elution mit 10 % Pyridin/Wasser gereinigt. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und im Vakuum konzentriert. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt und der Rückstand wird im Vakuum für etwa 18 Stunden konzentriert. Dieser Rückstand wird mit Aceton verdünnt und für eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Titelverbindung wird durch Filtration entfernt und dann mit Aceton und Ether gewaschen. Die Feststoffe werden im Vakuum bei 60°C für etwa 18 Stunden unter Bildung von 1,60 g der Titelverbindung getrocknet. Schmelzpunkt: 286–287°C.
    [α]D = –39,4° (c = 1, 1 N HCl)
    Analyse berechnet für C13H20N4O4S × 0,6 H2O: C 46,03, H 6,30, N 16,52. Gefunden: C 46,13, H 6,37, N 16,17.
  • Beispiel 30
  • (3R, 4aS, 6R, 8aS)-6-[(1(2-4)H-1,2,4-Triazol-5-yl)sulfonylmethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure (27)
  • Die Titelverbindung (1,16 g) wird aus der Verbindung von Beispiel 4A unter Verwendung der in den Beispielen 26A–26C und 29 beschriebenen Verfahren hergestellt. Schmelzpunkt: 267–270°C.
    [α]D = +33,8° (c = 1,1 N HCl)
    Analyse berechnet für C13H20N4O4S × H2O: C 45,08, H 6,40, N 16,17. Gefunden: C 45,47, H 6,57, N 16,16.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00850001
    worin R1 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, Arylalkyl, Alkoxycarbonyl oder Acyl steht, R2 für Wasserstoff C1-C6 Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Arylalkyl steht, R3 steht für CO2H, SO3H, CONHSO2R8 oder eine Gruppe der folgenden Formeln
    Figure 00850002
    W für (CH2)n, S, SO oder SO2 steht, Y für CHR7, NR4, 0, S, SO oder SO2 steht, Z für NR6, CH7 oder CH steht oder W und Y zusammen für HC=CH oder C≡C stehen oder Y und Z zusammen für HC=CH oder C≡C stehen, R4 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl, Phenyl oder Acyl steht, R5 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, CF3, Phenyl, Hydroxy, Amino, Brom, Iod oder Chlor steht, R6 für Acyl steht, R7 unabhängig für Wasserstoff C1-C4 Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, R8 für C1-C4 Alkyl oder Tetrazol-5-yl steht, n für 0, 1 oder 2 steht, "Arylalkyl" für eine C1-C4 Alkylgruppe mit einer Arylgruppe steht, "Aryl" für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, "substituiertes Phenyl" für eine Phenylgruppe, die mit ein oder zwei Resten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carboxymethyl, Hydroxymethyl, Amino, Aminomethyl und Trifluormethyl, oder 4-Carboxyphenyl steht, "Alkoxycarbonyl" für eine Carboxylgruppe mit einer C1-C6 Alkylgruppe steht, die an den Carbonylkohlenstoff über ein Sauerstoffatom gebunden ist, "Acyl" für Wasserstoff oder eine C1-C6 Alkylgruppe steht, die an eine Carbonylgruppe gebunden ist, "substituiertes Alkyl" für eine C1-C6 Alkylgruppe steht, die durch ein oder mehrere aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Iod substituiert ist, und "Cycloalkyl" für eine cyclische C3-C7 Alkylgruppe steht, mit der Maßgabe, daß wenn Y für NR4, O, S, SO oder SO2 steht, W dann für (CH2)n steht und Z für CHR7 oder CH steht, ferner mit der Maßgabe, daß wenn W für S, SO oder SO2 steht, Y dann für CHR7 steht, Z für CHR7 oder CH steht oder Y und Z zusammen für HC=CH oder C≡C stehen, ferner mit der Maßgabe, daß wenn W und Z für CH2 stehen, Y dann nicht für S steht, ferner mit der Maßgabe, daß wenn W und Y zusammen für HC=CH oder C≡C stehen, Z dann für CHR7 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff oder Alkoxycarbonyl steht, R2 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, R3 für eine Gruppe steht, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus SO3H und einer Gruppe der folgenden Formeln
    Figure 00860001
    W für S, SO2 oder (CH2)n steht, n für 0, 1 oder 2 steht, Y für CHR7, S oder SO2 steht, Z für CHR7 steht, R5 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl oder CF3 steht, und R7 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl oder Phenyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 und R2 für Wasserstoff stehen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, die 6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, die (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)ethyl]decahydroisochinolin-3-carbonsäure oder ein plarmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
  6. Pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthält.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Behandlung einer neurologischen Störung.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Herstellung von Analagetika.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00870001
    worin J eine Gruppe der folgenden Formeln ist
    Figure 00870002
    G für eine Stickstoffschutzgruppe oder für Wasserstoff steht, R5 für Wasserstoff C1-C4 Alkyl, CF3, Phenyl, Hydroxy, Amino, Brom, Iod oder Chlor steht, R9 für Alkoxycarbonyl oder Acyl steht, und R10 für C1-C6 Alkyl oder Phenyl steht, gekennzeichnet durch stereoselektive Reduktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00880001
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